DE1467875C - Verwendung eines darmlöslichen Partialesters eines Mischpolymerisats zur Umhüllung von Darmarzneimitteln - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines darmlöslichen Partialesters eines Mischpolymerisats aus Maleinsäureanhydrid und einem Monomeren der allgemeinen Formel

H H

C = C

j j

HR

in welcher R Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und der Alkoholrest in der Estergruppe 2 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, mit einem Veresterungsgrad von etwa 10 bis 80% °der eines Alkali- oder Aminsalzes desselben zur Umhüllung von Darmarzneimitteln mit magensaftresistenten, darmlöslichen Schutzschichten.

Durch die Verwendung des darmlöslichen Partialesters können Darmarzneimittel in einfacher und wirtschaftlicher Weise bestimmten therapeutischen Erfordernissen angepaßt werden. Viele Medikamente werden Menschen und Tieren am besten in einer Form verabreicht, in der die Medikamente vor einer unerwünschten Zerstörung im Magen geschützt sind und die das Arzneimittel in dem gewünschten Abschnitt des Darmkanals freisetzt. Die Herstellung eines Arzneimittels in einer solchen Form stellt ein äußerst schwieriges Problem dar. Die auftretenden Probleme seien am besten an Hand eines bestimmten Beispiels erläutert. .

Es ist bekannt, daß bestimmte Würmer parasitär sind und sich im Magendarmkanal des Menschen und der Tiere niederlassen. Wurmkrankheiten sind die am meisten vorherrschenden Krankheiten in der Welt. So halten sich die sehr gefährlichen Stronglyloideswürmer, die Anämien und Unterernährungen hervorrufen und letzten Endes den Tod zur Folge haben, in dem Abschnitt des Zwölffingerdarmes auf, der sich unmittelbar an den Magenpförtner anschließt. Zur wirksamen Behandlung dieser Infektion sind äußerst empfindliche Darmmedikamente erforderlich, da die Freisetzung des Medikamentes unmittelbar nach dem Verlassen des Magens beim Eintritt in den Zwölffingerdarm stattfinden sollte. Wandert das Medikament den Darmkanal noch weiter herunter — d. h., wird es in dem Abschnitt, in dem sich die Parasiten aufhalten, nicht freigesetzt —, tritt keine wirksame Vernichtung der Parasiten ein.

Neben der Erfordernis einer spezifischen Wirkung der Medikamente besteht oftmals auch das Bedürfnis nach einer gleichmäßigen Freisetzung des Arzneimittels. Diese Freisetzung kann höchst bedeutsam sein, wenn die toxischen Wirkungen eines Arzneimittels auf ein Minimum herabgesetzt und gleichzeitig über eine längere Zeit die zur wirksamen Behandlung erforderlichen therapeutischen Spiegel aufrechterhalten werden sollen. In manchen Fällen kann die gleichmäßige Freisetzung gänzlich im Darmkanal stattfinden; in anderen Fällen kann sie dagegen im Magen eingeleitet und im Darmkanal fortgesetzt werden. Im ersten Fall ist ein Darmmedikament erforderlich, dessen Arzneimittel vor der Freisetzung im Magen mit Hilfe eines erst im Darm löslichen Materials völlig geschützt ist. Im zweiten Fall wird ein Präparat mit verzögerter Freisetzung benötigt, bei dein das Arzneimittel nicht nur vor der Zerstörung im Magen durch ein erst im Darm lösliches Material geschützt ist, sondern auch in einer Form vorliegt, die die Freisetzung eines Teiles des Arzneimittels bereits im Magen gestattet.

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 078 284 sind zwar Mischpolymerisate, die außer einem äthylenisch ungesättigten Monomeren und Maleinsäureanhydridhalbester-Einheiten noch Einheiten einer α,/9-ungesättigten aliphatischen Monocarbonsäure als dritten Bestandteil enthalten, als magensaftresistente Überzüge bekannt. Dieser dritte Bestandteil muß in Mengen von 10 bis 30 Molprozent, bezogen auf die Menge des Maleinsäureanhydridhalbesters, vorliegen. Aus der deutschen Auslegeschrift 1 081 607 ist die Verwendung der in der deutschen Auslegeschrift 1078 284 beschriebenen Mischpolymerisate zum Überziehen von Arzneimitteln bekannt.

Mit der erfindungsgemäßen Verwendung mindestens eines Partialesters eines Mischpolymerisats aus Maleinsäureanhydrid und einem Monomeren der obigen allgemeinen Formel wird für die Darmarzneimittel ein hohes Ausmaß an Spezifität und Voraussagbarkeit, bei welchem pH-Wert sich die einzelnen polymerisatüberzogenen Arzneimittel lösen bzw. freisetzen lassen, erreicht.

. Es kann jeder Ester eines Maleinsäuremischpolymerisats verwendet werden, der innerhalb eines pH-Bereichs von 3,5 bis etwa 8 wasserlöslich ist.

Beispiele solcher Mischpolymerisate sind die

Propylhalbester von Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisaten,

Isopropylhalbester von Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisaten,

Butylhalbester von Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisaten,

Propylhalbester von Vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisaten,

Isopropylhalbester von Vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisaten und

Butylhalbester von Vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisaten.

Diese Polymerisate liefern äußerst preiswerte, erst im Darm lösliche schützende Überzüge und werden

als magensaftbeständige, darmsaftlösliche Überzugsmaterialien bevorzugt. Die obengenannte Reihe von Mischpolymerisatestern hat die bemerkenswerte Eigenschaft, daß jeder einzelne Mischpolymerisatester der Reihe bei einem ganz bestimmten pH-Wert wasserlöslich wird, der sich mit zunehmender Länge der Esterkette erhöht.

Im folgenden sind die spezifischen pH-Werte, bei denen die mit den Polymerisaten überzogenen Tabletten wasserlöslich werden, für einige der im wesentlichen der Zusammensetzung von Halbestern entsprechenden Äthylen - Maleinsäureanhydrid - Mischpolymerisatpartialester und Vinylniethyl-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisatpariialester angegeben:

Mischpolymerisathalbester

Äthylhalbester von Po!y-(äthylen-maleinsäureanhydrid)

n-Propylhalbester von Poly-(äthylenmaleinsäureanhydrid)

n-Butylhalbester von Poly-(äthylenmaleinsäureanhydrid)

n-Propylhalbester von Poly-(vinylmethyläther-maleinsäüreanhydrid)

n-Butylhalbester von Poly-(vinylmethyläther-maleinsäureanhydrid)

n-Hexyllialbester von Poly-(äthylenmaleinsäureanhydrid)

n-Heptylhalbester von Poly-(äthylenmaleinsäureanhydrid) ;

pH-Wert

4,5 5,0 5,4 5,6 6,0 6,4 7,0

Der Begriff »Arzneimittel« wird hier in seinem breitesten Sinne verwendet und umfaßt jede Substanz bzw. Substanzmischung, die eine pharmakologische Wirkung hervorruft. Ammoniumchlorid, Acetylsalicylsäure, .Kaliumiodid, p-Aminosalicylsäure. Natriumsalicylat, Ephedrin, »Barbital«, »Thyroid«, Pankreatin, Theophyllin, Sexualhormone, Hydantoine, »Trimethadion«, Eisen(Il)-sulfat, Kaliumthiocyanat und ähnliche Substanzen sind einige Beispiele für Arzneimittel, die in Form der erfindungsgemäßen Darmmedikamente verabreicht werden können.

Die beschriebenen Ester und ihre Salze sind magensaftbeständig und lösen sich in denjenigen Teilen des Darmkanals auf, die eine schwachsaure Reaktion haben, wodurch die Droge zur Absorption freigesetzt wird. Die Auflösung des erst im Darm löslichen Überzugsmittels wird in erster Linie durch die Zahl der Kohlenstoffatome im Alkoholrest des Mischpolymerisatesters bestimmt. Soll z. B. die optimale Absorption eines Medikamentes im Zwöffingerdarm stattfinden, verwendet man den n-Propylhalbester von Poly - (vinylmethyläther - maleinsäureanhydrid) mit einem Molekulargewicht von etwa 15000. In ähnlicher Weise können Überzüge gewählt werden, die eine Absorption des Arzneimittels im Leerdarm (Jejunum) oder irgendeiner anderen Stelle des Darmkänals gestatten.

Die erfindungsgemäß verwendeten Mischpolymerisate können in der verschiedensten Art und Weise auf das Arzneimittel aufgebracht werden, z. B. durch

1. Flüssigkeits-Überzugsverfahren, wie Aufspritzen, Überziehen im Trommel- bzw. Pilzmischer,

2. Trocken-Überzugsverfahren, wie Überziehen von Tabletten unter Pressen,

3. Herstellung von Mischungen aus dem Arzneimittel und dem erst darmlöslichen Mischpolymerisat, wie homogenen Gemischen des Arzneimittels mit den erfindungsgemäßen Substanzen.

Im Falle homogener Gemische kann das Medikament mit dem Umhüllungsmittel in Form eines trockenen Pulvers, einer Lösung, einer Suspension oder Schmelze innig vermischt werden. Die flüssigen Gemische werden vor der Verwendung getrocknet und gemahlen'. Die trockenen Gemische aus dem Arzneimittel und der erst im Darm löslichen Substanz werden dann zur Herstellung von Tabletten, Kügelchen, Körnchen, Pulvern und ähnlichen Dosierungsformen verwendet.

Beispiel 1

In ein Reaktionsgefäß, das mit Vorrichtungen zum Heizen, Rühren und Kochen am Rückfluß versehen ist, werden 70 Teile eines linearen" Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisats mit einer spezifischen Viskosität von 0,6 (bestimmt an Hand einer l%ig^en Lösung in Dimethylformamid bei 25 C) und einem Molekulargewicht von 25000 gegeben. Sodann werden 280 Teile n-Butanol zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird in eine Aufschlämmung verwandelt. Es wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt,

!5 wobei eine klare, viskose, hellgelbe Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde dann in eine Abdampfschale gefüllt und unter einem Druck von 4 mm Hg 8 Stunden auf 65⁰C erhitzt. Die geruchlose, harte, klebrige Masse, der n-Butylhalbester von PoIy-(äthylen-maleinsäureanhydrid), wurde in genügend Aceton zu einer lOgewichtsprozentigen Lösung aufgelöst.

Eine 5%ige (Gewicht/Volumen) Lösung des wie oben hergestellten n-Butylhalbesters von Poly'-(äthylenmaleinsäureanhydrid) wurde dann in eine Spritzpistole gebracht. Als Hilfsmittel für das Verspritzen wurde Diallylphthalat (1 Teil Diallylphthalat auf 4 Teile Mischpolymerisatester) zugegeben. Aus der Spritzpistole wurde das Material in feinverteilter Form auf 0,5 -g-Suggestionstabletten gesprüht, die in einem üblichen pharmazeutischen Trommel- bzw. Pilzmischer im Umlauf gehalten wurde. Das Sprühgemisch wurde auf· die Tabletten bis zur Erzielung einer Endkonzentration von 10 mg je Tablette aufgebracht. Während des Aufspritzens wurde eine geringe Menge eines inerten, stäubenden Pulvers (15% Magnesiumstearat und 85% Talkum) zugegeben, um die Klebrigkeit auf ein Minimum herabzusetzen und das Umwälzen der Tabletten während der Drehung des pharmazeutischen Trommel- bzw. Pilzmischers zu erleichtern.

Die überzogenen Tabletten wurden sodann nach dem Tabletten-Auflösungstest untersucht, der in »United States Pharmacopoeia«, XVI, S. 935, beschrieben ist. Bei dieser Prüfung ergab sich in über-... zeugender Weise, daß es sich bei dem Schutzüberzug aus dem n-Butylhalbester von Poly-(äthylen-maleinsäureanhydrid) um ein ausgezeichnetes, darmlösliches Material handelt. , i .

B e i s ρ i e 1 2

Nach dem Verfahren wie. im Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 80 Teilen eines linearen Vinylmethyläther - Maleinsäureanhydrid - Mischpolymerisats mit einer spezifischen Viskosität von 2,6 bis 3,5 (gemessen an Hand einer l%igen Lösung'in Methyläthylketon bei 25°C) und einem Molekulargewicht von 25000 bis 30000 der n-Butylhalbester von Poly-(vinylmethyläther-maleinsäureanhydrid) hergestellt. Das Mischpolymerisat wurde etwa 4 Stunden mit 300 Teilen n-Butanol umgesetzt, wobei eine viskose, hellgelbe, klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde unter Vakuum (10 mm Hg) 18 Stunden bei 66°C getrocknet. Der trockene, harte Rückstand, der n-Butylhalbester von Poly - (vinylmethyläther - maleinsäureanhydrid) wurde bis auf eineTeilchengröße entsprechend 0,84 mm lichter Maschenweite gemahlen und sodann in Aceton zu einer lgcwichtsprozentigen Lösung aufgelöst.

Das Überziehen der Tabletten wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie unter Beispiel 1 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß eine l%ige. reine Ester-Aceton-Lösung verwendet wurde. Die Endkonzentration des Estcrüberzugs betrug 5.0 mg je Tablette. Die ausgezeichneten Eigenschaften des erhaltenen, erst im Darm löslichen Überzuges wurden mit Hilfe des Tablctten-Auflösungstests nach Beispiel 1 unter Beweis gestellt.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde durch 2'/.,stündiges Kochen von 20 Teilen Poly-(äthylenmaleinsäureanhydrid) mit 80 Teilen n-Propanol am Rückfluß der n-Propylhalbester von Poly-(äthylenmaleinsäureanhydrid) hergestellt. Die nach dem Trocknen erhaltenen 15 Teile eines weißen, harten Rückstandes, des n-Propylhalbesters von Poly-(äthylen-maleinsäureanhydrid). wurden in 100 Teilen Aceton gelöst. Dieses Gemisch wurde sodann mit Aceton zu einem 2%igen (Gewicht/Volumen) Gemisch des Esters verdünnt. Nach dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde das Gemisch dann auf 0.486 - g - Ammoniumchlorid - Tabletten aufgespritzt. Nach dem im Beispiel 1 angegebenen Tabletten-Auflösungstest konnte gezeigt werden, daß die erhaltenen Tabletten für ein erst im Darm lösliches Material ausgezeichnete Eigenschaften aufweisen.

Beispiel 4

In ein offenes, mit Heiz- und Rührvorrichtungen versehenes Reaktionsgefäß wurden 300 Teile eines linearen Äthylen - Maleinsäureanhydrid - Mischpolymerisats mit einer spezifischen Viskosität von 0.6 (l%ige Lösung in Dimethylformamid bei 25Ό und einem Molekulargewicht von 25000 gegeben. Danach wurden in das Reaktionsgefäß 1050 Teile n-Heptanol gegeben, und das Gemisch wurde durch Rühren in eine Aufschlämmung verwandelt. Das Erhitzen und Rühren wurde fortgesetzt, bis das Gemisch bei etwa 85'C unter Rauchen »pastenähnlich« wurde. Bei 92⁰C wurde das Gemisch fließfähiger, und bei 134^;C hatte sich eine klare, hellgelbe Lösung gebildet. Insgesamt war 3 Stunden erhitzt worden. Nach 67 Stunden Trocknen bei 10 mm Hg und 6OX wurde ein .harter, bernsteinfarbener Rückstand erhalten, der bei -Raum: temperatur schwach klebrig war. Das Material wurde als n-Heptylester von Poly-(_äthylen-maleinsäureanhydrid) identifiziert.

Eine 5%ige (Gewichtsprozent) Lösung des hergestellten n-Heptylhalbesters in Aceton wurde in eine Spritzpistole gebracht, worauf noch 1 Teil Cetylalkohol je 4 Teile Mischpolymerisatester zugegeben wurde. Das Überziehen wurde in ähnlicher Weise wie ■ im Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß an Stelle von Tabletten ein aus Zuckerkügelchen mit einer Teilchengröße entsprechend 2.00 bis 0.84 mm lichter Maschenweite bestehendes Suggestionsmittel verwendet wurde. Der Überzug wurde in einer solchen Menge aufgebracht, daß die Endkonzentration der Überzugsmasse schließlich 2.5 bis 5.0 g je 100 g der Kügelchen betrug.

Bei der Untersuchung nach dem im Beispiel 1 angegebenen Tabletten-Auflösimgstest zeigte sich, daß die erhaltenen überzogenen Kügelchen als erst im Darin lösliche Medikamente ausgezeichnete Eigenschaften aufwiesen. In diesem Beispiel wurden die besten Ergebnisse erzielt, wenn die Überzugsmasse in einer Menge von 2,5 bis 5,0 g je 100 der Kügelchen verwendet wurde.

Beispi el 5

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von 15 g linearem Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisat und 80 ecm

ίο Isopropylalkohol der Isopropylhalbester von PoIy-(äthylen-maleinsäureanhydrid) hergestellt. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das hellgelbe, viskose Material wurde getrocknet. Die erhaltene hellgelbe, harte Masse wurde als Isopropylhalbester von Poly-(äthylen-maleinsäureanhydrid) identifiziert.

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 0,486-g-Ammoniumchlorid-Tabletten unter Verwendung einer 2%igen Lösung (Gewicht/Volumen) des wie oben hergestellten Isopropylhalbesters in Aceton überzogen. Nach dem im Beispiel 1 angegebenen Tabletten-Auflösungstest zeigte sich, daß sich die erhaltenen Überzüge erst im Darm auflösen würden.

Die Beispiele 6 bis 8 betreffen die Verwendung der erfmdungsgemäßen Substanzen zum Überziehen von Arzneimitteln unter Benutzung von Trommel- bzw. Pilzmischern.

B e i s ρ i e 1 6

Nach dem Verfahren vom Beispiel 1 wurde der n-Butylhalbester von Poly-(äthylen-maleinsäureanhydrid) hergestellt. An Stelle der im Beispiel 1 verwendeten Mengen wurde von 20 Teilen linearem

Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisat und 80 Teilen n-Butanol ausgegangen. Sodann wurden 15 g des erhaltenen n-Butylhalbesters von PoIy-(äthylen-maleinsäureanhydrid) in 100 ecm Aceton gelöst. Diese Lösung wurde dann auf 0,486-g-Ammoniumchlorid-Tabletten aufgebracht, indem sie in Portionen von 5 ecm zu den in einem üblichen Pilzmischer umgewälzten Tabletten gegeben wurde. Durch gelegentliches leichtes Stäuben mit einem inerten Pulver (15% Magnesiumstearat und 85% Talkum) wurde die Klebrigkeit auf ein Minimum herabgesetzt. Nach dem im Beispiel 1 angegebenen Tabletten-Auflösungstest konnte eindeutig gezeigt werden, daß sich die erhaltenen überzogenen Tabletten erst im Darm auflösen würden.

Beispiel 7

Der Äthylhalbester von Poly-(äthylen-maleinsäureanhydrid) wurde nach dem Verfahren vom Beispiel 1

unter Verwendung von 42 Teilen linearem Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisat und 120Teilen speziell denaturiertem absolutem Alkohol (Sorte »2B«) hergestellt. Die erhaltene klare Lösung des Äthylhalbesters von Poly-(äthylen-maleinsäureanhydrid) wurde im Vakuum getrocknet.

Wie im Beispiel 5 wurden dann 0.486-g-Ammoniumchlorid-Tabletten unter.Benutzung eines Pilzmischers mit einer 15";„igen Lösung (Gewicht/Volumen) des Äthylhalbesters von Poly-(äthylen-maleinsäureanhydrid) überzogen. Nach dem im Beispiel 1 angegebenen Tabletten-AuflÖMingstest ließ sich feststellen, daß die Überzüge für erst im Dann lösliche Medikamente ausgezeichnete Eigenschaften aufwiesen.

7 8

Beispiel 8 viskose, hellgelbe Lösung erhalten wurde. Bei 70°C

wurden 500 ecm Methanol zugegeben, wonach gut

Nach dem Verfahren vom Beispiel 1 wurde unter durchgemischt wurde. Unter starkem Rühren wurde Verwendung von 250 Teilen n-Propanol und 50 Teilen eine Lösung von 40 g Natriumhydroxyd in 300 ecm eines linearen Vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrid- 5 Methanol zugegeben. Die gelbe Lösung wurde dann Mischpolymerisats mit einer spezifischen Viskosität in 11 Isopropanol gegossen und das Gemisch auf von 1,0 bis 1,6 (l%ige Lösung in Methylketon bei einem Dampfbad erhitzt, um den größten Teil des 25°C) und einem Molekulargewicht von 15000 der Methanols zu entfernen, wobei das Erhitzen bis zur n-Propyl-HalbestervonPoly-(vinylmethyläther-rnalein- Erreichung einer Temperatur von 75°C fortgesetzt säureanhydrid) hergestellt. Die auf diese Weise her- io wurde. Das erhaltene Material, das sich nicht filtrieren gestellte klare, viskose Lösung des Esters wurde auf · ließ, wurde durch ein Sieb mit einer lichten Mascheneinem Wasserdampfbad zur Trockne eingedampft und weite von 0,149 mm gegeben. Der Rückstand wurde sodann 10 Stunden bei 4 mm Hg und 60°C getrocknet. auf einem Wasserdampfbad unter Zuhilfenahme einer Unter Verwendung einer 5%igen Lösung (Gewicht/ Heizlampe getrocknet. Das erhaltene hellgraue Mate-Volumen) des erhaltenen n-Propyl-Halbesters von 15 rial, das Natriumsalz des n-Butylhalbesters von PoIy-Poly-(vmylmethyläther-maleinsäureanhydrid) in Ace- (äthylen-maleinsäure), wurde zu einem feinen Pulver ton sowie unter Benutzung des Verfahrens vom Bei- gemahlen.

spiel 6 wurden 0,486-g-Ammoniumchlorid-Tabletten ■ 15 Teile des obigen Natriumsalzes wurden gründüberzogen. Bei der Untersuchung nach dem im lieh mit 54 % Calciumsulfat, 27 % Lactose und 3 °/o Beispiel 1 angegebenen Tabletten-Auflösungstest wurde 20 Natriumcarboxymethylcellulose (mit einer Viskosität eindeutig festgestellt, daß sich die erhaltenen über- der 2%igen wäßrigen Lösung bei 25⁰C von 25 bis zogenen Tabletten erst im Darm auflösen würden. 50 cP) vermischt. Die Masse wurde sodann mit Hilfe

eines Gemisches aus 9O°/o speziell denaturiertem ^{B e} > ^s P ^{l e} * ⁹ Alkohol (Sorte »3 A«) und 10% Wasser in Körnchen

Es wurde nach dem Verfahren vom Beispiel 4 zur 25 verwandelt. Das angefeuchtete Gemisch wurde sodann Herstellung des n-Heptylhalbesters von Polyethylen- durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von maleinsäure) gearbeitet, mit der Ausnahme, daß 3,36 mm gegeben. Die erhaltene körnchenförmige 525 Teile lineares Äthylen - Maleinsäureanhydrid- Masse wurde in dünner Schicht auf Trockenblechen Mischpolymerisat und 2000 Teile n-Butanol ver- ausgebreitet und 24 Stunden bei 25°C ^nd einer wendet wurden. Das Gemisch wurde so lange bei 30 relativen Feuchte von 25 % getrocknet. Die getrocknete Siedetemperatur gehalten, bis es sich in eine klare, körnchenförmige Masse wurde sodann durch ein Sieb hellgelbe, viskose Lösung verwandelt hatte. Die mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm ge-Lösung wurde sodann getrocknet. Der Rückstand' schickt und gründlich mit 1 Teil Magnesiumstearat war gewünschte n-Butylhalbester von Polyethylen- vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde in den maleinsäure). 35 Beschickungstrichter einer Druck-Überziehmaschine

15 Teile des erhaltenen n-Butylhalbesters wurden (z. B. einer Kilian-Überziehmaschine) gebracht, wo sodann aufgelöst und unter Verwendung eines die Masse als Überzug auf 0,324-g-Ammoniumchloridexzentrischen Rührers innig mit 42 Teilen trockenem Tabletten aufgepreßt wurde. Nach dem im Beispiel 1 Calciumcarbonat und 42 Teilen trockener Lactose angegebenen Tabletten-Auflösungstest ließ sich zeigen, vermischt. Das gleichmäßige Gemisch wurde mit 4° daß sich die Überzüge erst im Darm auflösen würden, einer Lösung aus 80 Teilen Aceton und 20 Teilen Der Begriff »Partialester«, wie er in der Beschreibung

Wasser in Körnchenform verwandelt. Das an- verwendet wird, bezieht sich auf den Veresterungsgrad gefeuchtete Gemisch wurde sodann durch ein Sieb der erfindungsgemäß verwendeten Maleinsäureanhymit einer lichten Maschenweite von 3,36 mm ge- dridmischpolymerisate. Unter »Veresterungsgrad« wird schickt. Die erhaltene, körnchenförmige Masse wurde 45 die prozentuale Umwandlung der Anhydridgruppen dann in dünner Schicht auf Trockenblechen aus- des Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisats in den gebreitet und 24 Stunden bei einer relativen Feuchte entsprechenden Ester verstanden. Obwohl ein Vervon 25% bei 25° C getrocknet. Die getrocknete esterungsgrad von etwa 50% bevorzugt wird, da sich körnchenförmige Masse wurde sodann durch ein dann ausgezeichnete Ergebnisse erzielen lassen und Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm 50 weil dies wirtschaftlich am günstigsten ist, ist die gegeben und innig mit 1% Magnesiumstearat ver- erfindungsgemäße Verwendung nicht auf solche Promischt, dukte beschränkt, da jeder Veresterungsgrad geeignet

Das erhaltene Gemisch wurde in den Beschickungs- ist, der das Mischpolymerisat bei einem pH-Wert von trichter einer Druck-Überziehmaschine (wie einer 3,5 bis etwa 8 wasserlöslich macht. Die erfindungs-Kilian-Überziehmaschine) gebracht, wo die Masse als 55 gemäß verwendeten Mischpolymerisatester sind daher Überzugauf 0,324-g-Ammoniumchlorid-Tablettenauf- im allgemeinen innerhalb der angegebenen pH-gepreßt wurde. Nach dem im Beispiel 1 angegebenen Grenzen löslich, wenn der Veresterungsgrad innerhalb Tabletten-Auflösungstest wurde festgestellt, daß sich des Bereichs von etwa 10 bis 80% liegt. Enthält der die Überzüge erst im Darm auflösen würden. Alkoholrest der Estergruppe 2 bis 7 Kohlenstoff-

60 atome, wird jedoch ein Veresterungsgrad von etwa B e i s ρ i e 1 10 50 bis 70% bevorzugt.

In sämtlichen obigen Beispielen wurden die Malein-

Nach dem Verfahren vom Beispiel 4 wurden 126 g säureanhydrid-Mischpolymerisatester in Form einer eines linearen Älhylen-Malcinsiiurcanhydrid-Misch- einzigen Verbindung verwendet. Es ist jedoch auch Polymerisats mit einer spezifischen Viskosität von 0,6 65 möglich, Gemische der Partialester der Maleinsäure-(l%ige Lösung in Dimethylformamid bei 25°C) und anliydridniisehpolymerisate zu verwenden. Das folcinem Molekulargewicht von 25000 in der Siedehitze geiule Beispiel erläutert die Eigenschaften solcher mit 500 ecm n-Uutanol unipeset/t, wobei eine klare, Gemische.

Beispiel 11

Unter Verwendung gleicher Teile des Äthylhalbesters von Poly-(äthylen-maleinsäure) (hergestellt nach Beispiel 6) und des nach Beispiel 1 hergestellten Butylhalbesters von Poly-(äthylen-maleinsäure) wurde eine 10°/„ige (Gewicht/Volumen) Lösung in Aceton hergestellt. Die Lösung wurde auf einen inerten Träger gegossen und zu einem Film von etwa 0,0508 cm Dicke getrocknet. Bei der Untersuchung nach dem im Beispiel 1 angegebenen Tabletten-Auflösungstest und bei der Beobachtung der Löslichkeit wurde festgestellt, daß der auf diese Weise hergestellte, erst im Darm lösliche Schutzüberzug ausgezeichnete Eigenschaften aufwies.

Die Molekulargewichte der erfindungsgemäß verwendeten Mischpolymerisate in der Anhydridform liegen im Bereich von etwa 1200 bis etwa 100000. Im allgemeinen wird vorzugsweise ein Äthylen-Maleinsäureanhydrid - Mischpolymerisat mit einem Molekulargewicht von etwa 25000 und ein Vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrid - Mischpolymerisat mit Molekulargewichten von 15000 und 25000 bis 30000 verwendet.

Bei der klinischen Erprobung der erfindungsgemäß as hergestellten Darmmedikamente in vivo wurden die bei den in vitro mit Hilfe des im Beispiel 1 angegebenen Tabletten-Auflösungstests nach »United States Pharmacopoeia« ermittelten ausgezeichneten Ergebnisse noch übertroffen.

Bei der Erprobung in vitro wurden 0,324-g-Acetylsalicylsäure-Tabletten mit den erfindungsgemäß zur Herstellung von Darmmedikamenten verwendeten Partialestern von Maleinsäureanhydridmischpolymerisaten überzogen. Unter Anwendung der oben beschrieberien Überziehverfahren wurden Überzüge aus dem n-Butylhalbester von Poly-(äthylen-maleinsäureanhydrid) — hergestellt nach Beispiel 1 — und dem nach Beispiel 8 hergestellten n-Propylhalbester von Poly-(vinylmethyläther-maleinsäureanhydrid) auf die Tabletten aufgebracht. In Abhängigkeit von dem jeweilig auf die Tabletten aufgebrachten Überzug bzw. 'dessen Dicke ließen sich bereinem bestimmten pH-Wert die verschiedensten Freisetzungs- bzw. Auflösungszeiten erreichen. Acetylsalicylsäure wurde verwendet, weil sie sich als »Markierungssubstanz« gut zur Bestimmung der Aufnahme des Medikamentes in das Blut und der Ausscheidung im Urin eignet.

Bei den herkömmlichen, aus dem Stand der Technik bekannten darmlöslichen Medikamenten hängt die Löslichkeit von der Dicke des aufgebrachten Überzuges ab, oder sie beruht darauf, daß der Überzug im sauren Bereich des Magen-Darm-Traktes unlöslich ist, das überzogene Medikament also den Magen und den sauren Teil des Darmes unverändert passiert und der Überzug erst im basischen Teil des Darmes gelöst und der Wirkstoff in Freiheit gesetzt wird.

Die bisher verwendeten Überzugsmassen zeigten nur eine geringe Selektivität bezüglich des pH-Wertes.

Der Vorteil der erfindungsgemäß verwendeten Mischpolymerisatüberzüge liegt in der hohen Selektivität bezüglich des pH-Wertes, bei dem sich die einzelnen Polymerisate lösen und der Wirkstoff freigesetzt wird.

Wegen dieser hohen pH-Wert -Spezifität ist es möglich, die Überzüge so auszuwählen, daß sie in jedem _" gewünschten Abschnitt des Darmes, auch im sauren , s-Abschnitt des Darmes, in Lösung gehen und den Wirk- \ - \ stoff in Freiheit setzen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung mindestens eines darmlöslichen Partialesters eines Mischpolymerisats aus Maleinsäureanhydrid und einem Monomeren der allgemeinen Formel

   H H

   C = C

   H R

   in welcher R Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und der Alkoholrest in der Estergruppe 2 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, mit einem Veresterungsgrad von etwa 10 bis 80% oder eines Alkali- oder Aminsalzes desselben zur Umhüllung von Darmarzneimitteln mit magensaftresistenten, darmlöslichen Schutz- Jp schichten. 'IM