KR20200140284A - 비만대사 수술 환자에서의 칼시페디올의 용도 - Google Patents

비만대사 수술 환자에서의 칼시페디올의 용도 Download PDF

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Abstract

비만대사 수술 환자를 치료하고, 이러한 환자와 연관된 합병증을 치료하거나 예방하기 위한 방법 및 조성물이 개시된다.

Description

비만대사 수술 환자에서의 칼시페디올의 용도
관련 출원의 교차 참조
35 U.S.C. §119(e) 하의 2018년 4월 3일에 출원된 미국 임시 출원 제62/652,038호의 우선권 이익은 본원에 청구되고, 이의 개시내용은 본원에 의해 그 전문이 본원에 인용되어 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 25-하이드록시비타민 D3에 의한 비만대사 수술 환자의 치료에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 비만 및 비만대사 수술(bariatric surgery)과 연관된 비타민 D 부족상태 또는 결핍증의 하나 이상의 합병증, 예를 들어 속발성 부갑상선 기능항진증 및 골연화증을 치료하거나 예방하는 것에 관한 것이다.
비만대사 수술은 비만 환자에서 체중 감소에 효과적인 중재인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 병적인 비만 및 후속하는 수술 중재는 대개 혈청 총 25-하이드록시비타민 D에 의해 측정될 때 비타민 D 결핍증을 포함하는 영양 결핍을 야기한다. 최근의 검토 논문(Chakhtoura et al., Metabolism, 65(4) p. 574-85, April 2016)은 51건의 관찰 연구의 29건에서 30 ng/mL 미만의 평균 수술전 25-하이드록시비타민 D 수준 및 이 연구의 17건에서 20 ng/mL 이하의 평균 25-하이드록시비타민 D 수준을 보고하였다. 평균 25-하이드록시비타민 D 수준은 약간의 예외가 있지만 다양한 비타민 D 보충 요법에도 불구하고 비만대사 수술 이후에 30 ng/mL 미만으로 있었다.
이 집단에서의 비타민 D 결핍증은 여러 인자로 생기는데, 일부는 비만 자체와 관련되고, 기타는 수술 중재의 유형과 관련되고, 기타는 수술 중재의 결과와 관련된다. 제1 인자에 관하여, 체질량지수(BMI: body mass index)와 혈청 총 25-하이드록시비타민 D 사이에 역상관관계가 관찰되었다. 비만 환자는 정상 흡수에도 불구하고 비타민 D가 지방에 저장된다는 결과로 인해 비타민 D의 생체이용률이 감소한 것으로 나타났고, 낮은 혈청 총 25-하이드록시비타민 D는 또한 부피 희석의 결과인 것으로 제안되었다. 비만 환자는 피부 및 내장 지방 조직에서 1α-수산화효소 및 25-수산화효소의 발현이 감소한 것으로 또한 나타났다. 비만대사 수술 절차가 혈청 총 25-하이드록시비타민 D 수준에 영향을 미치는 것으로 또한 나타났다. 흡수제한 수술(malabsorptive procedure)에서, 지방 흡수장애는 지용성 비타민 D의 결핍증에 대한 기여인자이다. 소장에서의 하나 이상의 1차 비타민 D 흡수 부위의 우회술은 또한 소화 불량처럼 비타민 D 결핍증에 기여한다. 우회술과 섭취제한 수술(restrictive procedure) 둘 다와 연관된 음식 불내증은 또한 비타민 D 결핍증에 기여할 수 있다.
이 집단에서의 비타민 D 결핍증은 예를 들어 골 밀도 감소에 의해 입증된 것처럼 속발성 부갑상선 기능항진증, 골연화증 및 다른 골격 합병증과 연관된다.
속발성 부갑상선 기능항진증은 주로 비타민 D 결핍증 때문에 생기는 장애이다. 이것은 비정상적으로 상승된 PTH 혈액 수준을 특징으로 하고, 조기 검출 및 치료의 부재 하에, 부갑상선 과증식 및 기라성 같은 대사성 골 질환과 연관된다. 이것은 비만대사 수술과 연관된 비타민 D 결핍증의 보고된 합병증이다. 비타민 D 프로호르몬(예를 들어, 25-하이드록시비타민 D3)의 생성은 비타민 D의 공급이 부족할 때 감소한다. 낮은 비타민 D 프로호르몬 생성은 낮은 25-하이드록시비타민 D 혈액 수준으로 이어진다.
필요한 전구체 없이는 적절한 신장 호르몬이 계속 생성될 수 없으므로, 비타민 D 프로호르몬의 결핍 때문에 만성적으로 낮은 1,25-디하이드록시비타민 D 혈액 수준이 발생할 수 있다. 콜레칼시페롤 및 에르고칼시페롤의 공급이 부족할 때 프로호르몬 생성이 현저히 감소하는데, 이는 "비타민 D 부족상태", "비타민 D 결핍증" 또는 "비타민결핍증 D"와 같은 용어로 대개 기술되는 상태이다. 1,25-디하이드록시비타민 D의 혈청 수준의 감소는 직접 기전 및 간접 기전에 의해 PTH 분비를 증가시키고, 결국에는 과도해진다. 생성된 부갑상선 기능항진증은 현저한 골 교체 증가 및 이의 신성 골이영양증 후유증으로 이어지고, 이것은 다양한 다른 질환, 예컨대 낭포성 섬유성 골염, 골연화증, 골다공증, 골격외 무기질화 및 관련된 장애, 예를 들어 골 통증, 관절주위 염증 및 목커베르크 경화증(Mockerberg's sclerosis)을 포함할 수 있다. 1,25-디하이드록시비타민 D의 혈청 수준의 감소는 또한 골격 기형과 함께 근력 저하 및 성장 지연을 야기할 수 있다(소아 환자에서 가장 자주 보임).
본 개시내용의 일 양태는 지효 방출(sustained release) 25-하이드록시비타민 D3을 투여하여 비만대사 수술을 받은 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 다른 양태는 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3을 투여하여 비만대사 수술을 받은 환자에서 속발성 부갑상선 기능항진증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 다른 양태는 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3을 투여하여 비만대사 수술을 받은 환자에서 난치성 비타민 D 부족상태(VDI: vitamin D insufficiency)를 치료하는 방법을 제공한다. 난치성 VDI는 적어도 3달 동안 매일 최소 3,000 IU의 콜레칼시페롤 또는 에르고칼시페롤에 의한 치료에도 불구하고 30 ng/mL 미만인 혈청 총 25-하이드록시비타민 D로 정의된다.
본 개시내용의 다른 양태는 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3을 투여하여 비만대사 수술을 받은 환자에서 하나 이상의 병태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하고, 그 병태는 신성 골이영양증, 골연화증, 낭포성 섬유성 골염, 골다공증, 골격외 무기질화, 골 통증, 관절주위 염증, 목커베르크 경화증, 근력 저하, 성장 지연 및 골격 기형 중 하나 이상이다.
본 개시내용의 다른 양태는 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3을 투여하여 비만대사 수술을 받은 환자에서 골 밀도를 증가시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 다른 양태는 수술 전에 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3을 투여하여 비만대사 수술에 의해 생긴 더 중증인 비타민 D 결핍증 및 관련된 속발성 부갑상선 기능항진증의 발생을 예방한다.
본원에 기재된 방법, 물품 및 키트에 대해, 비제한적인 예로서 이의 성분, 조성 범위, 치환체, 조건 및 단계를 포함하는 선택적인 특징은 본원에 제공된 다양한 양상, 실시형태 및 실시예로부터 선택되는 것으로 고려된다.
추가의 양상 및 이점은 하기 상세한 설명의 검토로부터 당업자에게 자명할 것이다. 상기 방법이 다양한 형태의 실시형태에 민감하지만, 본 개시내용이 예시적이며 본원에 기재된 특정 실시형태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니라고 이해되면서 하기 설명은 특정 실시형태를 포함한다.
수술후 비만대사 수술 환자에서 하나 이상의 병태를 치료하거나 예방하는 것을 포함하는 비만대사 수술 환자를 치료하기 위한 재료 및 방법이 본원에 기재되어 있다.
재료 및 방법은 달리 언급되지 않는 한, 하기에 추가로 설명되는 추가의 선택적 요소, 특징 및 단계 중 하나 이상의 임의의 조합을 포함하는 실시형태를 포함하는 것으로 고려된다.
인체에 대해 실시되는 방법의 특허 획득을 금지하는 관할권에서, 인간 대상체에 대한 조성물의 "투여"의 의미는, 인간 대상체가 임의의 기술(예를 들어, 경구, 흡입, 국소 도포, 주사, 삽입 등)에 의해 자가 투여하는 규제 약물을 처방하는 것으로 제한되어야 한다. 특허 가능한 대상을 정의하는 법률 또는 규정과 일치하는 가장 광범위하고 합리적인 해석이 의도된다. 인체에 대해 실시되는 방법의 특허 획득을 금지하지 않는 관할권에서, 조성물의 "투여"는 인체에 대해 실시되는 방법과 전술한 활동 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 기재된 것 이외에 다른 물질, 요소, 단계 또는 특징의 가능한 포함을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "비타민 D 부족상태 및 결핍증"은 일반적으로 30 ng/mL 미만의 혈청 총 25-하이드록시비타민 D 수준을 갖는 것으로 정의된다. 난치성 VDI는 적어도 3달 동안 매일 최소 3,000 IU의 콜레칼시페롤 또는 에르고칼시페롤에 의한 치료에도 불구하고 30 ng/mL 미만인 혈청 총 25-하이드록시비타민 D로 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이 "고칼슘혈증"은 수정된 혈청 칼슘 수준이 10.2 mg/dL 초과인 환자에서의 병태를 지칭한다. 인간에 대한 수정된 정상 혈청 칼슘 수준은 약 8.6 내지 10.2 mg/dL이다. 본원에 사용된 바와 같이 "저칼슘혈증"은 수정된 혈청 칼슘 수준이 8.6 mg/dL 미만인 환자에서의 병태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "고인혈증"은 혈청 인 수준이 4.6 mg/dL 초과인 환자에서의 병태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 25-하이드록시비타민 D는 일반적으로 25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D4를 포함하는 25-하이드록시비타민 D의 형태를 지칭한다. 본원에 기재된 임의의 방법에서, 25-하이드록시비타민 D의 사용이 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3을 포함하거나 이들로 이루어지거나 본질적으로 이들로 이루어진다고 고려된다. 본원에 기재된 임의의 방법에서, 25-하이드록시비타민 D의 사용이 25-하이드록시비타민 D3을 포함하거나 이것으로 이루어지거나 본질적으로 이것으로 이루어진다고 고려된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "혈청 총 25-하이드록시비타민 D"는 혈청에서의 25-하이드록시비타민 D2와 25-하이드록시비타민 D3의 합을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 1,25-디하이드록시비타민 D는 일반적으로 1,25-디하이드록시비타민 D2 및 1,25-디하이드록시비타민 D3을 포함하는 25-하이드록시비타민 D의 형태를 지칭한다. 용어 "혈청 총 1,25-디하이드록시비타민 D"는 혈청에서의 1,25-디하이드록시비타민 D2와 1,25-디하이드록시비타민 D3의 합을 지칭한다.
체중 감소 중재를 위해 비만 환자에서 비만대사 수술이 흔히 수행되지만, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 환자는 또한 장암과 같은 다른 이유로 예를 들어 흡수제한 연관된 수술을 받는 환자일 수 있다. 비만대사 수술은 일반적으로 흡수제한 및 섭취제한의 2가지 유형 및 이들의 조합에 해당한다. 흡수제한 수술에서, 섭취된 음식은 위, 소장, 또는 위와 소장 둘 다의 흡수 부위 및/또는 분비 부위를 우회한다. 섭취제한 수술에서, 위의 능력은 크게 감소한다. 비만대사 수술의 유형은 예를 들어 위 우회술, 위성형술, 담췌장전환술(biliopancreatic diversion), 문합, 루앵-Y(Roux-en-Y) 위 우회술, 위장문합술, 췌공장연결술, 위절제술 및 공회장 우회술 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 특정 시술은 위 우회술, 소매 절제술(sleeve gastrectomy), 조절 가능 위 밴드술 및 십이지장 전환술(duodenal switch)을 동반한 담췌장전환술을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
예를 들어, 위 밴드 삽입술, 예를 들어 조절 가능 위 밴드 삽입술에서, 실리콘 밴드 또는 팽창식 밴드를 상부 위 주위에 배치하여 밴드 위에 작은 위 파우치를 생성하고, 밴드 아래에 위의 나머지가 있으며, 개구를 통해 작은 상부 파우치에 연결된다. 상부 위 파우치와 위의 나머지 사이의 개구의 크기는 예를 들어 밴드를 무균 식염수를 충전하거나 밴드로부터 식염수를 제거하여 조정될 수 있다.
루앵-Y 위 우회술에서, 위의 나머지로부터 위의 상부를 나누어 작은 위 파우치를 생성한다. 이후, 제1 소장 부분을 분할하고, 분할된 소장의 하부 부분을 가져와 새로 생성된 작은 위 파우치에 연결한다. 그 시술은 우회된 위 및 제1 소장 부분으로부터의 위산 및 소화 효소가 결국 음식과 혼합되도록 분할된 소장 상부 부분을 소장에 더 아래에 연결하여 완료된다. 이에 의해, 섭취된 음식은 작은 위 파우치를 통해 연결된 소장 부분으로 통과하여 원위 위 부분 및 제1 소장 부분을 우회한다. 실시형태의 일 유형에서, 우회된 소장 부분은 십이지장을 포함한다. 실시형태의 다른 유형에서, 우회된 소장 부분은 십이지장 및 근위 공장 부분을 포함한다.
소매 절제술에서, 위를 예를 들어 수직으로 분할한다. 위의 부피는 예를 들어 적어도 70%, 또는 75%, 또는 80%, 또는 85%만큼 감소할 수 있다. 유문 밸브가 보존된다.
담췌장전환술에서, 원위 수평 단면과 같이 위의 일부를 제거한다. 예를 들어, 십이지장의 전부, 및 선택적으로 공장의 전부 또는 일부, 및 선택적으로 근위 회장 부분을 우회시켜 남은 위 부분을 소장 하부 부분에 연결한다.
십이지장 전환술을 동반한 담췌장전환술에서, 위의 일부를 제거하여 작은 파우치를 생성한다. 소장을 2개 부분으로 분할한다. 근위 소장 부분이 우회되도록 대개 회장에서 원위 소장 말단을 위 파우치에 연결한다. 배제된 소장 부분을 소장에 연결하여 결장으로 흐르는 공통 채널을 형성한다.
공회장우회술은 엄격한 흡수제한 수술이다. 위는 온전하게 있다. 일반적으로, 근위 공장 부분(예를 들어 35 cm)은 회장의 말단 부분(예를 들어, 10 cm)에 문합된다.
상기 기술된 바대로, 비만대사 수술은 대개 칼슘 및 비타민 D 흡수를 위한 우선 부위(즉, 십이지장)를 우회하여 환자는 칼슘 및 비타민 D 항상성의 변경의 위험에 놓인다.
비만대사 수술은 비만을 치료하는 데 효과적일 수 있지만, 부작용이 상당하다. 비만치료 환자에서 대량영양소 및 미량영양소 결핍은 흔하고, 이들 중 한 명은 VDI이다. 비만치료 환자에서의 VDI의 원인은 복잡하고, 비만뿐만 아니라 식이 및 영양소 흡수장애를 넘어 생활양식 및 생리학적 인자와 관련된다. VDI는 치료되지 않은 채 있으면 SHPT 및 근력 저하를 야기하고 결국에는 골 질환을 야기할 수 있다.
1차 흡수 부위의 우회로 생긴 비타민 D 흡수장애 및 소화 불량을 넘어 비만치료 환자에서 흔한 다른 인자가 VDI에 기여한다. 다수의 연구에서 체질량지수(BMI)와 혈청 25-하이드록시비타민 D 수준 사이의 역관계가 입증되었다. 비만은 이동성을 제한하고, 이에 따라 비만치료 환자가 비타민 D3의 합성에 필수적인 일광 노출을 덜 받는다고 가정된다. 추가로, 비타민 D는 지방 조직에 봉쇄되고, 더 큰 체질량으로 희석된다. 비만은 또한 비타민 D 프로호르몬, 칼시페디올(25-하이드록시비타민 D3)의 간 합성의 감소, 및 비타민 D 이화 효소 CYP24A1의 발현의 증가와 연관된다. 실시형태의 하나의 종류에서, 환자는 우회술의 요소를 포함하는 수술을 받은 환자일 것이다. 일 양태에서, 우회술은 원위 위 부분을 포함할 것이다. 다른 양태에서, 우회술은 십이지장의 전부 또는 일부를 포함할 것이다. 다른 양태에서, 우회술은 원위 위 부분 및 십이지장의 전부 또는 일부 둘 다를 포함할 것이다. 다른 양태에서, 우회술은 적어도 근위 공장 부분을 포함할 것이다. 다른 양태에서, 우회술은 공장 및 십이지장의 전부 또는 일부 둘 다를 포함할 것이다. 다른 양태에서, 우회술은 원위 위 부분, 십이지장 및 적어도 근위 공장 부분을 포함할 것이다.
본원에 기재된 치료는 수술후 비만대사 수술 환자에서의 사용에 고려된다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 치료는 수술전 및 수술후 둘 다에서 비만대사 수술 환자에서의 사용에 고려된다. 치료는 예를 들어 수술전 루틴의 일부로서 원하는 경우 수술전 이러한 환자에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 환자가 비만대사 수술을 고려할 때 수술전 치료가 개시될 수 있다. 환자가 비만대사 수술에 적격이라고 간주되면 수술전 치료가 개시될 수 있다. 다른 예에서, 수술전 치료는 수술전 요법의 일부로서 다른 비타민 또는 멀티비타민 보충제와 동시에 개시될 수 있다. 다른 예에서, 수술전 치료는 수술전 식이 계획이 개시될 때와 동시에 개시될 수 있다. 다른 예에서, 수술전 치료는 수술전 고정된 기간 내에, 예를 들어 수술전 6개월에, 수술전 30일에, 수술전 2주에, 수술전 5일에, 또는 수술일에 개시될 수 있다. 선택적으로 임의의 상기 방법에서, 치료(수술전 또는 수술후)는 혈청 총 25-하이드록시비타민 D 수준이 30 ng/mL 이하, 또는 30 ng/mL 미만, 또는 20 ng/mL 이하, 또는 20 ng/mL 미만인 환자에서 개시될 수 있다. 선택적으로 임의의 상기 방법에서, 치료(수술전 또는 수술후)는 속발성 부갑상선 기능항진증을 갖는 환자에서 개시될 수 있다. 선택적으로 임의의 상기 방법에서, 치료(수술전 또는 수술후)는 혈장 완전한 부갑상선 호르몬(iPTH: intact parathyroid hormone) 수준이 실험실 참조 범위의 상한보다 높은 환자에서 개시될 수 있다.
비만대사 수술 환자는 BMI 및/또는 추가의 인자에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 환자는 BMI가 40 초과, 또는 적어도 45, 또는 적어도 50, 또는 50 내지 100의 범위인 환자일 수 있다. 대안에서, 환자는 35 초과의 BMI와 함께 하나 이상의 비만 관련 질환(예를 들어, 심장 질환, 지방 간, 2형 당뇨병)을 가질 수 있다. 다른 실시형태에서, 환자는 30 초과의 BMI를 갖고, 저위험 및/또는 저침윤 시술, 예를 들어 위 밴드 시술을 겪는 환자일 수 있다. 다른 실시형태에서, 환자는 100 lbs(약 45 kg) 초과의 과체중으로 분류된 환자일 수 있다. 다른 실시형태에서, 환자는 30 미만의 BMI를 갖고, 비타민 D 부족상태를 가질 수 있다. 다른 실시형태에서, 환자는 30 미만의 BMI를 갖고, 속발성 부갑상선 기능항진증을 가질 수 있다. 다른 실시형태에서, 환자는 30 미만의 BMI 및 비타민 D 부족상태 및 속발성 부갑상선 기능항진증 둘 다를 가질 수 있다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 환자는 피부 및/또는 내장 지방 조직에서 25-수산화효소의 발현이 감소된 환자일 수 있다. 본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 환자는 피부 및/또는 내장 지방 조직에서 1α-수산화효소의 발현이 감소된 환자일 수 있다. 본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 환자는 간 25-수산화효소의 발현이 감소된 환자일 수 있다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 환자는 골연화증, 신성 골이영양증, 낭포성 섬유성 골염, 골다공증, 골격외 무기질화, 골 통증, 관절주위 염증, 목커베르크 경화증, 근력 저하, 성장 지연 및 골격 기형(예를 들어, 소아 환자에서 대개 보임) 중 하나 이상을 포함하여 하나 이상의 병태 또는 장애를 겪는 환자일 수 있다. 예를 들어, 치료되는 환자는 상기 병태 또는 장애 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자일 수 있다.
다른 양태에서, 상기 방법은 골연화증, 신성 골이영양증, 낭포성 섬유성 골염, 골다공증, 골격외 무기질화, 골 통증, 관절주위 염증, 목커베르크 경화증, 근력 저하, 성장 지연 및 골격 기형 중 하나 이상을 포함하여 하나 이상의 병태 또는 장애를 치료하거나 예방하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따른 방법에서, 환자는 매일 평균 30 내지 150 mcg의 양의 25-하이드록시비타민 D(칼시페디올)가 투여된다. 개별 용량은 예를 들어 5 내지 1,000 mcg의 범위일 수 있다. 칼시페디올은 비타민 D(콜레칼시페롤 또는 에르고칼시페롤)보다 더 극성이고, 따라서 위장관에서 더 용이하게 흡수된다. 추가로, 칼시페디올은 비타민 D와 달리 비만 환자에서 감소할 수 있는 간 25-하이드록실화를 필요로 하지 않는다.
25-하이드록시비타민 D는 임의의 적합한 스케줄로 투약될 수 있다. 예를 들어, 투약 스케줄은 매일, 또는 격일, 또는 매주 3회 또는 주마다일 수 있다.
25-하이드록시비타민 D는 음식과 함께 투약되거나 음식과 관련 없이 투약될 수 있다. 실시형태의 일 유형에서, 25-하이드록시비타민 D는 음식 및/또는 음식 알레르기로 인해 25-하이드록시비타민 D 흡수의 변동을 감소시키기 위해 음식 없이, 예를 들어 취침 시 투약된다.
25-하이드록시비타민 D는 동반하는 비타민 D 치료 없이, 예를 들어 콜레칼시페롤의 투여의 부재하에, 에르고칼시페롤의 투여의 부재하에, 칼시페디올의 투여의 부재하에, 칼시페디올 유사체의 부재하에, 1α-하이드록실화 비타민 D 화합물의 투여의 부재하에 투약될 수 있다. 대안에서, 25-하이드록시비타민 D는 매일 3,000 IU 또는 매달 90,000 IU까지(즉, 보충을 위해 투여된 콜레칼시페롤 및 에르고칼시페롤의 총량) 비타민 D가 보충되며 투약될 수 있다.
치료는 동반하는 칼슘 수용체 치료제 없이, 예를 들어 시나칼세트의 부재하에 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
치료는 (식이 및 보충제로부터의) 원소 칼슘을 매일 1500 mg 이하로 제한하는 것을 포함할 수 있다.
치료는 동반하는 골 대사 치료제 없이, 예를 들어 골 대사 치료제, 예를 들어 비스포스포네이트, 데노수맙, 테리파라타이드, 프레오탁트 및 칼시토닌의 부재하에 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
사이토크롬 P450 저해제, 예컨대 케토코나졸, 아타자나비르, 클라리쓰로마이신, 인디나비르, 이트라코나졸, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리쓰로마이신 또는 보리코나졸은 비타민 D 대사에 관여된 효소(CYP24A1 및 CYP27B1)를 저해할 수 있고, 25-하이드록시비타민 D의 혈청 수준을 변경할 수 있다. 환자가 강한 CYP3A4 저해제에 의한 치료를 개시하거나 중단하면 25-하이드록시비타민 D 투여의 용량 조정이 필요할 수 있다.
콜레스티라민은 지용성 비타민의 장 흡수를 감소시키는 것으로 보고되었고, 25-하이드록시비타민 D의 흡수를 손상시킬 수 있다. 환자가 콜레스티라민에 의한 치료를 개시하거나 중단하면 25-하이드록시비타민 D 투여의 용량 조정이 필요할 수 있다.
페노바비탈 및 다른 항경련제 또는 하이드록실화를 자극하는 다른 화합물은 25-하이드록시비타민 D의 반감기를 감소시킨다. 환자가 페노바비탈 또는 다른 항경련제에 의한 치료를 개시하거나 중단하면 25-하이드록시비타민 D 투여의 용량 조정이 필요할 수 있다.
환자는 치료 개시 시 85 pg/mL 이상의 혈장 iPTH를 갖는 환자일 수 있다.
25-하이드록시비타민 D 치료의 과정, 및/또는 투약 조정은 하나 이상의 치료 이익을 달성하도록 계속될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 적어도 30 ng/mL, 또는 적어도 50 ng/mL, 또는 적어도 90 ng/mL, 또는 적어도 100 ng/mL, 또는 100 ng/mL 초과의 수준으로, 또는 100 ng/mL 내지 200 ng/mL의 범위에서 혈청 총 25-하이드록시비타민 D를 증가시키기 위해, 또는 적어도 30 ng/mL, 또는 적어도 50 ng/mL, 또는 적어도 90 ng/mL 또는 적어도 100 ng/mL, 또는 100 ng/mL 초과의 수준에서, 또는 100 ng/mL 내지 200 ng/mL의 범위에서 혈청 총 25-하이드록시비타민 D를 유지시키기 위해 25-하이드록시비타민 D 치료를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 상기 방법은 적어도 8 ng/mL, 또는 8 ng/mL 초과, 또는 10 ng/mL 초과, 또는 15 ng/mL초과, 또는 20 ng/mL 초과, 또는 30 ng/mL초과, 예를 들어 8 ng/mL 내지 200 ng/mL, 또는 15 ng/mL 내지 200 ng/mL의 범위만큼 혈청 총 25-하이드록시비타민 D를 증가시키기 위해 25-하이드록시비타민 D 치료를 포함할 수 있다. 상기 방법은 예를 들어 수술후 6개월에 이러한 수준으로 및/또는 이러한 양만큼 혈청 총 25-하이드록시비타민 D를 증가시키기 위해 25-하이드록시비타민 D 치료를 포함할 수 있다. 상기 방법은 예를 들어 25-하이드록시비타민 D 치료의 시작 후 6개월에 이러한 수준으로 및/또는 이러한 양만큼 혈청 총 25-하이드록시비타민 D를 증가시키기 위해 25-하이드록시비타민 D 치료를 포함할 수 있다.
상기 방법은 혈청 부갑상선 호르몬 수준을 감소시키기 위해 25-하이드록시비타민 D 치료를 포함할 수 있다. 상기 방법은 혈청 부갑상선 호르몬 수준을 치료전 기준치와 비교하여 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30% 이상만큼 감소시키기 위해 25-하이드록시비타민 D 치료를 포함할 수 있다. 상기 방법은 혈청 부갑상선 호르몬 수준을 표준 수준으로, 예를 들어 성인에서 약 10 pg/mL 내지 65 pg/mL 및 소아 환자에서 약 9 pg/mL 내지 52 pg/mL의 범위로 감소시키기 위해 25-하이드록시비타민 D 치료를 포함할 수 있다. 상기 방법은 혈청 부갑상선 호르몬 수준을 한계치 아래로, 예를 들어 혈청에서의 온전한 부갑상선 호르몬 수준을 성인에서 약 10 pg/mL 내지 65 pg/mL 및 소아 환자에서 약 9 pg/mL 내지 52 pg/mL의 범위로 유지시키기 위해 25-하이드록시비타민 D 치료를 포함할 수 있다. 상기 방법은 골 밀도를 예를 들어 적어도 -2.5, 또는 -2.5 초과, 또는 적어도 -2.0, 또는 적어도 -1.5, 또는 적어도 -1.0 또는 -1.0 초과의 T-점수로 증가시키기 위해 25-하이드록시비타민 D 치료를 포함할 수 있다. 상기 방법은 골 흡수 마커, 예를 들어 PTHrP, 혈청 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23), NTX, I형 콜라겐의 C-말단 가교결합된 텔로펩타이드(CTx) 및 타르트레이트 저항성 산 포스파타제 5b(TRAC-5b로도 공지된 TRAP-5b) 중 하나 이상의 혈액 수준을 감소시키기 위해 25-하이드록시비타민 D 치료를 포함할 수 있다. 상기 방법은 골 형성 마커, 예를 들어 골 특이적 알칼리 포스파타제(BAP) 또는 프로콜라겐 1형 N 말단 프로펩타이드(P1NP)의 혈액 수준을 감소시키기 위해 25-하이드록시비타민 D 치료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 골 흡수 마커 또는 골 형성 마커의 혈액 수준은 실험실 측정 기법에 대한 참조 범위 내에로 감소할 수 있다. 다른 양태에서, 골 흡수 마커 또는 골 형성 마커의 혈액 수준은 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30% 만큼 감소할 수 있다.
환자로부터 얻은 생물학적 샘플에서의 FGF23의 수준은 당업자에게 공지된 다양한 기법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 온전한 FGF-23(iFGF23) 및 중앙치 C-말단 FGF-23(cFGF23)의 농도는 IMMUTOPICS(미국 캘리포니아주 샌클레멘테 소재)로부터 입수 가능한 ELISA 키트를 사용하여 측정될 수 있다. 상기 종의 측정은 바람직하게는 혈청 농도로 이루어질 수 있지만, 그 농도는 혈장, 혈청 또는 다른 체액(예를 들어, 타액) 또는 조직에서 측정될 수 있다. 정상 iFGF23 수준은 건강한 성인 인간에 대해 0 내지 90 pg/mL의 범위이다(문헌[Fliser et al. J. Am. Soc. Nephrol. 18:2601-2608 (2007)], 문헌[Ibrahim et al. Int. Urol. Nephrol. 41(1):163-169 (2009)]). 정상 cFGF23 수준은 건강한 성인 인간에 대해 0 내지 85 기준 단위(RU)/mL의 범위이다(문헌[Tebbin et al. Mayo Clin. Proc. 80(6):745-751(2005)])
다른 양태에서, 상기 방법은 1,25-디하이드록시비타민 D 치료의 부재하에 본원에 기재된 바와 같은 25-하이드록시비타민 D 치료를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
25-하이드록시비타민 D가 임의의 형태로 또는 임의의 방법에 의해 투여될 수 있지만, 일 양태에서 25-하이드록시비타민 D는 예를 들어 지효 방출 및/또는 지연 방출 양태를 포함하는 변형 방출 방법 및/또는 제형에 의해 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 25-하이드록시비타민 D는 단독으로 또는 주로 지효 방출(서방 방출 또는 연장 방출로도 공지됨) 방법 및/또는 제형에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 지효 방출은 경구 투여형을 통해 실행될 수 있거나, 지효 방출은 경피 패치를 통해 실행될 수 있다. 다른 양태에서, 지효 전달은 시간에 따른 화합물의 느린 주사, 예를 들어 슬로우 푸쉬(slow push) 정맥내 전달을 통해 제공될 수 있다.
실시형태의 일 유형에서, 25-하이드록시비타민 D는 경구로 투여된다. 예를 들어, 25-하이드록시비타민 D는 경구 지효 방출 제형으로 투여될 수 있다. 대안에서, 25-하이드록시비타민 D는 경구 지효 방출 제형에 의해 달성된 것과 유사한 혈청 25-하이드록시비타민 D의 동역학적 프로필을 생성하기 위해 하루에 걸쳐 연장된 기간에 걸쳐 다중 용량에서 경구 속효 방출 제형으로 투여될 수 있다.
예를 들어, 경구에 의도된 제어 방출 조성물은 단위 용량당 1 내지 1000 μg의 25-하이드록시비타민 D2 및/또는 25-하이드록시비타민 D3의 농도를 함유하도록 설계되고, 연장된 기간, 예를 들어 적어도 4시간, 또는 적어도 8시간, 또는 적어도 12시간, 또는 적어도 24시간에 걸쳐 25-하이드록시비타민 D2 및/또는 25-하이드록시비타민 D3의 실질적으로 일정한 방출을 실행하기 위한 방식으로 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 25-하이드록시비타민 D의 지효 방출 형태의 제조는 많은 상이한 기법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 25-하이드록시비타민 D 화합물은 매트릭스, 즉 매트릭스 내에 선택된 비율의 속도 제어 성분 및 부형제의 선택된 혼합물 내에 분산될 수 있고, 선택적으로 코팅 재료로 둘러싸일 수 있다. 다른 다안에서, 다양한 코팅 기법 중 하나 이상은 약제학적 제형으로부터의 25-하이드록시비타민 D의 방출 속도를 제어하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 시간에 따른 점진적인 코팅 용해는 선택적으로 매트릭스에서 투여형 내용물을 국소 환경의 유체에 노출시킬 수 있다. 실시형태의 일 유형에서, 코팅이 투과성이 된 후에, 25-하이드록시비타민 D는 코팅을 통해 예를 들어 코팅 내에 함유된 매트릭스의 외부 표면으로부터 확산한다. 이러한 매트릭스의 표면이 25-하이드록시비타민 D가 소진되고 고갈될 때, 밑에 있는 저장소는 매트릭스를 통해 외부 용액으로 확산하여 고갈되기 시작한다. 실시형태의 다른 유형에서, 투과성 코팅 또는 프레임워크를 통한 25-하이드록시비타민 D의 방출은 예를 들어 매트릭스의 하나 이상의 성분의 용해성을 통해 여기에 함유된 매트릭스의 점진적인 붕괴 또는 부식에 의해 영향을 받는다. 실시형태의 다른 유형에서, 25-하이드록시비타민 D의 방출은 예를 들어 매트릭스의 하나 이상의 성분의 용해성을 통해 및/또는 매트릭스를 둘러싼 임의의 코팅 또는 다른 프레임워크 없이 물리적 통합성의 결여에 의해 매트릭스의 점진적인 붕괴 또는 부식에 의해 영향을 받는다. 투여형은 선택적으로 25-하이드록시비타민 D와 동일한 영역 또는 상이한 영역에서 다른 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가의 활성제는 칼슘을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 제형은 예를 들어 위장, 예를 들어 위, 소장 또는 결장의 내용물에 노출될 때 지효 방출을 위해 성분에 방출 가능하게 결합하는 매트릭스 내의 하나 이상의 25-하이드록시비타민 D 화합물을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 25-하이드록시비타민 D의 제어 방출 경구 제형은 일반적으로 하기 절차에 따라 제조된다. 충분한 분량의 25-하이드록시비타민 D, 예를 들어 칼시페디올을 최소 부피의 USP 등급 무수 에탄올(또는 다른 적합한 용매)에 완전히 용해하고, 실온 및 보통 신체 온도 둘 다에서 고체 또는 반고체인 매트릭스를 형성하기 위해 적절한 양 및 유형의 약학 등급 부형제와 혼합한다. 매트릭스는 장 및/또는 결장에서 점진적으로 붕괴한다.
적합한 제형에서, 매트릭스는 25-하이드록시비타민 D 화합물(들)에 결합하고, 단순한 확산 및/또는 점진적인 붕괴에 의해 4시간 내지 8시간 이상의 기간에 걸쳐 소장 및/또는 결장의 내용물로의 느리고 비교적 변동없는, 예를 들어 실질적으로 일정한 25-하이드록시비타민 D 방출을 허용한다.
상기 기술된 바대로, 25-하이드록시비타민 D의 제어 방출을 제공하기 위한 수단은 약 4시간 이상의 기간에 걸쳐 왁스 매트릭스 시스템, 및 EUDRAGIT RS/RL 시스템(Rohm Pharma, GmbH, 독일 바이터슈타트 소재)을 포함하는 활성 성분의 임의의 공지된 제어 방출 전달 시스템을 포함하는 임의의 적합한 제어 방출 전달 시스템으로부터 선택될 수 있다.
왁스 매트릭스 시스템은 일 유형의 친유성 매트릭스를 제공한다. 왁스 매트릭스 시스템은 예를 들어 비즈왁스, 화이트 왁스, 향유고래 왁스 또는 유사한 조성물을 이용할 수 있다. 실시형태의 일 유형에서, 왁스는 비소화성 왁스, 예를 들어 파라핀이다. 활성 성분(들)은 활성 성분(들)을 점진적으로 방출시키기 위해 장액에서 천천히 붕괴하는 왁스 결합제에 분산된다. 25-하이드록시비타민 D가 함침된 왁스 결합제는 소프트겔 캡슐에 로딩될 수 있다. 소프트겔 캡슐은 하나 이상의 겔 형성제, 예를 들어 젤라틴, 전분, 카라기난, 및/또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 중합체를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 부분 가교결합된 연질 젤라틴 캡슐을 사용한다. 다른 옵션으로서, 식물성계 캡슐을 사용할 수 있다. 왁스 매트릭스 시스템은 활성 성분(들)을 점진적으로 방출시키기 위해 체온에서 연화하고 장액에서 천천히 붕괴하는 왁스 결합제에 활성 성분(들)을 분산시킨다. 상기 시스템은 적합하게는 체온보다 높지만 연질 캡슐 또는 경질 캡슐의 쉘, 또는 식물성 캡슐 쉘을 생성하기 위해 사용된 선택된 제형, 또는 쉘 케이싱 또는 다른 코팅을 생성하기 위해 사용된 다른 제형의 융점보다 낮은 융점을 달성하기 위해 선택적인 오일 첨가에 의해 왁스 혼합물을 포함할 수 있다.
구체적으로는, 하나의 적합한 실시형태에서, 매트릭스에 선택된 왁스는 용융되고 완전히 혼합된다. 원하는 분량의 오일은 후속하여 첨가되고 이후 균질화를 위해 충분히 혼합된다. 이후, 왁스 혼합물은 융점보다 바로 높은 온도로 점진적으로 냉각된다. 에탄올에 용해된 원하는 양의 25-하이드록시비타민 D는 용융된 매트릭스에 균일하게 분포되고, 매트릭스는 캡슐, 예를 들어 식물성계 캡슐 또는 젤라틴계 캡슐에 로딩된다. 충전된 캡슐은 선택적으로 사용될 때 캡슐 쉘에서의 젤라틴과 같은 중합체를 부분적으로 가교결합시키기 위해 적절한 기간 동안 아세트알데하이드와 같은 알데하이드를 함유하는 용액으로 처리된다. 캡슐 쉘은 여러 주의 기간에 걸쳐 점점 더 가교결합되고, 이로써 위 및 상부 장의 내용물에서의 용해에 더 저항적이 된다. 이 젤라틴 쉘은 적절히 구성될 때 경구 투여 후 점진적으로 용해할 것이고, 25-하이드록시비타민 D가 왁스 매트릭스로부터 소장 및/또는 결장의 내용물로 천천히 확산하게 하도록 이것이 소장에 도달하는 시간까지 (완전히 붕괴함이 없이) 충분히 다공성이 된다.
본 발명의 방법과 사용하기에 적합한 다른 지질 매트릭스의 예는 글리세라이드, 지방산 및 알콜, 및 지방산 에스테르 중 하나 이상을 포함한다.
왁스 매트릭스는 예상된 사용기한에 걸쳐 투여형의 방출 특성을 안정화하기 위한 안정화 성분을 함유할 수 있다. 안정화 성분은 셀룰로스 성분, 예를 들어 셀룰로스 에테르, 예를 들어 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스일 수 있다.
일 실시형태에서, 제형은 25-하이드록시비타민 D 화합물에 대한 오일 비히클을 포함할 수 있다. 임의의 약제학적으로 허용 가능한 오일을 사용할 수 있다. 예는 동물성 오일(예를 들어, 어유), 식물성 오일(예를 들어, 대두유) 및 광유를 포함한다. 오일은 바람직하게는 사용된 25-하이드록시비타민 D 화합물을 용이하게 용해시킬 것이다. 오일 비히클은 비소화성 요일, 예컨대 광유, 특히 액체 파라핀 및 스쿠알렌을 포함할 수 있다. 왁스 매트릭스와 오일 비히클 사이의 비율은 25-하이드록시비타민 D 화합물의 원하는 방출 속도를 달성하기 위해 최적화될 수 있다. 따라서, 더 무거운 오일 성분을 사용하면, 왁스 매트릭스를 비교적 덜 사용할 수 있고, 더 가벼운 오일 성분을 사용하면, 왁스 매트릭스를 비교적 더 많이 사용할 수 있다.
다른 적합한 제어 방출 경구 약물 전달 시스템은 활성 25-하이드록시비타민 D 성분이 예를 들어 치수가 25/30 메시인 과립으로 형성되는 EUDRAGIT RL/RS 시스템이다. 이후, 과립은 수불용성이지만 천천히 수투과성인 얇은 중합체 라커로 균일하게 코팅된다. 코팅된 과립은 항산화제, 안정화제, 결합제, 활택제, 가공 조제 등 중 하나 이상을 포함하는 선택적인 첨가제와 혼합될 수 있다. 혼합물은 사용 전 경질이고 건조한 정제로 압축될 수 있고 추가로 코팅될 수 있거나, 캡슐에 부어질 수 있다. 정제 또는 캡슐이 삼켜지고 수성 위액 및 장액과 접촉한 후에, 얇은 라커는 팽창하기 시작하고 장액에 의해 천천히 투과를 허용한다. 장액이 천천히 라커 코팅을 투과하면서, 함유된 25-하이드록시비타민 D가 천천히 방출된다. 정제 또는 캡슐이 소장을 통과하는 시간까지, 약 4시간 내지 8시간 또는 이후까지, 25-하이드록시비타민 D는 천천히 그러나 완전히 방출된다. 따라서, 섭취된 정제는 25-하이드록시비타민 D, 및 임의의 다른 활성 성분의 스트림을 방출시킬 것이다.
EUDRAGIT 시스템은 고투과성 라커(RL: permeability lacquer) 및 저투과성 라커(RS: permeability lacquer)로 이루어진다. RS는 천연 팽윤성 메타크릴산 에스테르와 적은 비율의 트리메틸암모니오에틸 메틸아크릴레이트 클로라이드에 기초한 수불용성 필름 형성제이고; 4차 암모늄기 대 천연 에스테르기의 몰 비는 약 1:40이다. RL은 또한 천연 메타크릴산 에스테르와 적은 비율의 트리메틸암모니오에틸 메틸아크릴레이트 클로라이드에 기초한 수불용성 팽윤성 필름 형성제이고; 4차 암모늄기 대 천연 에스테르기의 몰 비는 약 1:20이다. 코팅의 투과성 및 이에 따라 약물 방출의 시간 경과는 RS 코팅 재료 대 RL 코팅 재료의 비율을 변화시켜 적정될 수 있다. Eudragit RL/RS 시스템의 추가의 상세내용에 대해, 본원에 인용되어 포함된 문헌[Rohm Tech, Inc. 195 Canal Street, Maiden, Mass., 02146 and K. Lehmann, D. Dreher "Coating of tablets and small particles with acrylic resins by fluid bed technology," Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 2(r), 31-43 (1981)]로부터 입수 가능한 기술 간행물을 참조한다.
불용성 중합체의 다른 예는 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세탈, 폴리아크릴산 에스테르, 부타디엔 스티렌 공중합체 등을 포함한다.
투여형은 또한 보조제, 예컨대 보존 보조제 또는 안정화 보조제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 제형은 25-하이드록시비타민 D(예를 들어, 약 30 mcg, 약 60 mcg, 또는 약 90 mcg의 25-하이드록시비타민 D3), 약 2 중량%의 무수 에탄올, 약 10 중량%의 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 약 20 중량%의 경질 파라핀, 약 23 중량%의 글리세롤 모노스테아레이트, 약 35 중량%의 액체 파라핀 또는 광유, 약 10 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 선택적으로 적은 양의 항산화제 보존제(예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔)를 포함한다. 본 발명에 따른 제형은 또한 다른 치료학적으로 중요한 물질을 함유할 수 있거나, 혼합물로 본원에 및 청구항에 기재된 하나 초과의 화합물을 함유할 수 있다.
경구 25-하이드록시비타민 D에 대한 대안으로서, 25-하이드록시비타민 D의 정맥내 투여가 또한 고려된다. 일 실시형태에서, 25-하이드록시비타민 D는 무균 정맥내 볼루스, 선택적으로 지효 방출 프로필을 발생시키는 조성물의 볼루스 주사로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 25-하이드록시비타민 D는 환자의 혈액에서 직접적으로 DBP로 25-하이드록시비타민 D의 제어 방출 또는 실질적으로 일정한 방출을 실행하도록 예를 들어 1시간 내지 5시간의 기간에 걸쳐 점진적인 주사/주입을 통해 투여된다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 또는 적어도 약 6시간의 과정에 걸쳐 주사되거나 주입될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 정맥내 투여에 의도된 조성물은 단위 용량당 1 내지 100 mcg의 25-하이드록시비타민 D 화합물(들)의 농도를 함유하도록 설계된다. 25-하이드록시비타민 D의 무균 등장성 제형은 25-하이드록시비타민 D를 무수 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 다른 적합한 용매에 용해시키고, 적절한 부피의 주사용수 중에 생성된 용액을 하나 이상의 계면활성제, 염 및 보존제와 배합하여 제조될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어 헤파린 락을 통해 또는 시간에 걸쳐 꾸준히 주입된 더 많은 부피의 무균 용액(예를 들어, 식염수 용액)에 대한 첨가에 의해 주사기로부터 천천히 투여될 수 있다.
하기 미국 특허 및 특허 출원 공보에서를 포함하여 25-하이드록시비타민 D의 적합한 지효 방출 투여형이 기재되어 있고, 이들의 개시내용은 본원에 인용되어 포함된다: 제2010/0120728A1호, 제2010/0144684A1호, 제2013/0137663A1호, 제8,329,677호, 제8,361,488호, 제8,426,391호, 제8,962,239호 및 제9,861,644호.
실시예
다음 실시예는 예시를 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
루앵-Y 수술 환자에서의 효능 연구
혈청 총 25-하이드록시비타민 D를 최적 수준(30 ng/mL 초과)으로 복원하고 부갑상선 호르몬 수준을 감소시키는 데 있어서의 경구 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3의 유효성은 체중 감소를 위해 루앵-Y 수술 지원자인 성인 남성 및 여성 환자의 6개월 연구에서 검사되었다. 제어 연구에서, 환자는 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3(25-하이드록시비타민 D3을 함유하는 소프트겔 캡슐)으로 치료된다.
총 60명의 대상체는 이 연구에 참여하고, 이들 모두는 혈청 총 25-하이드록시비타민 D 수준이 등록 시 30 ng/mL 미만이고, SHPT의 증거로서 혈청 온전한 부갑상선 호르몬 수준이 70 pg/mL 초과이다. 모든 대상체는 수술 후 칼슘(매일 1,000 이하) 및 콜레칼시페롤(매일 3000 IU)을 포함하는 멀티비타민 치료를 받고, 다른 비타민 D 치료를 받는 것과 상당히 일광 노출이 되는 것이 자제된다. 혈청 총 25-하이드록시비타민 D, 혈청 온전한 부갑상선 호르몬, 혈청 칼슘, 혈청 인, 뇨중 칼슘, 뇨중 인 및 뇨중 크레아티닌은 수술날로부터 수술 후 달 간격으로 측정된다.
2달 후에, 매일의 칼슘 투약량은 충전되지 않고 유지되고, 콜레칼시페롤 보충이 중단되지만, 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3(30 μg의 25-하이드록시비타민 D3을 함유하는 소프트겔 캡슐)의 매일의 투여가 개시되고 4개월 동안 계속된다.
0시점 및 1개월 및 2개월 시점 측정에서, 환자 그룹의 평균 혈청 총 25-하이드록시비타민 D 수준은 30 ng/mL 미만이고, 그 그룹의 평균 혈청 온전한 부갑상선 호르몬 수준은 70 pg/mL 초과이다. 수술 후에, 평균 혈청 총 25-하이드록시비타민 D 수준이 오직 적절히 증가하고, 혈청 온전한 부갑상선 호르몬 수준의 유의미한 차이가 없다.
지효 방출 25-하이드록시비타민 D3에 의한 치료의 개시 후에, 3개월에 그 그룹의 평균 혈청 총 25-하이드록시비타민 D 수준이 점진적이지만 유의미하게 증가하고, 평균 혈청 온전한 부갑상선 호르몬 수준이 꾸준히 감소한다. 6개월 측정에서의 치료 종료 시에, 그 그룹의 평균 혈청 총 25-하이드록시비타민 D 수준은 30 ng/mL 초과로 정상화되고, 그 그룹의 평균 혈청 온전한 부갑상선 호르몬 수준은 65 pg/mL 미만이다.
실시예 2
루앵-Y 수술 환자에서의 장기간 효능 연구
혈청 총 25-하이드록시비타민 D를 최적 수준(30 ng/mL 초과)으로 복원하고 골 밀도를 증가시키는 데 있어서의 경구 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3의 유효성은 체중 감소를 위해 비만대사 수술을 받은 성인 남성 및 여성 환자의 1년 연구에서 조사되었고, 여기서 수술은 적어도 십이지장의 우회술을 포함한다. 무작위화 이중 맹검 제어 연구에서, 환자는 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3 또는 콜레칼시페롤로 치료된다.
총 200명의 대상체가 이 연구에 참여한다. 이 연구에 참여하는 모든 대상체는 등록 시 18세 이상이고, 이중 에너지 x선 흡광광도법(DEXA: dual energy x-ray absorptiometry)에 의해 평가될 때 -2.0 내지 -4.0의 골 밀도 T-점수를 갖고, 30 ng/mL 미만의 혈청 총 25-하이드록시비타민 D 수준을 갖는다. 모든 대상체는 연구 시작 시 칼슘(매일 1,000 이하) 및 콜레칼시페롤(매일 3000 IU) 또는 다중 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3(30 μg의 25-하이드록시비타민 D3을 함유하는 소프트겔)을 포함하는 멀티비타민 치료를 받고, 다른 비타민 D 치료를 받는 것과 상당히 일광 노출이 되는 것이 자제되고 연구 종료에 걸쳐 계속된다.
3개월 후에, 매일의 25-하이드록시비타민 D3 소프트겔 캡슐 투약량은 혈청 총 25-하이드록시비타민 D가 50 내지 90 ng/mL인 환자에서 변하지 않고 유지되고, 혈청 총 25-하이드록시비타민 D가 50 ng/mL 미만인 환자에서 하나의 캡슐만큼 증가한다. 투약량은 혈청 총 25-하이드록시비타민 D가 100 ng/mL 초과로 상승하거나 혈청 칼슘이 10.3 mg/dL 초과로 확인된 환자에서 매일 하나의 캡슐만큼 즉시 저하된다.
혈청 총 25-하이드록시비타민 D, 혈장 iPTH, 혈청 칼슘, 혈청 인, 뇨중 칼슘, 뇨중 인 및 뇨중 크레아티닌은 수술날로부터 달 간격으로 측정된다. 4개소 부위(전체 엉덩이, 대퇴경부, 1/3 요골 및 요추)에서의 골 밀도는 DEXA에 의해 분기별 간격으로 결정된다.
6개월 내지 9개월 후에, 모든 치료된 대상체는 본질적으로 투약의 계속으로 안정하고 25-하이드록시비타민 D3 치료에 의해 대략 50 내지 100 ng/mL로 상승하거나 비타민 D3 치료에 의해 대략 5 내지 25 ng/mL로 상승하는 혈청 총 25-하이드록시비타민 D 수준을 나타낸다. 25-하이드록시비타민 D3으로 치료된 환자에서, 안정한 투약이 달성되면 저칼슘혈증의 발생률 및 속발성 부갑상선 기능항진증의 중증도는 현저히 감소한다. 그러나, 콜레칼시페롤로 치료된 환자에서, 저칼슘혈증 및 속발성 부갑상선 기능항진증은 더 빈번히 발생한다. 12개월 치료 후에, 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3으로 치료된 환자는 콜레칼시페롤로 치료된 환자보다 더 높고 더 한결같은 25-하이드록시비타민 D3 혈청 수준 및 더 낮은 혈장 iPTH 수준을 갖는 것으로 발견되었다. 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3으로 치료된 환자는 또한 콜레칼시페롤로 치료된 환자에 대한 골 밀도의 무의미한 변화 또는 감소와 비교하여 유의미한 골 밀도 증가를 갖는 것으로 발견되었다. 이 연구로부터의 데이터는 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3에 의한 치료가 칼슘, 인 또는 FGF23 대사와 관련된 허용 불가능한 부작용을 야기하지 않으면서 혈청 총 25-하이드록시비타민 D를 정상화하고, 혈장 iPTH 수준을 감소시키고, 골 밀도를 증가시키는 데 효과적이라는 것을 입증한다.
실시예 3
비만대사 수술 환자에서의 장기간 효능 연구
치료전 기준치로부터 혈청 총 25-하이드록시비타민 D를 30 ng/mL 이상으로 상승시키고 혈장 iPTH를 적어도 30% 감소시키는 데 있어서의 경구 서방 방출 25-하이드록시비타민 D3(ERC)의 유효성은 난치성 VDI를 갖고 비만대사 수술을 받은 적어도 18세인 남성 및 여성 환자의 52주 연구에서 조사되었다. 무작위화 이중 맹검 제어 연구에서, 환자는 ERC 또는 일치 위약을 받는다.
대상체는 스크리닝 시 3.0 g/dL 이하의 혈청 알부민; 및 정상의 상한의 2.5배 초과인 혈청 아미노기전이효소(알라닌 아미노기전이효소[ALT], 글루탐산-피루브산아미노기전달효소[SGPT], 아스파르테이트 아미노기전이효소[AST] 또는 글루탐산-옥살로아세트산 아미노기전이효소[SGOT])를 포함하여 안전성의 평가를 손상시키거나 연구 참여를 방해하는 임의의 질환 상태 또는 물리적 조건이 없다.
초기 스크리닝 방문 동안에, 대상체는 시나칼세트, 칼시트리올 또는 다른 1α -하이드록실화 비타민 D 유사체(파리칼시톨 또는 독세르칼시페롤)를 받는 경우 70 pg/mL 이상의 혈장 iPTH; 또는 시나칼세트, 칼시트리올 또는 다른 1α-하이드록실화 비타민 D 유사체(파리칼시톨 또는 독세르칼시페롤)를 받지 않는 경우 85 pg/mL 이상의 혈장 iPTH; 및 30 ng/mL 미만의 혈청 총 25-하이드록시비타민 D를 나타낸다.
대상체는 달리 방문 1에 적격으로 확인될 때 연구의 기간 동안 시나칼세트에 의한 어떠한 추가의 치료가 포기되고 8주 휴약 기간을 겪는다.
대상체는 달리 방문 1에 적격으로 확인될 때 연구의 기간 동안 칼시트리올 또는 다른 1α-하이드록실화 비타민 D 유사체에 의한 어떠한 추가의 치료가 포기되고 8주 휴약 기간을 겪는다.
대상체는 달리 방문 1에 적격으로 확인될 때 매일 3,000 IU 초과 또는 매달 90,000 IU(2,250 mcg) 초과의 속도로 비타민 D 보충을 섭취하면 연구의 기간 동안 그 용량을 매일 3,000 IU 이하로 줄이고 8주 휴약 기간을 겪는다.
대상체는 8주 휴약 기간 후 필요하면 시나칼세트, 칼시페롤 또는 다른 1α-하이드록실화 비타민 D 유사체, 또는 매일 3,000 IU 초과 또는 매달 90,000 IU(2,250 mcg) 초과의 속도의 비타민 D 보충의 이전의 사용으로 인해 85 pg/mL 이상의 혈장 iPTH; 9.8 mg/dL 미만의 수정된 혈청 칼슘; 30 ng/mL 미만의 혈청 총 25-하이드록시비타민 D; 및 5.5 mg/dL 이하의 혈청 인을 나타낸다.
대상체는 달리 방문 1에 적격으로 확인될 때 (식이 및 보충제로부터) 매일 1,500 mg 초과의 원소 칼슘을 섭취하면 연구의 기간 동안 칼슘 사용을 (매일 1,500 mg 이하까지) 줄인다.
대상체는 달리 방문 1에 적격으로 확인될 때 연구 종점을 방해할 수 있는 골 대사 치료제를 섭취하면 연구의 기간 동안 이 치료제의 사용을 중단한다.
대상체는 치료를 완료한 후 6주 추적(FU) 관찰 기간을 겪는다. 따라서, 대상체는 70주 이하(2주 스크리닝, 필요하면 8주 휴약, 2주 기준치, ERC 캡슐 또는 일치 위약에 의한 52주 치료, 및 6주 FU 평가) 동안 연구에 참여할 것이다.
혈액 샘플은 전치료 기간, 52주 치료 기간, 6주 치료후 FU 기간 동안 및 이용 가능한 경우 조기 종결(ET: early termination) 시 주마다, 2주마다 또는 달마다 수집된다. 수집된 샘플에서 분석된 핵심 매개변수는 혈장 iPTH, 혈청 칼슘(혈청 알부민에 수정됨), 혈청 인, 혈청 총 25-하이드록시비타민 D, 혈청 칼시페디올, 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D3 및 혈청 24,25-디하이드록시비타민 D3(24,25D3)을 포함한다. 활력 징후(VS: vital sign) 및 AE는 각 연구 방문에 모니터링된다. 덜 빈번히 모니터링되는 다른 매개변수는 간단한 신체 검사(PE: physical examination) 및 임상 실험실 시험(혈액학 및 임상 화학)을 포함한다. 심전도(ECG; 12-리드) 및 (DEXA에 의한) 골 밀도 평가는 기준치에서 및 오직 치료 종료(EOT) 시 또는 ET에서 얻어진다. 혈청 FGF23 및 혈청 골 교체 마커를 포함하는 추가의 매개변수는 기재된 간격에서 모니터링된다.
대상체는 취침 시 매일 3개의 캡슐(2개의 ERC 캡슐, 30 mcg 농도와 1개의 일치 위약 캡슐, 또는 3개의 위약 캡슐)로 투약을 시작한다. ERC를 받는 대상체는 12주 치료 후에 60 mcg로부터 90 mcg(3개의 ERC 캡슐, 30 mcg 농도)로 매일 상향 용량 적정을 겪고, 단 (a) 혈장 iPTH가 치료전 기준치로부터 적어도 30% 감소하지 않고 70 pg/mL 초과로 있고, (b) 수정된 혈청 칼슘이 9.8 mg/dL 미만이고, (c) 혈청 인이 5.5 mg/dL 이하이다.
대상체는 혈장 iPTH가 30 pg/mL 미만인 것으로 확인되거나, 수정된 혈청 칼슘이 10.3 mg/dL 초과인 것으로 확인되거나, 혈청 인이 5.5 mg/dL 초과인 것으로 확인되는 경우에 어느 때에 매일 30 mcg(1개의 ERC 캡슐)의 증분으로 그 용량을 줄이고, 단 조사자는 혈청 인의 상승이 연구 약물 투여와 관련된 것으로 간주한다. 매일 30 mcg의 최소 투약량을 받는 대상체에 대해 용량 감소가 필요할 때, 대상체는 투약을 중단하고, iPTH가 30 pg/mL 이상이고 수정된 혈청 칼슘이 9.8 mg/dL 미만일 때 매일 30 mcg의 최소 투약량으로 재개한다. 매일 30 mcg의 최소 투약량을 받고 제2 투약 중단을 필요로 하는 대상체는 ERC 캡슐에 의한 추가의 치료를 포기하고, FU 기간에 즉시 들어간다. 상향 용량 적정은 용량 감소 후 어느 때에도 허용되지 않는다.
ERC 캡슐에 배정된 대상체는 혈장 iPTH가 15 pg/mL 미만인 것으로 확인되거나 수정된 혈청 칼슘이 11.0 mg/dL 초과인 것으로 확인되면 투약을 중단하고, 혈장 iPTH가 30 pg/mL 이상이고 수정된 혈청 칼슘이 9.8 mg/dL 미만일 때 매일 30 mcg만큼 또는 매일 30 mcg의 최소 투약량으로 감소된 용량으로 재개한다. 대상체는 임의의 투약 중단 동안에 매일 3개의 위약 캡슐을 받는다.
대상체는 매일 3,000 IU 이하의 속도로 임의의 비타민 D 및/또는 ERC 및 비타민 D 보충 이외의 골 대사 치료를 취하지 않는다. 배제된 치료는 1α-하이드록실화 비타민 D 유사체(칼시트리올, 파리칼시톨 및 독세르칼시페롤), 시나칼세트, 비스포스포네이트, 데노수맙, 테리파라타이드, 프레오탁트, 칼시토닌 및 골 대사에 영향을 미칠 수 있는 다른 약물을 포함한다. 글루코코르티코이드 및 호르몬 대체 치료는 연구에 걸쳐 동일한 용량에 있다. 칼슘 보충제 또는 칼슘 기반 제산제 치료제, 예컨대 탄산칼슘 또는 아세트산칼슘의 사용은 매일 1000 mg 이하의 원소 칼슘을 허용한다. 연구에 특정한 식이 제한은 없다. 대상체는 처방되는 경우 이들의 식이 계획을 따른다. 대상체는 일광 노출 및 활동의 이들의 일반 패턴을 유지한다.
치료 후에, 모든 치료된 대상체는 본질적으로 투약의 계속으로 안정하고 25-하이드록시비타민 D3 치료에 의해 대략 50 내지 100 ng/mL로 상승하거나 비타민 D3 치료에 의해 대략 5 내지 25 ng/mL로 상승하는 혈청 총 25-하이드록시비타민 D 수준을 나타낸다. 25-하이드록시비타민 D3으로 치료된 환자에서, 안정한 투약이 달성되면 저칼슘혈증의 발생률 및 속발성 부갑상선 기능항진증의 중증도는 현저히 감소한다. 그러나, 콜레칼시페롤로 치료된 환자에서, 저칼슘혈증 및 속발성 부갑상선 기능항진증은 더 빈번히 발생한다. 12개월 치료 후에, 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3으로 치료된 환자는 콜레칼시페롤로 치료된 환자보다 더 높고 더 한결같은 25-하이드록시비타민 D3 혈청 수준 및 더 낮은 혈장 iPTH 수준을 갖는다. 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3으로 치료된 환자는 콜레칼시페롤로 치료된 환자에 대한 골 밀도의 무의미한 변화 또는 감소와 비교하여 유의미한 골 밀도 증가는 갖는다. 이 연구로부터의 데이터는 지효 방출 25-하이드록시비타민 D3에 의한 치료가 칼슘, 인 또는 FGF23 대사와 관련된 허용 불가능한 부작용을 야기하지 않으면서 혈청 총 25-하이드록시비타민 D를 정상화하고, 상승된 혈장 iPTH를 감소시키고, 골 밀도를 증가시키는 데 효과적이라는 것을 입증한다.
상기 설명은 오직 이해를 돕기 위해 주어지며, 본 발명의 범위 내에서 변형이 당업자에게 자명할 수 있기 때문에 그로부터 불필요한 제한이 이해되어서는 안 된다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구범위 전체에서, 용어 "포함하다" 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하지 않도록 이해될 것이다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 조성물이 성분 또는 물질을 포함하는 것으로 기재된 경우, 그 조성물은, 달리 기재되지 않는 한, 또한 언급된 성분 또는 물질의 임의의 조합으로 본질적으로 이루어지거나 이들로 이루어질 수 있는 것으로 고려된다. 마찬가지로, 방법이 특정 단계를 포함하는 것으로 기재된 경우, 그 방법은, 달리 기재되지 않는 한, 또한 언급된 단계의 임의의 조합으로 본질적으로 이루어지거나 이들로 이루어질 수 있는 것으로 고려된다. 본원에 예시적으로 개시된 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 단계 없이 적절하게 실시될 수 있다.
본원에 개시된 방법의 실행 및 그 개별 단계는 수동으로 그리고/또는 전자 장비의 도움으로 또는 이에 의해 제공된 자동화로 수행될 수 있다. 특정 실시형태를 참조하여 공정이 설명되었지만, 당업자는 그 방법과 관련된 작동을 수행하는 다른 방식이 사용될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 달리 기재되지 않는 한, 다양한 단계의 순서는 그 방법의 범주 또는 사상을 벗어나지 않으면서 변경될 수 있다. 또한, 개별 단계 중 일부는 조합되거나 생략되거나 또는 추가 단계로 더 세분화될 수 있다.
본원에 인용된 모든 특허, 공보 및 참고 문헌은 그 전체가 본원에 인용되어 포함된다. 본 개시내용과 포함된 특허, 공보 및 참고 문헌이 상충되는 경우, 본 개시내용이 우선해야 한다.

Claims (45)

  1. 비만대사 수술(bariatric surgery) 환자를 치료하는 방법으로서, 유효량의 25-하이드록시비타민 D를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자에서 비타민 D 부족상태 및/또는 비타민 D 결핍증을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 난치성 비타민 D 부족상태를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 속발성 부갑상선 기능항진증을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 골연화증을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 신성 골이영양증을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 낭포성 섬유성 골염을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 골다공증을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 골격외 무기질화를 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 골 통증을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 관절주위 염증을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 목커베르크 경화증(Mockerberg's sclerosis)을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 근력 저하를 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 성장 지연을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 골격 기형을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 비만대사 수술은 흡수억제 성분을 포함하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비만대사 수술은 우회술 성분을 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 적어도 환자의 십이지장은 우회된, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 적어도 환자의 십이지장 및 적어도 환자의 공장의 일부는 우회된, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 적어도 환자의 십이지장은 및 공장은 우회된, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 비만대사 수술 환자는 루앵-Y(Roux-en-Y) 수술을 받는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 수술전 25-하이드록시비타민 D를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 BMI는 30 초과이거나, 환자의 BMI는 30 미만이며 환자는 비타민 D 부족상태 및/또는 속발성 부갑상선 기능항진증을 갖거나, 환자는 100 lbs(45 kg) 초과의 과체중으로 분류되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 혈청 총 25-하이드록시비타민 D를 30 ng/mL 초과, 또는 50 ng/mL 초과로, 또는 50 ng/mL 내지 90 ng/mL의 범위에서, 또는 100 ng/mL 초과로, 또는 100 ng/mL 내지 200 ng/mL의 범위에서 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 혈장 완전한 부갑상선 호르몬 수준을 저하시키는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 환자의 혈장 완전한 부갑상선 호르몬 수준을 적어도 30% 저하시키는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 성인 환자이고, 환자의 혈장 완전한 부갑상선 호르몬 수준을 10 pg/mL 내지 65 pg/mL의 범위로 저하시키는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 소아 환자이고, 환자의 혈장 완전한 부갑상선 호르몬 수준을 9 pg/mL 내지 52 pg/mL의 범위로 저하시키는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 골 밀도를 이중 에너지 x선 흡광광도법에 의해 평가될 때 선택적으로 적어도 -2.5, 또는 -2.5 초과, 또는 적어도 -2.0, 또는 적어도 -1.5, 또는 적어도 -1.0 또는 -1.0 초과의 T-점수로 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 골 흡수 마커의 혈액 수준을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 골 흡수 마커는 PTHrP, FGF23, NTX, CTX 및 TRAP-5b로부터 선택된 하나 이상의 마커인, 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 감소는 마커에 대한 정상 참고 범위 내의 감소인, 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 감소는 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%인, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 골 형성 마커의 혈액 수준을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 골 형성 마커는 BAP 및 P1NP로부터 선택된 하나 이상의 마커인, 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 감소는 마커에 대한 정상 참고 범위 내의 감소인, 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 감소는 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%인, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 지효 방출(sustained release)을 통한, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 지효 방출 경구 투여형을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 경구 투여형은 1 μg 내지 1000 μg의 범위의 25-하이드록시비타민 D의 양을 포함하는, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 25-하이드록시비타민 D는 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 25-하이드록시비타민 D는 25-하이드록시비타민 D3을 포함하는, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 환자에서 저칼슘혈증을 야기하는 것을 동시에 회피하는, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 환자에서 고칼슘혈증을 야기하는 것을 동시에 회피하는, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 환자에서 FGF23을 증가시키는 것을 동시에 회피하는, 방법.
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