DE2250028A1

DE2250028A1 - Enterische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2250028A1
Application number: DE2250028A
Authority: DE
Inventors: Moustafa Mokhtar Sharabash
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1971-10-12
Filing date: 1972-10-12
Publication date: 1973-04-19
Also published as: ES407563A1; ATA858173A; DD109508A5; AR194852A1; FR2157847B1; PH13179A; IE36731B1; SE7604731L; IL40520A; FR2157847A1; JPS4847590A; GB1409280A; NL7213765A; PL76176B1; CA1004799A; DK138503C; AU473557B2; RO62797A; CH575967A5; ZA727066B

Description

PATENTANWÄLTE

Ei:.¹. I. Γ.': Λ Λ Γ»

DR. R VJ:-:' iiLT-JLEITNER
8 i.iflNCi-itN 40

Eiiirlci/.Uii S ι Ii. 29ί» r IHL. 3592201/205

Χ-3591

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A,

Enterische Zusammensetzungen

Die Erfindung bezieht sich auf Copolymere, die sich für enterische Beschichtungen eignen, und auf ein Verfahren zur Herstellung der Copolymeren.

Die Erfindung bezieht sich auf Alkylenglycolätherteilester von Copolymeren aus C^C^Alkylacrylaten und ungesättigten mehrbasischen Carbonsäureanhydriden. Diese Ester eignen sich zur Herstellung qualitativ hochwertiger Medikamente mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf eine Kombination der Alkylenglycolätherteilester der Copolymeren mit C₁-C₄-Alkanolestern von Copolymeren aus C.-C.-Alkylacrylaten und ungesättigen mehrbasichen Carbonsäureanhydriden für enterisch verabreichbare Stoffe für Medikamente mit verzögerter Wirkstoff freigäbe .

Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung eines Alkylenglycolätherteilesters eines

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Copolynieren, das als Monomereinheiten solche von C.-C.-Alkylacrylaten und ungesättigten mehrbasischen Carbonsäureanhydriden enthält, und der Formel

R₂

C-C -h- ir- C-C — Formel I

Z V

O=C C=O C=O

I I I

0 OO

I I I

R₁ R₃ R₄

oaer

^R3

C =

—/ £- C-C -4-π (- C-C -h-—/—Formel II

δ . _/ _η

O=C CH₂

I 1

0 C =

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entspricht, worin bedeuten:

R eine C -C.-Alkylgruppe,

R_ Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

; R₃ und R. Wasserstoff oder die Gruppe

c - c - ο *-_q— R₆ ,

in der R₅ Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R, ein C.-C,-Alkylrest ist und q eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, v;obei etwa 10 bis 50 % der insgesamt möglichen Reste R, und R. eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben,

η einen Wert über 70 und
χ und y ganze Zahlen von 1 bis 5.

Copolymere der oben angegebenen allgemeinen Formeln zeichnen sich durch wiederkehrende Struktureinheiten eines C₁-C₄-Alkylacrylats und von Maleinsäureanhydrid, Citraconsäureanhydrid oder Itaconsäureanhydid, vorzugsweise Maleinsäureanhydrid, in einer Kette aus, wobei die Anhydridgruppen geöffnet und mit einem Mono-C.-C₄ -Alkyläther eines Äthylen- oder Propylenglycols mit 1 bis 4 sich wiederholenden Alkyleneinheiten mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in solchem Ausmaß verestert sind, daß etwa 10 bis 50 % der insgesamt möglichen an der Kette angeordneten Carboxylgruppen in Form der Estergruppe -COOR vorliegen, worin R dem Alkylenglycoläthertsil des Alkohols entspricht.

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'.■as Acrylati.ionoiuore kann diethyl-, Äthvl-, n-Pro^vl-, Iscpropyl-, n-Kutyl-, lsobutyl-, sek-Butyl- ocer tert.-I'utyiacryla-i; unci das unaesrittic'te mchrbasische CarbonsäurcanhvL-.riJ 3:ann -laleinsaure--, Citraconsäure- ouor Itacons^ureanhy:-iric< sein. ^T.Jcnn das für die erfinuungsnomrPen Zwecke brauchbare Coooly-isre aus üquiiuolaren 'lcnqon eines beliebicre:i L ·■ J .--/»crvlacrvlats unü lialeir.F^ureanhyaria herqc-

] η ■ "

stellt '.'ira, dann liegen die wiederkehr^nunn Linheiten von κ und y in nen oben anqeqeber.en aliaer;ci:T:n Γοηαείη in einer,. Verhältnis von wenigstens etwa 1 : 1 vor. Dias ist dadurch ]>edingt,- daß .lalcinsäureanhyariu, wie aui der Gebiet der Polymercnenäe allgemein bcicannt, nur unter scharfen llea];-r.io::£bedinauncen horaoDclyraerisiert werder icann. Obv.'ohl die iiCir.opolynerisation von Acrylate^ ohne weiteres eintritt, haben v:ieuerholte Titrationen Libercinstiinrnend gezeiat, daC i i: "all einer äcrylat-. -aleins^ureanhy^rif-''-iischpolyi:ierisation je:le ücrylateinheit ir.it ein^c;r ." laleins'-'.ureanhyverbunaen ist und u

L¹Io CJorjolvnerisation eines C'-C .-Alkvlacrvlats rit Citra-

1 H

ccnsäureanhyarid führt nicht in gleichen Ma". wie iir. Fall von Maleinsäurear.hydrio zu einein PclvreraufLau über alternierende Einheiten der beiden rionomeren. In jeder. Fall warnen jedoch die aus den beiden llonomeren stammenden Alkyleneinhoiten in einem Molverhältnis verwendet, das in dem fertigen Copoiyrneren zu eine:·" Verhältnis der wiederkehrenden Linheiten χ und y in den oben angegebenen allgemeinen Fornein in einem Wert von 1 : 5 bis 5 . 1 führt.

Die aus Itaconsaureanhyarid stammenden Alkyleneinheiten eines Copolymeren mit einem CL-C.-AlkTlacrylat sind im allgemeinen in höherem Ausmaß willkürlich in der Folge der einzelnen Etruktureinheiten des Conolymeren verteilt, als dies bei den Copolymeren von Maleinsäureanhydrid oder

SAD ORIGINAL.

3 O 9 01 6 / 1 O 9 3

Citraconsäureanhydrid der Fall ist. WieJuruir. werden jedoch -lie Ausgangsmonoiueren in einem Molverhältnis verwendet, das zu einem Verhältnis der wiederkehrenden Alkyleneinheiten, χ und y, in dem gesamten Polymeren von 1 : 5 bis 5:1, führt.

Die enterischen Beschichtungsniaterialien können durch Umsetzung der oben erörterten Copolymeren mit beliebigen Mono-C ~C₄"Alkyläthern von C--- oder C-^-Alkylenglycolen mit 1 bis 4 Alkyleneinheiten in ihrer Struktur hergestellt werden. Diese umsetzung läßt sich in einfacher und wirtschaftlicher Heise durchführen. Die erhaltenen Produkte sind Stoffe, die einer Auflösung in künstlichem Magensaft mit einem pH-I7ert von unter etwa 5,5 widerstehen, aber sich ohne weiteres in künstlicher üarmflüssigkeit mit einem pH-Wert von etwa 7 lösen.

Die enterischen Beschichtungsiaaterialien lassen sich durch ein zweistufiges Verfahren herstellen, bei welchen es nicht erforderlich ist, das Copolymere vor der Veresterung aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren. Das entsprechende ungesättigte mehrbasische Carbonsärueanhydrid (säurefrei) wird in einem entsprechend ausgerüsteten Reaktionsgefäß auf etwa 70 C erwärmt. Das als Bestcindteil des Copolymeren gewünschte C,-C .-Alkylacrylat (das 15 ppm para-Methoxyphenol enthält) und ein Initiator wie tert.-Butylperoctoat werden langsam zu dem geschmolzenen Anhyüriu gegeben. Etwa ein Viertel des Initiators wird kurz nach Beginn der Acrylatzugabe direkt zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Der übrige Anteil des Initiators wird gleichzeitig mit dem Acrylat zugesetzt.

ilit fortschreitender Polymerisation wird durch die exotherme I-jatur der Reaktion V7ärme erzeugt. Es wird darauf geachtet, daß die Temperatur unter 80 ⁰C bleibt, und während der gesamten Umsetzung wird die Reaktionstemperatur bei etwa 75 °C gehalten.

lNAL OOPY

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Nach vollständiger Zugabe des Acrylats wird das Reaktionsgemisch mit einem Lösungsmittel wie Benzol, Xylol, Äthylendichlorid oder Tetrachlorkohlenstoff in einem Volumen, das etwa dem Volumen des Acrylatmonomeren gleich ist, versetzt, und die Umsetzung wird bis zur Beendigung fortgeführt.

Nach der Beendigung der Polymerisation wird die Veresterung zu einem Teilester des Copolymeren dadurch bewirkt, daß man den entsprechenden Alkylenglycoläther der oben angegebenen Art in einer für den gewünschten Veresterungsgrad berechneten Menge zu der Lösung des Copolymeren gibt. Während dieser Zugabe ist kräftiges Rühren oder Schütteln erforderlich. Das Reaktionsgeinisch wird mit einer Lösung von Natriummethoxid in dem für die Veresterung verwendeten Alkylenglycoläther versetzt. Die Temepratur wird bei etwa 70 C gehalten, wobei das kräftige Rühren oder Schütteln fortgesetzt wird. Die Veresterung ist nach etwa 30 bis 60 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und der gewünschte Teilester des Copolymeren wird durch Eingießen des Reaktionsgemisches in 10 Volumina einer 0,1 η HCl-Lösung unter kräftigem Rühren gefällt. Noch vorhandene Anhydridgruppen werden in der für die Fällung verwendeten wässrigen Lösung in Carboxylgruppen übergeführt. Der Niederschlag läßt sich leicht aus der Lösung abtrennen und wird zur Entfernung der eingeschlossenen sauren Lösung ausgepreßt und 48 Stunden im Vakuum bei 40 ⁰C getrocknet.

Der Teilester ist vorzugsweise ein vollständiger Halbester des Copolymeren, doch sind auch unvollständige Halbester, deren Veresterungsgrad bei etwa 10 bis 50 % der insgesamt vorhandenen Carboxylgruppen der Polymerkette liegt, für die Verwendung als enterische Überzugsstoffe ausreichend hydrophil.

Π 9 R 1 6 / 1 0 9 3

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

herstellung des Diäthylenglycolmonomethylätherhalbesters eines Xthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren

Stufe 1:

Etwa 9 8,0 g Maleinsäureanhydrid (säurefrei) werden in ein Reaktionsgefäß gegeben, das mit einem Kühler, einem Rührer, zwei Tropftrichtern, einem Thermometer und einer Stickstoffzuführung ausgerüstet ist. Das Reaktionsgefäß wird auf einem bei etwa 70 C gehaltenen ölbad erwärmt. In einen der Tropftrichter werden etwa 100,0 g Äthylacrylat (das 15 ppm para-Methoxyphenol enthält) und 0,75 g tert.-Butylperoctoat und in den anderen Tropftrichter etwa 180 ml Benzol (thiophenfrei) gegeben. Das Maleinsäureanhydrid wird geschmolzen und auf etwa 60 bis 65 C erwärmt, worauf mit der Zugabe des Äthylacrylats mit einer Geschwindigkeit von etwa 1,2 ml pro Minute begonnen wird. !Jach Zugabe von etwa 1 % des Äthylacrylats werden 0,25 g tert.-Butylperoctoat in das Reaktionsgefäß eingeführt. Die Zugabe von Äthylacrylat wird mit einer Geschwindigkeit von 1,2 ml pro Minute fortgesetzt, bis-etwa 15 bis 25 % der Gesamtmenge zugegeben sind, wobei sich zeigt, daß das Reaktionsgemisch höher viskos und die Reaktion exotherm geworden ist· Die Reaktionstemperatur steigt rasch an, und sobald sie 75 C erreicht, wird das Heizbad entfernt. Wenn die Reaktionstemperatur 80 ⁰C erreicht, werden 25 ml Benzol zugegeben, und die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 75 C fortgeführt.

. copy

0 9 8 16/1093 ^eAD original

Nach vollständiger Zugabe des Äthylacrylats wird das restliche Benzol zugegeben und die Umsetzung noch drei weitere Stunden bei etwa 75 C fortgesetzt.

Stufe 2:

Etwa 150 g der in Stufe 1 erhaltenen Lösung des rohen Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren in Benzol werden unter kräftigem Rühren mit etwa 1750 ml Diäthylenglycolmonomethyläther versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 70 ⁰C gehalten wird. Eine Lösung von 10,0 g Natriummethoxid in 250 ml Diäthylenglycolmonomethylather wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, sobald das Copolymere gelöst ist. Die Temperatur wird bei etwa 70 ⁰C gehalten, und das kräftige Rühren wird etwa 60 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und durch Feststellen des Fehlens der charakteristischen Anhydridpeaks bei 5,4 ,u und 5,6 ,u im Infrarotspektrum wird die Vollständigkeit der Umsetzung geprüft. Das Produkt wird durch Eingießen des Reaktionsgemisches unter kräftigem Rühren in etwa 20 Liter 0,1 η HCl-Lösung gefällt. Das erhaltene Produkt ist eine weiße Elastomermasse, die sich am Rührer festsetzt. Sie wird abgenommen und zur Entfernung der eingeschlossenen sauren Lösung ausgepreßt. Der so erhaltene Halbester des Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren mit dem Diäthylenglycolmonomethyläther wird in kleine Stücke geschnitten und 48 Stunden im Vakuum bei 40 ⁰C getrocknet.

Für die beabsichtigten Zwecke gut geeignete Teilester der oben beschriebenen Copolymeren haben ein Molekulargewicht von wenigstens etwa 15 000. Wenn η in den oben angegebenen Formeln 70 ist, dann liegt das Molekulargewicht des zu 10 % mit Äthylenglycolmonomethyläther

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veresterten Methylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren bei etwa 14 000, wenn χ und y jeweils 1 bedeuten. Die bevorzugten Copolymeren sind solche mit Molekulargewichten von 100 000 bis 300 000. Aber auch Copolymere mit Molekulargewichten von 1 000 000 und darüber haben enterische Eigenschaften und können verwendet werden.

Die Grenzviskosität ist eine Anzeige für das Molekulargewicht des Polymeren. Zu ihrer Bestimmung wird eine verdünnte Lösung des Polymeren in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton hergestellt, und die Grenz-Viskositätszahl(L.V.N.)-Messungen werden nach bekannten Methoden bei 30 ⁰C vorgenommen.

Zur Ermittlung eines Grenzviskositatswerts werden zunächst die Durchflußzeiten des Lösungsmittels und mehrerer verdünnter Lösungen des Polymeren bestimmt. Hierzu wird ein Cannon übbelohde Viscosimeter oder ein ähnliches Instrument verwendet, und die Messungen werden bei 30 C durchgeführt. Die relative Viskosität, das Verhältnis der Durchflußzeit der Polymerlösung zu der Durchflußzeit des Lösungsmittels, wird für jede Konzentration berechnet. Die spezifische Viskosität ergibt sich aus der Subtraktion der Zahl 1 von der jeweils ermittelten relativen Viskosität, und die reduzierte spezifische Viskosität erhält man durch Dividieren der spezifischen Viskositätszahl durch die Konzentration in Gramm pro 100 ml Lösung. In einer graphischen Darstellung wird dann die reduzierte spezifische Viskosität gegen die Konzentration aufgetragen und mit Hilfe einer den Markierungspunkten am besten angepaßten Geraden wird auf die Konzentration Null extrapoliert. Der Wert der reduzierten spezifischen Viskosität bei der Konzentration Null wird allgemein als Grenzviskosität bezeichnet.

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Zur Prtifung der Bedeutung des Molekulargewichts des nach Stufe 1 von Beispiel 1 hergestellten Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren wird ein Teil des nicht-veresterten Copolymeren aus neun Ansätzen des Polymeren durch Fällung mit Diäthylather isoliert. Die Grenzviskosität einer jeden der so isolierten Proben wird zur Ermittlung des relativen Molekulargewichts bestimmt. Zur Bestimmung der relativen Viskosität jeder Probe wird ein Cannon Ubbelohde-Viskosimeter verwendet, wobei folgende Konzentrationen des Copolymeren angewandt werden: 2,0 g/dl., 1,33 g/dl., 1,00 g/dl., 0,5 g/dl bzw. 0,25 g/dl, in Aceton. Die Durchflußzeiten werden bei 30,00 + 0,05 ⁰C bestimmt.

In der folgenden Tabelle I sind die Grenzviskositäten der neun wie oben beschrieben erhaltenen Proben des Copolymeren von Äthylacrylat und Maleinsäureanhydrid zusammengestellt.

Tabelle I

Probe des Äthylacrylat- Grenzviskosität Maleinsäureanhydrid-Copolymeren [_ n_J

1 0,385

2 0,545

3 0,540

4 0,405

5 0,785

6 0,635

7 0,380

8 0,640

9 0,315

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Diese Werte zeigen, daß Copolymere mit Molekulargewichten innerhalb eines weiten Bereichs brauchbar sind, da mit jeder dieser Proben ein voll befriedigendes enterisches Beschichtungsmaterial erhalten wird.

Bevorzugte Verbindungen im Rahmen der oben angegebenen allgemeinen Formeln sind folgende:

Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer-Dipropylenglycolmonoäthyläther-Teilester?

Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer-Triäthylenglycolmono-n-propyläther-Teilester;

Äthylacrylat-Citraconsäureanhydrid-Copolymer-Diäthylenglycolmonomethyläther-Teilester;

Äthylacrylat-Citraconsäureanhydrid-Copolymer-Tripropylenglycolmonomethyläther-Teilester;

Isobutylacrylat-Itaconsäureanhydrid-Copolymer-Triäthylenglycolmonoäthyläther-Teilester;

Äthylacrylat-Itaconsäureanhydrid-Copolymer-Diäthylenglycolmonomethyläther-Teilester;

Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer-Tetraäthylenglycolmonomethyläther-Teilester;

Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer-Diäthylenglycolmonoisobutyläther-Teilester;

Methylacrylat-Citraconsäureanhydrid-Copolymer-Diäthylenglycolmonoisopropyläther-Teilester;

Isobutylacrylat-Itaconsäureanhydrid-Copolymer-Dipropylenglycolmonomethyläther-Teilester.

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Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:

(I): Halbester von Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymerem mit Äthylenglycolmonomethylather;

(II): Halbester von Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymerem mit Propylenglycolmonomethyläther;

(III): Halbester von Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymerem mit Diäthylenglycolmonomethyläther;

(IV): Halbester von Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymerem mit Dipropylenglycolmonomethyläther;

(V): Halbester von n-Butylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymerem mit Diäthylenglycolmonomethyläther;

(VI): Halbester von Isobutylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymerem mit Diäthylenglycolmonomethyläther;

(VII): Halbester von Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymerem mit Diäthylenglycolmonomethyläther.

Zum Nachweis der enterischen Eigenschaften der besonders bevorzugten Verbindungen werden aus 10-prozentigen Acetonlösungen Filme gegossen, und es wird der niedrigste pH-Wert im Abstand von jeweils einer halben Einheit bestimmt, bei welchem der Film löslich ist. In der folgenden Tabelle II sind die niedrigsten pH-Werte angegeben, bei welchen sich die oben aufgeführten Halbester I bis VII in weniger als 60 Minuten lösen.

ORKMNA INSPECTED

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Tabelle II

pH, bei welchem Lösung in weniger als 60 Minuten erfolgt

(I) 6,0

(II) 6,0

(III) 5,5

(IV) 6,0

(V) 7,0

(VI) 7,0

(VII) 6,0

Die enterischen Beschichtungsmaterialien. können für Arzneipräparate mit verzögerter oder sich über einen längeren Zeitraum erstreckender Wirkstofffreigäbe verwendet werden. Solche Arzneipräparate können Kombinationsmedikamente sein, die enthalten: (1) ein Arzneimittel, das durch einen Teilester eines C.-C.-Alkylacrylat - ungesättigtes mehrbasisches Carbonsäureanhydrid - Copolymeren mit einem Alkylenglycoläther oder durch eine Mischung von zwei oder mehr solcher Copolymeren gegenüber den im Magen herrschenden Bedingungen geschützt ist und (2) ein Arzneimittel in einer Form, in welcher es im Magen freigesetzt wird. Im allgemeinen enthalten die Medikamente mit verzögerter Freigabe ein ungeschütztes Arzneimittel im Gemisch mit verschiedenen geschützten Fraktionen des Arzneimittels, von denen jede so eingestellt ist, daß daraus das Arzneimittel bei einem bestimmten pH-Wert freigesetzt wird. Medikamente mit verzögerter Wirkstofffreigäbe werden so aufgebaut, daß sie eine vorbestimmte Menge des Arzneimittels nach dem Einnehmen im Magen freisetzen und daß beim Erreichen bestimmter Gebiete des Gastrointestinaltrakts das Arzneimittel anschließend fraktionsweise freigesetzt wird, um dadurch eine Über eine längere Zeit anhaltende Wirkung zu erzielen.

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" ¹⁴ " 2750028

In manchen Fällen können Medikamente mit verzögerter Freigabe außer den oben beschriebenen pH-Wert-abhängigen Freisetzungsreglern noch Stoffe enthalten, die den Lösungsvorgang verlängern und dadurch eine zeitliche Steuerung der Freisetzung bewirken, um eine vorzeitige Freisetzung des Arzneimittels zu verzögern, wenn das enterische Medikament durch eine hyperaktive Peristaltik zu rasch in den Intestinaltrakt gefördert wird. Beispiele für derartige den Lösungsvorgang verlängernde Stoffe sind Fettalkohole, Säuren, Wachse, Mono-, Di- und Triglyceride und Ester davon und Ester von Dicarbonsäuren. Zu den Arzneimitteln, die mit Vorteil in Dosierungsformen mit verzögerter Freigabe verwendet werden können, gehören u.a. Amphetamine, Barbiturate, Acetylsalicylsäure, d-Propoxyphenhydrochlorid, Adrenocorticosteroide und Phenthiazine.

Die teilweise veresterten Copolymeren sind außerordentlich anpassungsfähig. Aus der oben wiedergegebenen Tabelle II ist zu ersehen, daß die pH-Werte, bei welchen die einzelnen Vertreter der Klasse in Lösung gehen, recht verschieden sind. Diese Copolymeren sind untereinander verträglich und können deshalb zu enterischen Schutzmaterialien miteinander vermischt werden, die anpassungsfähig sind, hydrophile Eigenschaften haben und bei pH-Werten löslich sind, die so hoch liegen, daß das Arzneimittel gegenüber den im Magen herrschenden Bedingungen geschützt ist. Bei ihrer Verwendung zum Schützen eines Arzneimittels führen diese Copolymeren zu hochwirksamen zuverlässigen und außergewöhnlich wirtschaftlichen enterischen Medikamenten mit verzögerter Wirkstofffreigäbe. Darüber hinaus können infolge des weiten pH-Bereichs, in dem die verschiedenen Copolymeren dieser Gruppe in Lösung gehen, diese enterischen Zusammensetzungen zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden, aus denen das Arzneimittel bei dem pH-Wert des Teils des Gastrointestinaltraks freigesetzt wird, in dem

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eine optimale Resorption erfolgt. Beispielsweise werden einige Arzneimittel besser vom Duodenum als vom Jejunum oder einem anderen Teil des Intestinums resorbiert, weshalb die enterischen Schutzstoffe so ausgebildet werden, daß sie bei einem pH-Wert von 5,5.bis 6,0 in Lösung gehen, der im allgemeinen in der Umgebung des unteren Duodenums herrscht. Andererseits gehen einige der Copolymeren erst bei einem pH-Wert von 7,0 oder darüber in Lösung und schützen daher das Arzneimittel, bis es in den unteren Teil des Intestinaltrakts gelangt.

Zum Schützen von Arzneimitteln können die teilweise veresterten Copolymeren nach einer Reihe verschiedener Arbeitsweisen angewandt werden, beispielsweise (1) durch Beschichten mit Flüssigkeit, Aufsprühen, Pfannenbeschichtung, Fließbettbeschichtung, (2) durch Trockenbeschichtungsmaßnahmen, wie die Pressenbeschichtung von Tabletten und die elektrostatische Stoßbeschichtung von Tabletten und Kapseln und (3) durch Vermischen, beispielsweise homogenes Vermischen des Arzneimittels mit dem enterischen Schutzmaterial. Im Fall der Herstellung von homogenen Mischungen kann das Arzneimittel mit dem enterischen Schutzmaterial als Trockenpulver, Lösung, Suspension oder Schmelze innig gemischt werden. Flüssige Mischungen werden getrocknet und vermählen, und Schmelzen werden abgekühlt und vermählen. Die trockenen Mischungen aus Arzneistoff und enterischem Schutzmaterial können als Pulver oder Granulate verwendet oder zu Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulaten, Pulvern und ähnlichen pharmazeutischen Dosierungsformen weiter verarbeitet werden.

Nachdem die Herstellung der teilweise veresterten Copolymeren in Beispiel 1 ausführlich beschrieben worden ist, dienen die folgenden Beispiele zur Erläuterung der Verwendung verschiedener solcher Verbindungen zur Herstellung von

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enterischen Medikamenten mit verzögerter Wirkstofffreigabe.

Beispiel 2

Etwa 2,5 kg para-Aminosalicylsäure(PAS)-Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 500 mg werden in eine mit 10 bis 12 Umdrehungen pro Minute gedrehten Tablettenbeschichtungspfanne (40 cm) gegeben. Auf die Tabletten wird dreimal zäher Sirup angewandt, wobei jedes Mal anschließend ein Stäubeüberzug aus einer Mischung aus Magnesiumoxid und gesiebtem Talkum im Verhältnis 2 : 1 aufgebracht wird. Die Tabletten werden aus der Pfanne entnommen und über Nacht bei 37 ⁰C getrocknet.

Die getrockneten teilweise beschichteten Tabletten werden in die Beschichtungspfanne zurückgebracht und mit einem überzug aus Schellack versehen, worauf ein Stäubeüberzug aus 8 2/3 Teilen gesiebtem Talkum und 1 1/3 Teilen Akaziengummi aufgebracht wird. Nach gründlichem Trocknen in der rotierenden Pfanne wird schließlich ein Überzug aufgebracht, der nacheinander aus folgendem besteht: Ein Staubüberzug aus einer Mischung aus 2 3/4 Teilen Akaziengummi und 3 1/2 Teilen Saccharose, zweimal nacheinander zäher Sirup und eine Staubschicht aus einer Mischung aus 7 Teilen Calciumsulfat, 2 1/2 Teilen gesiebtem Talkum und 1/2 Teil Akaziengummi. Die so beschichteten Tabletten werden dann über Nacht bei 37 ⁰C getrocknet.

Die so erhaltenen PAS-Tabletten werden dann in drei gleiche Mengenanteile unterteilt, und zwar Anteil A, Anteil B und Anteil C. Jeder der drei Anteile wird mit einem Copolymer-Alkylenglycoläther-Teilester überzogen.

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OKK5INAL INSPECTED

überziehen des Anteils A:

Eine 5-prozentige Lösung des praktisch zur Hälfte mit Diäthylenglycolmonomethyläther veresterten Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren in einer l:l-Mischung aus Aceton und Äthylacetat, die 0,5 % eines acetylierten Monoglycerids enthält, das durch Destillation von gutem Schweinefett erhalten wurde, wird in eine Sprühpistole eingebracht. Die Sprühpistole wird so eingestellt, daß sie eine feine Sprühung liefert, und die oben beschriebene Lösung wird auf die vorbeschichteten PAS-Tabletten in der sich mit 10 bis 12 UpM drehenden 40 cm-Beschichtungspfanne aufgebracht. Die Lösung . wird auf die Tabletten mit einer Geschwindigkeit aufgesprüht, bei der eine kontinuierliche rasche Verdampfung des Lösungsmittels möglich ist, so daß sich kein nicht-verdampftes Lösungsmittel auf den Tabletten ansammeln kann. Die Tabletten werden solange mit der Mischung besprüht, bis sich auf jeder Tablette ein überzug von etwa 20 mg befindet, was durch die Differenz zwischen dem Gewicht von 100 Tabletten vor und nach dem Beschichten festgestellt wird. Die Lösungsmittel werden durch überleiten von warmer Luft über die in der Beschichtungspfanne bewegten Tabletten verdampft.

Beschichten des Anteils B;

Eine 5-prozentige Lösung des praktisch zur Hälfte mit Diäthylenglycolmonomethylather veresterten Isobutylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren in einer l:l-Mischung aus Aceton und Äthylacetat, die 0,5 % eines acetylierten Monoglycerids enthält, das durch Destillation von gutem Schweineschmalz erhalten wurde, wird wie in Verbindung mit der Beschichtung des Anteils A beschrieben auf die vorbeschichteten PAS-Tabletten aufgebracht.

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Beschichtung des Anteils C:

Eine 5-prozentige Lösung des praktisch zur Hälfte mit Dipropylenglycolmonomethyläther veresterten Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren in einer 1:1-Mischung von Aceton mit Äthylacetat, die 0,5 % eines acetylierten Monoglycerids, das durch Destillation von gutem Schweinefett erhalten wurde, enthält, wird wie in Verbindung mit der Beschichtung des Anteils A beschrieben auf die vorbeschichteten PAS-Tabletten aufgebracht.

Tabletten von jedem der wie oben beschrieben überzogenen Anteile werden dann der Tablettenzerfallsprüfung für Tabletten mit enterischem überzug, die in United States Pharmacopoeia XVII auf Seite 920 beschrieben ist. Die bei dieser Prüfung erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß Schutzüberzüge aus dem praktisch zur Hälfte mit Diäthylengycolmonomethyläther veresterten Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren oder dem praktisch zur Hälfte mit Diäthylenglycolmonomethylather veresterten Isobutylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren oder den praktisch zur Hälfte mit Dipropylenglycolmonomethylather veresterten Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren ausgezeichnete enterische Schutzmaterialien sind.

Beispiel 3

Etwa 2 kg durchsichtiger Nr.1-Gelatinekapseln, die mit einem Placebo gefüllt sind, werden in eine sich mit 10 bis 12 UpM drehende 40 cm-Beschichtungspfanne gegeben. Eine 5-prozentige Lösung des praktisch zur Hälfte mit Diäthylenglycolmonomethyläther veresterten Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren in einer 1:1-Mischung aus Aceton und Äthylacetat mit einem Gehalt von etwa 0,5 % eines acetylierten Monoglycerids, das durch Destillation aus gutem

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Schweinefett erhalten wurde, wird in eine Sprühpistole eingebracht. Die Lösung wird durch eine feine Düse auf die bewegten Kapseln aufgesprüht, bis die Beschichtung auf den einzelnen Kapseln jeweils etwa 50 mg Feststoffe ausmacht, was durch Wiegen der Kapseln vor und nach dem überziehen bestimmt wird. Durch Blasen von Warmluft über die bewegten Kapseln wird das Lösungsmittel aus den überzügen verdampft.

Die so beschichteten Kapseln werden der in Beispiel 2 erwähnten Tablettenzerfallsprüfung für Tabletten mit enterischem überzug unterworfen. Die Kapseln zeigen die Eigenschaften von Tabletten mit enterischen Überzügen, da sie in künstlicher Magenflüssigkeit eine Stunde lang intakt bleiben, aber sich in künstlicher Intestinalflüssigkeit in 10 Minuten lösen.

Beispiel 4

Ein Medikament mit verzögerter Wirkstofffreigäbe, das auch als Depotmedikament bezeichnet werden kann, wird folgendermaßen hergestellt. .

Kleine Zuckerkörner mit einer Korngröße von etwa 1,19 bis 0,59 mm werden in eine übliche Tablettenbeschichtungspfanne gegeben, und die Pfanne wird mit 24 UpM rotiert. Eine wässrige Lösung von Akaziengummi wird auf die bewegten Pellets aufgebracht, und das Taumeln wird fortgesetzt, bis der Akaziengummi klebrig wird. Dann wird d-Propoxyphenhydrochlorid mit einer Korngröße von 0,15 bis 0,074 mm auf die Zuckerkörner aufgestäubt, bis die Klebrigkeit vollkommen verschwunden ist und die Tabletten frei rollen. Die Zugabe von Akaziengummi und d-Propoxyphenhydrochlorid wird wechselweise wiederholt, bis die Körner oder Pellets zu 50 bis 60 % aus d-Propoxyphenhydrochlorid bestehen. Auf jeweils 3,25 kg eingesetzten gekörnten Zuckers werden

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ORIGINAL INSPECTED

etwa 0,75 kg Akazienguirani und 6,0 kg d-Propoxyphenhydrochlorid zugegeben. Wegen der auftretenden Verluste von d-Propoxyphenhydrochlorid durch Haften an den Wandungen der Beschichtungspfanne und der Eigenart der Beschichtungsoperation kann die erforderliche Menge an Akaziengummi schwanken. Die Endkonzentration des d-Propoxyphenhydrochlorids in den Körnern oder Pellets wird durch eine Gehaltsprüfung bestimmt.

Nach vollständiger Zugabe des d-Propoxyphenhydrochlorids werden die Körner oder Pellets mit einem Zuckerüberzug versehen. Dann werden sie in drei gleiche Teile, Anteile A, B und C aufgeteilt. Anteil A wird aufgehoben, da er dem Medikament mit verzögerter Wirkstofffreigabe wieder zugesetzt werden soll, nachdem die beiden anderen Anteile in enterische Medikamente übergeführt worden sind, aus denen das d-Propoxyphenhydrochlorid bei verschiedenen pH-Werten freigesetzt wird.

Anteil B wird folgendermaßen in ein enterisches Medikament übergeführt: Die Körner werden in eine übliche 40 cm-Tablettenbeschichtungspfanne gegeben, und die Pfanne wird mit 48 UpM gedreht. Eine 5-prozentige Lösung des praktisch zur Hälfte mit Dläthylenglycolmonomethyläther veresterten Äthylacrylatmaleinsäureanhydrid-Copolymeren in einer 1:1-Mischung aus Aceton und Äthylacetat mit einem Gehalt von 0,5 % eines acetylierten Monoglycerids, das durch Destillation aus gutem Schweinefett erhalten worden ist, wird in eine Sprühpistole eingebracht. Die Sprühpistole wird so eingestellt, daß sie eine feine Sprühung ergibt, und die oben beschriebene Lösung wird damit auf die Körner aufgebracht. Die Lösung wird mit einer Geschwindigkeit aufgesprüht, bei welcher eine kontinuierliche rasche Verdampfung des Lösungsmittels erfolgen kann, ohne daß sich nicht-verdampftes Lösungsmittel auf den Körnern ansammelt. Die Mischung wird aufgesprüht bis die Copolymerbeschichtung

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INSPECTED

ΛΟΓηηηη

etwa 15 % der überzogenen Körner ausmacht, was durch Bestimmen der Gewichtsdifferenz vor und nach dem Beschichten ermittelt wird. Noch vorhandenes Lösungsmittel wird durch überleiten eines Warmluftstroms über die bewegten beschichteten Körner in der Beschichtungspfanne verdampft. Schließlich werden die Körner oder Pellets durch Anwendung eines dünnen Zuckersirups und Verdampfen des Wassers daraus mit einem Zuckerüberzug versehen.

Anteil C wird genauso wie Anteil B überzogen mit der Ausnahme, daß als Copolymerbeschichtung der Teilester (50 %) des Isobutylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren mit Diäthylenglycolmonomethylather verwendet wird.

Aus dem Anteil A wird das d-Proppxyphenhydrochlorid unmittelbar nach dem Einnehmen freigesetzt. Anteil B ist so zusammengesetzt, daß die Freisetzung des d-Propoxyphenhydrochlorids erfolgt, wenn die Körner eine Stelle im Gastrointestinaltrakt erreichen, wo der pH-Wert etwa 5,5 bis 6,0 beträgt, und im Fall des Anteils C wird das d-Propoxyphenhydrochlorid in einem Abschnitt physiologisch verfügbar, wo ein pH-Wert von etwa 7,0 bis 7,5 herrscht. '

Die Anteile A, B und C werden wieder vereinigt und gründlich vermischt und in zweistückige Hartgelatinekapseln abgefüllt, wodurch ein Depotmedikament erhalten wird, das das d-Propoxyphenhydrochlorid zur Resorption an drei verschiedenen Stellen des Gastrointestinaltrakts freisetzt.

Die teilweise mit Alkylenglycoläthern veresterten ^C ₁~^C4~ Alkylacrylat-ungesättigte mehrbasische Carbonsäureanhydrid Copolymeren können mit teilweise mit C.-C.-Alkanolen veresterten C.-C₄-Alkylacrylat - ungesättigten mehrbasischen Carbonsäureanhydrid-Copolymeren zu enterischen Zusammensetzungen mit besonders guten Eigenschaften kombiniert werden. Das Verhältnis der teilweise mit Alkylenglycoläthern veresterten Copolymeren zu den teilweise mit Alkanolen veresterten Copolymeren kann von 9:1 bis 1:9 betragen. Vorzugsweise ist das Verhältnis etwa 1:1.

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Die Teilester der Copolymeren mit Alkanolen sind solche der allgemeinen Formeln

R₂ ι· ι ι

C-C -hp tr- C-C

Il Il _/ j.

O=C C=O C=O

ι ι ι

0 0

I I

R₁ R₃ R₄

oder

^R3

Γ " '

/—(-c - c^ (-c - c

• · · · J _n

O=C CH₂

I I

0 C ■

I I

R₁ 0

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worin bedeuten:

R₁ eine C^-C^-Alkylgruppe,

R₂ Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

R₃ und R₄ Wasserstoff oder C^-C^-Alkylgruppen, wobei etwa 10 bis 50 % der insgesamt vorhandenen Reste R₃ und R- eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben,

η einen Wert von über 70 und χ und y ganze Zahlen von 1 bis 5.

Die mit Alkanolen veresterten Copolymeren werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, daß anstelle des Alkylenglycolathers das jeweils erwünschte Alkanol verwendet wird.

Die mit Alkanolen veresterten Copolymeren haben selbst enterische Eigenschaften. Sie neigen jedoch zur Sprödigkeit, weshalb ein verhältnismäßig dicker Film nötig ist, um zu gewährleisten, daß der überzug unverletzt bleibt. Außerdem ist es wegen der Sprödigkeit des aus diesen veresterten Copolymeren ausgebildeten Films erforderlich, die beschichteten Gegenstände mit großer Sorgfalt zu hantieren, um ein Reißen des Films zu verhüten, das dazu führen würde, daß die überzüge für die Magenflüssigkeit durchlässig werden und den beabsichtigten Zweck nicht erfüllen.

Außerdem lösen sich die mit Alkanolen veresterten Copolymeren im allgemeinen bei höheren pH-Werten als die entsprechenden mit Alkylenglycoläthern veresterten Copolymeren. Infolgedessen sind erstere weniger vielseitig anwendbar, und

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die Brauchbarkeit der daraus hergestellten enterischen Zusammensetzungen ist auf solche Arzneimittel beschränkt, die erst in den stärker alkalischen Abschnitten des Intestinaltrakts resorbiert werden. In der folgenden Tabelle Ha sind die pH-Werte angegeben, bei welchen einige der mit Alkanolen veresterten Copolymeren in Lösung gehen.

Tabelle

Ha

Copolymer

(VIII) (IX) (X)

(XI)

(XII)

pH, bei welchem sich das Copolymere in weniger als 60 Minuten

löst

7,0 7,0 7,0 8,0 8,0

Legende:

(VIII) teilweise (50 %) mit Methanol verestertes Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeres;

(IX) teilweise (50 %) mit Äthanol verestertes Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeres;

(X) teilweise (50 %) mit Isopropanol verestertes Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeres;

(XI) teilweise (50 %) mit Methanol verestertes n-Butylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeres;

(XII) teilweise (50 %) mit Methanol verestertes Isobutylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeres.

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Die Angaben in Tabelle Ha beziehen sich auf Filme, die wie in Verbindung mit Tabelle II beschrieben hergestellt wurden.

überraschenderweise wurde gefunden, daß sich die meisten enterischen Zusammensetzungen, die aus Mischungen von mit Alkanolen veresterten Copolymeren und von mit Alkylenglycoläthern veresterten Copolymeren leichter und wirtschaftlicher verarbeiten lassen, als jede der beiden Arten von veresterten Copolymeren allein. Dies ist darauf zurückzuführen, daß die beiden Klassen von veresterten Copolymeren einander ergänzen, wenn sie vermischt werden. Die Copolymeren sind in allen Verhältnissen miteinander verträglich. Die mit Alkylenglycoläthern veresterten Copolymeren sind sehr flexibel und elastisch, trocknen aber infolge ihrer hydrophilen Eigenschaften nur langsam, während die mit Alkanolen veresterten Copolymeren spröde sind, aber verhältnismäßig rasch trocknen, weshalb durch Kombinieren der beiden Copolymersorten eine rasche und wirtschaftliche Verarbeitbarkeit sowie gute Filmbildungseigenschaften erzielt werden. Der Vorteil besteht in der Erzielung einer zuverlässigen enterischen Zusammensetzung, die trotz wirtschaftlicher Verarbeitung so aufgebaut werden kann, daß sie sich mit gleichbleibenden Ergebnissen bei einem bestimmten pH-Wert innerhalb eines verhältnismäßig großen pH-Wertbereichs löst.

Enterische Zusammensetzungen, die Kombinationen von mit C.-C₄-Alkanolen veresterten Cj-C.-Alkylacrylat - ungesättigte mehrbasische Carbonsäureanhydrid - Copolymeren mit mit Alkylenglycolestern veresterten C.-C^Alkylacrylat - ungesättigte mehrbasische Carbonsäureanhydrid - Copolymeren enthalten, können nach Arbeitsweisen hergestellt werden, die den in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen entsprechen. Der Unterschied besteht lediglich darin, daß die beiden Klassen von veresterten Copolymeren in einem Verhältnis

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von 9 : 1 bis 1 : 9 miteinander kombiniert werden. Es können die gleichen Lösungsmittelsysteme verwendet werden, und die Konzentrationen an gelösten Stoffen sind praktisch die gleichen. Eine bevorzugte Kombination der veresterten Copolymeren ist eine Mischung aus teilweise (50 %) mit Methanol verestertem Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymerem und teilweise (50 %) mit Diäthylenglycolmonomethylather verestertem Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeremn im Gewichtsverhältnis 1:1.

In entsprechender Weise können Depotmedikamente unter Verwendung einer Kombination eines mit einem Alkanol veresterten Copolymeren und eines mit einem Alkylenglycoläther veresterten Copolymeren hergestellt werden. Diese Ausfuhrungsform wird durch Beispiel 5 veranschaulicht.

Beispiel 5

Feingekörnter Zucker wird wie in Beispiel 4 beschrieben bis zu dem Punkt, wo die Arzneimittel enthaltenden Körner in drei gleiche Anteile A, B und C aufgeteilt werden, verarbeitet. Der Anteil A wird aufgehoben und erst nach weiterer Verarbeitung der Anteile B und C mit diesen vereinigt.

Teil B wird folgendermaßen in ein enterisches Medikament übergeführt: Die Körner werden in eine übliche 40 cm-Tablettenbeschichtungspfanne eingebracht, und die Pfanne wird mit etwa 48 UpM gedreht. Eine 5-prozentige Lösung einer 1:1-Mischung des teilweise (zu 50 %) mit Methanol veresterten Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren und des teilweise (zu 50 %) mit Diäthylenglycolmonomethylather veresterten Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren in einer 1:1-Mischung aus Aceton und Äthylacetat mit einem Gehalt von 0,5 % eines acetylierten Monoglycerids, das durch Destillation aus gutem Schweinefett erhalten wurde,

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wird in eine Sprühpistole eingebracht. Die Sprühpistole wird so eingestellt, daß sie eine feine Sprühung liefert, und die oben beschriebene Lösung wird damit auf die Körner aufgebracht. Die Lösung wird mit einer Geschwindigkeit aufgesprüht, bei welcher ständig eine rasche Verdampfung des Lösungsmittels möglich ist, ohne daß sich unverdampftes Lösungsmittel auf den Körnern ansammelt. Die Mischung wird auf die Körner aufgesprüht, bis die Copolymerschicht etwa 15 % der überzogenen Körner ausmacht, was durch die Differenz der Gewichte vor und nach dem Beschichten festgestellt wird. Durch Blasen eines WarmluftStroms über die in der Beschichtungspfanne bewegten Körner oder Pellets werden die darauf noch vorhandenen Lösungsmittel verdampft. Schließlich wird ein Zuckerüberzug durch Aufbringen eines dünnen Zuckersirups und Verdampfen des Wassers daraus auf die Körner aufgebracht.

Der Anteil C wird genauso wie der Anteil B beschichtet mit der Ausnahme, daß die Copolymerbeschichtung ein 1:5-Gemisch aus dem teilweise (zu 50 %) mit Methanol veresterten Isobutylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren und dem teilweise (zu 50 %) mit Diäthylenglycolmonomethylather veresterten Isobutylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren ist.

Aus Anteil A wird das d-Propoxyphenhydrochlorid unmittelbar nach dem Einnehmen freigesetzt. Der Anteil B ist so aufgebaut, daß das d-Propoxyphenhydrochlorid daraus freigesetzt wird, wenn die Körner im Gastrointestinaltrakt einen Abschnitt erreichen, wo der pH-Wert etwa 5,5 bis 6,0 beträgt, während das d-Propoxyphenhydrochlorid im Anteil C erst in einem Abschnitt physiologisch verfügbar wird, in dem ein pH-wert von etwa 7,0 bis 7,5 herrscht.

Die Anteile A, B und C werden wieder miteinander vereinigt und gründlich vermischt und in zweistückige Hartgelatinekapseln abgefüllt. Auf diese Weise wird ein Medikament

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mit verzögerter Wirkstofffreigabe oder Depotmedikament erhalten, aus dem d-Propoxyphenhydrochlorid zur Resorption an drei verschiedenen Stellen des Gastrointestinaltrakts freigesetzt wird.

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Claims

Patentansprüche

Mit Alkylenglycoläthern teilveresterte Copolymere aus einem Cj-C.-Alkylacrylat und einem ungesättigten mehrbasischen Carbonsäureanhydrid, wobei die Copolymeren eine der folgenden Formeln haben:

^R2

C-C -)- (r- C-C Formel I

O=C C=O C=O

Il

0 0

oder

^R3

C = O

Γ · '

(- C-C -h- (- C-C ormel II ,

^{x y}

^( CC h( CC / ^{x y} /

O=C CH

₂ • · -

0 C = O

I I

R₁ 0

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worin bedeuten:

R. eine C.-C.-Alkylgruppe,

R, Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

R_ und R₄ Wasserstoff oder die Gruppe

2 2 S Π Π 2 8

I I

C-C-O -)

ι · <J

R,-

in der R₅ Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R₆ eine C.-C.-Alkylgruppe ist und q eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, wobei etwa 10 bis 50 % der insgesamt möglichen Reste R^ und R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben,

η einen Wert von über 70,
χ und y ganze Zahlen von 1 bis 5.
2. Als Verbindung nach Anspruch 1 mit Diäthylenglycolmonomethyläther teilverestertes Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer.
3. Als Verbindung nach Anspruch 1 mit Dipropylenglycolmonomethyläther teilverestertes n-Butylacrylat-Itaconsäureanhydrid-Copolymer.

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4. Als Verbindung nach Anspruch 1 mit Triäthylenglycolmonoäthyläther teilverestertes Isobutylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer.
5. Als Verbindung nach Anspruch 1 mit Diäthylenglycolmonomethyläther teilverestertes Methylacrylat-Citraconsäureanhydrid-Copolymer.
6. Als Verbindung nach Anspruch 1 mit Propylenglycolmonomethyläther teilverestertes Isopropylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer.
7. Enterisches Überzugsmaterial, gekennzeichnet durch eine Mischung aus einem Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einem mit einem C^C^-Alkanol teilveresterten Copolymeren aus einem C -C.-Alkyl'acrylat und einem ungesättigten mehrbasischen Carbonsäureanhydrid der Formel

C-C -)- C- C- C — Formel I

L ι ι _/ _n

O=C C=O C=O

oder

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" ³² " 225Π028

^R3

C = O

_y—(_ c-C -*- <- C-C ormel II , it · ι _/ _n

O=C CH₂

O C = O

R₁ O

worin bedeuten:

R eine Cj-C.-Alkylgruppe,

R₂ Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

R_ und R₄ Wasserstoff oder eine C.-C^Alkylgruppe, wobei etwa 10 bis 50 % der insgesamt möglichen Reste R₃ und R₄ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben,

η einen Wert von über 70 und
χ und y ganze Zahlen von 1 bis 5.
8. Beschichtungsmaterial nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung aus mit Methanol teilverestertem Ä'thylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymerem und mit Diäthylenglycolmonomethylather teilverestertem Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymerem besteht.

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9. Beschichtungsmaterial nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des mit Methanol teilveresterten Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren zu dem mit Diäthylenglycolmonomethyläther teilveresterten Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren etwa 1:9 bis 9:1 beträgt.
10. Beschichtungsmaterial nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des mit Methanol teilveresterten Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren zu dem mit Diäthylenglycolmonomethyläther teilveresterten Äthylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren etwa 1:1 beträgt.
11. Mit einem enterischen überzug versehenes Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Arzneimittel, das mit dem enterischen Beschichtungsmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 10 überzogen ist, enthält.
12. Verfahren zur Herstellung des Copolymeren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein C^-C^-Alkylr acrylat und ein ungesättigtes mehrbasisches Carbonsäureanhydrid in einem Molverhältnis von 1:5 bis 5:1 copolymerisiert und das so erhaltene Copolymere mit einem C.-C^Alkyläther eines C₂" oder C^-Alkylenglycols mit 1 bis 4 Alkyleneinheiten unter Veresterung von 0,1 bis 0,5 der verfügbaren Carbonsäuregruppen des Copolymeren mit dem Ätheralkohol umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Copolymerisation des Cj-C.-Alkylacrylats mit dem ungesättigten mehrbasischen Carbonsäureanhydrid

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(1) das ungesättigte mehrbasische Carbonsäureanhydrid auf eine Temperatur von etwa 70 C erwärmt und

(2) das C.-C.-Alkylacrylat dem Anhydrid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 75 ⁰C zusetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung des Copolymeren mit dem Alkylenglycol

(1) das Copolymere in einem organischen Lösungsmittel löst,

(2) einen Alkylenglycoläther zusetzt und

(3) die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 70 C bis zur Ausbildung des gewünschten Teilesters aus dem Alkylenglycoläther und dem Copolymeren hält.
15. Verfahren nach Anspruch 12, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cj-C.-Alkylacrylat Äthy1acrylat, als ungesättigtes mehrbasisches Carbonsäureanhydrid Maleinsäureanhydrid und als Alkylenglycoläther Diäthylenglycolmonomethyläther verwendet.

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