CN108135868A - 利用25-羟基维生素d及其制品的辅助疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于利用25‑羟基维生素D的辅助疗法的方法、组合物和试剂盒。该25‑羟基维生素D可以与增加低血钙症风险的药剂和/或抗癌药剂一起施用，所述增加低血钙症风险的药剂例如西那卡塞或其药学上可接受的盐。该辅助治疗有效地治疗及预防医源性低血钙症和/或继发性甲状旁腺功能亢进，并延迟癌症发展和治疗后骨相关事件的时间。

Description

利用25-羟基维生素D及其制品的辅助疗法
相关申请的交叉引用
本文依照35U.S.C.§120规定主张2015年9月25日提交的美国专利申请第14/866,155号的优先权的权益。美国专利申请第14/866,155号是2015年8月6日提交的国际专利申请第PCT/EP2015/068219号的部分延续案，其依照35U.S.C.§119(e)规定主张2014年8月7日提交的美国临时专利申请第62/034,604号的优先权的权益。每个相关申请的公开内容以引用的方式并入本文中。
背景技术
称为25-羟基维生素D2及25-羟基维生素D3(统称为“25-羟基维生素D”)的维生素D代谢产物为促进维持血流中适宜维生素D激素、钙及磷浓度的维生素D前激素。主要通过一种或多种位于肝脏中的酶，前激素25-羟基维生素D2由维生素D2(麦角钙化醇(ergocalciferol))产生，且25-羟基维生素D3(骨化二醇(calcifediol))由维生素D3(胆钙化醇(cholecalciferol))产生。这两种前激素也可在肝脏外部由某些包含与见于肝脏中的那些相同或类似的酶的细胞(诸如肠上皮细胞)中的维生素D2及维生素D3(统称为“维生素D”)产生。
维生素D前激素进一步在肾脏中被1α-羟化酶CYP27B1代谢成强效激素。前激素25-羟基维生素D2被代谢成称为1α,25-二羟基维生素D2(阿骨化三醇(ercalcitriol))的激素；同样地，25-羟基维生素D3被代谢成1α,25-二羟基维生素D3(骨化三醇(calcitriol))。由前激素产生这些激素也可在肾脏外部于包含所需酶的细胞中发生。
维生素D激素在人类健康上具有重要作用，其由细胞内维生素D受体(VDR)介导。维生素D激素参与调节细胞分化及生长，由甲状旁腺分泌甲状旁腺素(PTH)，及正常骨形成及代谢。具体地，维生素D激素通过控制小肠吸收膳食钙和磷及肾脏再吸收钙而调节血液钙浓度。在正常条件下，维生素D在刺激肠道钙吸收上的作用占主导地位，使得膳食钙为血清钙的主要来源。然而，若膳食钙或维生素D不足，则甲状旁腺增进PTH的分泌，以促进骨骼的钙流动来维持血清钙浓度。短暂或长时间过高的激素浓度可导致异常高的尿钙(高尿钙症)、血钙(高血钙症)及血磷(高血磷酸盐症)。激素浓度不足可导致异常低的血钙浓度的相反综合征(低血钙症)。使肌肉骨骼、免疫及肾素-血管收缩素系统正常发挥作用也需要维生素D激素。基于有文件证明几乎每一人体组织中存在细胞内VDR，而假设并阐明维生素D激素的许多其他作用。
若未治疗，则维生素D供给不足可引起重度骨病，包括佝偻病及骨软化症，并可造成发展出许多其他疾病，包括骨质疏松症、脊柱及髋骨的非创伤性骨折、肥胖、糖尿病、肌肉无力、免疫缺陷、高血压、牛皮癣及各种癌症。
国家科学研究院(National Academy of Sciences)的医学研究所(TheInstitute of Medicine,(IOM))已得出以下结论：健康个体的维生素D的适宜摄取量(AI)范围为每天200至600IU，视个体的年龄及性别而定(Standing Committee on theScientific Evaluation of Dietary Reference Intakes,Dietary reference intakes:calcium,phosphorus,magnesium,vitamin D,and fluoride.Washington,DC:NationalAcademy Press(1997)，其以引用的方式并入)。主要根据足以防止维生素D缺乏性佝偻病或骨软化症(或大于或等于11ng/mL)的血清25-羟基维生素D浓度来界定维生素D的AI。基于较高的剂量与高尿钙症、高血钙症及相关后遗症(包括心律不整、癫痫发作及广泛性血管及其他软组织钙化)风险增加相关联的证据，IOM还确定维生素D可耐受最高摄取量(UL)为2,000IU/天。
当前可用的口服维生素D补充剂用于达成并维持最佳血液25-羟基维生素D浓度非常不理想。这些制剂通常包含400IU至5,000IU的维生素D3或50,000IU的维生素D2且经调配以快速或实时释放于胃肠道中。当以如补充维生素D时通常所需要的长期高剂量施用时，这些产品受到许多且通常严格的限制。
维生素D信号传导及代谢的异常发生在许多肿瘤中(Krishnan等人，(2012).RheumDis Clin North Am 38,161-178)，且被认为是归因于CYP24的表达增加所致(Luo等人，(2013)J Steroid Biochem Mol Biol 136,252-257)。癌症患者一般呈现维生素D缺乏，因此，从骨钙储存吸收钙在血钙浓度正常化上发挥重要作用。不论癌症类型如何，已将低25-羟基维生素D的血清浓度及降低的VDR活化与增多的转移联系在一起。癌症死亡率通常是由转移造成。就某些癌症类型(特别是乳癌及前列腺癌)而言，死亡时大部分的肿瘤负荷在骨骼中。转移对骨代谢及后来的发病率的影响相当大，且取决于原发性肿瘤的来源，其为溶骨性(例如，乳癌、骨髓瘤)或成骨细胞性(例如，前列腺癌)。然而，由于骨形成和骨吸收是成对的，故“溶骨性”和“成骨细胞性”分类对应于与转移相关联的骨代谢的净平衡。由肿瘤释放的许多因子可影响骨代谢的净平衡，包括甲状旁腺素相关肽(PTHrP)、转变生长因子-β(TGF-β)、类胰岛素生长因子(IGF)、骨形态形成因子(BMP)及血小板衍生生长因子(PDGF).
PTHrP由某些癌细胞类型(诸如乳癌)产生，且可通过刺激产生NFκB(RANKL)的受体活化剂的配体而引起净骨吸收(Rabbani,S.A.(2000).Int J Oncol 16,197-206.；Soyfoo等人(2013)。Support Care Cancer 21,1415-1419)。如同PTH，可通过活化维生素D信号传导路径来调节PTHrP(Bhatia等人(2009).Mol Cancer Ther 8,1787-1798；El Abdaimi等人(1999).Cancer Res 59,3325-3328.)。因此，已提出使用维生素D及相关类似物以帮助控制由乳癌及前列腺癌中PTHrP过度表达引起的过度高血钙症(Richard等人(2005)Crit RevEukaryot Gene Expr 15,115-132.)。认为癌症患者中高血钙症的大多数实例与PTHrP的产生有关(Motellon等人(2000)Clin Chim Acta 290,189-197.)。在某些情况中，恶性高血钙症与维生素D或骨化二醇的使用相关联且与PTHrP表达增加有关。如同PTH，PTHrP表达可增加CYP27B1的表达，肾脏酶负责活化骨化二醇。因此，维生素D不足及高于正常PTHrP浓度的癌症患者可潜在性地表达高浓度未占用的CYP27B1；快速注射骨化二醇可引起1,25-二羟基维生素D飙升，且可能导致高血钙症发作(Motellon等人2000(如前述)；Sato等人(1993).Intern Med 32,886-890.)及CYP24的进一步向上调节。与由PTHrP刺激RANKL引起的那些相反，这些高血钙症发作归因于肠吸收Ca的速率的增加。
肿瘤转移发展与骨分解代谢间的关系在很大程度上由骨内的肿瘤微环境决定。在某些癌症类型(诸如前列腺癌)中，骨形成可通过TGF-β、IGF、PDGF及BMP来刺激，且这些因子在建立骨微环境上发挥重要作用。这些患者可患有血液中血清钙浓度降低的低血钙症。严重低血钙症有时称作“骨饥饿”综合征。因此，骨健康状态可为转移过程(包括骨肿瘤细胞侵袭、血管新生反应和肿瘤细胞增殖、以及骨细胞前驱物分化形成成骨细胞及破骨细胞)的发展的重要决定因素。有证据证明维生素D状态可影响这些参数的每一个，这表明足量的维生素D对最大限度减小骨转移发展至关重要。虽然许多临床研究已尝试增加维生素D浓度以治疗各种癌症，但是当前可实行的疗法无法安全地使25-羟基维生素D浓度增加到高到足以使25-羟基维生素D对肿瘤生长及转移或相关发病率产生作用。
因为骨吸收为骨转移的常见病理生理学(无关于原发性肿瘤类型)，故通常用骨抗吸收药剂治疗患者，骨抗吸收药剂通过标靶骨破骨细胞抑制骨吸收，以降低其溶骨活性。抗吸收疗法(也称为保骨药剂)可降低骨吸收的癌症相关性增加的影响。抗吸收药剂可防止或延迟骨相关事件(SRE)。SRE定义为病理性骨折、骨放射术或骨手术及脊椎压迫，且因SRE与不良预后及生活质量相关联而用于评估抗吸收药剂的临床疗效。因为抗吸收药剂可减慢骨损失，故其也应用于患有骨质疏松症及其他骨病的患者。抗吸收药剂的实例包括双膦酸盐(诸如唑来膦酸(zoledronic acid))、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、降血钙素(calcitonin)、雌激素及单克隆抗体(诸如狄诺塞麦(denosumab))。抗吸收药剂治疗还降低PTH刺激骨吸收的效率，因此患者必须仰赖肠吸收钙以维持血清钙浓度。
抗吸收药剂的最重要且最为实时的副作用之一为低血钙症。增加低血钙症风险的其他治疗剂包括抗惊厥药剂、皮质类固醇、抗高血钙症药剂、抗微生物药及其组合。血清钙对身体正常神经及肌肉功能至关重要，且健康受试者中的血清钙浓度被严格控制在狭窄范围内。低血钙症可为发病率及死亡率的重要原因。血清钙浓度降低至低于正常范围下限的严重低血钙症可导致危及生命的后果，包括肌肉抽搐及心跳骤停。该治疗引起的(也称为医源性)低血钙症可为严重，甚至致命，且因此必须加以控制。
据信，在施用抗吸收药剂狄诺塞麦后，低血钙症直接由狄诺塞麦对骨吸收破骨细胞性骨细胞的活性及数量上的抑制效应所导致。临床研究已显示，血液中钙浓度在开始狄诺塞麦治疗后一天立刻降低。类似地，在抗吸收药剂唑来膦酸治疗的患有骨转移的患者的最新研究中，这些患者中有39％发展出低血钙症(Zuradelli等人，(2009)Oncologist 14,548-556)。低血钙症为导致唑来膦酸或狄诺塞麦疗法中止的最常见不良反应之一。
可以增加低血钙症风险的治疗剂的另一个实例是抗高血钙症药西那卡塞(cinacalcet)(SENSIPAR,Amgen Inc.,Thousand Oaks,CA)。西那卡塞活化体内钙敏感受体并降低血清钙。参见例如美国专利第6,001,884号和第6,211,244号，其通过引用并入本文。目前，西那卡塞用于治疗在接受透析(即CKD 5期)的患有慢性肾病(CKD)的患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，以及甲状旁腺癌或原发性甲状旁腺功能亢进患者的高血钙症。西那卡塞可能导致血清钙显著降低，导致低血钙症和/或癫痫，并且禁用于已经低血钙的患者，也不适用于由于增加的低血钙症的风险而未透析的CKD患者。预期本文的组合物和方法可用于患有CKD 5期的患者，或者在另一实施方式中用于患有CKD 4期的患者。预期本文的组合物和方法可用于患有CKD和在接受透析的患者，或者在另一个实施方式中的不透析的患者。
因此，建议接受抗吸收疗法和/或包含增加低血钙症风险的药剂(例如西那卡塞)的治疗的患者补充维生素D。经公开的狄诺塞麦重复剂量临床研究中的治疗方案一致要求经狄诺塞麦治疗的受试者每天接受补充钙(0.5至1.0g或更多)及至少400至800IU维生素D(胆钙化醇和/或麦角钙化醇)，以便防止低血钙症。经狄诺塞麦治疗的受试者的钙及维生素D补充建议已纳入经FDA核准的狄诺塞麦标签中。然而，当前可用的口服维生素D补充剂对于增加并维持25-羟基维生素D或1,25-二羟基维生素D血清浓度在所需浓度而言并非最佳。加拿大卫生部(Health Canada)最新的公告强调当前可用的维生素D补充剂在完全减轻经狄诺塞麦治疗的受试者的低血钙症上的不适性，公告指出，经狄诺塞麦治疗的受试者中已出现售后严重症状性低血钙症病例，比率估计为1至2％，包括一些致命病例。
抗吸收药剂及其他增加低血钙症风险的药剂的另一副作用为继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)。血清钙的减少可引起PTH的产生量的增加。高PTH浓度常发生在接受抗吸收药剂治疗的患者中，这表明维生素D的需求量增加。血液钙的调节需要产生足量骨化三醇，其刺激肠吸收膳食钙且刺激肾脏再吸收钙。与增加的PTH一致，骨化三醇也移动骨钙。产生足量骨化三醇需要充分供给前驱物、骨化二醇，且骨化三醇产生不足的第一征兆为血浆PTH的增加。PTH刺激肾脏中CYP27B1的表达，并因此，增进骨化二醇转化为骨化三醇。当血清骨化三醇浓度恢复至适宜浓度时，PTH分泌减少。若血清骨化三醇浓度不能得以校正，如在骨化二醇供给不足(即，维生素D不足)的情况下，则血浆PTH维持增加状态，从而引起持续移动骨钙。新近的研究(Berruti等人(2012)Oncologist 17,645-652)报告，82％至90％的患有前列腺癌骨转移且接受唑来膦酸治疗的受试者相比17％的接受安慰剂治疗的患者呈现增加的PTH。增加的PTH与存活期呈负相关。接受抗吸收疗法的患者即使补充维生素D及钙的SHPT的流行性及持续性表明，尚未针对此患者群体明确界定适宜的补充方案，且抗吸收药剂的药效甚至受到轻度低血钙症和/或SHPT的限制。
明显地，患有癌症的患者及经增加低血钙症风险的药剂治疗的患者需要当前可实行的维生素D补充的替代方法。
发明内容
本公开涉及作为辅助疗法和/或用于治疗患者癌症的25-羟基维生素D疗法。
在一个方面，本文描述的一种对经过增加低血钙症风险的药剂治疗的患者治疗或预防医源性低血钙症和/或继发性甲状旁腺功能亢进症的方法包括对患者施用有效量的25-羟基维生素D，例如，施用包括下列的药物制剂：(a)包含25-羟基维生素D化合物的第一区域以及(b)包含增加低血钙症风险的药剂的第二区域，所述增加低血钙症风险的药剂可选地为西那卡塞或其药学上可接受的盐。
在另一方面，一种增加经过增加低血钙症风险的药剂治疗的患者的骨矿物质密度的方法包括对患者施用有效量的25-羟基维生素D。
在另一方面，一种降低经过增加低血钙症风险的药剂治疗的患者的骨吸收标记物的血液浓度的方法包括对患者施用有效量的25-羟基维生素D。在另一方面，一种治疗经过增加低血钙症风险的药剂治疗的患者的骨痛的方法包括对患者施用有效量的25-羟基维生素D。
在另一方面，一种延后经过增加低血钙症风险的药剂治疗的患者的第一次治疗后骨相关事件的时间的方法包括对患者施用有效量的25-羟基维生素D。在另一方面，一种治疗经过增加低血钙症风险的药剂治疗的患者的方法包括对患者施用有效量的25-羟基维生素D，以有效且安全地将血清25-羟基维生素D浓度恢复至至少30ng/mL并维持血清25-羟基维生素D浓度在此最佳浓度。
在本文公开的任一方法中，增加低血钙症风险的药剂为可选地选自由抗吸收药剂、抗惊厥剂、皮质类固醇、抗高血钙症药、抗微生物剂及其组合组成的组中。在一个方面，增加低血钙症风险的药剂是抗吸收药剂，可选地选自由双膦酸盐(例如唑来膦酸、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、依替膦酸盐和帕米膦酸盐)、选择性雌激素受体调节剂(例如雷洛昔芬)、降血钙素、激素(例如雌激素)和单克隆抗体(例如狄诺塞麦)组成的组中。在另一方面，增加低血钙症风险的药剂为抗高血钙症药，例如，西那卡塞。
在一个方面中，一种治疗进行透析的患者的慢性肾病的继发性甲状旁腺功能亢进症的方法，包括对所述患者施用通过调节释放的有效量的25-羟基维生素D化合物和每天少于约360mg的量的有效剂量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐的有效量相比于没有施用所述25-羟基维生素D时的西那卡塞的有效剂量是减少的剂量。
在另一方面，一种治疗患有甲状旁腺癌患者的高血钙症的方法，包括对所述患者施用通过调节释放的有效量的25-羟基维生素D化合物和每天少于约360mg的量的有效剂量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐的有效量相比于没有施用所述25-羟基维生素D时的西那卡塞的有效剂量是减少的剂量。
在又一方面，一种治疗患有原发性甲状旁腺功能亢进症且不能进行甲状旁腺切除术的患者的严重高血钙症的方法，包括对所述患者施用通过调节释放的有效量的25-羟基维生素D化合物和每天少于约360mg的量的有效剂量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐的有效量相比于没有施用所述25-羟基维生素D时的西那卡塞的有效剂量是减少的剂量。
在另一方面，一种降低患有骨转移且经过抗吸收药剂治疗的患者的升高的血清甲状旁腺激素浓度的方法包括施用有效上量的25-羟基维生素D。在另一方面，一种稳定患有骨转移且经过抗吸收药剂治疗的患者的血清钙浓度的方法包括施用有效量的25-羟基维生素D。在又一方面，一种治疗饥饿骨综合征的方法包括对有需要的患者施用有效量的25-羟基维生素D。
在本公开的任一方法中，所述患者可选地患有骨质疏松和/或癌症。在一个方面，一种管控经过抗吸收药剂治疗的患有骨转移的患者的医源性低血钙症和继发性甲状旁腺功能亢进症的方法，包括施用有效量的25-羟基维生素D，以防止或逆转医源性低血钙症并降低患者的血清甲状旁腺激素浓度。在另一方面，一种缓解患有骨肿瘤(可选地来自实体瘤的骨转移)的患者的癌症发展和/或骨相关事件的方法，包括使用(a)抗癌药剂；(b)抗吸收药剂；以及(c)25-羟基维生素D化合物来治疗患者，其中(a)、(b)和(c)的组合有效减缓肿瘤生长和/或转移和/或延后第一次治疗后骨相关事件的时间。在又一方面，一种治疗患有癌症和骨转移的患者的方法包括施用(a)预防性和持续疗程的有效量的25-羟基维生素D以稳定患者的25-羟基维生素D浓度和钙浓度而不引起或加重高血钙症；接着(b)使用已知会增加医源性低血钙症风险的药剂治疗，其中步骤(a)中的治疗防止和/或治疗患者的医源性低血钙症。
在另一方面，缓解患者骨中癌症发展的方法包括施用有效量的25-羟基维生素D。在另一方面，抑制癌细胞增殖和迁移的方法包括向有需要的患者施用有效量的25-羟基维生素D。在另一方面，治疗患者癌症的方法包括对患者施用有效量的25-羟基维生素D和抗癌药剂的组合。在任一前述方法中，所述患者可选地患有选自由骨癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、甲状腺癌及其转移形式组成的组中的癌症。
本公开还涉及25-羟基维生素D的用途，可选地在调节释放制剂中，作为治疗有需要的患者的低血钙症的辅助疗法。在一个方面，本公开提供一种药物组合物，其包括(a)25-羟基维生素D和(b)增加低血钙症风险的药剂和/或抗癌药剂。在一个方面，本公开提供一种用于口服的药物制剂，包括(a)25-羟基维生素D化合物和(b)增加低血钙症风险的药剂，其可选地为西那卡塞或其药学上可接受的盐。例如，在一个实施方式中，药物制剂包括：第一区域，包含25-羟基维生素D化合物；以及第二区域，包含增加低血钙症风险的药剂，其可选地为西那卡塞或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供一种试剂盒，包括(a)25-羟基维生素D；(b)增加低血钙症风险的药剂和/或抗癌药剂；以及(c)向有需要的患者共同施用有效量的(a)和(b)的说明书。
在另一方面，一种根据本公开的方法或药物制剂包括呈调节释放制剂、可选地呈口服调节释放制剂形式的25-羟基维生素D。在另一方面，25-羟基维生素D以无菌静脉内注射制剂的形式被施用。在各个方面，25-羟基维生素D可选自由25-羟基维生素D2、25-羟基维生素D3、25-羟基维生素D4、25-羟基维生素D5、25-羟基维生素D7及其组合组成的组中。在另一方面，一种根据本公开的方法或药物制剂包括呈实时释放制剂、可选地呈口服速溶制剂形式的西那卡塞或其药学上可接受的盐。
对于本文所述的组合物和方法，预期可选的特征(包括但不限于组分、其组成范围、取代物、条件和步骤)选自本文提供的各种方面、实施方式和实施例。
通过阅读以下详细描述，其他方面和优点对于本领域的普通技术人员来说将是显而易见的。尽管组合物和方法易受各种形式的实施方式的影响，但下文的说明书包括具体实施方式，应理解的是，本公开是说明性的，且不旨在将本发明限制于本文所述的具体实施方式。
具体实施方式
本公开涉及作为辅助疗法和用于癌症治疗的25-羟基维生素D疗法。在各种实施方式中，本公开提供对接受增加低血钙症风险的药剂和/或抗癌药剂治疗的受试者施用可选地作为调节释放口服制剂或以静脉内形式施用的有效量的25-羟基维生素D的方法。对患者施用25-羟基维生素D，例如，以包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂(例如西那卡塞或其药学上可接受的盐)的药物制剂的形式，根据本公开可有效地获得以下中的一种或多种：(a)治疗或预防低血钙症，例如，医源性低血钙症；(2)治疗或预防继发性甲状旁腺功能亢进症，例如，对于患有慢性肾病的患者；(3)增加骨矿物质密度；(4)降低骨吸收标记物的血液浓度；(5)减轻骨痛；(6)延后第一次治疗后骨相关事件的时间；(6)安全地将血液25-羟基维生素D浓度恢复至最佳浓度(对于人类受试者界定为大于30ng/mL)且将血液25-羟基维生素D浓度维持在此最佳浓度而不引起低血钙症或高血钙症；(7)降低提高的血清甲状旁腺素浓度；(8)稳定血清钙浓度；(9)治疗骨饥饿综合征；(10)管控患有骨肿瘤的患者的医源性低血钙症及继发性甲状旁腺功能亢进；(11)减慢癌症发展，即，通过抑制癌细胞的增殖和/或迁移；(12)恢复或维持血清钙浓度至针对血清白蛋白校正的至少8.0mg/dL，可选地至少8.3mg/dL或8.5mg/dL，进一步可选地高至11.6mg/dL，例如，在8.3mg/dL与11.6mg/dL的范围内；(13)安全地增加1,25-二羟基维生素D的血清浓度，可选地增加至至少50pg/mL；(14)达成或维持安全血清磷浓度及预防或治疗低血磷酸盐症；(15)对骨形成标记物的血清浓度具有正面效应；(16)维持或减少肿瘤负荷；和/或(17)治疗高血钙症，例如对于患有甲状旁腺癌或原发性甲状旁腺功能亢进的患者，可选地为无法接受甲状旁腺切除术的患者。
本公开还涉及一种25-羟基维生素D作为治疗低血钙症的辅助疗法的用途，以及包含(a)25-羟基维生素D及(b)引起低血钙症的药剂(例如西那卡塞)和/或抗癌药剂的组合物及试剂盒。
除非另有说明，否则本公开的方法、组合物及试剂盒预期包括包含下文进一步描述的一种或多种其他可选要素、特征及步骤的任何组合的实施方式。
在禁止对人体实施的方法获取专利的行政辖区(jurisdiction)中，“施用”组合物至人类受试者的含义将受限于应用人类受试者将通过任何技术(例如，经口、吸入、局部施用、注射、插入等)自行施用的管制药物。期望与界定可获取专利的主题的法律或法规一致的最宽泛合理解读。在不禁止对人体实施的方法获取专利的行政辖区中，“施用”组合物包括对人体实施的方法以及前述活动。
如本文所用，以下定义可用于帮助本领域技术人员理解本发明：
如本文所用，术语“包括”表示除了那些指出的以外还可能包括其他药剂、组件、步骤或特征。
如本文所用，术语“25-羟基维生素D”是指25-羟基维生素D2、25-羟基维生素D3、25-羟基维生素D4、25-羟基维生素D5、25-羟基维生素D7中的一种或多种、前述的类似物、及其组合。尤其可以预期到，在本文所述的任一实施方式中，25-羟基维生素D可包括25-羟基维生素D3、25-羟基维生素D2、或25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2的组合。例如，尤其可以预期到，在本文所述的任一实施方式中，25-羟基维生素D可包括25-羟基维生素D3。血清总25-羟基维生素D是指检测测得的所有这些25-羟基维生素D形式的总和，除非提及特定25-羟基维生素D形式。
如本文所用，术语“1,25-二羟基维生素D”是指1,25-二羟基维生素D2、1,25-二羟基维生素D3、1,25-二羟基维生素D4、1,25-二羟基维生素D5、1,25-二羟基维生素D7中的一种或多种、前述的类似物、及其组合。例如，1,25-二羟基维生素D可包括1,25-二羟基维生素D2、1,25-二羟基维生素D3、或1,25-二羟基维生素D2和1,25-二羟基维生素D3的组合。血清总1,25-二羟基维生素D应理解为指检测到的所有这些1,25-二羟基维生素D形式的总和，除非提及特定1,25-二羟基维生素D形式。
如本文所用，术语“西那卡塞”是指化合物N-[1-(R)-(-)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-异丙胺(C22H22F3N)或其药学上可接受的盐，包括但不限于包含下列任意一种或多种的西那卡塞盐：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、2-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐，例如盐酸西那卡塞。西那卡塞或其药学上可接受的盐可以是任何形式，包括例如无定形固体和/或结晶固体，包括多晶型、假多晶型及其组合。
如本文所用，术语“辅助疗法”是指向(a)当前接受；(b)过去已接受过；或(c)将接受非25-羟基维生素D治疗剂的治疗的患者施用25-羟基维生素D。在一方面，辅助疗法是指在施用非25-羟基维生素D的治疗剂之前向患者施用25-羟基维生素D。在另一方面，辅助疗法是指在施用非25-羟基维生素D的治疗剂的同时向患者施用25-羟基维生素D。在另一方面，辅助疗法是指在施用非25-羟基维生素的治疗剂之后向患者施用25-羟基维生素D。所述非25-羟基维生素D的治疗剂可选地为增加低血钙症风险的药剂(例如西那卡塞)或抗癌药剂。
如本文所用，术语“抗吸收药剂”是指抑制骨吸收的化合物，即，“保骨”药剂。抗吸收药剂的实例包括(但不限于)双膦酸盐(例如，唑来膦酸、阿仑膦酸盐、利塞磷酸盐、伊班膦酸盐、依替膦酸盐及帕米膦酸盐)、选择性雌激素受体调节剂(例如，雷洛昔芬)、降血钙素、激素(例如，雌激素)及单克隆抗体(例如，狄诺塞麦).
如本文所用，术语“共同施用”和“组合疗法”是指以允许药剂在重叠时段期间发挥其各自药理学效应且呈辅助疗法形式的方式向受试者施用增加低血钙症风险的药剂(例如西那卡塞)或抗癌药剂及25-羟基维生素D。所共同施用的药剂和25-维生素D可通过相同或不同途径及在相同或不同组合物中施用。所共同施用的药剂及25-羟基维生素D可在治疗过程中在相同时间或不同时间(例如，以隔天方式或在同一天的不同时间)施用。例如，可以预见的是，共同施用可包括在彼此相隔六个月或更少时间以内或在彼此相隔三个月或更少时间以内、或在彼此相隔一个月或更少时间以内、或在彼此相隔两周或更少时间以内、或在彼此相隔一周或更少时间以内、或在彼此相隔两天或更少时间以内、或在同一天施用抗吸收药剂或增加低血钙症风险的另一药剂(例如西那卡塞)和25-羟基维生素D化合物二者。增加低血钙症风险的药剂或抗癌药剂的疗程可包括相对较长的给药时间间隔，例如，每六个月一次，而25-羟基维生素D治疗可为较短的时间间隔，例如每天一次。
如本文所用，术语药物制剂中的“区域”是指药物制剂的一部分，其在物理位置上与药物制剂的另一部分分离，例如，通过一个或多个胶囊壳分离或包含于不同的腔室中。另选地或另外地，术语“区域”是指具有与药物制剂的相邻部分不同的组成的药物制剂的一部分，例如，不同的涂层或离散颗粒，例如与第二组合物混合的一种组合物的丸粒(nonpareil)或纳米颗粒。
如本文所用，术语“基本上恒定”就25-羟基维生素D的血清或血液浓度而言时意指如本文详细描述施用的任何制剂的释放曲线应不包括在施用单位剂量之后25-羟基维生素D3或25-羟基维生素D2的血清或血液总浓度瞬时增加超过约3ng/mL。
如本文所用，术语“调节释放”是指由实时释放曲线释放的任何调节且可包括控制或持续释放和/或延迟释放特征。如本文所用，术语“控制释放”和“持续释放”可互换使用，且是指所施用的25-羟基维生素D从组合物释放一段延长的时间段，例如，4至24小时甚至更长时间。
如本文所用，术语“快速释放”或“快速溶解”是指在向患者施用制剂后的最初30分钟内从药物制剂中释放多于50％的增加低血钙症风险的药剂。
如本文所用，术语“维生素D毒性”是指与过量施用25-羟基维生素D及25-羟基维生素D血液浓度过度增加相关的副作用，包括但不限于恶心、呕吐、多尿症、高尿钙症、高血钙症和高血磷酸盐症。
如本文所用，术语“低血钙症”是指患者具有低于约8.3mg/dL或低于约8.5mg/dL的经校正血清钙浓度的病症。重度低血钙症是指患者具有低于约7mg/dL的经校正血清钙浓度的病症。人的正常且安全的经校正血清钙浓度在约8.3至约11.6mg/dL的范围内。经校正血清钙浓度是指针对小于4.0g/dL的血清白蛋白校正的值。术语“医源性低血钙症”是指在经治疗剂(即增加低血钙症风险的药剂)治疗之后发生的低血钙症。增加低血钙症风险的药剂的实例包括但不限于抗吸收药剂、抗惊厥药剂、皮质类固醇、抗高血钙症药剂、抗微生物药及其组合。
如本文所用，术语“高血钙症”是指患者具有高于约11.6mg/dL的经校正血清钙浓度的病症。
如本文所用，术语“低血磷酸盐症”是指患者具有低于约2.5mg/dL的血清磷浓度的病症。正常且安全的人血清磷值在约2.5mg/dL至约4.5mg/dL的范围内。
如本文所用，术语“高血磷酸盐症”是指患者具有大于约4.5mg/dL的血清磷浓度的病症。
如本文所用，涉及腔内、细胞内和/或血液25-羟基维生素D浓度的术语“超生理”是指25-羟基维生素D形式的在给药后24小时时期内比在先前24小时期内由实验室测量观察到的大致稳定的浓度大(超过5ng/mL)的总浓度。涉及腔内、细胞内和/或血液1,25-二羟基维生素D浓度的“超生理”是指1,25-二羟基维生素D形式的比在先前24小时期内由实验室测量观察到的大致稳定的浓度大(超过5pg/mL)的总浓度。
如本文所用，术语“维生素D不足及缺乏”在人类中一般定义为具有低于30ng/mL的血清25-羟基维生素D浓度(National Kidney Foundation guidelines,NKF,Am.J.KidneyDis.42:S1-S202(2003)，其以引用的方式并入本文中)。
如本文所用，术语“颗粒形式”是指颗粒大小在混合物粒度分布的第50百分位(颗粒D50)在约50μm至约150μm范围内的固体颗粒的混合物，例如约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约110μm、约120μm、约130μm、约140μm或约150μm。颗粒D50可以使用本领域已知的方法(例如筛分析)测定，例如美国专利第7,829,595号中所述。
如本文所用，术语“丸粒”是指由药学上可接受的材料(例如糖和/或淀粉)制成的具有例如球形、类似球形、立方形或类似立方形且粒径范围在10μm至1000μm的固体颗粒。
尤其应理解的是，本文引用的任何数值包括从下限值至上限值的所有值，即，所列举的介于最小值与最大值之间的所有可能的数值组合均应被视为明确陈述于本申请中。例如，若将浓度范围或有益效果范围表述为1％至50％，则其旨在表明诸如2％至40％、10％至30％、或1％至3％等的值均明确列举于本说明书中。这些仅为特定预期的实例。
在一方面，本公开提供在使用增加低血钙症风险的药剂(例如西那卡塞)和/或抗癌药剂治疗的患者中使用25-羟基维生素D的辅助疗法的方法。所公开的方法通过在延长时间段内持续定期施用提供双重意外效益：恢复血液25-羟基维生素D至最佳浓度上的无法超越的有效性，以及相对当前可用的维生素D或25-羟基维生素D制剂而言的无法超越的安全性。本公开的方法可包括逐渐、持续及直接释放出有效量的25-羟基维生素D而优选地提供至循环DBP(而非变成乳糜微粒)，使得血液、腔内及细胞内25-羟基维生素D浓度激增，且减慢或消除相关的不想要的分解代谢。施用根据本公开的25-羟基维生素D增进肠吸收钙但减少PTH介导的骨吸收。这降低了低血钙症事件的可能性，且同时减少PTH的表达，从而减缓对骨吸收的转移性影响。如本文所述增加患者的25-羟基维生素浓度可稳定血清钙浓度并且影响骨微环境、癌症发展及骨相关事件。
根据本公开的包括25-羟基维生素D的辅助疗法通过一种或多种措施改良共同施用的增加低血钙症风险的药剂(例如，抗吸收药剂或抗高血钙症药(例如西那卡塞))的药效。在一个实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D可有效治疗或预防医源性低血钙症和SHPT。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D可有效增加骨矿物质密度。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D可有效减轻骨痛。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D可有效地通过降低增加的血浆PTH浓度(可选地降低至少30％)来治疗继发性甲状旁腺功能亢进。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D可有效降低低血钙症的发病率或风险。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D可有效稳定血清钙浓度，可选地稳定在针对血清白蛋白校正的介于8.3mg/dL至11.6mg/dL的范围内的浓度。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D可有效增加骨形成标记物的血液浓度。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D可有效降低骨吸收标记物血液浓度。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D可有效延后第一次治疗后SRE的时间。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D可有效延迟进一步骨转移的时间。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D可有效安全地将血清总25-羟基维生素D浓度增加到至少30ng/mL，可选地增加至超生理浓度。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D可有效安全地增加血清总1,25-羟基维生素D浓度，可选地增加至超生理浓度。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D将有效地减慢或阻止癌症发展，例如，通过抑制癌细胞的增殖和迁移或者维持或减小肿瘤负荷。在另一实施方式中，共同施用增加低血钙症风险的药剂和有效量的25-羟基维生素D将有效地治疗患有甲状旁腺癌或原发性甲状旁腺功能亢进的患者的高血钙症(例如严重高血钙症)，可选地所述患者为无法接受甲状旁腺切除术的患者。
在一个实施方式中，将有效量的25-羟基维生素D施用至正接受或先前已接受过增加低血钙症风险的药剂治疗的患者。例如，在一个实施方式中，在施用增加低血钙症风险的药剂(例如抗吸收药剂或抗高血钙症药剂(例如西那卡塞))之后施用25-羟基维生素D。在另一实施方式中，在进行用增加低血钙症风险的药剂治疗之前预防性地向患者施用25-羟基维生素D。在又一实施方式中，共同施用例如以单一组合物或分开的组合物的形式的25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂。在各种实施方式中，增加低血钙症风险的药剂可选地选自由抗吸收药剂、抗惊厥药剂、皮质类固醇、抗高血钙药剂、抗微生物药及其组合组成的组中。例如，在一个实施方式中，增加低血钙症风险的药剂为抗高血钙症药，例如西那卡塞。在另一实施方式中，增加低血钙症风险的药剂为抗吸收药剂，其可选地选自由双膦酸盐(例如，唑来膦酸)、RANKL抑制剂(例如，狄诺塞麦)、单克隆抗体(例如，狄诺塞麦)及其组合组成的组中。
本公开的另一方面为治疗患者的癌症。大多数癌症患者表现出维生素D不足(即，血清总25-羟基维生素D小于30ng/mL)。虽然存在许多可能的病因，包括饮食及过少暴露于阳光，但最新的证据表明，也可能由维生素D分解代谢加速所造成。已在多个肿瘤类型中识别到编码CYP24A1的20q.13染色体位点处的基因组扩增(Albertson等人(2000)Nat Genet25,144-146)(Krishnan等人，如前述)。CYP24A1mRNA的过度表达在多种人类癌症，包括乳癌(Friedrich等人(2003)Recent Results Cancer Res 164,239-246)、肺癌(Parise等人(2006)Int J Cancer 119,1819-1828)及结肠直肠癌中均有报告，且在一些情况中，与不良预后及总存活期缩短(Mimori等人(2004)Ann Oncol 15,236-241)相关。CYP24A1的过度表达增加肿瘤细胞生长潜力及减小肿瘤对内源性骨化三醇的抗癌效果的反应性(Anderson等人(2006)Cancer Chemother Pharmacol 57,234-240；Friedrich等人，如前述)。因此可能需要较高的25-羟基维生素D浓度以实现正常细胞中维生素D的充足程度及生理功能并且发挥最佳抗肿瘤效果。施用如本文所述的25-羟基维生素D通过活化维生素D受体路径发挥作用以维持正常钙平衡，且可由此标靶多种肿瘤类型。
预期施用25-羟基维生素D至患有癌症的患者以及包括25-羟基维生素D和抗癌药剂的辅助疗法具有一种或多种措施的治疗效果。在一个实施方式中，对患者施用有效量的25-羟基维生素D，可选地伴随抗癌药剂和/或增加低血钙症风险的药剂，可有效治疗癌症，例如，通过抑制癌细胞的增殖和迁移。在另一实施方式中，可选地伴随抗癌药剂和/或增加低血钙症风险的药剂，施用有效量的25-羟基维生素D，可有效维持或减小患者肿瘤负荷。在另一实施方式中，可选地伴随抗癌药剂和/或增加低血钙症风险的药剂，施用有效量的25-羟基维生素D，可有效减慢癌在骨中发展。在另一实施方式中，可选地伴随抗癌药剂和/或增加低血钙症风险的药剂，施用有效量的25-羟基维生素D，可有效减慢肿瘤生长和/或转移并且延后患有骨肿瘤(可选地为实体瘤骨转移)的患者第一次治疗后SRE的时间。在另一实施方式中，向患者施用预防性且连续性的有效量的25-羟基维生素D的疗程以稳定血清25-羟基维生素D及钙浓度，接着用已知可增加医源性低血钙症风险的药剂治疗可有效预防或治疗医源性低血钙症。
在本文所公开的任何方法中，如所述施用25-羟基维生素D至患者(例如，使用增加低血钙症风险的药剂或抗癌药剂治疗的患者)可由单独或组合的下文所述一种或多种措施表征。在一个方面，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效恢复或维持患者的经校正血清钙浓度至至少约8.0mg/dL，可选地在约8.3mg/dL至约11.6mg/dL的范围内。在另一方面，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效恢复或维持患者的经校正血清钙浓度至至少约8.3mg/dL、8.5mg/dL、至少约9.0mg/dL、至少约9.5mg/dL、至少约10mg/dL、至少约10.5mg/dL或至少约11.0mg/dL，可选地在例如约8.5mg/dL至约11.0mg/dL、约8.3mg/dL至约10.2mg/dL、约8.3mg/dL至约11.0mg/dL、或约8.5mg/dL至约10.2mg/dL的范围内。
在另一方面，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效安全地将患者的25-羟基维生素D的血清浓度增加至至少约30ng/mL，可选地在约30ng/mL至约100ng/mL、约35ng/mL至约90ng/mL、约40ng/mL至约100ng/mL、或约50ng/mL至约100ng/mL的范围内。在另一方面，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效安全地将患者的25-羟基维生素D的血清浓度增加至至少约35ng/mL、至少约40ng/mL、至少约50ng/mL、至少约60ng/mL、至少约70ng/mL、至少约80ng/mL、至少约90ng/mL、至少约100ng/mL、至少约150ng/mL、至少约200ng/mL、至少约250ng/mL、或至少约300ng/mL。
在另一方面，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效地降低患者的血清甲状旁腺素浓度，可选地降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、或至少约50％。在另一方面，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效地降低患者的血清甲状旁腺素相关肽(PTHrP)浓度，可选地降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、或至少约50％。
在另一方面，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效安全地增加患者的1,25-二羟基维生素D的血清浓度，可选地增加至至少约50pg/mL、至少约60pg/mL、至少约70pg/mL、至少约80pg/mL、至少约90pg/mL、或至少约100pg/mL。
在另一方面，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效地实现或维持安全血清磷浓度，且预防低血磷酸盐症。在另一方面，所施用与25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的量可有效地实现或维持血清磷浓度超过约2.5mg/dL、超过约3.0mg/dL、超过约3.5mg/dL、超过约4.0mg/dL、或超过约4.5mg/dL，可选地在约2.5mg/dL与约4.5mg/dL之间的范围内。
在另一方面，与不进行治疗或仅用抗吸收药剂治疗相比，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效地对患者的骨形成标记物的血清浓度产生正面效应。例如，与不进行治疗或仅用抗吸收药剂治疗相比，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效地使患者的骨形成标记物(例如，骨形态形成蛋白或骨钙素)的血清浓度增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、或至少约50％。在另一方面，与不进行治疗或仅用抗吸收药剂治疗上相比，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效地降低患者的骨吸收标记物的血清浓度，可选地降低至少10％、至少20％、至少约30％、至少约40％、或至少约50％。在另一方面，与不进行治疗或仅用抗吸收药剂治疗相比，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效地减慢患者的骨吸收标记物的血清浓度的增加。在各种实施方式中，骨吸收标记物选自由PTHrP、FGF23、NTX、CTX、TRAC-5b及其组合组成的组中。
在另一方面，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效地降低或增加患者的免疫介导细胞因子(例如C-反应性蛋白质(CRP)、白细胞介素12或白细胞介素10)的血清浓度，可选地降低或增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少40％、或至少约50％。在另一方面，25-羟基维生素D的量可有效地增加单次(spot)尿钙/肌酸酐(Ca/Cr)比。
在另一方面，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效地维持或减小患者的肿瘤负荷。可利用本领域中已知的分析法，例如，放射照相术、计算机断层摄影术(CT)或磁共振成像(MRI)来测量肿瘤负荷。也可通过测量一种或多种肿瘤负荷标记物来评估肿瘤负荷。在另一方面，与不进行治疗或仅用抗癌药剂和/或增加低血钙症风险的药剂治疗相比，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效地降低患者的肿瘤负荷标记物的血清浓度，可选地降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、或至少约50％。在另一方面，与不进行治疗或仅用抗癌药剂和/或增加低血钙症风险的药剂治疗相比，所施用25-羟基维生素D或包含25-羟基维生素D和增加低血钙症风险的药剂的组合疗法的量可有效地减慢患者肿瘤负荷或肿瘤负荷标记物的血清浓度的增加。在实施方式中，肿瘤负荷标记物可以可选地选自由CEA、CA 125、CA15-3、CA 27-29、前列腺特异性抗原(PSA)及其组合组成的组中。
在一个方面中，包含有效量的25-羟基维生素D和有效量的增加低血钙症风险的药剂(例如西那卡塞)的组合疗法可有效地治疗慢性肾病的继发性甲状旁腺功能亢进症，可选地对于接受透析的患者，其中所述增加低血钙症风险的药剂的有效量相比于在没有施用所述25-羟基维生素D时的增加低血钙症风险的药剂的有效剂量是减少的剂量。在另一方面，包含有效量的25-羟基维生素D和有效量的增加低血钙症风险的药剂(例如西那卡塞)的组合疗法可有效地治疗例如患有甲状旁腺癌或原发性甲状旁腺功能亢进的患者的高血钙症，其中所述增加低血钙症风险的药剂的有效量相对于在没有施用所述25-羟基维生素D时的增加低血钙症风险的药剂的有效剂量是减少的剂量。例如，与25-羟基维生素D共同施用的增加低血钙症风险的药剂的有效量可以比不存在所述共同施用25-羟基维生素D时的增加低血钙症风险的药剂的有效剂量少约5％、少约10％、少约15％、少约20％、少约25％、少约30％、少约35％、少约40％、少约45％、少约50％，例如，在一个实施方式中，与25-羟基维生素D共同施用的增加低血钙症风险的药剂的有效量是每天少于360mg的量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，例如在30mg至90mg、30mg至60mg、20mg至60mg或20mg至25mg的范围内，每天施用一次、两次、三次或四次。
在一类实施方式中，有效量的25-羟基维生素D与增加低血钙症风险的药剂和/或抗癌药剂共同施用。在一个实施方式中，25-羟基维生素D与西那卡塞或其药学上可接受的盐共同施用，可选地以单一制剂形式，例如包含两种药剂的胶囊。
本发明还提供一种试剂盒，其包括(a)25-羟基维生素D、(b)增加低血钙症风险的药剂和/或抗癌药剂及(c)对有需要的患者共同施用有效量的(a)和(b)的说明书。根据本发明方法与25-羟基维生素D共同施用的药剂的适应症及用法不受特定限制，并可等效于文献中已教导的那些。
本发明的方法适用于治疗患有对如所述25-羟基维生素D的施用具有反应性的病症的患者。在一类实施方式中，所述患者患有骨质疏松症。在另一类实施方式中，所述患者患有骨饥饿综合征。在另一类实施方式中，所述患者患有肾功能受损，例如，患有慢性肾病(CKD)1、2、3、4或5期的患者。在一个实施方式中，所述患者正在接受透析。在另一实施方式中，所述患者患有CKD，但没有在透析。
在另一类实施方式中，所述患者患有癌症，可选地选自由骨癌、膀胱癌、乳癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、甲状腺癌及其转移性形式组成的组中的癌症。在一个实施方式中，所述患者患有癌症及骨肿瘤(即，实体瘤骨转移)。例如，所述患者可患有转移性骨癌、转移性前列腺癌、转移性肺癌和/或转移性乳癌。
可选地，所述患者患有癌症且正接受、先前已接受、或将接受抗癌药剂的治疗。抗癌药剂的示例性类别包括但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素；抗雄激素；促性腺激素释放激素激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷基化剂；类视色素、类胡萝卜素或生育酚；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗代谢物；铂化合物；甲硫氨酸胺基肽酶抑制剂；双膦酸盐；抗增殖抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；Flt-3抑制剂；Hsp90抑制剂；纺锤体驱动蛋白抑制剂；MEK抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲、标靶/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物、标靶/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物、抗血管生成化合物及其组合。在各种类型的实施方式中，可用选自由以下组成的组中的抗癌药剂治疗患者：阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(axathioprine)、贝伐单抗(bevacizumab)、博来霉素(bleomycin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂、瘤可宁(chlorabucil)、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、柔红霉素(daunorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、赫塞汀(herceptin)、伊达比星(idarubicin)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤、甲氨喋呤、米托蒽醌(mitoxantrone)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、特卢普塞(tafluposide)、替尼泊苷(teniposide)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、视黄酸、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、受体酪氨酸激酶抑制剂及其组合。
可选地，意欲用25-羟基维生素D治疗的患有上述病症的患者正接受、先前已接受过、或将接受增加低血钙症风险的药剂、可选地选自由抗吸收药剂、抗惊厥药剂、皮质类固醇、抗高血钙药剂、抗微生物药及其组合组成的组中的药剂的治疗。在一类实施方式中，该增加低血钙症风险的药剂为抗高血钙药剂，可选地为抗高血钙药剂西那卡塞。在另一类实施方式中，该增加低血钙症风险的药剂为抗吸收药剂，可选地选自由双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、降血钙素、激素及单克隆抗体组成的组中。在一类实施方式中，该抗吸收药剂包括RANKL抑制剂，可选地为RANKL抑制剂狄诺塞麦。在另一类实施方式中，该抗吸收药剂包括双膦酸盐，可选地为双膦酸盐唑来膦酸。可选地，患有癌症的患者正接受、先前已接受过、或将接受增加低血钙症风险的药剂和抗癌药剂的治疗。
就各种前述措施而言，预期利用25-羟基维生素D的辅助疗法比仅施用增加低血钙症风险的药剂(例如西那卡塞)和/或抗癌药剂，将在更大的程度上实现这些增加、降低和/或延迟。在另一方面，预期利用25-羟基维生素D的辅助疗法比共同施用增加低血钙症风险的药剂与胆钙化醇，可选地加上抗癌药剂，将在更大的程度上实现这些增加、降低和/或延迟。预期利用25-羟基维生素D的辅助疗法比共同施用增加低血钙症风险的药剂与麦角钙化醇，可选地加上抗癌药剂，将在更大的程度上实现这些增加、降低和/或延迟。还预期利用25-羟基维生素D的辅助疗法比仅施用增加低血钙症风险的药剂和/或抗癌药剂或施用抗吸收药剂与胆钙化醇或麦角钙化醇，可选地加上抗癌药剂，将减轻(即，减少)不期望的效应的严重度。不期望效应的实例包括但不限于：血清钙或磷浓度增加或降低至超出正常范围，骨形成标记物血液浓度降低，骨吸收标记物血液浓度增加，及肿瘤负荷增加(例如，肿瘤发展标记物增加)。
本公开还预期包含25-羟基维生素D的口服或静脉内注射制剂的组合物及相关施用方法。这些组合物及相关施用方法可选择成具有包括以下的一种或多种特征：使血液25-羟基维生素D浓度增加而十二指肠中25-羟基维生素D前激素无潜在的首次通过效应；无腔内、细胞内及血液25-羟基维生素D浓度的超生理激增及其后果；不引起所施用25-羟基维生素D的分解代谢大幅增加；及不引起与维生素D补充相关联的严重副作用，即维生素D毒性。
在一类实施方式中，意欲根据本发明口服施用的调节释放组合物设计成包含剂量为(例如在第一区域中)1至1000mcg/单位剂量、或1至500mcg/单位剂量或1至100mcg/单位剂量、或1至50mcg/单位剂量、或10至40mcg/单位剂量，例如30mcg、60mcg、90mcg、100mcg、200mcg、300mcg、400mcg、500mcg、600mcg、700mcg、800mcg、900mcg或1000mcg 25-羟基维生素D/单位剂量的25-羟基维生素D(例如25-羟基维生素D3、或25-羟基维生素D2与25-羟基维生素D3的组合)，且制备方式为实现25-羟基维生素D在延长时间段内受控制或基本上恒定地释放至受试者胃肠道中。在一个实施方式中，该25-羟基维生素D为25-羟基维生素D3。在另一实施方式中，该25-羟基维生素D为25-羟基维生素D3与25-羟基维生素D2的组合且可用于支持维生素D3与维生素D2内分泌系统二者。25-羟基维生素D3的当前可用的口服维生素D补充剂及过去所销售的口服制剂仅支持一种或另一种系统。在一类实施方式中，该释放可以在回肠中或稍后例如在结肠中。在另一类实施方式中，该组合物可导致25-羟基维生素D通过在DBP上转运的吸收大幅增加及通过在乳糜微粒中转运的吸收减少。在另一类实施方式中，该组合物可导致在24小时的给药后期间维持基本上恒定的血液25-羟基维生素D浓度。25-羟基维生素D的调节释放组合物的实例描述于美国专利第8,207,149号、第8,361,488号及第8,426,391号、及美国专利申请第14,213,285号中，这些以引用的方式并入本文中。
在一个方面，包含25-羟基维生素D的本公开的组合物进一步包含增加低血钙症风险的药剂。在一个实施方式中，本公开的用于口服的药物制剂包括(a)25-羟基维生素D化合物(例如，25-羟基维生素D3和/或25-羟基维生素D2)和(b)增加低血钙症风险的药剂(例如，西那卡塞或盐酸西那卡塞)。在一个实施方式中，药物制剂包括单个胶囊中的(a)和(b)，所述胶囊例如硬壳胶囊或软胶囊，可选地为多层或多腔室胶囊。例如，在一个实施方式中，本公开的药物制剂包括含有25-羟基维生素D化合物的第一区域以及含有增加低血钙症风险的药剂的第二区域，例如，在多层组合物中具有25-羟基维生素D核作为第一区域，以及含有增加低血钙症风险的药剂的外层或表面涂层作为第二区域，或者包括置于第一胶囊壳中的含有增加低血钙症风险的药剂的第二区域以及置于第二胶囊壳中的含有25-羟基维生素D化合物的第一区域，第二胶囊壳被置于第一胶囊壳内。在另一实施方式中，药物制剂包括含有相邻的第一和第二(例如，串联)区域/腔室。在其他实施方式中，药物制剂包括呈颗粒状形式的含有增加低血钙症风险的药剂(例如，西那卡塞)的颗粒，(例如，如美国专利第7,829,595号中所述，其通过引用并入本文中)，或者被增加低血钙症风险的药剂涂覆的丸粒。包含增加低血钙症风险的药剂的颗粒可以在与包含25-羟基维生素D的第一区域完全分离的第二区域中，或者分散在置于胶囊内的包含含有25-羟基维生素D的非水溶液的第一区域内。在各种实施方式中，本公开的组合物包括，例如，在第一区域中，25-羟基维生素D，量为1mcg至1000mcg/单位剂量，或1mcg至500mcg/单位剂量，或1mcg至100mcg/剂量，或1mcg至50mcg/剂量，或10mcg至40mcg/剂量，或100mcg至300mcg，例如30mcg、60mcg、90mcg、100mcg、200mcg、300mcg、400mcg、500mcg、600mcg、700mcg、800mcg、900mcg或1000mcg 25-羟基维生素D/单位剂量，以及西那卡塞，例如，在第二区域中，量为1mg至500mg/单位剂量，或1mg至100mg/单位剂量，或100mg至400mg/剂量，或1mg至50mg/剂量，或10mg至40mg/剂量，例如，10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、60mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg西那卡塞/单位剂量。在本公开的任一实施方式中，药物制剂可选地包括其量与本文所述的剂量具有生物等效性的(a)25-羟基维生素D和(b)增加低血钙症风险的药剂。
本公开的药物制剂可选地包括如本文所述的呈调节释放制剂形式的25-羟基维生素D和/或呈实时释放制剂形式的增加低血钙症风险的药剂(例如西那卡塞)。例如，在一个实施方式中，组合物包括25-羟基维生素D(例如，在第一区域中，如本文或美国专利第8,207,149号、第8,361,488号和第8,426,391号以及美国专利申请第14/213,285号所述，其通过引用并入本文中)和/或西那卡塞(例如，在第二区域中，呈实时释放制剂(例如快速溶解制剂)形式，如美国专利第7,829,595号中所述，其通过引用并入本文中)的调节释放组合物。在一个实施方式中，药物制剂包括呈调节释放制剂形式的25-羟基维生素D的核区域以及包含呈实时释放制剂(例如快速溶解制剂)形式的西那卡塞的外层(例如表面涂层)。在另一实施方式中，药物制剂包括含有呈调节释放制剂形式的25-羟基维生素D的第一区域和含有分散于第一区域内或第二区域内的西那卡塞的颗粒。在一类实施方式中，与25-羟基维生素D和盐酸西那卡塞共同配制的剂型将以mg/mg为基础递送一定量的与SENSIPAR生物等效的盐酸西那卡塞。
在各种实施方式中，本公开的药物制剂包括含有呈实时释放制剂形式的西那卡塞的区域(例如层、腔室、颗粒、或者胶囊或丸粒上的涂层)，所述区域进一步包含一种或多种稀释剂、粘合剂、崩解剂及其组合。药学上可接受的稀释剂的实例包括但不限于：淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙，乳糖，山梨糖醇，甘露糖醇，蔗糖，甲基糊精及其组合。粘合剂的实例包括但不限于：聚维酮、羟丙基甲基纤维素、二羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯己内酰胺及其组合。崩解剂的实例包括但不限于：交联聚维酮、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、羟乙酸淀粉钠、交联纤维素、交联聚合物、交联淀粉及其组合。
在一个实施方式中，药物制剂包括含有呈实时释放制剂形式的西那卡塞或其药学上可接受的盐的区域，所述区域包含约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐、约45wt％至约85wt％的至少一种稀释剂以及约1wt％至约10wt％的至少一种崩解剂，可选地进一步包含约1wt％至约5wt％的至少一种粘合剂，其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
例如，在一个实施方式中，根据本公开的组合物包括含有呈实时释放制剂形式的西那卡塞或其药学上可接受的盐的区域，所述区域包含约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐、约40wt％至约75wt％的微晶纤维素、约1wt％至约5wt％的聚维酮、约5wt％至约10wt％的淀粉以及约1wt％至约10wt％的交联聚维酮，可选地进一步包含约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅和约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁，其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
在另一实施方式中，根据本公开的组合物包括含有下列的区域：西那卡塞或其药学上可接受的盐，约40wt％至约75wt％的微晶纤维素，约1wt％至约5wt％的聚维酮和约5wt％至约35wt％的淀粉，可选地进一步包含约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅和约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁，其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
在另一实施方式中，根据本公开的组合物包括含有呈实时释放制剂形式的西那卡塞或其药学上可接受的盐的区域，所述区域包含约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐、约40wt％至约75wt％的微晶纤维素、约15wt％至约50wt％的淀粉，以及约1wt％至约10wt％的选自交联羧甲基纤维素、羟乙酸淀粉钠、交联纤维素、交联聚合物、交联淀粉及其组合的崩解剂，可选地进一步包含约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅和约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁，其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
在另一实施方式中，根据本公开的组合物包括含有呈实时释放制剂形式的西那卡塞或其药学上可接受的盐的区域，所述区域包含约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐、约40wt％至约75wt％的微晶纤维素、约1wt％至约5wt％的聚维酮以及约1wt％至约10wt％的选自交联羧甲基纤维素、羟乙酸淀粉钠、交联纤维素、交联聚合物、交联淀粉及其组合的崩解剂，可选地进一步包含约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅和约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁，其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
在另一实施方式中，根据本发明的组合物包括含有呈实时释放制剂形式的西那卡塞或其药学上可接受的盐的区域，所述区域包含约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐、约40wt％至约75wt％的微晶纤维素、约1wt％至约5wt％的选自由明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、PEG、PVA、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯己内酰胺及其组合组成的组中的粘合剂、约5wt％至约35wt％的淀粉以及约1wt％至约10wt％的交联聚维酮，可选地进一步包含约0.05wt％至约1.5％wt％的胶体二氧化硅和约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁，其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
在一个实施方式中，药物制剂的特征可以为，在2小时时提供少于30％的25-羟基维生素D的释放的药物释放曲线，在6小时时多于45％，以及在12小时时多于80％，并且进一步可选地在6小时时少于60％。在另一类实施方式中，所述制剂的特征为，在100～140分钟时提供少于30％的25-羟基维生素D的释放的体外溶出曲线，在5～7小时时多于45％，以及在11～13小时时多于80％。在另一实施方式中，所述组合物的特征为，在2小时时提供少于30％的25-羟基维生素D的释放的体外溶出曲线，在6小时时多于45％，以及在12小时时多于80％。在这些类型的实施方式中，可选地维生素D的释放在5～7小时时少于60％，或者在6小时时少于60％。
在另一类实施方式中，所述组合物的特征为，在2小时时提供约20％～约40％的25-羟基维生素D的释放的体外溶出曲线，在6小时时至少35％，以及在12小时时至少70％。在另一实施方式中，所述制剂特征为，在2小时时提供约25％～约35％的25-羟基维生素D的释放的体外溶出曲线，在6小时时至少40％，以及在12小时时至少75％。在这些实施方式中，例如，可选地25-羟基维生素D的释放在6小时时为75％或更少，或在6小时时为65％或更少，或在6小时时为60％或更少。
在本文所述的任何实施方式中，所述组合物的特征可以为，在30分钟或更短的时间提供约50％至约100％的西那卡塞释放的体外溶出曲线。可选地，西那卡塞的释放在15分钟时为至少80％，在30分钟时为至少90％，在45分钟时为至少97％，或在60分钟时为至少98％。例如，在一些实施方式中，西那卡塞的释放在15分钟时为至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。
25-羟基维生素D或西那卡塞的释放可以使用合适的体外溶解方法测量，例如本领域已知的方法之一。美国药典USP 29-NF 24,溶出度<711>物理测试和测定,美国药典委员会(United States Pharmacopeial Convention),Rockville,MD,2006,第2673～2682页、欧洲药典2.9.3固体剂型溶出度试验或日本药典6.10溶出度试验中描述的任何溶出研究都可用于确定根据本公开的体外溶出曲线。
在一类实施方式中，口服25-羟基维生素D。例如，25-羟基维生素D可以以口服调节释放制剂的形式施用。或者，25-羟基维生素D可以以口服实时释放制剂的形式每天多次剂量施用，以产生血清25-羟基维生素D的药代动力学曲线，其与通过口服调节或持续释放制剂所获得的药代动力学曲线相似。
适用于口服给药的25-羟基维生素D的调节释放形式的制备可以根据许多不同的技术进行。例如，一种或多种25-羟基维生素D化合物可以分散于基质中，即，基质中的速率控制的成分和赋形剂(以精确选择的比例)的独特混合物，并且可选地包裹有涂层材料。在另一替代方案中，可使用各种涂覆技术来控制从药物制剂释放25-羟基维生素D的速率和/或位点。例如，涂层的溶解可能由周围介质的pH引发，并且所引起的涂层随着时间的推移逐渐溶解，使基质暴露于局部环境的流体。在一类实施方式中，在涂层变得可渗透后，25-羟基维生素D从基质的外表面扩散。当该表面消耗或耗尽25-羟基维生素D时，底层的储存开始从而由通过分解基质向外部溶液的扩散而耗尽。在另一类实施方式中，25-羟基维生素D的释放是通过基质逐渐分解或侵蚀，例如通过基质的一种或多种组分的溶解和/或通过失去物理完整性。例如，在第二区域中，基质可选地进一步包括西那卡塞或其药学上可接受的盐。
在一个方面，根据本发明的制剂提供一种或多种在可释放地结合用于持续释放的成分的基质中的25-羟基维生素D化合物，例如当暴露于回肠和/或结肠的内容物时。
可选地，含有25-羟基维生素D的基质可适当地覆盖有抗胃液崩解的涂层。然后将25-羟基维生素D的涂覆调节释放制剂经口施用给受试者，例如动物或人类患者。随着制剂行进穿过小肠的近端部分，肠溶包衣变得愈加可渗透，但是在合适的实施方式中，它提供了围绕含25-羟基维生素D的基质的持久结构框架。含有25-羟基维生素D的基质通过可渗透的外涂层在很大程度上暴露于回肠中的肠液，并且随后通过简单的扩散和/或基质的缓慢崩解逐渐释放25-羟基维生素D。
一旦释放到回肠管腔中，25-羟基维生素D就被吸收进入淋巴系统或进入门静脉血流中，在该处其结合至DBP并由其输送。在该实施方式中，25-羟基维生素D主要在远离十二指肠和空肠的位置处被吸收。小肠的这些近端部分可对高管腔内25-羟基维生素D浓度反应，并在该过程中，可分解代谢大量25-羟基维生素D。通过在回肠和/或结肠之前充分延迟25-羟基维生素D释放，本文所述的医药组合物几乎消除了肠近端中的这些潜在的首次通过效应且减少不想要的分解代谢。所施用的25-羟基维生素D在吸收进入血流之前的显著分解代谢显著地降低其生物可利用性。首次通过效应的消除降低维生素D毒性风险。充分延迟释放25-羟基维生素D(即，十二指肠及空肠以外)显著地减少经乳糜微粒从小肠并入及吸收的25-羟基维生素D的量(因为乳糜微粒的形成和吸收主要发生在空肠中)，且相应地增加直接通过小肠壁吸收且到循环于淋巴或门静脉血液中的DBP上的25-羟基维生素D的量。
在本发明的一个实施方式中，一般按照以下程序制备25-羟基维生素D的控制释放口服制剂。将足量的25-羟基维生素D完全溶解于最少量的USP级无水乙醇(或其他适宜溶剂)中，并与适宜量和适宜类型的医药级赋形剂混合以形成在室温和人正常体温下均为固体或半固体的基质。基质完全或几乎完全抗胃与小肠上段消化，并且其在小肠下段和/或结肠中逐渐分解。
在一个合适的制剂中，基质与25-羟基维生素D化合物结合且允许在4至8小时或更长时间内通过简单扩散和/或逐渐分解，缓慢、相对稳定(例如基本上恒定)地将25-羟基维生素D释放至小肠下段和/或结肠的管腔的内容物中。该制剂可选地进一步具有部分溶解在具有约7.0至8.0pH的水溶液中的肠溶包衣，或仅足够缓慢地溶解以致延迟大量释放25-羟基维生素D，直到制剂通过十二指肠和空肠之后。
如上所述，用于提供25-羟基维生素D的控制释放的装置可选自任何适当的控制释放递送系统，包括任何已知的在约4小时或更多个小时内的活性成分控制释放递送系统(包括蜡基质系统)和EUDRAGIT RS/RL系统(Rohm Pharma,GmbH,Weiterstadt,德国)。
蜡基质系统提供亲脂性基质。蜡基质系统可使用(例如)蜂蜡、白蜡、抹香鲸蜡(cachalot wax)或类似组合物。活性成分分散在蜡粘合剂中，该蜡粘合剂在肠液中缓慢分解以逐渐释放出活性成分。可将经25-羟基维生素D浸渍的蜡粘合剂装载至软胶囊中。软胶囊可包含一种或多种成胶剂，例如，明胶、淀粉、角叉菜胶和/或其他药学上可接受的聚合物。在一个实施方式中，使用部分交联的软明胶胶囊。作为另一选项，可使用植物基胶囊(vegetable-based capsule)。蜡基质系统将活性成分分散于蜡粘合剂中，该蜡粘合剂在体温下软化，且在肠液中缓慢地分解以逐渐释放出活性成分。适当地，该系统可包括蜡混合物，且可选地添加油，以获得高于体温但低于所选的用于制造软或硬胶囊壳或植物胶囊壳的制剂或用于制造外壳或其他涂层的其他制剂的熔化温度的熔点。
具体而言，在一个合适的实施方式中，将选择用于基质的蜡熔化且彻底混合。随后添加所需量的油，接着充分混合以均质化。然后逐渐冷却蜡混合物至刚好高于其熔点的温度。将所需量的溶于乙醇中的25-羟基维生素D均匀地分布至熔融基质中，并将该基质装载至胶囊(例如植物基或明胶基胶囊)中。可选地用包含醛(例如乙醛)的溶液处理填满的胶囊适当的时段，从而在使用时使胶囊壳中的聚合物(例如明胶)部分地交联。胶囊壳在几周时间内越来越多发生交联，并因此，对胃和小肠上段的内容物的溶解更具抗性。当适当地建构时，该明胶壳将在口服之后逐渐溶解且在其到达回肠时具有足够多的孔(而不完全分解)以允许25-羟基维生素D从蜡基质缓慢扩散至小肠下段和/或结肠的内容物中。
适于与本发明方法一起使用的其他脂质基质的实例包括甘油酯、脂肪酸和醇、以及脂肪酸酯中的一种或多种。
在一个实施方式中，制剂可包含用于25-羟基维生素D化合物的油性载剂。可使用任何药学上可接受的油。实例包括动物(例如，鱼)脂、植物(例如，大豆)油和矿物油。油优选地将易于溶解所使用的25-羟基维生素D化合物。油性载剂可包括不可消化油(例如矿物油，特别是液体石蜡)和角鲨烯。可优化蜡基质与油性载剂之间的比率，以获得所需的25-羟基维生素D化合物释放速率。因此，若使用较重油组分，则可使用相对少的蜡基质，而若使用较轻油组分，则可使用相对多的蜡基质。在一个实施方式中，油性载剂的特定选择可提供控制释放以便延迟25-羟基维生素D的吸收，直到制剂到达回肠和/或结肠。
另一种适当的控制释放口服药物递送系统为EUDRAGIT RL/RS系统，其中活性25-羟基维生素D组分形成具有25/30网目大小的颗粒。接着将所述颗粒均匀涂上薄聚合物涂漆，其为非水溶性但可缓慢渗透水。可将所述经涂覆的颗粒与可选的添加剂(包括抗氧化剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂、加工助剂等中的一种或多种)混合。可将该混合物压缩成片剂，其在使用前为硬质且干燥的并可进一步被涂覆，或可将其倒入胶囊中。在吞下片剂或胶囊且接触水性肠液之后，薄的涂漆开始膨胀并且缓慢地允许肠液渗透。随着肠液缓慢地渗透涂漆层，缓慢地释放出所包含的25-羟基维生素D。到片剂或胶囊已通过小肠时，过了约4至8小时或更长时间后，25-羟基维生素D已缓慢但完全释放。因此，所摄取的片剂将释放25-羟基维生素D及任何其他活性成分的流。
EUDRAGIT系统由高渗透性涂漆(RL)和低渗透性涂漆(RS)组成。RS为基于中性可膨胀甲基丙烯酸酯与小部分的氯化甲基丙烯酸三甲基胺基乙酯的非水溶性成膜剂；季铵基与中性酯基的摩尔比为约1:40。RL也为基于中性甲基丙烯酸酯及小部分的氯化甲基丙烯酸三甲基胺基乙酯的非水溶性可膨胀成膜剂，季铵基与中性酯基的摩尔比为约1:20。可通过改变RS与RL涂层材料的比例而滴定测定涂层的渗透性及因此药物释放的时程。关于EudragitRL/RS系统的其他细节，参考可获自Rohm Tech,Inc.195 Canal Street,Maiden,Mass.,02146和K.Lehmann,D.Dreher"Coating of tablets and small particles with acrylicresins by fluid bed technology,"Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr.2(r),31-43(1981)的科技出版物，其以引用的方式并入本文中。
不溶性聚合物的其他实例包括聚乙烯酯、聚乙烯缩醛、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物等。
在一个实施方式中，一旦经涂覆的颗粒形成片剂或放入胶囊中，就使用在7.0至8.0的pH下溶解的肠溶包衣材料来涂覆片剂或胶囊。一种该pH依赖性肠溶包衣材料为EUDRAGIT L/S，其溶于肠液，但不溶于胃液中。可使用其他肠溶包衣材料，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)，其可抗胃液溶解，但因肠酯酶的水解作用而易于分解。
在一个实施方式中，肠溶包衣材料和控制释放涂层材料的特定选择提供在4至8小时或更长时间段内控制且基本上恒定的释放，使得实质性释放得以延迟，直到制剂到达回肠。可选地，根据本公开的控制释放组合物在每天施用一次时，相比每天施用一次等剂量的25-羟基维生素D的实时释放组合物，可适当地提供基本上恒定的腔内、细胞内和血液25-羟基维生素D浓度。
剂型还可包含佐剂，诸如防腐或稳定佐剂。例如，优选的制剂包含25-羟基维生素D(例如，约30mcg、约60mcg、或约90mcg 25-羟基维生素D3)、约2wt％无水乙醇、约10wt％的月桂酰聚氧甘油酯、约20wt％硬石蜡、约23wt％单硬脂酸甘油酯、约35wt％液体石蜡或矿物油、约10wt％羟丙基甲基纤维素及可选地的少量防腐剂(例如，丁基化羟基甲苯)。根据本发明的制剂还可包含其他具有治疗价值的药物或可包含多于一种本文及权利要求中所指定的呈掺混物形式的化合物。
作为口服25-羟基维生素D的替代，还期望静脉内施用25-羟基维生素D。在一个实施方式中，25-羟基维生素D以无菌静脉内快速注射液、可选地导致持续释放曲线的组合物的快速注射液的形式施用。在另一实施方式中，例如，在1～5小时的时间内逐渐注射/输注施用25-羟基维生素D，以实现控制或基本上恒定释放25-羟基维生素D，直接释放至患者血液中的DBP。例如，该组合物可在至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时、或至少约6小时内注射或输注。在一个实施方式中，意图将根据本发明的静脉内施用的组合物设计成包含浓度为1至100mcg/单位剂量的25-羟基维生素D化合物。可通过将25-羟基维生素D溶解于无水乙醇、丙二醇或另一适当溶剂中，并在适当体积的注射用水中将所得的溶液与一种或多种表面活性剂、盐和防腐剂组合，制备25-羟基维生素D的无菌、等渗制剂。可由注射器(例如，通过肝素锁)，或通过添加至更多体积的随时间流逝而稳定输注的无菌溶液(例如，盐水溶液)缓慢施用这些制剂。在一个实施方式中，该组合物可与抗癌药剂共同注射或共同输注。
在另一方面，施用有效量的本公开的组合物可有效安全地获得超生理浓度的25-羟基维生素D和/或1,25-二羟基维生素D，即，不引起高血钙症和/或高血磷酸盐症。
有利地，包括25-羟基维生素D的辅助疗法以及增加低血钙症风险的药剂和/或抗癌药剂，可选地连同其他治疗剂一起，可根据上述实施方式以1至1000mcg 25-羟基维生素D/天的剂量经口或经静脉内施用，优选剂量为5mcg至50mcg，30mcg至90mcg，100mcg至500mcg，600mcg至900mcg，200mcg至700mcg，或500mcg至1000mcg 25-羟基维生素D/天。若25-羟基维生素D及增加低血钙症风险的药剂和/或抗癌药剂组合其他治疗剂共同施用，则所施用的组合中各化合物的比例将取决于所治疗的特定疾病状态。例如，可选择与一种或多种钙盐(旨在作为钙补充剂或膳食磷酸盐粘合剂)、拟钙剂、烟碱酸、铁、磷酸盐粘合剂、胆钙化醇、麦角钙化醇、活性维生素D固醇或血糖及高血压控制剂一起经口施用25-羟基维生素D。此外，可选择与胆钙化醇、麦角钙化醇、活性维生素D固醇或血糖或高血压控制剂一起经静脉内施用25-羟基维生素D。在实践中，使用较高剂量的本公开的化合物，其中疾病状态的治疗性治疗为所需目的，而较低剂量一般用于预防目的，应理解，任何给定情况中施用的特定剂量将根据所施用的特定化合物、要治疗的疾病、受试者状态及可改变药物活性或受试者反应的其他相关医学事实进行调整，这是为本领域技术人员所熟知的。
通过以下实施例进一步说明本发明，所述实施例不应理解为限制本发明的范围。
实施例1
用于口服施用的调节释放制剂的一个实施方式
将纯化的黄蜂蜡和分馏的椰子油以1:1的比例混合，并在连续混合下加热至75℃直至获得均匀的混合物。将蜡混合物持续均质化，同时冷却至约45摄氏度。将活性化合物25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3以1:1的比例溶解于无水乙醇中，并伴随连续均质化将乙醇溶液添加至熔融蜡混合物。乙醇的添加量在1至2v/v％的范围内。继续混合直至混合物均匀。将均匀的混合物装入软明胶胶囊中。立即冲洗胶囊以除去任何加工润滑剂并短暂浸入乙醛水溶液中以使明胶壳交联。选择乙醛溶液的浓度和浸泡时间以实现交联至期望的程度，如通过近红外分光光度法所测定的。洗涤胶囊成品，干燥并包装。
实施例2
用于静脉内施用的制剂的一个实施方式
将TWEEN聚山梨酯20加热至约50至60℉，并且在连续搅拌下加入溶解于最小体积的无水乙醇中的25-羟基维生素D3。将所得的25-羟基维生素D3、无水乙醇和TWEEN聚山梨酯20的均匀溶液转移到合适体积的注射用水中，注射用水已用氮气彻底清洗以除去所有溶解氧。添加氯化钠、抗坏血酸钠、磷酸钠(二元和一元)和乙二胺四乙酸二钠，接着在保护性氮气氛下充分搅拌，以产生每2mL单位体积包含以下的等分均质混合物：20mcg的25-羟基维生素D3；小于0.01％的无水乙醇；0.40％(w/v)TWEEN聚山梨酯20；0.15％(w/v)氯化钠；1.00％(w/v)抗坏血酸钠；0.75％(w/v)无水磷酸氢二钠；0.18％(w/v)一水合磷酸氢二钠；及0.11％(w/v)乙二胺四乙酸二钠。通过过滤对混合物进行灭菌，并且在适当的保护免受氧气污染的情况下将其填充到具有小于1％的顶部氧的琥珀色玻璃安瓿中。
实施例3
狗的药代动力学测试
将20只雄性小猎犬随机分为两个比较组，并在接下来的30天不接受维生素D的补充。在该时间结束时，组#1中的每只狗接受含25mcg制成类似于实施例1中所公开的控制释放制剂的25-羟基维生素D2的单一软胶囊。另一组(组#2)中的每只狗接受包含25mcg溶于中链甘油三酸酯油中的25-羟基维生素D2的单一实时释放软胶囊。在给药之前，所有狗已未接受食物至少8小时。在给药0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、15、24、36和72小时后从每只狗抽血。分析所采集的血液所包含的25-羟基维生素D的浓度，并依治疗组分析数据。组#1中狗的平均血液25-羟基维生素D浓度显示相比组#2中的狗增加更慢且最大值(Cmax)更小。然而，尽管组#1中记录的Cmax较小的事实，但组#1中狗的平均血液25-羟基维生素D2浓度相对组#2中的狗显示增加更长时间。组#1的25-羟基维生素D的针对给药前背景浓度(在t＝0时记录)校正的平均曲线下面积(AUC)实质上更大。这些程序证实，向狗施用呈本发明所述制剂的25-羟基维生素D2，相比在施用相同量的调配成实时释放的25-羟基维生素D2(在中链甘油三酸酯油中)之后，导致血液25-羟基维生素D浓度更加逐渐地升高且维持更稳定。针对组#1中的血液25-羟基维生素D浓度计算得的更大的AUC证实如本文所述调配的25-羟基维生素D2的生物可利用性显著改善。
实施例4
健康正常志愿者的药代动力学检测
16位健康非肥胖成人(年龄为18至24岁)参与11周的药代动力学研究，其中他们连续且以双盲方式服用25-羟基维生素D2的两种制剂。其中一种制剂(制剂#1)为含100mcg制成类似于实例1中所公开的控制释放制剂的25-羟基维生素D2的软胶囊。另一制剂(制剂#2)为含100mcg溶于中链甘油三酸酯油中的25-羟基维生素D2的具有相同外观的实时释放软胶囊。在研究开始60天前持续至研究终止，受试者避免摄取其他维生素D补充剂。在研究的第1、3和5天，所有受试者提供清晨空腹血样以建立治疗前基线值。在第8天的清晨，受试者提供另一空腹血样(t＝0)，且随机分配给两个治疗组中的一个。两个组在吃早餐之前施用单一测试胶囊：一个组接受制剂#1的胶囊而另一个组接受制剂#2的胶囊。在给药0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、15、24、36、48、72和108小时后从各受试者抽血。在第70天的清晨，受试者提供另外的清晨空腹血样(t＝0)且在吃早餐之前施用另一测试制剂的单一胶囊。在给药0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、15、24、36、48、72和108小时后再次从各受试者抽血。分析全部采集血液所包含的25-羟基维生素D的浓度，并在针对基线含量校正之后依治疗制剂分析数据。发现制剂#1比制剂#2的平均血液25-羟基维生素D浓度增加更慢且Cmax更小。然而，尽管所记录的Cmax更小的事实，制剂#1比制剂#2还使得平均血液25-羟基维生素D2浓度增加更长时间。在施用制剂#1之后，25-羟基维生素D2的平均AUC实质上更大。这些程序证实，向健康人类受试者施用呈本发明所述制剂的25-羟基维生素D2比在施用相同量的调配成实时释放的25-羟基维生素D2(在中链甘油三酸酯油中)之后导致血液25-羟基维生素D浓度更加逐渐地升高且维持更稳定。针对施用制剂#1后血液25-羟基维生素D2浓度计算得的更大的AUC证实如本文所述调配的25-羟基维生素D2的生物可利用性更好。
实施例5
维生素D不足的健康成年男性志愿者中的疗效研究
在诊断患有维生素D不足的健康非肥胖男性的23天的研究中检测维生素D的三种不同制剂在恢复血清总25-羟基维生素D至最佳浓度(>30ng/mL)上的有效性。这些制剂之一(制剂#1)为含30mcg如本公开中所说明制得的25-羟基维生素D3的持续释放软胶囊。第二制剂(制剂#2)为含有溶于中链甘油三酸酯油中的50,000IU麦角钙化醇的具有相同外观的实时释放软胶囊。第三制剂(制剂#3)为含溶于中链甘油三酸酯油中的50,000IU胆钙化醇的也具有相同外观的实时释放软胶囊。总计100位健康高加索人及非裔美国男性参与该研究，其年龄均在30至45岁且具有在15ng/mL(含)与29ng/mL(含)之间的血清25-羟基维生素D浓度。在研究开始60天前持续至研究终止，所有受试者避免摄取其他维生素D补充剂，且避免大量阳光暴露。在研究的第1天和第2天，所有受试者提供清晨空腹血样以建立血清总25-羟基维生素D的治疗前基线值。在第3天的清晨，受试者提供另一空腹血样(t＝0)，并随机分配给四个治疗组之一，并在吃早餐之前施用单一测试胶囊：组#1中的受试者各自接受制剂#1的单一胶囊，而组#2和#3中的受试者分别各自接受制剂#2或制剂#3的单一胶囊。组#4中的受试者接受相匹配的安慰剂胶囊。组#1的受试者在第4天的清晨至第22天的清晨在早餐前各自接受制剂#1的另一胶囊，但组#2、#3及#4中的受试者不接受另外的胶囊。不分治疗组，在4、5、6、10、17和23天时(或开始给药1、2、3、7、14和20天后)，从各受试者抽取清晨空腹血样。分析全部采集血液所包含的25-羟基维生素D的浓度，并在针对基线值校正之后依治疗组分析数据。基于第1天至第3天所抽取空腹血样的分析，全部四个治疗组中的受试者呈现约16至18ng/mL的平均基线血清25-羟基维生素D浓度。组#4(对照组)中的受试者在治疗过程中的平均血清总25-羟基维生素D无明显改变。组#1中的受试者到第23天时平均血清总25-羟基维生素D稳定增加达到至少30ng/mL。形成鲜明对比的是，组#2中的受试者的平均血清25-羟基维生素D在给药后的头几天显著增加，达到恰好高于25ng/mL的最大值，并随后在此后快速下降。到研究结束时，血清总25-羟基维生素D明显低于组#2中的基线。组#3中的受试者的平均血清总25-羟基维生素D在给药后的头2周持续增加，但此后发生逐渐但进行性的降低。到研究结束时，平均血清总25-羟基维生素D低于30ng/mL。本研究的数据证实，施用如本文所述调配且以每天30mcg的剂量施用20天的600mcg 25-羟基维生素D3，比以单一剂量施用的50,000IU麦角钙化醇或胆钙化醇中的任何一种的实时释放制剂(如目前NKF及其他权威专家针对口服维生素D补充疗法所推荐)，在恢复低的25-羟基维生素D的血清浓度至最佳浓度上实质上更有效。
实施例6
经过抗吸收药剂治疗的骨质疏松患者中的疗效研究
在患有骨质疏松症的成年男性和女性患者的24个月的研究中检测口服调节释放25-羟基维生素D3在恢复血清总25-羟基维生素D至最佳浓度(>30ng/mL)及由此优化抗吸收药剂在增加骨矿物质密度方面的有效性上的有效性。在随机、双盲对照研究中，用狄诺塞麦治疗患者(60mg，在治疗开始时及再每6个月一次)。将全部经狄诺塞麦治疗的患者随机分组以每日接受一种含呈调节释放制剂的30mcg的25-羟基维生素D3或呈实时释放制剂的400IU维生素D3(胆钙化醇)中任何一种的软胶囊的口服治疗。总计500位受试者参与本研究，年龄均在60岁(含)至85岁(含)的250位男性和250位女性具有介于-2.0与-4.0之间的骨矿物质密度T评分值，并且在入选时具有小于30ng/mL的血清总25-羟基维生素D浓度。在研究前60天且持续至研究终止，全部受试者接受钙补充剂(500mg/天)且避免摄取其他维生素D补充剂，且避免大量阳光暴露。在开始狄诺塞麦治疗时，全部受试者开始每日服用软胶囊。每月测定血清总25-羟基维生素D、PTH、钙、磷、N-和C-端肽以及P1NP、和尿液钙、磷和肌酸酐。以季度为时间间隔测定四个部位(全髋骨、股骨颈、1/3桡骨和腰椎)处的骨矿物质密度。
3个月后，血清总25-羟基维生素D在50与90ng/mL之间的患者的每日软胶囊剂量保持不变，且血清总25-羟基维生素D低于50ng/mL的患者增加一个胶囊。血清总25-羟基维生素D升高高于100ng/mL或血清钙证实高于10.3mg/dL的患者的剂量每天立即减少一个胶囊。6至9个月后，全部受试者均呈现连续给药下保持基本上稳定且就25-羟基维生素D3治疗而言升至约50至100ng/mL或就维生素D3治疗而言升至约25至35ng/mL的血清总25-羟基维生素D浓度。在经25-羟基维生素D3治疗的患者中，低血钙症的发病率及继发性甲状旁腺功能亢进的严重度在已实现稳定给药时显著降低。然而，在经维生素D3治疗的患者中，低血钙症及继发性甲状旁腺功能亢进更频繁地发生。治疗24个月后，发现经狄诺塞麦和25-羟基维生素D3治疗的患者相比经狄诺塞麦和维生素D3治疗的患者具有更高且更一致的25-羟基维生素D3的血清浓度及更低的血清PTH浓度。还发现经狄诺塞麦和25-羟基维生素D3治疗的患者相比经狄诺塞麦和维生素D3治疗的患者的骨矿物质密度的增量更大。本研究的数据证实25-羟基维生素D3的调节释放制剂可有效增加血清总25-羟基维生素D而不引起不可接受的与钙和PTH代谢相关的副作用，且增强由狄诺塞麦引起的骨矿物质密度的增加。
实施例7
前列腺癌症患者中的疗效研究
在患有骨转移去势抗性前列腺癌的成年男性患者的24个月的研究中检测口服调节释放25-羟基维生素D3在恢复血清总25-羟基维生素D至最佳浓度(大于30ng/mL)，由此减轻医源性低血钙症和继发性甲状旁腺功能亢进及优化抗吸收药剂在减轻前列腺癌患者中骨相关事件方面的有效性上的有效性。在随机、双盲对照研究中，用狄诺塞麦治疗患者(120mg，每4周一次)。将全部经狄诺塞麦治疗的患者随机分组以每日接受一种含呈调节释放制剂的30mcg的25-羟基维生素D3或呈实时释放制剂的400IU维生素D3中任何一种的软胶囊的口服治疗。总计500位受试者参与本研究，其年龄均在18岁或更大且组织学上证实患有前列腺癌。在入选研究之前，患者必须已接受过前列腺癌治疗(例如，双侧睾丸切除或雄激素阻断治疗达至少6个月)，具有低于50ng/dL的血清总睾酮，及具有间隔至少2周的三次连续增加的PSA测试，最后两次PSA测量值大于或等于1.0mcg/L。全部患者在入选时均具有小于30ng/mL的血清总25-羟基维生素D浓度。筛选期间全部患者接受放射性同位素骨扫描，随后视需要通过CT、MRI或平片成像以证实骨转移。在研究前60天且持续至研究终止，全部受试者接受钙补充剂(500mg/天)且避免摄取其他维生素D补充剂，且避免大量阳光暴露。
在开始狄诺塞麦治疗时，全部受试者开始每日服用软胶囊。每月一次地测定血清总25-羟基维生素D、PTH、钙、磷、N-和C-端肽及P1NP、和尿液钙、磷和肌酸酐。每6个月进行一次放射影像骨扫描以检测骨转移，使用第二成像模式(CT、MRI或平片)确诊所检检测到任何转移。在研究开始时测定四个部位(全髋骨、股骨颈、1/3桡骨和腰椎)处的骨矿物质密度且此后每年进行测定。3个月后，血清总25-羟基维生素D在50与90ng/mL之间的患者的每日25-羟基维生素D3胶囊剂量保持不变，且血清总25-羟基维生素D低于50ng/mL的患者增加一个30mcg胶囊。血清总25-羟基维生素D升高高于100ng/mL或血清钙证实高于10.3mg/dL的患者的剂量每天立即减少一个30mcg胶囊。
6至9个月后，全部受试者均呈现基本上稳定在就25-羟基维生素D3治疗而言50ng/mL至90ng/mL范围内或就维生素D3治疗而言在约25ng/mL至35ng/mL之间。在经25-羟基维生素D3治疗的患者中，低血钙症的发病率以及SHPT和高血钙症的严重度在已实现稳定给药时显著降低。相反地，经维生素D3治疗的患者更频繁地出现高血钙症和SHPT。在治疗24个月后，发现经狄诺塞麦和25-羟基维生素D3治疗的患者相比经狄诺塞麦和维生素D3治疗的患者具有更高且更一致的25-羟基维生素D3的血清浓度及更低的血清PTH浓度。发现经狄诺塞麦和25-羟基维生素D3治疗的患者相比经狄诺塞麦和维生素D3治疗的患者具有明显更低的低血钙症发病率、降低的血浆PTH浓度及更大的骨矿物质密度的增量，且显著延迟出现第一治疗后SRE的时间。本研究的数据证实，25-羟基维生素D3的调节释放制剂可有效增加血清25-羟基维生素D而不引起与钙和PTH代谢相关的不可接受的副作用，并减轻低血钙症且增加骨矿物质密度的增量及出现由狄诺塞麦引起的第一骨转移的延迟时间。
实施例8
乳癌患者中的疗效研究
在患有乳癌的成年女性患者的24个月的研究中检测口服调节释放25-羟基维生素D3在恢复血清总25-羟基维生素D至最佳浓度(大于30ng/mL)，由此减轻低血钙症和SHPT及优化狄诺塞麦在减轻乳癌患者中SRE方面的有效性上的有效性。在随机、双盲对照研究中，用狄诺塞麦治疗患者(120mg，每4周一次)。将全部经狄诺塞麦治疗的患者随机分组以每日接受含呈调节释放制剂的30mcg 25-羟基维生素D3或呈实时释放制剂的400IU胆钙化醇中任何一种的软胶囊的口服治疗。参与本研究的全部患者年龄为18岁或更大，组织学上或细胞学上证实患有乳腺癌，且当前或先前具有至少一种骨转移放射影像(x-射线、CT或MRI)证据。在研究前60天且持续至研究终止，全部受试者接受钙补充剂(500mg/天)且避免摄取其他维生素D补充剂，且避免大量阳光暴露。在开始狄诺塞麦治疗时，全部受试者开始每日服用软胶囊。每月一次地测定血清总25-羟基维生素D、PTH、钙、磷、N-和C-端肽及P1NP、和尿液钙、磷和肌酸酐。每6个月进行一次放射影像骨扫描以监测骨转移，使用第二成像模式(CT、MRI或平片)证实所检测到的任何转移。在研究开始时测定四个部位(全髋骨、股骨颈、1/3桡骨和腰椎)处的骨矿物质密度且此后每年进行测定。3个月后，血清总25-羟基维生素D在50与90ng/mL之间的患者的每日软胶囊剂量保持不变，且血清总25-羟基维生素D低于50ng/mL的患者增加一个1mcg胶囊。血清总25-羟基维生素D升高高于100ng/mL或血清钙证实高于10.3mg/dL的患者的剂量立即每天减少一个胶囊。6至9个月后，受试者的血清总25-羟基维生素D浓度在连续给药下维持基本上稳定，且就25-羟基维生素D3治疗而言升至介于约50ng/mL与约90ng/mL之间的浓度或就胆钙化醇治疗而言升至约25至35ng/mL。
在经25-羟基维生素D3治疗的患者中，低血钙症的发病率和继发性甲状旁腺功能亢进的严重度在已实现稳定给药时显著降低。然而，在经维生素D3治疗的患者中，低血钙症和继发性甲状旁腺功能亢进更频繁地发生。在治疗24个月后，发现经狄诺塞麦和25-羟基维生素D3治疗的患者相比经狄诺塞麦和维生素D3治疗的患者具有更高且更一致的25-羟基维生素D3的血清浓度及更低的血清PTH浓度。发现经狄诺塞麦和25-羟基维生素D3治疗的患者相比经狄诺塞麦和维生素D3治疗的患者具有明显更低的低血钙症发病率及更大的骨矿物质密度的增量，且具有显著延迟出现其他骨转移的时间。本研究的数据证实，25-羟基维生素D3的调节释放制剂可有效增加血清总25-羟基维生素D而不引起与钙和PTH代谢相关的不可接受的副作用，并减轻低血钙症且增加骨矿物质密度的增量及出现由狄诺塞麦引起的骨转移的延迟时间。
实施例9
接受抗吸收药剂治疗的患有转移性骨病的患者中的安全性研究
在持续接受狄诺塞麦或唑来膦酸治疗至少3个月的诊断患有源自乳癌或前列腺癌的骨转移的成年患者的开放标记、重复给药研究中检测口服调节释放25-羟基维生素D3的安全性和耐受性。在研究开始时，全部患者具有作为SHPT证据的大于70pg/mL的血浆PTH、小于9.8mg/dL的血清钙、单次尿液Ca:Cr比≤0.25(≤250mg/g肌酸酐)及大于15mL/min/1.73m2的肾小球滤过率评估算值。用一个或多个含呈调节释放制剂的30mcg的25-羟基维生素D3的胶囊治疗二十四(24)位诊断继乳癌或胰腺癌之后患有骨转移的患者长达52周。根据各患者的身体状况的典型护理标准施用狄诺塞麦或唑来膦酸。典型护理标准要求钙和/或维生素D补充的患者接受小于1000mg/天的元素钙和/或2000IU/天或更少维生素D(麦角钙化醇和/或胆钙化醇)。患者不接受任何其他维生素D类似物(例如，骨化三醇、帕立骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇(doxercalciferol)等)。
52周的研究由40周的剂量递增阶段及其后的12周的维持阶段组成。在维持阶段结束时，有两周的随访期。在研究开始时，全部患者接受初始每日剂量为30mcg的25-羟基维生素D3，其在剂量递增阶段期内以4周时间间隔增加至300mcg的最大每日剂量。剂量递增研究结束时所达成的每日剂量为维持阶段内所施用的每日剂量。研究过程中呈现血清钙浓度≤10.3mg/dL的患者因此接受如下的每日剂量：在研究开始时，30mcg 25-羟基维生素D3；在4周之后，60mcg 25-羟基维生素D3；在8周时，90mcg 25-羟基维生素D3；在12周时，120mcg 25-羟基维生素D3；在16周时，150mcg 25-羟基维生素D3；在20周时，180mcg 25-羟基维生素D3；在24周时，210mcg 25-羟基维生素D3；在28周时，240mcg 25-羟基维生素D3；在32周时，270mcg 25-羟基维生素D3；且在36周时及整个维持阶段，300mcg 25-羟基维生素D3。两次连续访问时呈现超过10.3mg/dL的血清钙浓度的患者将暂停给药直到血清钙返回至≤10.0mg/dL，并随后恢复以降低的每日剂量治疗且进入12周的维持阶段，接着是2周的随访期。
以2周的时间间隔采集血样以监测钙和磷的血清浓度。以4周的时间间隔采集样品以监测PTH和PTHrP的血浆浓度及血清总25-羟基维生素D、24,25-二羟基维生素D3、骨化三醇及游离和总骨化二醇。在剂量递增阶段开始时以及在维持阶段开始和结束时测定血清维生素D代谢产物以及骨代谢、免疫功能和肿瘤负荷的标记物。以4周的时间间隔收集尿液样品以监测Ca/Cr比和尿液化学性质。在剂量递增阶段开始时确定各受试者的维生素D结合蛋白的基因型。
在剂量递增阶段血清钙逐渐升高而血浆PTH减少。当血浆PTH过度抑制时，随着持续剂量递增，血清钙更快速地升高，从而增加高血钙症风险。患者呈现血清总25-羟基维生素D、1,25-二羟基维生素D和24,25-二羟基维生素D显著增加，而血浆PTH减少。接受起始剂量浓度为30mcg的25-羟基维生素D3的患者呈现约50ng/mL的平均血清25-羟基维生素D浓度。接受剂量浓度为90mcg的25-羟基维生素D3的患者呈现约100mg/mL的平均血清25-羟基维生素D浓度。接受最高剂量浓度为300mcg的25-羟基维生素D3的患者呈现约200至约300ng/mL(例如，约230ng/mL)的平均血清25-羟基维生素D浓度。本研究的数据证实，25-羟基维生素D3的调节释放制剂可有效增加血清总25-羟基维生素D而不引起与钙和PTH代谢相关的不可接受的副作用。
实施例10
接受抗吸收药剂治疗的患有转移性骨病的患者中的疗效研究
在持续接受狄诺塞麦或唑来膦酸治疗至少3个月的诊断患有源自乳癌或前列腺癌的骨转移的成年患者的6个月的随机、双盲安慰剂对照研究中检测口服调节释放25-羟基维生素D3在增加血清25-羟基维生素D和1,25-二羟基维生素D及延迟癌症发展上的有效性。用一个或多个含呈调节释放制剂的30mcg 25-羟基维生素D3或安慰剂的胶囊治疗患者。根据各患者的身体状况的典型护理标准施用狄诺塞麦或唑来膦酸。典型护理标准要求钙和/或维生素D补充的患者接受小于1000mg/天的元素钙和/或2000IU/天或更少维生素D(麦角钙化醇和/或胆钙化醇)。每月收集样品以监测血清和尿液钙浓度、血浆PTH浓度及血清总25-羟基维生素D。以3个月为时间间隔评估肿瘤负荷和骨代谢的血清标记物及癌症发展。
相比接受安慰剂的患者，发现经25-羟基维生素D3治疗的患者的血清钙增加更多且血浆PTH减少更多，使得低血钙症风险降低。经狄诺塞麦或唑来膦酸和25-羟基维生素D治疗的患者相比接受与安慰剂组合的狄诺塞麦或唑来膦酸的患者呈现其他骨转移的延时增加。本研究的数据证实，25-羟基维生素D3的调节释放制剂可有效增加血清总25-羟基维生素D、1,25-二羟基维生素D及延迟癌症发展，而不引起与钙和PTH代谢相关的不可接受的副作用。
实施例11
接受抗吸收药剂治疗以预防SRE的患有转移性骨病的患者中的疗效研究
在持续接受狄诺塞麦或唑来膦酸治疗至少3个月的具有去势抗性前列腺癌骨转移的成年男性或患有雌激素非依赖性乳癌骨转移的成年女性的24个月的随机、双盲安慰剂对照研究中检测口服调节释放25-羟基维生素D3在延迟出现第一治疗后SRE的时间上的有效性。用一个或多个含呈调节释放制剂的30mcg 25-羟基维生素D3或安慰剂的胶囊治疗患者。根据各患者的身体状况的典型护理标准施用狄诺塞麦或唑来膦酸。以3个月的时间间隔监测患者的SRE(包括通过适当的非侵入式成像技术)及肿瘤负荷和骨代谢的血清标记物，并且每月一次地监测血清和尿液钙浓度及血浆PTH。以季度为时间间隔监测癌症发展。
相比接受安慰剂的患者，发现经25-羟基维生素D3治疗的患者的血清钙的增加更多且血浆PTH的减少更多，使得低血钙症风险降低。经狄诺塞麦或唑来膦酸和25-羟基维生素D治疗的患者相比接受与安慰剂组合的狄诺塞麦或唑来膦酸的患者呈现其他骨转移或SRE的延时增加。本研究的数据证实，相比安慰剂，25-羟基维生素D3有效地显著增加所观测到出现治疗后SRE的时间并抑制肿瘤发展。
实施例12
患有CKD的患者中的包含25-羟基维生素D和西那卡塞的组合疗法的疗效研究
在患有CKD的成年患者的随机、双盲研究中检测包含调节释放25-羟基维生素D3和实时释放西那卡塞的组合物在预防和治疗低血钙症以及治疗继发性甲状旁腺功能亢进症中的有效性。通过对进行透析(即，具有CKD 5期)和未在透析(即，具有CKD1、2、3或4期)的患有CKD的患者每日使用包括第一区域中的30mcg至100mcg 25-羟基维生素D和第二区域中的1mg至100mg盐酸西那卡塞中至少一种胶囊的组合疗法进行治疗，并与仅接受安慰剂或25-羟基维生素D或西那卡塞的患者进行比较。所有患者入选时血清总25-羟基维生素D浓度均低于30ng/mL。在治疗前测量血清总25-羟基维生素D、甲状旁腺激素、钙和磷，然后每月测量一次。
1至3个月后，接受组合疗法的所有患者显示血清总25-羟基维生素D浓度基本稳定在50ng/mL至90ng/mL的范围内，并且低血糖发生率和继发性甲状旁腺功能亢进症严重程度显著降低。进行透析的患有CKD的患者在使用组合疗法治疗后呈现血清25-羟基维生素D、钙和甲状旁腺激素浓度的提高，尽管肾功能严重下降或无肾功能。未进行透析的患有CKD的患者在使用组合疗法治疗后的低血钙症发生率与未进行透析的患有CKD的患者相当，与之前指出经过西那卡塞治疗的未进行透析的患有CKD的患者与经过西那卡塞治疗的进行透析的患有CKD的患者相比具有增加的低血钙症风险的报告不同。
一般而言，以上描述已概述本发明的特征性方面。参考这些，应清楚理解，本发明不限于本文所述的制造方法和详细内容、化学组成或用途应用。制法、化学组成、用途或应用的任何其他变化应明显视为本发明的可替代实施方式。审查详细描述时将获得本发明的其他优点和对特定修改、组成改变及化学和物理属性的较全面的理解。
而且，应理解，本文中使用的短语或术语是为了说明的目的而不应视为限制性的。在本说明书及随后的权利要求中，除非上下文另外需要，否则本文中使用“包括(including)”、“具有(having)”和“包含(comprising)”及其变化形式意指包含所述整数和步骤及其等效物以及其他项目及其等效物。
在本说明书中，在将组合物描述为包含组分或材料之处，预期该组合物也可基本上由所列举组分或材料的任何组合组成或由其组成，除非另有描述。同样地，在将方法描述为包括特定步骤之处，预期该方法也可基本上由所列举步骤的任何组合组成或由其组成，除非另有描述。可适当地在省去本文中未明确公开的任何要素或步骤的情况下实施示例性地公开于本文中的发明。
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基于上述描述所设想的实施方式包括以下编号段落中描述的那些。
1.一种用于口服的药物制剂，包含(a)25-羟基维生素D化合物和(b)增加低血钙症风险的药剂，可选地为西那卡塞或其药学上可接受的盐。
2.根据第1段所述的药物制剂，包括含有25-羟基维生素D化合物的第一区域和含有增加低血钙症风险的药剂的第二区域。
2a.根据第2段所述的药物制剂，其中第一区域在物理位置上不同于第二区域，可选地被至少一个胶囊壳分开或包含于分离的腔室中，和/或第一区域的组合物不同于第二区域的组合物。
3.根据第2或2a段所述的药物制剂，其中包含25-羟基维生素D化合物的第一区域进一步包含药学上可接受的赋形剂，或包含增加低血钙症风险的试剂的第二区域进一步包含药学上可接受的赋形剂，或第一区域和第二区域二者均进一步包含药学上可接受的赋形剂。
4.根据第1～3段中任一段所述的药物制剂，包含可释放地结合并可控地释放第一区域中的25-羟基维生素D化合物的基质，所述基质可选地进一步包括包含增加低血钙症风险的试剂的第二区域。
5.根据第1～4段中任一段所述的药物制剂，包含蜡基质，所述蜡基质包含含有25-羟基维生素D化合物、控释剂、乳化剂、吸收促进剂和稳定剂的第一区域，所述蜡基质可选地进一步包含含有增加低血钙症风险的试剂的第二区域。
6.根据第1～5段中任一段所述的药物制剂，包含基质，所述基质包含含有25-羟基维生素D化合物、约20wt％的石蜡、约20wt％至约25wt％的单硬脂酸甘油酯、约10wt％的月桂酰聚乙二醇甘油酯和月桂酰聚氧甘油酯的混合物、约30wt％至约35wt％的矿物油以及约10wt％至约15wt％的羟丙基甲基纤维素的第一区域，所述基质可选地进一步包含含有增加低血钙症风险的试剂的第二区域。
7.根据第1～6段中任一段所述的药物制剂，其特征在于，在2小时时提供约20％至约40％的所述25-羟基维生素D化合物、在6小时时提供至少35％的所述25-羟基维生素D化合物，以及在12小时时提供至少70％的所述25-羟基维生素D化合物的释放的体外溶出曲线。
8.根据第1～7段中任一段所述的药物制剂，其特征在于，在30分钟时提供至少50％的增加低血钙症风险的药剂的释放的体外溶出曲线。
9.根据第1～8段中任一段所述的药物制剂，其中所述制剂包含具有硬壳的胶囊。
10.根据第1～8段中任一段所述的药物制剂，其中所述制剂包含软胶囊。
11.根据第1～10段中任一段所述的药物制剂，包含：置于第一胶囊壳中的含有增加低血钙症风险的药剂的第二区域，和置于第二胶囊壳中的含有25-羟基维生素D化合物的第一区域，所述第二胶囊壳置于第一胶囊壳内。
12.根据第1～11段中任一段所述的药物制剂，包括呈颗粒形式的增加低血钙症风险的药剂。
13.根据第1～12段中任一段所述的药物制剂，包含：核心区域，所述核心区域包含含有25-羟基维生素D化合物的第一区域；以及外部区域，所述外部区域包含含有增加低血钙症风险的药剂的第二区域。
14.根据第1～13段中任一项中所述的药物制剂，其中含有增加低血钙症风险的药剂的第二区域置于涂层内。
15.根据第14段所述的药物制剂，其中所述涂层置于至少一种丸粒上。
16.根据第15段所述的药物制剂，其中一种或多种涂覆的丸粒与包含25-羟基维生素D化合物的第一区域在非水溶液中共混，所得共混物置于胶囊壳内。
17.根据第15段所述的药物制剂，其中包含25-羟基维生素D化合物的第一区域置于双室胶囊的第一室中，并且一种或多种涂覆的丸粒置于双室胶囊的第二室中。
18.根据第1～17段中任一段所述的药物制剂，其中增加低血钙症风险的药剂被配制用于快速释放。
19.根据第1～18段中任一段所述的药物制剂，其中所述25-羟基维生素D化合物为25-羟基维生素D2、25-羟基维生素D3或其组合。
20.根据第19段所述的药物制剂，其中所述25-羟基维生素D化合物为25-羟基维生素D3。
21.根据第1～20段中任一段所述的药物制剂，包含约1mcg与约1000mcg之间的量的25-羟基维生素D化合物。
22.根据第1～21段中任一段所述的药物制剂，其包含约1mcg与约100mcg之间的量的25-羟基维生素D化合物。
23.根据第1～22段中任一段所述的药物制剂，其包含约1mg与约100mg之间的量的增加低血钙症风险的药剂。
24.根据第1～23段中任一段所述的药物制剂，其中增加低血钙症风险的药剂包括西那卡塞或其药学上可接受的盐。
25.根据第24段所述的药物制剂，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐包括盐酸西那卡塞。
26.根据第1～25段中任一段所述的药物制剂，进一步包含崩解剂，所述崩解剂的量可选地为约1wt％至10wt％。
27.根据第2～26段中任一项中所述的药物制剂，其中包含增加低血钙症风险的药剂的区域包括约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐、约45wt％至约85wt％的至少一种稀释剂以及约1wt％至约10wt％的至少一种崩解剂，可选地还包含约1wt％至约5wt％的至少一种粘合剂，其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
28.根据第2～26段中任一段所述的药物制剂，其中包含增加低血钙症风险的药剂的区域包括：(a)约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐；(b)约40wt％至约75wt％的微晶纤维素；(c)约5wt％至约35wt％的淀粉；(d)约1wt％至约10wt％的交联聚维酮；(e)约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅；以及(f)约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁；其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
29.根据第2～26段中任一段所述的药物制剂，其中包含增加低血钙症风险的药剂的区域包括：(a)约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐；(b)约40wt％至约75wt％的微晶纤维素；(c)约1wt％至约5wt％的聚维酮；(d)约5wt％至约35wt％的淀粉；(e)约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅；以及(f)约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁；其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
30.根据第2～26段中任一段所述的药物制剂，其中包含增加低血钙症风险的药剂的区域包括：(a)约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐；(b)约40wt％至约75wt％的微晶纤维素；(c)约15wt％至约50wt％的淀粉；(d)约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅；以及(e)约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁；其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
31.根据第2～26段中任一段所述的药物制剂，其中包含增加低血钙症风险的药剂的区域包括：(a)约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐；(b)约40wt％至约75wt％的微晶纤维素；(c)约1wt％至约5wt％的聚维酮；(d)约1wt％至约10wt％的崩解剂，所述崩解剂选自由交联羧甲纤维素、羟乙酸淀粉钠、交联纤维素、交联聚合物、交联淀粉及其组合组成的组中；(e)约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅；以及(f)约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁；其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
32.根据第2～26段中任一段所述的药物制剂，其中包含增加低血钙症风险的药剂的区域包括：(a)约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐；(b)约40wt％至约75wt％的微晶纤维素；(c)约1wt％至约5wt％的粘合剂，所述粘合剂选自由明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、PEG、PVA、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯己内酰胺及其组合组成的组中；(d)约5wt％至约35wt％的淀粉；(e)约1wt％至约10wt％的交联聚维酮；(f)约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅；以及(g)约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁；其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
33.一种在接受使用西那卡塞或其药学上可接受的盐的治疗的患者中管控医源性低血钙症和继发性甲状旁腺功能亢进的方法，该方法包括对患者施用第1～32段中任一段所述的药物制剂。
34.根据第33段所述的方法，其中所述患者肾功能受损，可选地与慢性肾病1、2、3、4或5期相关。
35.根据第33或34段所述的方法，其中所述患者正在接受透析。
36.根据第33或34段所述的方法，其中所述患者没有在进行透析。
37.根据第33～36段中任一段所述的方法，其中所述25-羟基维生素D的有效量有效地恢复或维持患者的血清钙浓度至至少约8.0mg/dL，可选地在约8.3mg/dL至约11.6mg/dL的范围内。
38.根据第33～37段中任一段所述的方法，其中所述25-羟基维生素D的有效量有效地安全增加患者的25-羟基维生素D的血清浓度至至少30ng/mL，可选地在约30ng/mL至约100ng/mL的范围内。
39.根据第33～38段中任一段所述的方法，其中所述25-羟基维生素D的有效量有效地降低患者的血清甲状旁腺激素浓度，可选地降低30％或更多。
40.根据第33～39段中任一段所述的方法，其中所述25-羟基维生素D的有效量以口服调节释放制剂、可选地持续释放制剂的形式施用。
41.根据第33～40段中任一段所述的方法，其中25-羟基维生素D以包含西那卡塞或其药学上可接受的盐的口服制剂的形式共同施用。
42.根据第33～41段中任一段所述的方法，其中所述25-羟基维生素D包括25-羟基维生素D3、25-羟基维生素D2或其组合。
43.根据第42段所述的方法，其中所述25-羟基维生素D包括25-羟基维生素D3。
44.根据第33～43段中任一段所述的方法，其中所述25-羟基维生素D以每天1mcg至1000mcg的剂量施用。
45.根据第33～44段中任一段所述的方法，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐包括盐酸西那卡塞。
46.根据第33～45段中任一段所述的方法，其中所述患者正在接受施用剂量为每天1mg至400mg的西那卡塞。
47.一种治疗进行透析的患者的慢性肾病的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括对所述患者施用通过调节释放的有效量的25-羟基维生素D化合物和每天少于360mg的量的有效剂量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，其中所述西那卡塞的有效量相对于没有施用所述25-羟基维生素D时的西那卡塞的有效剂量是减少的剂量。
48.根据第47段所述的方法，包括每日一次约20mg至约25mg范围内的西那卡塞的初始剂量。
49.一种治疗患有甲状旁腺癌患者的高血钙症的方法，所述方法包括对所述患者施用通过调节释放的有效量的25-羟基维生素D化合物和每天少于360mg的量的有效剂量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐的有效量相对于没有施用所述25-羟基维生素D时的西那卡塞的有效剂量是减少的剂量。
50.一种治疗患有原发性甲状旁腺功能亢进且无法行甲状旁腺切除术的患者的严重高血钙症的方法，所述方法包括对所述患者施用通过调节释放的有效量的25-羟基维生素D化合物和每天少于360mg的量的有效剂量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐的有效量相对于没有施用所述25-羟基维生素D时的西那卡塞的有效剂量是减少的剂量。
51.根据第49或50段所述的方法，包括每日一次约20mg至约25mg范围内的西那卡塞的初始剂量。
52.根据第33～51段中任一段所述的方法，其中所述25-羟基维生素D的有效量在约100mcg至300mcg的范围内。

Claims (54)

1.一种用于口服的药物制剂，包括第一区域和第二区域，所述第一区域包含25-羟基维生素D化合物，并且所述第二区域包含增加低血钙症风险的试剂，可选地为西那卡塞或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述第一区域在物理位置上不同于所述第二区域，可选地被至少一个胶囊壳分开或包含于分离的腔室，和/或所述第一区域的组合物不同于所述第二区域的组合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中包含所述25-羟基维生素D化合物的所述第一区域进一步包含药学上可接受的赋形剂，或包含所述增加低血钙症风险的试剂的所述第二区域进一步包含药学上可接受的赋形剂，或所述第一区域和所述第二区域二者均进一步包含药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物制剂，包含可释放地结合并可控地释放第一区域中的所述25-羟基维生素D化合物的基质，所述基质可选地进一步包含所述第二区域，所述第二区域包含所述增加低血钙症风险的试剂。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物制剂，包含蜡基质，所述蜡基质包含含有所述25-羟基维生素D化合物、控释剂、乳化剂、吸收促进剂和稳定剂的所述第一区域，所述蜡基质可选地进一步包含含有所述增加低血钙症风险的试剂的所述第二区域。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物制剂，包含基质，所述基质包含含有所述25-羟基维生素D化合物、约20wt％的石蜡、约20wt％至约25wt％的单硬脂酸甘油酯、约10wt％的月桂酰聚乙二醇甘油酯和月桂酰聚氧甘油酯的混合物、约30wt％至约35wt％的矿物油以及约10wt％至约15wt％的羟丙基甲基纤维素的所述第一区域，所述蜡基质可选地进一步包含含有所述增加低血钙症风险的试剂的所述第二区域。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物制剂，其特征在于，在2小时时提供约20％至约40％的所述25-羟基维生素D化合物、在6小时时提供至少35％的所述25-羟基维生素D化合物，以及在12小时时提供至少70％的所述25-羟基维生素D化合物的释放的体外溶出曲线。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物制剂，其特征在于，在30分钟时提供至少50％的所述增加低血钙症风险的药剂的释放的体外溶出曲线。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含具有硬壳的胶囊。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含软胶囊。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的药物制剂，其中含有所述增加低血钙症风险的药剂的所述第二区域置于第一胶囊壳内，并且含有所述25-羟基维生素D化合物的所述第一区域置于第二胶囊壳内，所述第二胶囊壳置于所述第一胶囊壳内。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的药物制剂，包含呈颗粒形式的所述增加低血钙症风险的药剂。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的药物制剂，包含：核心区域，所述核心区域包含含有所述25-羟基维生素D化合物的所述第一区域；以及外部区域，所述外部区域包含含有所述增加低血钙症风险的药剂的所述第二区域。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的药物制剂，其中含有所述增加低血钙症风险的药剂的所述第二区域置于涂层内。
15.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述涂层置于至少一种丸粒上。
16.根据权利要求15所述的药物制剂，其中一种或多种涂覆的丸粒与包含25-羟基维生素D化合物的所述第一区域在非水溶液中共混，所得共混物置于胶囊壳内。
17.根据权利要求15所述的药物制剂，其中包含所述25-羟基维生素D化合物的所述第一区域置于双室胶囊的第一室中，并且一种或多种涂覆的丸粒置于所述双室胶囊的第二室中。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的药物制剂，其中所述增加低血钙症风险的药剂被配制用于快速释放。
19.根据权利要求1～18中任一项所述的药物制剂，其中所述25-羟基维生素D化合物为25-羟基维生素D2、25-羟基维生素D3或其组合。
20.根据权利要求19所述的药物制剂，其中所述25-羟基维生素D化合物为25-羟基维生素D3。
21.根据权利要求1～20中任一项所述的药物制剂，包含约1mcg至约1000mcg之间的量的所述25-羟基维生素D化合物。
22.根据权利要求1～21中任一项所述的药物制剂，包含约1mcg至约100mcg之间的量的所述25-羟基维生素D化合物。
23.根据权利要求1～22中任一项所述的药物制剂，包含约1mg至约100mg之间的量的所述增加低血钙症风险的药剂。
24.根据权利要求1～23中任一项所述的药物制剂，其中所述增加低血钙症风险的药剂包括西那卡塞或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24所述的药物制剂，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐包括盐酸西那卡塞。
26.根据权利要求1～25中任一项所述的药物制剂，进一步包含崩解剂，所述崩解剂的量可选地为约1wt％至10wt％。
27.根据权利要求1～26中任一项所述的药物制剂，其中包含所述增加低血钙症风险的药剂的所述区域包括约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐、约45wt％至约85wt％的至少一种稀释剂以及约1wt％至约10wt％的至少一种崩解剂，可选地还包含约1wt％至约5wt％的至少一种粘合剂，其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
28.根据权利要求1～26中任一项所述的药物制剂，其中包含所述增加低血钙症风险的药剂的所述区域包括：
(a)约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐；
(b)约40wt％至约75wt％的微晶纤维素；
(c)约5wt％至约35wt％的淀粉；
(d)约1wt％至约10wt％的交联聚维酮；
(e)约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅；以及
(f)约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁；
其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
29.根据权利要求1～26中任一项所述的药物制剂，其中包含所述增加低血钙症风险的药剂的所述区域包括：
(a)约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐；
(b)约40wt％至约75wt％的微晶纤维素；
(c)约1wt％至约5wt％的聚维酮；
(d)约5wt％至约35wt％的淀粉；
(e)约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅；以及
(f)约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁；
其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
30.根据权利要求1～26中任一项所述的药物制剂，其中包含所述增加低血钙症风险的药剂的所述区域包括：
(a)约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐；
(b)约40wt％至约75wt％的微晶纤维素；
(c)约15wt％至约50wt％的淀粉；
(d)约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅；以及
(e)约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁；
其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
31.根据权利要求1～26中任一项所述的药物制剂，其中包含所述增加低血钙症风险的药剂的所述区域包括：
((a)约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐；
(b)约40wt％至约75wt％的微晶纤维素；
(c)约1wt％至约5wt％的聚维酮；
(d)约1wt％至约10wt％的崩解剂，所述崩解剂选自由交联羧甲纤维素、羟乙酸淀粉钠、交联纤维素、交联聚合物、交联淀粉及其组合组成的组中；
(e)约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅；以及
(f)约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁；
其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
32.根据权利要求1～26中任一项所述的药物制剂，其中包含所述增加低血钙症风险的药剂的所述区域包括：
(a)约10wt％至约40wt％的西那卡塞或其药学上可接受的盐；
(b)约40wt％至约75wt％的微晶纤维素；
(c)约1wt％至约5wt％的粘合剂，所述粘合剂选自由明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、PEG、PVA、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯己内酰胺及其组合组成的组中；
(d)约5wt％至约35wt％的淀粉；
(e)约1wt％至约10wt％的交联聚维酮；
(f)约0.05wt％至约1.5wt％的胶体二氧化硅；以及
(g)约0.05wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁；
其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。
33.根据权利要求1～32中任一项所述的药物制剂，其用于在接受使用西那卡塞或其药学上可接受的盐的治疗的患者中管控医源性低血钙症和继发性甲状旁腺功能亢进的方法。
34.一种在接受使用西那卡塞或其药学上可接受的盐的治疗的患者中管控医源性低血钙症和继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括对患者施用根据权利要求1～31中任一项所述的药物制剂。
35.一种包含25-羟基维生素D和西那卡塞的药物制剂，其用于治疗患者的方法中，所述方法为：
(i)一种治疗进行透析的患者的慢性肾病的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括对所述患者施用通过调节释放的有效量的25-羟基维生素D化合物和每天少于360mg的量的有效剂量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，其中所述西那卡塞的有效量相对于没有施用所述25-羟基维生素D时的西那卡塞的有效剂量是减少的剂量；或
(ii)一种治疗患有甲状旁腺癌患者的高血钙症的方法，所述方法包括对所述患者施用通过调节释放的有效量的25-羟基维生素D化合物和每天少于360mg的量的有效剂量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐的有效量相对于没有施用所述25-羟基维生素D时的西那卡塞的有效剂量是减少的剂量；或
(iii)一种治疗患有原发性甲状旁腺功能亢进且无法行甲状旁腺切除术的患者的严重高血钙症的方法，所述方法包括对所述患者施用通过调节释放的有效量的25-羟基维生素D化合物和每天少于360mg的量的有效剂量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐的有效量相对于没有施用所述25-羟基维生素D时的西那卡塞的有效剂量是减少的剂量。
36.根据权利要求33～35的任一项中使用的所述药物组合物或方法，其中所述患者肾功能受损，可选地与慢性肾病1、2、3、4或5期相关。
37.根据权利要求33～36的任一项中使用的所述药物组合物或方法，其中所述患者正在接受透析。
38.根据权利要求33～36的任一项中使用的所述药物组合物或方法，其中所述患者没有在进行透析。
39.根据权利要求33～38的任一项中使用的所述药物组合物或方法，其中所述25-羟基维生素D的有效量有效地恢复或维持患者的血清钙浓度至至少约8.0mg/dL，可选地在约8.3mg/dL至约11.6mg/dL的范围内。
40.根据权利要求33～39的任一项中使用的所述药物组合物或方法，其中所述25-羟基维生素D的有效量有效地安全增加患者的25-羟基维生素D的血清浓度至至少30ng/mL，可选地在约30ng/mL至约100ng/mL的范围内。
41.根据权利要求33～40的任一项中使用的所述药物组合物或方法，其中所述25-羟基维生素D的有效量有效地降低患者的血清甲状旁腺激素浓度，可选地降低30％或更多。
42.根据权利要求33～41的任一项中使用的所述药物组合物或方法，其中所述25-羟基维生素D的有效量以口服调节释放制剂、可选地持续释放制剂的形式施用。
43.根据权利要求33～42的任一项中使用的所述药物组合物或方法，其中所述25-羟基维生素D以包含西那卡塞或其药学上可接受的盐的口服制剂的形式共同施用。
44.根据权利要求33～43的任一项中使用的药物组合物或方法，其中所述25-羟基维生素D包括25-羟基维生素D3、25-羟基维生素D2或其组合。
45.根据权利要求44中使用的所述药物组合物或方法，其中所述25-羟基维生素D包括25-羟基维生素D3。
46.根据权利要求33～45的任一项中使用的所述药物组合物或方法，其中所述25-羟基维生素D以每天1mcg至1000mcg的剂量施用。
47.根据权利要求33～46的任一项中使用的所述药物组合物或方法，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐包括盐酸西那卡塞。
48.根据权利要求33～47的任一项中使用的所述药物组合物或方法，其中所述患者正在接受施用剂量为每天1mg至400mg的西那卡塞。
49.一种治疗进行透析的患者的慢性肾病的继发性甲状旁腺功能亢进的方法，所述方法包括对所述患者施用通过调节释放的有效量的25-羟基维生素D化合物和每天少于360mg的量的有效剂量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，其中所述西那卡塞的有效量相对于没有施用所述25-羟基维生素D时的西那卡塞的有效剂量是减少的剂量。
50.根据权利要求35使用的所述药物组合物或权利要求49的方法，包括每日一次约20mg至约25mg范围内的西那卡塞的初始剂量。
51.一种治疗患有甲状旁腺癌患者的高血钙症的方法，所述方法包括对所述患者施用通过调节释放的有效量的25-羟基维生素D化合物和每天少于360mg的量的有效剂量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐的有效量相对于没有施用所述25-羟基维生素D时的西那卡塞的有效剂量是减少的剂量。
52.一种治疗患有原发性甲状旁腺功能亢进且无法行甲状旁腺切除术的患者的严重高血钙症的方法，所述方法包括对所述患者施用通过调节释放的有效量的25-羟基维生素D化合物和每天少于360mg的量的有效剂量的西那卡塞或其药学上可接受的盐，其中所述西那卡塞或其药学上可接受的盐的有效量相对于没有施用所述25-羟基维生素D时的西那卡塞的有效剂量是减少的剂量。
53.根据权利要求35使用的所述药物组合物或权利要求51或52的方法，包括每日一次约20mg至约25mg范围内的西那卡塞的初始剂量。
54.根据权利要求33～53的任一项中使用的药物组合物或方法，其中所述25-羟基维生素D的有效量在约100mcg至约300mcg的范围内。
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