PL102291B1 - An agent for coating drugs - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest srodek do powle¬ kania leków, który rozpuszcza sie dopiero w jeli¬ tach.

Poczatkowo powloki do leków wylkonyiwano ze srodków zlozonych ze skladników naturaiinych. Po¬ wloki talkie rozpuszczaly sie niezaleznie od war¬ tosci pH STOdowiisika rozpuszczajacego. Wada ich byila czesto duza grubosc powodujaca dlugotrwale rozpuszczanie sie powloki i bardzo powolnie uwal¬ nianie leku.

Jako powloki leków stosowano równiez synte¬ tyczne polimery i kopolimery, takie jak przykla¬ dowo wodoroftalan acetylocelulozy. Z opisu paten¬ towego St. Zjedn. Ameryki nr 3143472 znanych jest wdelle estryfikowanych poliimerów i kopolimerów nadajacych sie na powloki do leków pod warun¬ kiem zastosowania plastyfikatora w celu nadania im potrzebnej gietkosci.

Z polskiego opisu (patentowego nr 16130 znane sa zywice, które sa kondensatami i polimerami zwiaz¬ ku winylowego, bezwodnika maleinowego i gliko¬ lu. Takie kopolimery nie rozpuszczaly sie w alka¬ liach i ewentualnie w rozpus,zczailinikach organicz¬ nych. W opisie brak wzmianki o stosowaniu tych pochodnych do powlekania leków. Z opisu paten¬ towego St. Zjedin. Ameryki nr 3609111 znane sa miejdzy innymi kopolimery jednoestrów kwasu ma¬ leinowego z estrami akrylowymi, zwlaszcza z estra¬ mi alkilowymi, które moga byc stosowane jako 'kleje. Podobnie jako kleje zwilzalne woda moga 2 byc stosowane pólestry bezwodnika maleinowego z glikolami polialkMenowyimi kopolimeryzowane z octanem winylu, znane z brytyjskiego opisu pa¬ tentowego nr 1133277.

Srodek do powlekania leków wedlug wynalazku zawiera mieszanine czesciowo zestryifikowanego eterem gilikolu alikiaenowego kopolimeru estru al¬ kilowego kwasu akrylowego o rodniku alkilowym zawierajacym i—4 atomów wegla z bezwodnikiem ' nienasyconego kwasu wielokarboksylowego o wzo¬ rce 1 lub 2^ w których to wzorach Ri oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R8 i R4 ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe o wzorze 3, w któ¬ rym R5 oznacza atom wodoru lub rodriik metylo¬ wy, a R6 oznacza rodnik alkilowy o 1-^4 atomach, z tym ograniczeniem, ze 10—50*/o calkowitej poten¬ cjalnej ilosci podstawników R8 i R4 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, n jest liczba wiejksza od 70, q jest liczba calkowita 1—4, a x i y sa liczbami calkowitymi 1—5 i czesciowo zestryifikowanego alkanolem kopo¬ limeru estru alkilowego kwasu akrylowego o rod¬ niku alkilowym zawierajacym 1—4 atomów wegla z bezwodnikiem nienasyconego kwasu karfooksylo- wego o wzorze 1 lub 2, w którym Ri i Rg maja wyzej podane znaczenie, R* i R4 oznaczaja altom wodoru kub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, z tym ograniczeniem, ze 10—50% calkowitej po¬ tencjalnej ilosci podstawników Ra i R4 oznacza 1022913 102291 4 rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, n jest licz¬ ba wieksza od 70, a x i y sa liczbami calkowitymi 1-^5.

Ester kopolimeru o wzorze 1 lub 2 charaktery¬ zuje sie powtarzajacymi sie w lancuchu czlonami strukturalnymi estru alkilowego kwasu akrylowe¬ go o rodniku alkilowym zawierajacym 1^4 ato¬ mów wegla i czlonami bezwodnika kwasu male¬ inowego, cytrakonowego lub itakonowego, korzyst¬ nie bezwodnika maleinowego. Czlon bezwodnika kwasowego jest otwarty i zestryfikowany monoete- rem alkilowym glikolu polietylenowego lub poli¬ propylenowego, w którym rodnik alkilowy ma 1—4 atomów wegla, posiadajacym 1—4 powtarzajacych sie dwu-, lub trzyweglowych jednostek alkileno- wych, w takim stopniu, ze 10—60% potencjalnych grup karboksylowych lancucha ma wzór —COOR, w którym R oznacza rodnik eteru glikolu alkile¬ nowego.

Monomerem akrylanowym moze byc akrylan metylu, etylu, n-propylu, .izopropylu, n^butylu, izo- butyliu, Il-rz.-foutyiu lub Ill-rzed.-butylu. Monome¬ rem bezwodnika nienasyconego kwasu wielokarfoo- ksylowego moze byc bezwodnik kwasu maleino¬ wego, cytrakomowego lub itakonowego.-W przypad¬ ku kopolimeru akrylanu alkilu z bezwodnikiem maleinowym stosunek grup atomów x do grup atomów y nie moze byc mniejszy od jednosci. Jest to spowodowane tym, ze jak wiadomo, homopoli- meryzacja bezwodnika maleinowego zachodzi je¬ dynie w bardzo ostrych warunkach, natomiast ho- mopolimeryzacja akrylanu zachodzi bardzo latwo.

Miareczkowanie wykazuje, ze w przypadku ekwi- molarnych ilosci monomerów, w kopolimerze akry- lanHbezwodmik maleinowy kazda czastka akrylanu wiaze sie z czastka bezwodnika i na odwrót.

W przypadku kopolimeru akrylanu z bezwodni¬ kiem cytrakonowym stosunek grup atomów x do grup atomów y moze wahac sie w granicach 1 :5— —5 :1, w zaleznosci od stosunku wyjsciowych mo¬ nomerów, W tych samych granicach moze wahac sie stosunek monomerów w kopolimerze akrylanu^ z bezwodnikiem itakoinowym, z tym, ze w przypad¬ ku tego kopolimeru wieksza jest przypadkowosc sekwencji czlonów lancucha.

Czesciowo zesitryfikowany eterem glikolu alkile¬ nowego kopolimer estru alkilowego kwasu akrylo¬ wego otrzymuje sie dzialajac na wyzej omówione kopoiiimery monoeteramii alkilowymi glikoli poli¬ etylenowych lub polipropylenowych, w których rodnik alkilowy ma 1—4 atomów wegla, a struk¬ tura polialkilenowa obejmuje 1^4 jednostek alki- leriowych. Reakcje mozna przeprowadzac sposobem parosftyni i ekonoimcznym. Otrzymany produkt jest odporny na dzialanie sztucznego soku zoladkowego o wartosci pH 5,5 natomiast latwo rozpuszczaja sie w sztucznym plynie jelitowym o wartosci pH oko¬ lo 7.

Wspomniany produkt otrzymuje sie w procesie dwuetapowym, nie wyodrebniajac kopolimeru z mieszaniny reakcyjnej przed estrytfilkacja. Do stopionego w odpowiednim naczyniu i utrzymy¬ wanego w temperaturze okolo 70°C odpowiedniego bezwodnika nienasyconego kwasu wielokarfboksylo-. wago, nie zawierajacego wolnego kwasu dodaje sie powoli akrylan allkilu, zawierajacy pnmetolksyfenol w ilosci 16 czesci na milion oraz inicjator, taki jak ester IIIrz.Hbutylowy kwasu nadoktanokarbo- ksylowego. Okolo 1/4 inicjatora dodaije sie do mie- szaniny reakcyjnej w jednej porcji, bezposrednio po rozpoczeciu wprowadzania akrylanu, a pozosta¬ losc wprowadza sie równoczesnie z akrylanem.

Polimeryzacja jest reakcja egzotermiczna. Tem¬ peratura polimeryzacji winna byc utrzymywana na poziomie okolo 75°C, przy czym nie powinna prze¬ kraczac 80°C. Po wiprowadzeniu do mieszaniny re¬ akcyjnej calej ilosci akrylanu, dodaje sie do niej rozpuszczalnik, talki jak benzen, ksylen, chlorek etylenu, czterochlorek wegla itp., w objetosci mniej wiecej równej objetosci akrylanu i reakcje konty¬ nuuje sie do zakonczenia.

Po zakonczeniu polimeryzacji przeprowadza sie czesciowa estryfikacje, dodajac do roztworu kopo¬ limeru odpowiedni eter glikolu alkilenowego w ilosci zapewniajacej pozadany stopien estryfikaoji.

W trakcie dodawania eteru konieczne jest inten¬ sywne mieszanie roztworu. Do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie równiez metoksylan sodu, rozpusz¬ czony w eterze glikolu alkilenowego, który stanowi czynnik estryfikujacy. Utrzymujac temperature na poziomie okolo 70°C, kontynuuje sie mieszanie.

Proces estryfikacji trwa 30—60 minut.

Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, po czym wytraca sie ester kopolimeru, wylewajac mieszanine reakcyjna, przy intensywnym mieszaniu, do 10 objetosci 04 n HC1.

W tym etapie nie zestryfikowane czlony bezwod¬ nika ulegaja przemianie w kwas karboksylowy.

Wytracony osad wyodrebnia sie z roztworu, spra- sowuje w celu wycisniecia zaokludowanej cieczy i suszy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C, w ciagu 48 godzin.

Pozadane jest pelne zestryflikowanie potencjal¬ nych grup karboksylowych, aczkolwiek 10—60p/o 40 estryfikacja jest wystarczajaca do nadania kopoli¬ merowi odpowiednich wlasciwosci hydrofilowych.

Jako skladnik srodka wedlug wynalazku uzy¬ teczne sa wyzej opisane estry kopolimeru o cie¬ zarze czasteczkowym nie mniejszym niz 15000. Je- zeli we wzorach 1 i 2 n wynosi 70, a x i y=l, to ciezar czasteczkowy kopolimeru akrylanu etylu z bezwodnikiem maleinowym w 10% zestryfikowa- nego monometylowym eterem glikolu etylenowego, wynosi Okolo 14000. Korzystne sa kopolimry o cie- W zarze czasteczkowym 100000-H300000. Odpowiednie wlasciwosci maja równiez kopolimery o ciezarze czasteczkowym 1000000 i wiecej.

Wskaznikiem ciezaru czasteczkowego polimeru jest lepkosc istotna. Dla oznaczenia jej sporzadza M sie rozcienczone roztwory polimeru w odpowied¬ nim rozpuszczalniku, takim jak aceton i znanymi sposobami mierzy sie czas ich wyplywu w tempera¬ turze 30°C. Do tego celu mozna stosowac wiskozy¬ metr Cannon UbbeGohde lub podobny. Stosunek 60 czasu wyplywu roztworu do czasu wyplywu rozpusz¬ czalnika jest lepkoscia wzgledna. Lepkosc wlasci¬ wa oblicza sie odejmujac jednosc od lepkosci wzglednej, a dzielac wyrazone w gramach na 100 ml stezenie roztworu przez lepkosc wlasciwa w otrzymuje sie zredukowana lepkosc wlasciwa. Zre-102291 dukowana lepkosc wlasciwa ekstrapolowaina do zera jest lepkoscia istotna.

Z surowego kopolimeru wytraca sie eterem dwu- etylowym pewna ilosc nie zestryfikowanego kopo¬ limeru akrylami etylu z bezwodmikliem maleino- wym. W celu oznaczenia wzglednego ciezaru czas¬ teczkowego obliczono lepkosc istotna wytraconych produktów, na podstawie pomiaru lepkosci wzgled¬ nej. Uzyto w tym celu wiskozymetru Cannon-Ub- belohde, mierzono czas wyplywu acetonowych roz¬ tworów o stezeniu 2,0, 1,33, 1,00 0,5 i 0;25 girtlOO ml, w temperaturze 30±0,50°C. Wyniki Obliczen lep¬ kosci istotnej przedistaiwiinoo w talbllicy 1.

Tablica 1 Numer szarzy kopoli¬ meru akrylainu etylu z bezwodnikiem maleinowym 1 2 3 4 6 7 8 0 Lepkosc istotna p) 0,385 0,545 0,540 0,405 0,785 0,636 0,380 0,640 0,31/5 Jak wynika z danych przedstawionych w powyz¬ szej tablicy, wszystkie szarze kopaMmeru maja cielzar czasteczkowy wlasciwy dla wytworzenia po¬ wloki rozpuszczalnej dopiero w jelitach.

Korzystnymi skladnikami srodka wedlug wyna¬ lazku p wzoraich 1 i 2 sa nastepujace zwiajzkd: czesciowo zestryfiikowany eterem monoetylowym glikolu dwupropylenowego kopolimer akrylanu etylu z bezwodnikiem maleinowym, czesciowo zestryfiikowany eterem mono-n^propy- lowym glikolu trójetylenowego kopolitmer alkryla¬ nu etylu z bezwodnikiem maleinowym, czesciowo zestryfikowany eterem monometylo- wym glikolu dwuetylenowego kopolimer alkrylanu etylu z bezwodnikiem cytrakonowym, czesciowo zestryfikowany eterem monoetylowym glikolu trójpropylenowego kopolimer akrylanu ety¬ lu z bezwodnikiem cytrakonowym, czesciowo zestryfikowany eterem monoetylowym glikolu trójetylenowego kopolimer akrylanu izobu- tyilu z bezwodnikiem itakonowym, czesciowo zestryfikowany eterem monometylo- wym glikolu dwuetylenowego kopolimer akrylanu etyllu z bezwodnikiem itakonowym, czesciowo zestryfikowany eterem monometylo- wym glikolu czteroetylenowego kopolimer akryla¬ nu etylu z bezwodnikiem maleinowym, czesciowo zestryfikowany eterem monoizobutylo- wym glikolu dwuetylenowego kopolimer akrylanu etylu z bezwodnikiem maleinowym, czesciowo zestryfikowany eterem monodzopropylo- wym glikolu dwuetylenowego kopolimer alkrylanu metyilu z bezwodnikiem Cytrakonowym, czesciowo zestryfikowany eterem monometylo- wym glikolu dwupropylenowego kopolimer akryla¬ nu izobutylu z bezwodnikiem itakonowym, Szczególnie korzystne sa nastepujace zwiazki: /Hf zestryfikowany w 50^/t eterem monometylo- wym glikolu etylenowego kopolimer akrylanu ety¬ lu z bezwodnMem maleinowym, /II/ zestryfikowany w 50*/o eterem monometyfto- wym glikolu propylenowego kopolimer akrylanu etylu z bezwodnikiem madeinowyim, \fIRJ zestryfiikowany w 50*/o eterem monometyio- wym glikolu dwuetylenowego kopolimer akrylanu etylu z bezwodnikiem maleinowym, /IV/ zestryfikowany w 5fl*/« eterem monometylo- wym glikolu dwupropylenowego kopolimer akryla¬ nu etylu z bezwodnikiem maleinowym, /V/ zestiryfikowany w 50»/o eterem monometylo- wym glikolu dwuetylenowego kopolimer akrylanu nnbutylu z bezwodnikiem maleinowym, JVll zestryfiikowany w 5Ó*/t eterem monometyio- wym glikolu dwuetylenowego kopolimer akrylanu izofoutydu z bezwodnikiem maleinowym, /VIty zestryfikowany w 50°/t eterem irwnometylo- wym glikolu dwuetylenowego kopolimer akrylanu etylu z bezwodnikiem maleinowym.

Dla oceny przydatnosci skladników srodka we¬ dlug wynalazku do powlekania leków przeznaczo¬ nych do sorbowania w jelitach, z 10*/© roztworu acetonowego otrzymano film, który poddano dzia¬ laniu roztworów o róznych wartosciach pH.

W tablicy 2 przedstawiono najnizsza wartosc pH roztworów, przy której podane powyzej zwiazki rozpuszczaja sie w czasie krótszym niz 60 minut.

Tablica 2 45 50 55 Kopolimer M? av- /IW i/IW v /VJ m>/ 1 /vw Wartosc pH, przy której kopolimeT •rozpuszcza sie w czasie krótszym niz 60 minut 6,0 6*0 0£ H# W 7,0 6,0 65 Srodek wedlug wynadazku stosuje sie do wytwa- rzamia preparatów leczniczych o przedluzonym dzialaniu, w których skladnik czynny znajduje sie w dwóch postaciach: /!/ w postaci zabezpieczonej przed dzialaniem soku zoladkowego powloka z czesciowo zestryfikowanego eterem glikolu alki- lenowego kopolimeru akrylanu alkihi z bezwodni¬ kiem nienasyconego kwasu wielokarboksylowego lub z mieszaniny dwóch lub wiekszej liczby takich kopolimerów i /2/ w positaci rozpuszczalnej w zo¬ ladku. Ogólnie biorac preparaty o przedluzonym dzialaniu zawieraja skladnik czynny niechroniony i ten sain skladnik chroniony powlokami rozpusz¬ czalnymi przy róznych wartosciach pH. Gettem przygotowywania preparatu o tjakim skladzie jest doprowadzenie okreslonych ilosci skladnika czyn¬ nego do zoladka i dalszych odcinków ukladu tra-7 102291 6 wiennego, co zapewnia uzyskanie dluzej trwajace dzialanie.

W pewnych przypadkach preparaty o przedluzo¬ nym dzialaniu moga zawierac, oprócz srodka we¬ dlug wynalazku wrazliwego na zmiane wartosci pH, równiez inne czynniki zmniejszajace szybkosc rozpuszczania, których zadaniem jest zabezpiecze¬ nie skladnika czynnego zawartego w leku przed przedwczesnym uwolnieniem w przypadku nad¬ czynnosci ruchu robaczkowego i wywolanej tym zbyt duzej szybkosci przesuwania sie leku w ukla¬ dzie trawiennym. Takimi czynnikami moga byc przykladowo alkohole szeregu tluszczowego, kwasy, waski oraz ich jedno-, dwu- i trójg&icerydy i estry.

Skladnikami czynnymi preparatów o przedluzonym dzialaniu moga byc amfetaminy, barbituraty, kwas acetylosalicylowy, chlorowodorek d-bropoksyfeniu, adrenofcortikosteroidy i fenotiazyna.

Czesciowo zestryfikowane kopolimery wykazuja szeroiki zakres elastycznosci. Jak przedstawiono w tablicy 3, szeroki jest równiez zakres wartosci pH, przy których omawiane zwiazki rozpuszczaja sie.

W celu otrzymania srodka odpowiedniej elastycz¬ nosci, wlasciwosciach hydrotfilowych i rozpuszczal¬ nosci pTzy wartosciach pH odpowiednich dla ochrony leku miesza sie rózne kopolimery, przy czym uzyskuje sie wysoce efektywne, niezawodne i wyjatkowo tanie leki o przedluzonym dzialaniu.

Ponadto, dzieki szerokiemu zakresowi wartosci pH, przy których rozpuszczaja sie poszczególne kopoli¬ mery, mozna dobrac sklad srodka rozpuszczaja¬ cego sie w takim miejscu ukladu trawiennego, w którym lek jest najlepiej absorbowany. Przykla¬ dowo, pewne leki sa lepiej absorbowane z dwuna¬ stnicy niz z jelita czczego lub innego odcinka jelit. Takie leki pokrywa sie srodkiem rozpuszczal¬ nym przy wartosciach pH 5,5—0,0, gdyz taki od¬ czyn panuje zwykle w dolnym odcinku dwunast¬ nicy. Niektóre kopolimery nie rozpuszczaja sie przy wartosci pH ponizej 7y0, a zatem ochraniaja lek na znacznie dluzszym odcinku ukladu trawien¬ nego.

Czesciowo zestryfikowane kopolimery mozna na¬ kladac na lek róznymi sposobami, tia przyklad /ii/ na mokro, droga natryskiwania, powlekania ka¬ dziowego, w zlozu fluidalnym itp., /2/ na sucho, droga naprasowywania lub powlekania elektrosta¬ tycznego i /S/ tworzenia homogenicznych mieszanin kopolimeru ze skladnikiem czynnym, droga mie¬ szania, odparowywania roztworów i zawiesin lub stapiania, polaczonego z mieleniem. Mieszaniny ko¬ polimeru ze skladnikami czynnymi moga miec po¬ stac proszku lub granulek alfbo tez moga byc dalej przerabiane na tabletki, pastylki, kapsulki i po¬ dobne, formy leku.

W nastepujacych przykladach zostanie omówione zastosowanie srodka wedlug wynalazku do wy¬ twarzania preparatów rozpuszczalnych w jelitach o przedluzonym dzialaniu.

Przyklad I. Okolo.2,5 kg 500 mg tabletek kwasu p^amonosalicylowego /PAS/ umieszcza sie w 40 cm kadzi do powlekania, obracanej z szybkos¬ cia 10—12 obrotów na minute. Do kadzi^wprowa- dza sie gesty syrop, w trzech porcjach, do kazdej porcji dodajac mieszanine 2 j 1 tlenku magnezu i przesianego talku. Czesciowo powleczone tabletki wyjmuje sie z kadzi i suszy w ciagu nocy w tem¬ peraturze 37°C.

Wysuszone tabletki ponownie wprowadza sie do kadzi i pokrywa kolejno szelakiem i proszkiem zlozonym w 8 2/3 czesciach z przesianego talku i w' 1 li/3 czesci ze zmielonej kory akacjowej.

Tabletki wyjmuje sie z kadzi i w ciagu nocy suszy w temperaturze 37°C. Wysuszone dzieli sie na trzy rózne czesci A, B i C.

Powlekanie czesci A. Tabletki umieszczone w kadzi obracanej z szybkoscia 10—12 obrotów na minute 40 cm natryskuje sie z pistoletu 5% roz¬ tworem zestryfikowanego w 50*/o eterem monome- tylowym glikolu dwuetylowego kopolimeru akryla¬ nu etylu z bezwodnikiem maleinowym w miesza¬ ninie w stosunku 1:1 acetonu z octanem etylu, zawierajacym 0,51% acetylowanego monoglicerydu oddestylowanego z topionego smalcu. Natryskiwa- nie prowadzi sie z szybkoscia mniej wiecej równa szybkosci odparowywania rozpuszczalnika, by unik¬ nac zbierania sie cieczy na powierzchni tabletek.

Material powlekajacy natryskuje sie w ilosci Okolo mg na tabletke, co sprawdza sie wazac po 100 tabletek przed zabiegiem i okresowo w trakcie za¬ biegu. Resztki rozpuszczalnika odpedza sie prze¬ dmuchujac gorace powietrze przez obracana kadz.

Powlekanie czesci B. Zabieg przeprowadza sie jak dla czesci A, z tym, ze natryskuje sie 5% roz- twór zestryfikowanego w 50*/o eterem monomety- lowym glikolu etylenowego kopolimeru akrylanu rzobutylu z bezwodnikiem maleinowym w miesza¬ ninie 1: i acetonu z octanem etylu zawierajacy 0,50/0 acetylowanego monoglicerydu oddestylowane- go z topionego smalcu.

Powlekanie czesci C. Zabieg przeprowadza sie jak dla czesci A, z tym, ze natryskuje sie 5°/o roz¬ twór zestryfikowanego w 50*/« eterem monomety- lowym glikolu dwupropylenowego kopolimeru *o akrylanu etylu z bezwodnikiem maleinowym w mieszaninie 1:1 acetonu z octanem etylu, zawie¬ rajacy 0,5*/o acetylowanego monoglicerydu oddesty¬ lowanego z topionego smalcu.

Tabletki pokryte trzema wyzej opisanymi powlo- « kami poddaje sie próbie dezintegracyjnej,* opisa¬ nej w Farmakopei St. Zjedn. Ameryki XVII, str. 920. Próba wykazuje doskonale wlasciwosci wszyst¬ kich trzech uzytych materialów powlekajacych.

Przyklad II. Okolo 2 kg kapsulek zelatyno- 50 wych, wypelnionych obojetnym materialem, umiesz¬ cza sie w 40 om kadzi obracanej z szybkoscia —21 obrotów na minute. Kapsulki natryskuje sie 51% roztworem zestryfikowanego w 50°/o eterem monometylowym glikolu dwuetylenowego kopoM- 55 meru akrylanu etylu z bezwodnikiem maleinowym w mieszaninie 1 :1 acetonu z octanem etylu, zawie¬ rajacym OjStyi acetylowanego monoglicerydu odde¬ stylowanego z topionego smalcu. Material powle¬ kajacy natryskuje sie w ilosci okolo 50 mg na kap- 60 sulke, co sprawdza sie wazac kapsulki przed i po zabiegu. Rozpuszczalnik odpedza sie przepuszczajac gorace powietrze .przez obracane w kadzi kapsulki.

Powleczone kapsulki poddaje sie próbie dezinte- gracyjnej jak w przykladzie I. Kapsulki nie roz- 65 puszczaja sie w sztucznym soku zoladkowym, a w9 102291 sztucznym plynie jelitowym rozpuszczaja sie w cia¬ gu 10 minut.

Przyklad III. W nizej podany sposób wy¬ twarza sie lek o przedluzonym dzialaniu: Drobne pastylki cukru /noniparoila/ o wielkosci 16—30 mesh obraca sie w standardowej kadzi do powlekania z szybkoscia 24 obroty na minute. Do kadzi wlewa sie roztwór wodny gumy arabskiej i kontynuuje obracanie tak dlugo, az guma zgest¬ nieje. Wówczas napyla sie chlorowodorek d-propo- ksyfenu o czasteczkach 100-h200 mesh w takiej ilosci, by tabletki przestaly sie kleic i swobodnie sie obracaly.

Kolejne dodawanie guimy arabskiej i chlorowo¬ dorku d-propoksyfenu kontynuuje sie tak dlugo, az zawartosc chlorowodorku d-pTopokteytfenu w pa¬ stylkach osiagnie 50—60°/o. Do 3,25 kg pastylek do¬ daje sie w sumie okolo 0,76 kg gumy arabskiej i 6,0 kg chlorowodorku d-propoksyfenu. Z powodu strat chlorowodorku d-propoksyfenu na scianach i charakteru operacji powdekama, ilosc gumy arab¬ skiej moze sie zmieniac. Koncowe stezenie chloro¬ wodorku dipropoksyfenu okresla sie w drodze ana¬ lizy.

Po dodaniu calej ilosci chlorowodorku dipropo- ksyfenu pastylki powleka sie wykanczajace powlo¬ ka cukrowa i dzieli na trzy równe czesci A, B i C.

Gzesc A odklada sie, pozostale dwie przerabia na formy leku rozpuszczalne przy róznych wartos¬ ciach pH.

Porcje B przerabia sie w nastepujacy sposób: tabletki umieszcza sie w standardowej 40 cm ka¬ dzi obracanej z szybkoscia 48 obrotów na minute i natryskuje 5°/t roztworem zestryfikowanego w 50tyo eterem monometylowyim dwuetylenogUalkolu kopolimeru akrylanu etylu z bezwodnikiem ma¬ leinowym w mieszaninie 1:1 acetonu z octanem etylu, zawierajacym 0,&tyo acetylowanego monogii- cerydu oddestylowanego z topionego smalcu, z szybkoscia mniej wiecej równa szybkosci odpa¬ rowywania rozpuszczalnika. Material powlekajacy nanosi sie w ilosci okolo 15*/o wagi tabletek, resztki rozpuszczalnika odpedza sie strumieniem goracego powietrza. Tabletki wykancza sie nano¬ szac rzadki roztwór cukru i odparowujac wode.

Porcje C przerabia sie tak jak porcje B, z tytm, ze materialem powlekajacym jest zestryfikowany w 50Vo eterem monometylowyim glikolu dwuetyle- nowego kopolimer akrylanu izobutylu z bezwodni¬ kiem maleinowym.

Z tabletek A chlorowodorek d-propoksytfenu uwalnia sie natychmiast po ich polknieciu. Z tab¬ letek B w odcinku ukladu trawiennego o war¬ tosci pH 5,5—6,0, z tabletek C w odcinku o war¬ tosci pH 7,0—7,5.

Tabletki A, B i C starannie miesza sie ze soba, a mieszanina napelnia dwuczesciowe kapsulki z twardej zelatyny, otrzymujac forme leku wy¬ dzielajaca chlorowodorek d-propoksyfenu w trzech róznych punktach ukladu trawiennego.

Czesciowo zestryfikowane eterem glikolu alileno- wego kopolimery akrylanu alkidu o rodniku alkilo¬ wym zawierajacym 1^4 atomów wegla z bezwod¬ nikiem nienasyconego kwasu wielokarboksylowego mozna mieszac z czesciowo zestrytfikowanytmi al- kanolami o rodniku alkilowym zawierajacym 1—4 atomów wegla kopolimerami akrylanu alkdlu orod¬ niku aflikilowyim zawierajacym 1—4 atomów wegla z bezwodnikiem nienasyconego kwasu wielokarbo- • ksylowego, przy czym otrzymuje sde srodek do po¬ wlekania leków rozpuszczalny dopiero w jelitach o lepszych wlasciwosciach. Stosunek obu skladników zawiera sie w granicach 9 :1—1:9, a korzystnie wynosi okolo 1:1.

Jak wspomniano, czesciowo zesitryfikowane al- kariolem kopolimery sa zwiazkami o wzorach 1 lub 2, w których Ri oznacza rodnik alkiOowy o 1-^4 atomach wegla, R, oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy,, R, i R4 oznaczaja atom wodoru lub 18 rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, z tym ogra¬ niczeniem^ ze 10—50*/i podstawników R| i R4 ozna¬ czaja rodnik alkilowy, zawierajacy 1—4 atomów wegla, n jest liczba wieksza od 70, a x i y sa licz¬ bami calkowitymi 1—5. Kopolimery te otrzymuje sie sposobem analogicznym do opisanego powyzej z tym, ze eter glikolu adkilenowego zastepuje sie odpowiednim adkanodem.

Kopolimery estryfikowane alkanolami równiez rozpuszczaja sie dopiero w jelicie, sa jednak kru¬ che, a jednolite powloki maja stosunkowo znacz¬ na grulbosc. Kruchosc powloki stwarza koniecz¬ nosc ostroznego obchodzenia sie z lekami pokryty¬ mi taka powloka, poniewaz uszkodzenie filmu po¬ woduje rozpuszczanie sie powleczonej zawartosci w soku zoladkowym.

Ponadto, kopolimery estryfikowane alkanolami z reguly rozpuszczaja sie przy wyzszych wartos¬ ciach pH niz te same kopolimery estryfikowane eterem glikolu adkilenowego, co ogranicza ich uni¬ wersalnosc. W tablicy 3 przedstawiono wartosc pH, przy których rozpuszczaja sie niektóre kopolimery estryfikowane alkanolami. 40 Tabliica 3 Kopolimer wm/ /?a/ flW '7X11/ {/xm/ Wartosci pH, przy "których kopolimer rozpuszcza sie w czasie (krótszym niz GO minut W 7J0 7,0 W Bfi 05 Kopolimery zestawione w powyzszej tablicy 3: /VMty zestrytfikowany w W/o alkoholem metylo¬ wym kopolimer akrylanu etylu z bezwodnikiem maleinowym /IX/ zestryifikowany w 50*/o alkoholem etylowym 60 kopolimer akrylanu etylu z bezwodnikiem ma¬ leinowym /Xi/ zestryfikowany w 50^/t alkoholem izopropy- lowym kopolimer akrylanu etylu z bezwodnikiem maleinowym w /Xfy zestryfikowany w 501/! alkoholem metylo-ii 102291 12 wym kopolimer akrylanu nnbutylu z bezwodnikiem maleinowym fiEHi/. zestryfikowany w 50% alkoholem metylo¬ wym kopoKirier akrylanu izotoutydu z bezwodni¬ kiem maleinowyim.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze latwiejszy, bar¬ dziej ekonomiczny i prowadzacy do materialu o lepszych wlasciwosciach jest przerób mieszanek kopolimerów estryfikowanych alkanbdami z kopo¬ limerami estryfikowanymi: eterami glikoli alkile- nowych niz przerób Skladników czystych. Jest to spowodowane tym, ze obie grupy kopolimerów maja wzajemnie uaaipelindaijace sie wlasciwosci. Ko¬ polimery estryfikowane eterem glikolu alkilenowe- go sa wysoce elastyczne, lecz z powodu wlasci¬ wosci hydrofilowych wolno schna, podczas gdy ko¬ polimery estryfikowane alkanolami sa kruche, lecz stosunkowo szybko schna. W efekcie przez zmie¬ szanie oibu skladników, które mozna mieszac w kaJzdyim stosunku, otrzymuje sie srodek rozpusz- ozajacy sie w szerokim zakresie wartosci pH.

Mieszanki rozpuszczalne w jelicie, zawierajace czesciowo zestryfilkowane alkanolami kopolimery akrylanu alkilu z bezwodnikiem nienasyconego kwasu wielokarfooksylowego z tymi samymi kopo¬ limerami czesciowo zestryfikowanymi eterami gli¬ koli alkiilenowychj otrzymuje sie w podobny spo¬ sób do opisanego w przykladach I i II. Róznica polega na zmieszaniu estryfikowanych kopolime¬ rów obu typów w stosunku 9 :1—0. : 9. Stosowac mozna roztwory w tych samych rozpuszczalnikach i w tym samym stezeniu. Korzystnym materialem jest mieszanina 1 czesci wagowej zestrytfikowanego w 50% alkoholem metylowym kopolimeru akryla¬ nu etylu z bezwodnikiem maleinowym i 1 czesci wagowej z 50% zestryfikowaneigo eterem monome- tylowym glikolu dwuetylenowego kopolimeru akry¬ lanu etylu z bezwodnikiem maleinowym.

Podobnie mozna wytwarzac leki o przedluzonym dzialaniu stosujac mieszanine kopolimeru zestry- fikowanego alkanolem z kopolimerem zestrylfiko- wanym eterem glikolu alkilenowego. Sposób wy¬ twarzania takiego leku ilustruje przyklad IV.

Przyklad IV. Drobne pastylki cukru (non-pa- reila) przerabia sie w sposób opisany w przykladzie III, az do etapu, w którym dzieli sie je na trzy równe porcje A, B i C. Porcje A odklada sie, do nastepnego zmieszania, a pozostale dwie przerabia sie w nastepujacy sposób: Porcja B. Pastylki umieszcza sie w standardowej kadzi 40 cm obracanej z szybkoscia 48;oibrotów na minute i natryskuje 5% roztworem mieszaniny 1,:/1 zestryfikowanego w 50% alkoholem metyflowym ko¬ polimeru akrylanu etylu z bezwodnikiem maleino¬ wym i zestrjrtfikqwaneg;o w 50% eterem monomety- lowym .gilikpju dwuetylenowego kopolimeru akryla¬ nu etylu z Sezwodnikim maleinowym, w mieszani¬ nie 1 :i 1 acetonu z octanem etylu, zawierajacym 0,5% acetylowanego monoglicerydu oddestylowanego z topionego smalcu, z szybkoscia mniej wiecej rów¬ na szybkosci odparowania roizpuszczalnika.

Material powlekajacy nanosi sie w ilosci okolo 161% wagi pastylek, co sprawdza sie wazac pastylki przed i po zabiegu powlekania. Resztki rozpuszczal¬ nika odpedza sie w strumieniu goracego 'powietrza.

Pastylki wykancza sie nanoszac rzadki roztwór cukru i odparowujac wode.

Porcje C powleka sie tak jak porcje B, z tym, ze preparatem powlekajacym jest mieszanina 1 czesci zestryfikowanego w 50% alkoholem metylo¬ wym kopolimeru akrylanu izobutylu z bezwodnikiem maleinowym i 5 czesci zestryfikowanego w 50% eterem monoetylowym glikolu dwuetylenowego kopolimeru akrylanu izobutylu z bezwodnikiem maleinowym.

Chlorowodorek d-propoksyfenu uwalnia sie z tabletek A natychmiast po ich polknieciu. Z ta¬ bletek B lek uwalnia sie w odcinku ukladu tra¬ wiennego o wartosci pH 5,5—6,0, a z tabletek C w odcinku o wartosci pH 7,0—7,5.

'Tabletki A, B i C starannie miesza sie ze soba, a mieszanina napelnia dwuczesciowe kapsulki z twar&ej zelatyny, otrzymujac forme leku wydzie¬ lajaca chlorowodorek d-propoksyfenu w trzech róznych miejscach ukladu trawiennego.

Claims (5)

zastrzeze ni a pa t e n t owe

1. Srodek do powlekania leków zawierajacych 25 kopolimer pochodnych glikolu, estru alkilowego kwasu akrylowego i nienasyconego kwasu wiel- karboksylowego, znamienny tym, ze zawiera mie¬ szanine czesciowo zestryfikowanego eterem glikolu alkilenowego kopolimeru estru alkilowego kwasu 30 akrylowego o rodniku alkilowym zawierajacym 1—4 atomów wegla z bezwodnikiem nienasyconego kwasu wielakarfooksylowego o wzorze 1 lufo 2, w których to wzorach Rx oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub 35 rodnik metylowy, R8 i R4 oznaczaja atom wodoru lufo grupe o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a Re oznacza rodnik alkilowy o 1^4 atomach, z tym ograniczeniem, ze 10—50% calkowitej potencjalnej ilosci podstawni- 40 ków R8 i- R4 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R5 i Rg maja wyzej podane znaczenie, n jest liczba •wieksza od 70, q jest liczba calkowita 1—4, a x i y sa liczbami calkowitymi 1—5 i czesciowo zestryfiko¬ wanego alkanolem kopolimeru estru alkilowego 45 kwasu akrylowego o rodniku alkilowym zawiera¬ jacym 1'—4 atomów wegla z bezwodnikiem nie¬ nasyconego kwasu kar-boksydowago o wzorze 1 lub

2. , w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, Ra i R4 oznaczaja atom wodoru lufo rodnik alkiio- 50 wy o 1—4 atomach wegla, z tym ograniczeniem, ze 10—50% calkowitej potencjalnej ilosci podstaw¬ ników R, i R4 oznaczaja rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, n jest liczba wieksza od 70, a x i y sa liczbami calkowitymi 1-—5. W 2. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zawiera mieszanine kopolimeru akrylanu etylu ja¬ ko estru kwasu akrylowego o rodniku alkilowym zawierajacym 1—4 atomów wegla z bezwodnikiem maleinowym jako bezwodnikiem nienasyconego 60 kwasu wielokarfooksylowego i czesciowo zestryfi¬ kowanego eterem monometylowym glikolu dwuety¬ lenowego, jako eterem glikolu alkilenowego ko¬ polimeru estru alkilowego kwasu akrylowego o rodniku alkilowym zawierajacym 1—4 atomów 05 wegla z bezwodnikiem maleinowym, jako bezwod-13 102291 nikiem nienasyconego kwasu wielokariboksylowe- go.

3. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zawiera mieszanine czesciowo zestryfikowanego al¬ koholem metylowym kopolimeru akrylanu etylu z bezwodinikiem maleinowym i czesciowo zestry¬ fikowanego eterem monometylowym glikolu dwu- etylenowego kopolimeru akrylanu etylu z bezwod¬ nikiem maleinowym.

4. Srodek wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze zawiera mieszanine czesciowo zestryfikowanego al- 10 14 koholem metylowym kopolimeru akrylanu etylu z bezwodnikiem maleinowym i czesciowo zestryfi¬ kowanego eterem monometylowym glikolu dwu<- etyflenowego kopolimeru akrylanu etylu z bez¬ wodnikiem maleinowym w stosunku 1:9 —9:1.

5. Srodek wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zawiera mieszanine czesciowo zestryfikowanego alkoholem metylowym kopolimeru akrylanu etylu z bezwodinikiem maleinowym i czesciowo zestryfi¬ kowanego eterem monometylowym glikolu dwuety- lenowego kojpodimeru akrylanu etylu z bezwodni¬ kiem maleinowym w stosunku 1:1. Nzórl -^9"9^x—^9 o-c I o I R 1 Wzór Z 9 c-o i -i I 1/ n C-0 o I i i R5 Wzór 3