EA045627B1 - Фармацевтическая композиция и набор для лечения или предотвращения гипокальциемии - Google Patents
Фармацевтическая композиция и набор для лечения или предотвращения гипокальциемии Download PDFInfo
- Publication number
- EA045627B1 EA045627B1 EA201790332 EA045627B1 EA 045627 B1 EA045627 B1 EA 045627B1 EA 201790332 EA201790332 EA 201790332 EA 045627 B1 EA045627 B1 EA 045627B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- hydroxyvitamin
- pharmaceutical composition
- cancer
- composition according
- patient
- Prior art date
Links
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 title claims description 123
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 title claims description 123
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 59
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 claims description 276
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 claims description 265
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 147
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 139
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 113
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 95
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 84
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 claims description 83
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 78
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 62
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 claims description 56
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 52
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 48
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 48
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 41
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 41
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 41
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 40
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 39
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 35
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 claims description 33
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 32
- KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 25-hydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 0.000 claims description 31
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 31
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 25
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 24
- JWUBBDSIWDLEOM-DCHLRESJSA-N 25-Hydroxyvitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DCHLRESJSA-N 0.000 claims description 22
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 22
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 21
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 21
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 21
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 21
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical group OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims description 21
- -1 bevacizumab Chemical compound 0.000 claims description 20
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 20
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 claims description 19
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 claims description 19
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 18
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 18
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 claims description 17
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 17
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 16
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 16
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 15
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 15
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 15
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 claims description 14
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 13
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 10
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 9
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 claims description 8
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims description 8
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 5
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 5
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010050017 Lung cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 5
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 5
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical group N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 claims description 4
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 claims description 3
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 claims description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N [(2r,4ar,6r,7r,8s,8ar)-6-[[(5s,5ar,8ar,9r)-9-(3,5-dimethoxy-4-phosphonooxyphenyl)-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-5-yl]oxy]-2-methyl-7-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)acetyl]oxy-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]d Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC(=O)COC=4C(=C(F)C(F)=C(F)C=4F)F)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)OC(=O)COC=3C(=C(F)C(F)=C(F)C=3F)F)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N 0.000 claims description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 claims description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 3
- 229950003999 tafluposide Drugs 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 3
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 claims description 3
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 3
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 claims 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 claims 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 claims 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 63
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 58
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 58
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 58
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 58
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 56
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 27
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 16
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 14
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 14
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 13
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 13
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 13
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 12
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 12
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 11
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 10
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 9
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 9
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 8
- 229960004361 calcifediol Drugs 0.000 description 8
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 206010047626 Vitamin D Deficiency Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100027518 1,25-dihydroxyvitamin D(3) 24-hydroxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 5
- ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 1alpha,25-dihydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 5
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 5
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 5
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 5
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 5
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 5
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 5
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 5
- 108010073030 25-Hydroxyvitamin D3 1-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 4
- 102100036285 25-hydroxyvitamin D-1 alpha hydroxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 206010062623 Hungry bone syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 108010026102 Vitamin D3 24-Hydroxylase Proteins 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003166 Eudragit® RL/RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000861278 Homo sapiens 1,25-dihydroxyvitamin D(3) 24-hydroxylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCOC(=O)C(C)=C ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000009546 plain radiography Methods 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 235000020799 vitamin D status Nutrition 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- FCKJYANJHNLEEP-XRWYNYHCSA-N (24R)-24,25-dihydroxycalciol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC[C@@H](O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C FCKJYANJHNLEEP-XRWYNYHCSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCKJYANJHNLEEP-OIMXRAFZSA-N 24,25-Dihydroxyvitamin D Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC(O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@H](O)CCC1=C FCKJYANJHNLEEP-OIMXRAFZSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 229940122588 Heparanase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710181812 Methionine aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034156 Pathological fracture Diseases 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000283222 Physeter catodon Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 description 1
- 206010041549 Spinal cord compression Diseases 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000050760 Vitamin D-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 101710179590 Vitamin D-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000009167 androgen deprivation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000011444 antiresorptive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037180 bone health Effects 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940125368 controlled substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960000413 doxercalciferol Drugs 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000121 hypercalcemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 1
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006084 receptor activators Proteins 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940116949 sensipar Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 108010002164 tyrosine receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявку
В соответствии с 119 (е) раздела 35 Кодекса США (35 U.S.C.) по настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной патентной заявки США с порядковым номером 62/034604, поданной 7 августа 2014 г., содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Метаболиты витамина D, известные как 25-гидроксивитамин D2 и 25-гидроксивитамин D3 (общее название 25-гидроксивитамин D) представляют собой прогормоны витамина D, которые участвуют в поддержании адекватных уровней гормонов витамина D, кальция и фосфора в кровотоке. Прогормон 25гидроксивитамин D2 образуется из витамина D2 (эргокальциферола), и 25-гидроксивитамин D3 (кальцифедиол) образуется из витамина D3 (хлоркальциферола), в основном за счет действия одного или более ферментов, находящихся в печени. Два прогормона также могут образовываться вне печени из витамина D2 и витамина D3 (общее название витамин D) в некоторых клетках, таких как энтероциты, которые содержат ферменты, идентичные или аналогичные ферментам, находящимся в печени.
Прогормоны витамина D далее метаболизируются в почках под действием фермента 1αгидроксилазы CYP27B1 в сильные гормоны. Прогормон 25-гидроксивитамин D2 метаболизируется в гормон, известный как 1а,25-дигидроксивитамин D2 (эркальцитриол); аналогичным образом 25гидроксивитамин D3 метаболизируется в 1а,25-дигидроксивитамин D3 (кальцитриол). Образование этих гормонов из прогормонов также может происходить вне почек в клетках, которые содержат необходимый фермент(ы).
Гормоны витамина D играют существенную роль в поддержании здоровья человека, которая опосредована внутриклеточными рецепторами витамина D (VDR). Гормоны витамина D участвуют в регуляции дифференциации и роста клеток, секреции паратиреоидного гормона (РТН) паращитовидными железами, а также нормальном образовании и метаболизме костей. В частности, гормоны витамина D регулируют уровни кальция в крови путем регулирования абсорбции кальция и фосфора из пищи в тонком кишечнике и реабсорбции кальция почками. В нормальных условиях действие витамина D на стимуляцию абсорбции кальция в кишечнике преобладает, так что пищевой кальций является основным источником сывороточного кальция. Однако в случае недостатка пищевого кальция или витамина D паращитовидная железа увеличивает секрецию РТН для увеличения мобилизации кальция из костей для поддержания сывороточных уровней кальция. Избыточные количества гормона, как временные, так и сохраняющиеся в течение длительного срока, могут приводить к аномально повышенным уровням кальция в моче (гиперкальциурия), кальция в крови (гиперкальциемия) и фосфора в крови (гиперфосфатемия). Недостаточные уровни гормонов могут приводить к развитию противоположного синдрома аномально низких уровней кальция в крови (гипокальциемия). Гормоны витамина D также необходимы для нормального функционирования опорно-двигательного аппарата, иммунной и ренин-ангиотензиновой систем. Многие другие роли гормонов витамина D постулированы и выяснены на основании документально подтвержденного присутствия внутриклеточного VDR почти в каждой ткани человека.
В отсутствие лечения недостаточное поступление в организм витамина D может вызывать серьезные заболевания костей, включая рахит и размягчение костей, и может играть роль в развитии многих других заболеваний, включая остеопороз, нетравматические переломы позвоночника и бедер, ожирение, диабет, мышечную слабость, иммунодефицитные состояния, гипертензию, псориаз и различные формы рака.
В Институте медицины (IOM) Национальной Академии наук был сделан вывод о том, что адекватное потребление (АП) витамина D для здорового человека находится в диапазоне от 200 до 600 ME в сутки, в зависимости от возраста и пола индивидуума (Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Dietary reference intakes: calcium, phosphorus, magnesium,, vitamin D, and fluoride. Washington, DC: National Academy Press (1997), включено посредством ссылки). Величина АП для витамина D была определена главным образом на основании сывороточного уровня 25-гидроксивитамина D, достаточного для предотвращения вызываемых недостатком витамина D рахита или размягчения костей (превышающего или равного 11 нг/мл). В IOM также был установлен верхний допустимый уровень потребления (ВДУП) для витамина D, составляющий 2000 ME в сутки, основанный на свидетельствах того, что более высокие дозы связаны с повышенным риском гиперкальциурии, гиперкальциемии и сопутствующих осложнений, включая аритмию сердца, судороги и генерализованное обызвествление сосудов и других мягких тканей.
Доступные в настоящее время пероральные пищевые добавки витамина D далеки от идеала с точки зрения достижения и поддержания оптимальных уровней в крови 25-гидроксивитамина D. Эти препараты, как правило, содержат от 400 ME до 5000 ME витамина D3 или 50000 ME витамина D2 и сформулированы для быстрого или немедленного высвобождения в желудочно-кишечном тракте. При постоянном введении в высоких дозах, как это часто требуется для удовлетворения потребности организма в витамине D, такие препараты имеют существенные, и часто серьезные, недостатки.
Аномалии сигнализации и метаболизма витамина D имеют место в случае самых разных опухолей (Krishnan et al., (2012). Rheum Dis Clin North Am 38, 161-178) и, как считают, возникают вследствие по- 1 045627 вышенной экспрессии CYP24 (Luo et al., (2013) J Steroid Biochem Mol Biol 136, 252-257). У онкологических пациентов, как правило, наблюдается недостаточность витамина D, вследствие этого, резорбция кальция из костных запасов кальция играет доминирующую роль в нормализации уровней кальция в крови. Независимо от вида рака, низкие сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D и сниженная активация VDR связаны с повышенной степенью метастазирования. Смертность при раке, как правило, является последствием образования метастазов. При определенных формах рака, в частности, раке молочной железы и предстательной железы, основная часть опухолевой нагрузки в момент смерти приходится на кости. Воздействие метастазов на метаболизм костной ткани и последующую заболеваемость является значительным и, в зависимости от происхождения первичной опухоли, либо остеолитическим (например, рак молочной железы, миелома), либо остеобластическим (например, рак предстательной железы) по характеру. Однако, поскольку остеогенез и резорбция костей связаны, категоризация на остеолитический и остеобластический характер соответствует чистому балансу костного метаболизма, связанного с образованием метастазов. Различные факторы, высвобождающиеся из опухолей, могут оказывать влияние на чистый баланс костного метаболизма, в том числе родственный паратиреоидному гормону пептид (PTHrP), трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), костные морфогенетические факторы (BMP) и факторы роста тромбоцитов (PDGF).
PTHrP продуцируется раковыми клетками определенных типов, например, молочной железы, и может вызывать чистую резорбцию костной ткани за счет стимуляции продуцирования лиганда для рецептора активатора NFkB (RANKL) (Rabbani, S.A. (2000). Int J Oncol 16, 197-206; Soyfoo et al. (2013). Support Care Cancer 21, 1415-1419). Подобно РТН, PTHrP может регулироваться путем активации сигнального пути витамина D (Bhatia et al. (2009). Mol Cancer Ther 8, 1787-1798; El Abdaimi et al. (1999). Cancer Res 59, 3325-3328). Вследствие этого, было предложено использование витамина D и родственных аналогов для содействия контролю чрезмерной гиперкальциемии, вызываемой избыточной экспрессией PTHrP при раке молочной железы и предстательной железы (Richard et al. (2005) Crit Rev Eukaryot Gene Expr 15, 115-132). Считается, что большинство случаев гиперкальциемии у онкологических пациентов связано с продуцированием PTHrP (Motellon et al. (2000) Clin Chim Acta 290, 189-197). В некоторых случаях гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях была ассоциирована с применением витамина D или кальцифедиола и связана с повышенной экспрессией PTHrP. Как и в случае РТН, экспрессия PTHrP может приводить к возрастанию экспрессии CYP27B1, фермента в почках, ответственного за активацию кальцифедиола. Таким образом, в организме онкологического пациента с недостаточностью витамина D и более высокими, чем нормальные, уровнями PTHrP потенциально могут экспрессироваться повышенные количества свободного CYP27B1; внезапное дополнительное поступление кальцифедиола может вызывать всплеск уровня 1,25-дигидроксивитамина D и потенциально приводить к эпизодам гиперкальциемии (Motellon et al., 2000, выше; Sato et al. (1993). Intern Med 32, 886-890) и дальнейшей повышающей регуляции CYP24. Эти гиперкальциемические эпизоды, в отличие от тех, которые вызваны стимуляцией PTHrP лиганда RANKL, являются следствием повышенной степени абсорбции Са в кишечнике.
Взаимосвязь между прогрессированием опухолевых метастазов и катаболизмом костной ткани в значительной степени определяется микросредой опухоли в кости. При определенных формах рака, таких как рак предстательной железы, остеогенез может стимулироваться TGF-β, IGF, PDGF и BMP, и эти факторы играют важную роль в создании костной микросреды. Такие пациенты могут страдать гипокальциемией, которая представляет собой снижение уровней кальция в сыворотке крови. Тяжелую гипокальциемию иногда называют синдромом голодных костей. Соответственно, состояние здоровья костей может быть важным фактором, определяющим прогрессирование метастатического процесса, включая инвазию опухолевых клеток в кость, ангиогенный ответ и пролиферацию опухолевых клеток, а также дифференциацию костных клеток-предшественников в остеобласты и остеокласты. Существуют доказательства того, что статус витамина D может оказывать влияние на каждый из этих параметров, на основании этого можно предположить, что адекватное содержание витамина D может быть ключевым фактором для минимизации прогрессирования костных метастазов. Хотя в многочисленных клинических исследованиях были предприняты попытки повышать уровни витамина D для лечения различных форм рака, известные в настоящее время методы лечения не способны безопасно повышать уровни 25гидроксивитамина D достаточно сильно, чтобы установить влияние, которое 25-гидроксивитамин D оказывает на рост и метастазирование опухолей или ассоциированную заболеваемость.
Поскольку костная резорбция является общим патофизиологическим состоянием при костных метастазах независимо от типа первичной опухоли, пациентов, как правило, лечат антирезорбтивными препаратами, которые ингибируют костную резорбцию, воздействуя на костные остеокласты и снижая их остеолитическую активность. Антирезорбтивные терапевтические средства, также известные как защищающие кости средства, уменьшают последствия связанного с раком возрастания костной резорбции. Антирезорбтивные средства способны предотвращать или замедлять события, связанные со скелетом (ССС). ССС определяют, как патологические переломы, облучение или хирургию костей, а также сдавливание спинного мозга, и используют для оценки клинической эффективности антирезорбтивных средств, поскольку ССС ассоциированы с неблагоприятным прогнозом и плохим качеством жизни. По
- 2 045627 скольку антирезорбтивные средства способны замедлять потерю костей, их также прописывают пациентам с остеопорозом и другими заболеваниями костей. Примеры антирезорбтивных средств включают бисфосфонаты, такие как золедроновая кислота, избирательные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM), кальцитонин, эстроген, а также моноклональные антитела, такие как деносумаб. Лечение антирезорбтивными средствами также приводит к снижению эффективности стимулированной РТН резорбции костей, таким образом, поддержание сывороточных уровней кальция у пациентов должно обеспечиваться абсорбцией кальция в кишечнике.
Одним из наиболее важных и немедленных побочных эффектов антирезорбтивных средств является гипокальциемия. Другие лекарственные средства, которые могут увеличивать риск гипокальциемии, включают противосудорожные средства, кортикостероиды, средства против гиперкальциемии, противомикробные препараты, а также их сочетание. Сывороточный кальций имеет решающее значение для нормального функционирования нервов и мышц в организме, и сывороточные уровни кальция у здоровых субъектов жестко регулируются в узких пределах. Гипокальциемия может в значительной степени являться причиной заболеваемости и смертности. Тяжелая гипокальциемия, при которой сывороточные уровни кальция снижаются за нижний предел нормы, может приводить к опасным для жизни последствиям, включая мышечные судороги и остановку сердца. Такая вызванная лечением, также известная как ятрогенная, гипокальциемия может быть серьезной, даже со смертельным исходом, и, следовательно, должна контролироваться.
Считается, что после введения антирезорбтивного средства деносумаба гипокальциемия возникает непосредственно в результате ингибирующих эффектов деносумаба на активность и количество резорбирующих костную ткань остеокластов. Клинические исследования показали снижение уровня кальция в крови всего лишь через день после начала лечения деносумабом. Аналогично, в недавнем исследовании с участием пациентов с костными метастазами, получавших лечение антирезорбтивным средством золедроновой кислотой, у 39% пациентов развилась гипокальциемия (Zuradelli et al., (2009) Oncologist 14, 548-556). Гипокальциемия является одним из наиболее распространенных побочных эффектов, приводящих к прекращению лечения золедроновой кислотой или деносумабом.
Вследствие этого, для пациентов, получающих лечение антирезорбтивными терапевтическими препаратами, рекомендуется дополнительный прием витамина D. В протоколах лечения опубликованных клинических исследований с введением повторных доз деносумаба пациентов, получающих лечение деносумабом, постоянно призывают ежедневно дополнительно принимать препараты кальция (0,5-1,0 г или более) и по меньшей мере 400-800 ME витамина D (хлоркальциферола и/или эргокальциферола) для предотвращения гипокальциемии. Рекомендации по поводу дополнительного приема кальция и витамина D для субъектов, получающих лечение деносумабом, были включены в одобренную FDA маркировку деносумаба. Однако доступные в настоящее время пероральные пищевые добавки витамина D не являются оптимальными для повышения и поддержания на должном уровне содержания в сыворотке как 25гидроксивитамина D, так и 1,25-дигидроксивитамина D. Неспособность доступных в настоящее время пищевых добавок витамина D полностью подавлять гипокальциемию у получающих лечение деносумабом субъектов недавно была подчеркнута в информационном бюллетене агентства Health Canada, в котором отмечалось, что пострегистрационные случаи симптомов тяжелой гипокальциемии имели место у получавших лечение деносумабом субъектов с частотой, составляющей, по оценкам, 1-2%, включая несколько случаев со смертельным исходом.
Другим побочным эффектом антирезорбтивных средств и других средств, повышающих риск развития гипокальциемии, является вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ). Снижение сывороточных уровней кальция может приводить к увеличению продуцирования РТН. Повышенные уровни РТН являются обычными у пациентов, получающих лечение антирезорбтивными средствами, свидетельствуя о повышенной потребности в витамине D. Для регуляции уровня кальция в крови необходимо адекватное продуцирование кальцитриола, который стимулирует внутрикишечную абсорбцию пищевого кальция и реабсорбцию кальция почками. Кальцитриол, совместно с повышенным уровнем РТН, также вызывает мобилизацию кальция из костей. Для адекватного продуцирования кальцитриола необходимо достаточное количество предшественника, кальцифедиола, и первым признаком неадекватного продуцирования кальцитриола является повышение содержания РТН в плазме. РТН стимулирует экспрессию CYP27B1 в почках и, тем самым, увеличивает превращение кальцифедиола в кальцитриол. Когда содержание в сыворотке кальцитриола восстанавливается до адекватных уровней, секреция РТН снижается. Если сывороточные уровни кальцитриола не поддаются коррекции, как в случае недостаточного содержания кальцифедиола (то есть, недостаточности витамина D), количество РТН в плазме остается повышенным, вызывая постоянную мобилизацию кальция из костей. В недавнем исследовании (Berruti et al. (2012) Oncologist 17, 645-652) сообщалось, что у 82-90% субъектов, имеющих рак предстательной железы, метастазировавший в кости, и получающих золедроновую кислоту, имели место повышенные уровни РТН по сравнению с 17% пациентов, получающих плацебо. Повышенное содержание РТН имело отрицательную связь с выживаемостью. Распространенность и персистенция ВГПТ у пациентов, получающих антирезорбтивную терапию, даже дополнительно принимающих витамин D и кальций, указывает на то, что надлежащие схемы приема добавок не были четко определены для этой популяции пациентов и эффек- 3 045627 тивность антирезорбтивных средств может быть ограничена даже умеренной гипокальциемией и/или
ВГПТ.
Очевидно, что существует потребность в альтернативном подходе к принятому в настоящее время дополнительному снабжению витамином D пациентов, страдающих раком, и пациентов, получающих лечение средством, которое повышает риск развития гипокальциемии.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предотвращения гипокальциемии у пациента, которого лечат средством, которое повышает риск гипокальциемии, содержащей (а) состав с контролируемым высвобождением, содержащий 25-гидроксивитамин D в восковой матрице, которая обратимо связывает и контролируемым образом высвобождает эффективное количество 25-гидроксивитамина D, и стабилизирующий адъювант, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), и (b) средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, где 25гидроксивитамин D выбран из группы, состоящей из 25-гидроксивитамина D2, 25-гидроксивитамина D3, 25-гидроксивитамина D4, 25-гидроксивитамина D5, 25-гидроксивитамина D7, а также их сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, пациент получает, получал ранее или будет получать лечение противораковым средством.
В указанной фармацевтической композиции, средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, выбрано из группы, состоящей из антирезорбтивных средств, противосудорожных средств, кортикостероидов, средств против гиперкальциемии, противомикробных средств, а также их сочетаний.
Предпочтительно, средство против гиперкальциемии представляет собой цинакальцет.
Вышеприведенное антирезорбтивное средство в фармацевтической композиции может быть выбрано из группы, состоящей из бисфосфонатов, избирательных модуляторов рецепторов эстрогенов, кальцитонина, гормонов, моноклональных антител, а также их сочетаний.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, антирезорбтивное средство содержит ингибитор RANKL.
Данный ингибитор RANKL может представлять собой деносумаб.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, антирезорбтивное средство содержит бисфосфонат.
Указанный бисфосфонат может представлять собой золедроновую кислоту.
Вышеприведенное противораковое средство может быть выбрано из группы, состоящей из азацитидина, азатиоприна, бевацизумаба, блеомицина, капецитабина, карбоплатина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, даунорубицина, доцетаксела, доксифлуридина, доксорубицина, эпирубицина, этопозида, фторурацила, гемцитабина, герцептина, идарубицина, мехлорэтамина, мелфалана, меркаптопурина, метотрексата, митоксантрона, оксалиплатина, паклитаксела, тафлупозида, тенипозида, тиогуанина, ретиноевой кислоты, валрубицина, винбластина, винкристина, виндезина, винорелбина, ингибиторов рецепторов тирозинкиназы, а также их сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, 25-гидроксивитамин D в фармацевтической композиции включает 25-гидроксивитамин D3 и/или 25-гидроксивитамин D2.
Состав с контролируемым высвобождением может быть выбран из группы, состоящей из состава с замедленным высвобождением, состава с отсроченным высвобождением и состава с отсроченным замедленным высвобождением.
Вышеприведенная фармацевтическая композиция может дополнительно содержать масляную среду.
В конкретных вариантах осуществления изобретения, состав с контролируемым высвобождением содержит от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 15 мас.% НРМС.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, фармацевтическая композиция содержит от 1 мкг до 1000 мкг 2 5-гидроксивитамина D.
В частности, фармацевтическая композиция содержит от 1 мкг до 500 мкг 25-гидроксивитамина D.
Более конкретно фармацевтическая композиция содержит от 30 мкг до 300 мкг 25гидроксивитамина D.
Согласно изобретению, 25-гидроксивитамин D3 присутствует в количестве 30 мкг, 60 мкг, 90 мкг, 120 мкг, 150 мкг, 180 мкг, 210 мкг, 24 0 мкг, 27 0 мкг или 300 мкг.
В конкретном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция содержит золедроновую кислоту или деносумаб, и от 1 мкг до 1000 мкг 25-гидроксивитамина D3 в капсулированном или таблетированном составе с замедленным высвобождением.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, данная фармацевтическая композиция содержит деносумаб в количестве 60 мг или 12 0 мг.
Вышеприведенные лечение или предотвращение гипокальциемии лечит или предотвращает ятрогенную гипокальциемию и вторичный гиперпаратиреоз у пациента.
Лечение или предотвращение гипокальциемии также увеличивает минеральную плотность костной ткани у пациента.
Более того, лечение или предотвращение гипокальциемии снижает уровень в крови маркера кост- 4 045627 ной резорбции у пациента.
Дополнительно, лечение или предотвращение гипокальциемии лечит боли в костях у пациента.
Кроме того, лечение или предотвращение гипокальциемии увеличивает время до первого после лечения события, связанного со скелетом, у пациента.
В частности, лечение или предотвращение гипокальциемии эффективно восстанавливает уровни в крови 25-гидроксивитамина D до по меньшей мере 30 нг/мл и поддерживает содержание в крови 25гидроксивитамина D на таких оптимальных уровнях.
Указанные уровни 25-гидроксивитамина D в крови восстанавливают и поддерживают без существенного увеличения сывороточного кальция, сывороточного фосфора, отношения сывороточного 24,25гидроксивитамина D к сывороточному 25-гидроксивитамину D3.
Данная фармацевтическая композиция может быть изготовлена таким образом, что 25гидроксивитамин D вводится после введения средства против гиперкальциемии.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, пациент имеет остеопороз.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, пациент имеет рак.
Указанный рак может быть выбран из группы, состоящей из рака костей, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака почки, лейкоза, рака легкого, лимфомы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, рака щитовидной железы, а также их метастатических форм.
В частности, данный пациент имеет метастатический рак костей, метастатический рак предстательной железы, метастатический рак легкого и/или метастатический рак молочной железы или имеет опухоль кости.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, пациент имеет метастазы в кость от солидной опухоли.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, пациент имеет нарушение функции почек.
В частности, пациент имеет нарушение функции почек, связанное с хронической почечной недостаточностью стадии 1, 2, 3, 4 или 5.
В конкретных вариантах осуществления изобретения, эффективное количество 25гидроксивитамина в фармацевтической композиции является эффективным для (А) восстановления или поддержания у пациента сывороточного содержания кальция на уровне по меньшей мере примерно 8,0 мг/дл, (В) повышения у пациента сывороточного содержания 25-гидроксивитамина D до уровня по меньшей мере 30 нг/мл, (С) снижения у пациента сывороточного уровня паратиреоидного гормона, (D) снижения у пациента сывороточных уровней родственного паратиреоидному гормону пептида, (Е) повышения у пациента сывороточного содержания 1,25-дигидроксивитамина D до уровня выше нормального диапазона, (F) достижения или поддержания безопасных сывороточных уровней фосфора и лечения или предотвращения гипофосфатемии, (G) оказания положительного эффекта на сывороточный уровень маркера остеогенеза у пациента в большей степени, чем это достигается при лечении только антирезорбтивным средством, и/или (Н) для снижения у пациента сывороточного уровня маркера костной резорбции.
Маркер костной резорбции может быть выбран из группы, состоящей из PTHrP, FGF23, NTX, CTX, TRAC-5b, а также их сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, эффективное количество 25-гидроксивитамина D является эффективным для (А) поддержания на прежнем уровне или уменьшения опухолевой нагрузки у пациента.
Маркер опухолевой нагрузки может быть выбран из группы, состоящей из СЕА, СА 125, СА15-3, СА 27-29, специфического для предстательной железы антигена (PSA), а также их сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой пероральный состав с замедленным высвобождением.
Согласно изобретению, эффективное количество 25-гидроксивитамина абсорбируется преимущественно в подвздошной кишке и/или толстой кишке пациента.
В конкретном варианте осуществления изобретения, пациент нуждается в дополнительной терапии для лечения или предотвращения гипокальциемии.
Указанный пациент может иметь (А) остеопороз или (В) рак, выбранный из группы, состоящей из рака костей, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака почки, лейкоза, рака легкого, лимфомы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, рака щитовидной железы, а также их метастатических форм или (С) метастатический рак костей, метастатический рак предстательной железы, метастатический рак легкого и/или метастатический рак молочной железы, (D) опухоль кости или костные метастазы от солидной опухоли, или (Е) нарушение функции почек или нарушение функции почек, связанное с хронической почечной недостаточностью стадии 1, 2, 3, 4 или 5.
Изобретение также относится к набору для лечения или предотвращения гипокальциемии у пациента, которого лечат средством, которое повышает риск гипокальциемии, содержащему (а) состав с контролируемым высвобождением, содержащий 25-гидроксивитамин D в восковой матрице, которая обра- 5 045627 тимо связывает и контролируемым образом высвобождает эффективное количество 25гидроксивитамина D, и стабилизирующий адъювант, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), и (b) средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, где 25-гидроксивитамин D выбран из группы, состоящей из 25-гидроксивитамина D2, 25-гидроксивитамина D3, 25гидроксивитамина D4, 25-гидроксивитамина D5, 25-гидроксивитамина D7, а также их сочетаний.
Вышеупомянутый пациент получает, получал ранее или будет получать лечение противораковым средством.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, 25-гидроксивитамин D находится в форме капсулы.
Более конкретно, состав с контролируемым высвобождением представляет собой капсулированный или таблетированный состав с замедленным высвобождением.
Состав с контролируемым высвобождением в указанном наборе может содержать от 1 мкг до 500 мкг 25-гидроксивитамина D.
В конкретном варианте осуществления изобретения, набор содержит от 30 мкг до 500 мкг 25гидроксивитамина D.
Для композиций, описанных в настоящем документе, предусмотрено, что дополнительные признаки, включая, но не ограничиваясь ими, компоненты, диапазон их содержания в композиции, заместители, условия и этапы выбирают из разных аспектов, вариантов осуществления и примеров, приведенных в настоящем документе.
Дополнительные аспекты и преимущества станут очевидными для специалиста в данной области при прочтении следующего далее подробного описания в сочетании с прилагаемыми чертежами. Хотя композиции допускают варианты осуществления в различных формах, приведенное далее описание включает конкретные варианты осуществления, однако следует понимать, что описание является иллюстративным и не должно ограничивать изобретение конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящем документе.
Подробное описание
Настоящее изобретение относится к терапии 25-гидроксивитамином D в качестве дополнительной терапии и для лечения рака. В различных вариантах осуществления изобретение относится к способам введения субъекту, получающему лечение средством, которое повышает риск развития гипокальциемии, и/или противораковым средством, эффективного количества 25-гидроксивитамина D, необязательно, в форме перорального состава с модифицированным высвобождением или в форме состава для внутривенного введения. Введение пациенту 25-гидроксивитамина по настоящему изобретению эффективно приводит к достижению одного или более из: (а) лечения или предотвращения гипокальциемии, например, ятрогенной гипокальциемии; (2) лечения или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза; (3) увеличения минеральной плотности костной ткани; (4) снижения уровня в крови маркера костной резорбции; (5) уменьшения боли в костях; (6) увеличения времени до первого после лечения события, связанного со скелетом; (6) безопасного восстановления содержания в крови 2 5-гидроксивитамина D до оптимальных уровней (определенных для субъектов-людей, как превышающие 30 нг/мл) и поддержания содержания в крови 25-гидроксивитамина D на таких оптимальных уровнях без вызывания гипокальциемии или гиперкальциемии; (7) снижения повышенных сывороточных уровней паратиреоидного гормона; (8) стабилизации сывороточных уровней кальция; (9) лечения синдрома голодных костей; (10) контроля ятрогенной гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоза у пациента с опухолью кости; (11) ослабления прогрессирования рака, то есть, путем ингибирования пролиферации и/или миграции раковых клеток; (12) восстановления или поддержания сывороточного содержания кальция на уровнях по меньшей мере 8,0 мг/дл, необязательно, по меньшей мере 8,3 мг/дл или 8,5 мг/дл, необязательно, вплоть до 11,6 мг/дл, например, в диапазоне от 8,3 мг/дл до 11,6 мг/дл, скорректированных на сывороточный альбумин; (13) безопасного повышения сывороточных уровней 1,2 5-дигидроксивитамина D, необязательно, до по меньшей мере 50 пг/мл; (14) достижения или поддержания безопасных сывороточных уровней фосфора и предотвращения или лечения гипофосфатемии; (15) оказания положительного эффекта на сывороточный уровень маркера остеогенеза; и/или (16) сохранения на прежнем уровне или уменьшения опухолевой нагрузки.
Настоящее изобретение также относится к применению 25-гидроксивитамина D в качестве дополнительной терапии для лечения гипокальциемии, а также композициям и наборам, включающим (а) 25гидроксивитамин D и (b) средство, которое вызывает гипокальциемию, и/или противораковое средство.
Способы, композиции и наборы по настоящему изобретению предусмотрены для включения вариантов осуществления, включающих любое сочетание одного или более из дополнительных необязательных элементов, признаков и этапов, дополнительно описанных ниже, если не указано иначе.
В юрисдикциях, которые запрещают патентование способов, практикуемых на теле человека, значение термина введение композиций субъекту-человеку должно быть ограничено назначением контролируемого вещества, которое субъект-человек будет самостоятельно вводить любым способом (например, перорально, ингаляцией, топическим нанесением, инъекцией, имплантацией и так далее). Разумная интерпретация в самом широком смысле, которая согласуется с законами или положениями, опреде- 6 045627 ляющими патентоспособный объект изобретения, также подразумевается. В юрисдикциях, которые не запрещают патентование способов, практикуемых на теле человека, термин введение композиций охватывает как способы, практикуемые на теле человека, так и вышеупомянутые действия.
Следующие определения, используемые в настоящем документе, могут быть полезны для облегчения квалифицированному специалисту понимания изобретения:
Используемый в настоящем документе термин включая указывает на потенциальное включение других средств, элементов, этапов или признаков, в дополнение к тем, которые указаны.
Используемый в настоящем документе термин 25-гидроксивитамин D относится к одному или более из 25-гидроксивитамина D2, 25-гидроксивитамина D3, 25-гидроксивитамина D4, 25гидроксивитамина D5, 25-гидроксивитамина D7, аналогам вышеперечисленных, а также их сочетаниям. Специально предусмотрено, что в любом варианте осуществления, описанном в настоящем документе, 25-гидроксивитамин D может включать 25-гидроксивитамин D3, 25-гидроксивитамин D2 или сочетание 25-гидроксивитамина D3 и 25-гидроксивитамина D2. Например, специально предусмотрено, что в любом варианте осуществления, описанном в настоящем документе, 25-гидроксивитамин D может включать 25гидроксивитамин D3. Общее сывороточное содержание 25-гидроксивитамина D означает суммарно все такие формы 25-гидроксивитамина D, измеряемые в анализе, если только не указана конкретная форма 25-гидроксивитамина D.
Используемый в настоящем документе термин 1,25-дигидроксивитамин D относится к одному или более из 1,25-дигидроксивитамина D2, 1,25-дигидроксивитамина D3, 1,25- дигидроксивитамина D4, 1,25-дигидроксивитамина D5, 1,25-дигидроксивитамина D7, аналогам вышеперечисленных, а также их сочетаниям. Например, 1,25-дигидроксивитамин D может включать 1,25-дигидроксивитамин D2, 1,25дигидроксивитамин D3 или сочетание 1,25-дигидроксивитамина D2 и 1,25-дигидроксивитамина D3. Следует понимать, что общее сывороточное содержание 1,25-дигидроксивитамина D означает суммарно все такие формы 1,25-дигидроксивитамина D, измеряемые в анализе, если только не указана конкретная форма 1,25-дигидроксивитамина D.
Используемый в настоящем документе термин дополнительная терапия означает введение 25гидроксивитамина D пациенту, который (а) в настоящее время получает; (b) ранее получал; или (с) будет получать лечение лекарственным средством, которое не является 25-гидроксивитамином D. В одном аспекте дополнительная терапия означает введение 25-гидроксивитамина D пациенту до введения лекарственного средства, которое не является 25-гидроксивитамином D. В другом аспекте дополнительная терапия означает введение 25-гидроксивитамина D пациенту одновременно с введением лекарственного средства, которое не является 25-гидроксивитамином D. В другом аспекте дополнительная терапия означает введение 25-гидроксивитамина D пациенту после введения лекарственного средства, которое не является 25-гидроксивитамином D. Лекарственное средство, которое не является 25-гидроксивитамином D, необязательно, представляет собой средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, или противораковое средство.
Используемый в настоящем документе термин антирезорбтивное средство означает соединение, которое ингибирует костную резорбцию, то есть, защищающее кости средство. Примеры антирезорбтивных средств включают, но не ограничиваются ими, бисфосфонаты (например, золедроновую кислоту, алендронат, ризедронат, ибандронат, этидронат и памидронат), избирательные модуляторы рецепторов эстрогенов (например, ралоксифен), кальцитонин, гормоны (например, эстроген), а также моноклональные антитела (например, деносумаб).
Используемый в настоящем документе термин совместное введение означает введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, или противоракового средства и 25-гидроксивитамина D субъекту таким образом, что это позволяет средствам оказывать их соответствующие фармакологические эффекты в течение перекрывающихся периодов времени, и является формой дополнительной терапии. Совместно вводимое средство и 25-гидроксивитамин D можно вводить одним и тем же или разными путями введения, и в одной и той же или разных композициях. Совместно вводимое средство и 25гидроксивитамин D можно вводить в одно и то же время, или в разные моменты времени на протяжении курса лечения (например, через день или в разные моменты времени одного дня). Например, предусмотрено, что совместное введение может включать введение антирезорбтивного средства и соединения 25гидроксивитамина D с интервалом в пределах шести месяцев или менее между ними, или в пределах трех месяцев или менее между ними, или в пределах одного месяца или менее между ними, или в пределах двух недель или менее между ними, или в пределах одной недели или менее между ними, или в пределах двух дней или менее между ними, или в один и тот же день. Курс введения средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, или противоракового средства может включать относительно более длинный интервал дозирования, например, каждые шесть месяцев, в то время как введение 25гидроксивитамина D может происходить с более коротким интервалом, например, ежедневно.
Используемый в настоящем документе термин практически постоянный применительно к уровню 25-гидроксивитамина D в сыворотке или в крови означает, что профиль высвобождения любого состава, вводимого как подробно описано в настоящем документе, не должен иметь временного возрастания общих уровней в сыворотке или в крови 25-гидроксивитамина D3 или 25-гидроксивитамина D2, превы- 7 045627 шающего примерно 3 нг/мл, после введения стандартной дозы.
Используемый в настоящем документе термин модифицированное высвобождение относится к любой модификации высвобождения относительно профиля немедленного высвобождения и может включать характеристики контролируемого или замедленного высвобождения и/или отсроченного высвобождения. В настоящем документе термины контролируемое высвобождение и замедленное высвобождение используются взаимозаменяемо и означают высвобождение вводимого 25гидроксивитамина D из композиции в течение продолжительного периода времени, например, в течение 4-24 часов, или даже более длительного времени.
Используемый в настоящем документе термин токсичность витамина D означает побочные эффекты, связанные с избыточным введением 25-гидроксивитамина D и избыточно повышенными уровнями 25-гидроксивитамина D в крови, включая, но без ограничения, тошноту, рвоту, полиурию, гиперкальциурию, гиперкальциемию и гиперфосфатемию.
Используемый в настоящем документе термин гипокальциемия означает состояние, при котором пациент имеет скорректированные сывороточные уровни кальция ниже примерно 8,3 мг/дл или ниже примерно 8,5 мг/дл. Тяжелая гипокальциемия означает состояние, при котором пациент имеет скорректированные сывороточные уровни кальция ниже примерно 7 мг/дл. Нормальные и безопасные скорректированные сывороточные уровни кальция для человека находятся в диапазоне от примерно 8,3 до примерно 11,6 мг/дл. Скорректированные сывороточные уровни кальция означают величины, скорректированные на сывороточный альбумин, менее 4,0 г/дл. Термин ятрогенная гипокальциемия означает гипокальциемию, которая возникает после лечения лекарственным средством, то есть, средством, которое повышает риск развития гипокальциемии. Примеры средств, которые повышают риск развития гипокальциемии, включают, но не ограничиваются ими, антирезорбтивные средства, противосудорожные средства, кортикостероиды, средства против гиперкальциемии, противомикробные средства, а также их сочетания.
Используемый в настоящем документе термин гиперкальциемия означает состояние пациента, при котором пациент имеет скорректированные сывороточные уровни кальция выше примерно 11,6 мг/дл.
Используемый в настоящем документе термин гипофосфатемия означает состояние, при котором пациент имеет сывороточные уровни фосфора ниже примерно 2,5 мг/дл. Нормальные и безопасные значения для сывороточного уровня фосфора у человека находятся в диапазоне от примерно 2,5 мг/дл до примерно 4,5 мг/дл.
Используемый в настоящем документе термин гиперфосфатемия означает состояние пациента, при котором пациент имеет сывороточные уровни фосфора выше примерно 4,5 мг/дл.
Используемый в настоящем документе термин супрафизиологические применительно к внутрипросветным, внутриклеточным концентрациям и/или концентрациям в крови 25-гидроксивитамина D означает общую концентрацию форм 25-гидроксивитамина D в течение 24-часового периода после дозирования, превышающую более чем на 5 нг/мл обычно стабильные уровни, наблюдаемые на протяжении предшествующего 24-часового периода, при измерении в лабораторном анализе. Термин супрафизиологические применительно к внутрипросветным, внутриклеточным концентрациям и/или концентрациям в крови 1,25-дигидроксивитамина D означает общую концентрацию форм 1,25-дигидроксивитамина D, превышающую более чем на 5 нг/мл обычно стабильные уровни, наблюдаемые на протяжении предшествующего 24-часового периода, при измерении в лабораторном анализе.
Используемый в настоящем документе термин недостаточность и дефицит витамина D, как правило, означает наличие у человека сывороточного уровня 25-гидроксивитамина D ниже 30 нг/мл (National Kidney Foundation guidelines, NKF, Am. J. Kidney Dis. 42: S1-S202 (2003), включено в настоящий документ посредством ссылки).
Следует, в частности, понимать, что любое численное значение, указанное в настоящем документе, включает все значения от нижнего значения до верхнего значения, то есть, все возможные комбинации численных значений, перечисленных в настоящем документе, от наименьшего значения до наибольшего значения, должны считаться четко указанными в данной заявке. Например, если указано, что диапазон концентраций или диапазон благотворного эффекта составляет от 1% до 50%, подразумевают, что такие значения, как 2-40%, 10-30% или 1-3% и так далее, специально перечислены в данной спецификации. Эти значения являются всего лишь примерами того, что специально предусмотрено.
В одном аспекте изобретение относится к способам дополнительной терапии с использованием 25гидроксивитамина D для пациентов, получающих лечение средством, которое повышает риск развития гипокальциемии, и/или противораковым средством. Раскрытые способы обеспечивают два неожиданных преимущества при продолжительном регулярном введении на протяжении длительного периода времени: непревзойденную эффективность в восстановлении содержания в крови 25-гидроксивитамина D до оптимальных уровней и непревзойденную безопасность по сравнению с доступными в настоящее время составами витамина D или 25-гидроксивитамина D. Способы по настоящему изобретению могут включать обеспечение постепенного, устойчивого и прямого высвобождения эффективного количества 25гидроксивитамина D, предпочтительно к циркулирующим DBP (а не к хиломикронам), таким образом,
- 8 045627 что всплески концентрации в крови, внутрипросветной и внутриклеточной концентрации 25гидроксивитамина D и связанный с этим нежелательный катаболизм уменьшаются или устраняются. Введение 25-гидроксивитамина D по настоящему изобретению приводит к увеличению кишечной абсорбции кальция и уменьшению опосредованной РТН костной резорбции. Это уменьшает вероятность гипокальциемических событий и в то же время приводит к уменьшению экспрессии РТН, тем самым смягчая метастатическое воздействие на резорбцию костей. Повышение уровней 25-гидроксивитамина у пациентов, как описано в настоящем документе, может стабилизировать сывороточные уровни кальция и оказывать воздействие на микросреду костей, прогрессирование рака, а также события, связанные со скелетом.
Дополнительная терапия с использованием 25-гидроксивитамина D по настоящему изобретению увеличивает эффективность совместно введенного средства, которое повышает риск развития гипокальциемии (например, антирезорбтивного средства), по одному или более критериям. В одном варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25-гидроксивитамина D эффективно для лечения или предотвращения ятрогенной гипокальциемии и ВГПТ. В другом варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25-гидроксивитамина D эффективно для увеличения минеральной плотности костной ткани. В другом варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25-гидроксивитамина D эффективно для уменьшения боли в костях. В другом варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25-гидроксивитамина D эффективно для лечения вторичного гиперпаратиреоза за счет снижения повышенных уровней РТН в плазме, необязательно, по меньшей мере на 30%. В другом варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25-гидроксивитамина D эффективно для уменьшения заболеваемости или риска развития гипокальциемии. В другом варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25-гидроксивитамина D эффективно для стабилизации сывороточных уровней кальция, необязательно, в диапазоне концентраций от 8,3 мг/дл до 11,6 мг/дл, скорректированных на сывороточный альбумин. В другом варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25-гидроксивитамина D эффективно для повышения уровней в крови маркера остеогенеза. В другом варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25-гидроксивитамина D эффективно для снижения уровней в крови маркера костной резорбции. В другом варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25-гидроксивитамина D эффективно для увеличения времени до первого после лечения ССС. В другом варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25гидроксивитамина D эффективно для увеличения времени до дальнейшего костного метастазирования. В другом варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25-гидроксивитамина D эффективно для безопасного повышения общих сывороточных уровней 25-гидроксивитамина D до по меньшей мере 30 нг/мл, необязательно, до супрафизиологических уровней. В другом варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25-гидроксивитамина D эффективно для безопасного повышения общих сывороточных уровней 1,25-гидроксивитамина D, необязательно, до супрафизиологических уровней. В другом варианте осуществления совместное введение средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и эффективного количества 25гидроксивитамина D эффективно для ослабления или остановки прогрессирования рака, например, за счет ингибирования пролиферации и миграции раковых клеток, либо сохранения на прежнем уровне или уменьшения опухолевой нагрузки.
В одном варианте осуществления эффективное количество 25-гидроксивитамина D вводят пациенту, который получает или ранее получал лечение средством, которое повышает риск развития гипокальциемии. Например, в одном варианте осуществления 25-гидроксивитамин D вводят после введения средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, например, антирезорбтивного средства или средства против гиперкальциемии. В другом варианте осуществления 25-гидроксивитамин D профилактически вводят пациенту до начала лечения средством, которое повышает риск развития гипокальциемии. В различных вариантах осуществления средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, необязательно, выбирают из группы, состоящей из антирезорбтивного средства, противосудорожного средства, кортикостероида, средства против гиперкальциемии, противомикробного средства, а также их сочетаний. Например, в одном варианте осуществления средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, представляет собой средство против гиперкальциемии, такое как цинакальцет (сенсипар, Amgen Inc., Thousand Oaks, CA). В другом варианте осуществления средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, представляет собой антирезорбтивное средство, необязательно, выбранное из группы, состоящей из бисфосфонатов (например, золедроновой кислоты), ингибиторов RANKL (напри
- 9 045627 мер, деносумаба), моноклональных антител (например, деносумаба), а также их сочетаний.
Другой аспект настоящего изобретения относится к лечению рака у пациента. Большинство онкологических пациентов испытывают недостаточность витамина D (то есть, общий сывороточный уровень 25 гидроксивитамина D составляет менее 30 нг/мл). Хотя существует целый ряд возможных причин, включая диету и недостаточное пребывание под лучами солнца, недавние результаты свидетельствуют о том, что определенный вклад также может вносить ускоренный катаболизм витамина D. Амплификация генома в хромосомном локусе 20q.13, который кодирует CYP24A1 (Albertson et al. (2000) Nat Genet 25, 144146), продемонстрирована для целого ряда видов опухолей (Krishnan et al., выше). Избыточная экспрессия мРНК CYP24A1 обнаружена при самых разных формах рака у человека, включая рак молочной железы (Friedrich et al. (2003) Recent Results Cancer Res 164, 239-246), легких (Parise et al. (2006) Int J Cancer 119, 1819-1828) и колоректальный рак, и в некоторых случаях связана с неблагоприятным прогнозом и сниженной общей выживаемостью (Mimori et al. (2004) Ann Oncol 15, 236-241). Избыточная экспрессия CYP24A1 приводит к увеличению потенциала роста опухолевых клеток и уменьшению чувствительности опухолей к противораковым эффектам эндогенного кальцитриола (Anderson et al. (2006) Cancer Chemother Pharmacol 57, 234-240; Friedrich et al., выше). Вследствие этого, могут быть необходимы повышенные уровни 25-гидроксивитамина D для достижения адекватного содержания витамина D для нормального клеточного и физиологического функционирования и для оказания оптимальных противоопухолевых эффектов. Введение 25-гидроксивитамина D, как описано в настоящем документе, приводит к активации рецепторного пути витамина D для поддержания нормального гомеостаза кальция и, таким образом, может воздействовать на опухоли разных типов.
Предусмотрено, что введение 25-гидроксивитамина D пациенту, страдающему раком, и дополнительная терапия с использованием 25-гидроксивитамина D и противоракового средства имеет терапевтический эффект по одному или более критериям. В одном варианте осуществления введение эффективного количества 25-гидроксивитамина D, необязательно, с противораковым средством и/или средством, которое повышает риск развития гипокальциемии, пациенту эффективно для лечения рака, например, за счет ингибирования пролиферации и миграции раковых клеток. В другом варианте осуществления введение эффективного количества 25-гидроксивитамина D, необязательно, с противораковым средством и/или средством, которое повышает риск развития гипокальциемии, эффективно для сохранения на прежнем уровне или уменьшения опухолевой нагрузки у пациента. В другом варианте осуществления введение эффективного количества 25-гидроксивитамина D, необязательно, с противораковым средством и/или средством, которое повышает риск развития гипокальциемии, эффективно для ослабления прогрессирования рак в костях. В другом варианте осуществления введение эффективного количества 25гидроксивитамина D, необязательно, с противораковым средством и/или средством, которое повышает риск развития гипокальциемии, эффективно для замедления роста и/или метастазирования опухоли и увеличения времени до первого после лечения ССС у пациента с опухолью кости, необязательно, костными метастазами от солидной опухоли. В другом варианте осуществления профилактическое и продолжительное введение эффективного количества 25-гидроксивитамина D пациенту для стабилизации сывороточных уровней 25-гидроксивитамина D и кальция, с последующим лечением средством, которое, как известно, повышает риск развития ятрогенной гипокальциемии, эффективно для предотвращения или лечения ятрогенной гипокальциемии.
В любом из способов, раскрытых в настоящем документе, введение 25-гидроксивитамина D пациенту, например, пациенту, получающему лечение средством, которое повышает риск развития гипокальциемии, или противораковым средством, как описано, может быть охарактеризовано по одному или более критериям, описанным ниже, отдельно или в сочетании. В одном аспекте вводимое количество 25гидроксивитамина D эффективно для восстановления или поддержания у пациента скорректированного сывороточного содержания кальция на уровне по меньшей мере примерно 8,0 мг/дл, необязательно, в диапазоне от примерно 8,3 мг/дл до примерно 11,6 мг/дл. В другом аспекте вводимое количество 25гидроксивитамина D может быть эффективно для восстановления или поддержания у пациента скорректированного сывороточного содержания кальция на уровне по меньшей мере примерно 8,3 мг/дл, 8,5 мг/дл, по меньшей мере примерно 9,0 мг/дл, по меньшей мере примерно 9,5 мг/дл, по меньшей мере примерно 10 мг/дл, по меньшей мере примерно 10,5 мг/дл или по меньшей мере примерно 11,0 мг/дл, необязательно, в диапазоне от примерно 8,5 мг/дл до примерно 11,0 мг/дл, от примерно 8,3 мг/дл до примерно 10,2 мг/дл, от примерно 8,3 мг/дл до примерно 11,0 мг/дл или от примерно 8,5 мг/дл до примерно 10,2 мг/дл, например.
В другом аспекте вводимое количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для безопасного повышения у пациента сывороточного уровня 25-гидроксивитамина D до по меньшей мере примерно 30 нг/мл, необязательно, в диапазоне от примерно 30 нг/мл до примерно 100 нг/мл, от примерно 35 нг/мл до примерно 90 нг/мл, от примерно 40 нг/мл до примерно 100 нг/мл или от примерно 50 нг/мл до примерно 100 нг/мл. В другом аспекте вводимое количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для безопасного повышения у пациента сывороточного уровня 25-гидроксивитамина D до по меньшей мере примерно 35 нг/мл, по меньшей мере примерно 40 нг/мл, по меньшей мере примерно 50 нг/мл, по меньшей мере примерно 60 нг/мл, по меньшей мере примерно 70 нг/мл, по меньшей мере при- 10 045627 мерно 80 нг/мл, по меньшей мере примерно 90 нг/мл, по меньшей мере примерно 100 нг/мл, по меньшей мере примерно 150 нг/мл, по меньшей мере примерно 200 нг/мл, по меньшей мере примерно 250 нг/мл или по меньшей мере примерно 300 нг/мл.
В другом аспекте вводимое количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для снижения у пациента сывороточного уровня паратиреоидного гормона, необязательно на по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 40% или по меньшей мере примерно 50%. В другом аспекте вводимое количество 25гидроксивитамина D может быть эффективно для снижения у пациента сывороточного уровня родственного паратиреоидному гормону пептида (PTHrP), необязательно, на по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 40% или по меньшей мере примерно 50%.
В другом аспекте вводимое количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для безопасного повышения у пациента сывороточного уровня 1,25-дигидроксивитамина D, необязательно, до по меньшей мере примерно 50 пг/мл, по меньшей мере примерно 60 пг/мл, по меньшей мере примерно 70 пг/мл, по меньшей мере примерно 80 пг/мл, по меньшей мере примерно 90 пг/мл или по меньшей мере примерно 100 пг/мл.
В другом аспекте вводимое количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для достижения или поддержания безопасных сывороточных уровней фосфора и предотвращения гипофосфатемии. В другом аспекте вводимое количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для достижения или поддержания сывороточных уровней фосфора выше примерно 2,5 мг/дл, выше примерно 3,0 мг/дл, выше примерно 3,5 мг/дл, выше примерно 4,0 мг/дл или выше примерно 4,5 мг/дл, необязательно, в диапазоне от примерно 2,5 мг/дл до примерно 4,5 мг/дл.
В другом аспекте вводимое количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для оказания положительного эффекта на сывороточный уровень маркера остеогенеза по сравнению с ситуацией без лечения или с лечением только антирезорбтивным средством. Например, вводимое количество 25гидроксивитамина D может быть эффективно для повышения у пациента сывороточного уровня маркера остеогенеза, например, костного морфогенетического белка или остеокальцина, на по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 40% или по меньшей мере примерно 50% по сравнению с ситуацией без лечения или с лечением только антирезорбтивным средством. В другом аспекте вводимое количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для снижения у пациента сывороточного уровня маркера костной резорбции, необязательно на по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 40% или по меньшей мере примерно 50% по сравнению с ситуацией без лечения или с лечением только антирезорбтивным средством. В другом аспекте вводимое количество 25гидроксивитамина D может быть эффективно для уменьшения повышения у пациента сывороточного уровня маркера костной резорбции по сравнению с ситуацией без лечения или с лечением только антирезорбтивным средством. В различных вариантах осуществления маркер костной резорбции выбирают из группы, состоящей из PTHrP, FGF23, NTX, СТХ, TRAC-5b, а также их сочетаний.
В другом аспекте вводимое количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для снижения или повышения у пациента сывороточного уровня медиатора иммунной системы - цитокина, например, С-реактивного белка (CRP), интерлейкина 12 или интерлейкина 10, необязательно, на по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере примерно 50%. В другом аспекте количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для повышения соотношения кальций/креатинин (Са/Cr) в разовой порции мочи.
В другом аспекте вводимое количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для сохранения на прежнем уровне или уменьшения опухолевой нагрузки у пациента. Опухолевую нагрузку можно определять с использованием анализов, известных в данной области, например, с помощью радиографии, компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Опухолевую нагрузку также можно оценивать путем количественного определения одного или более маркеров опухолевой нагрузки. В другом аспекте вводимое количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для снижения у пациента сывороточного уровня маркера опухолевой нагрузки, необязательно, на по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 40% или по меньшей мере примерно 50% по сравнению с ситуацией без лечения или с лечением только противораковым средством и/или средством, которое повышает риск развития гипокальциемии. В другом аспекте вводимое количество 25-гидроксивитамина D может быть эффективно для уменьшения повышения у пациента опухолевой нагрузки или сывороточного уровня маркера опухолевой нагрузки по сравнению с ситуацией без лечения или с лечением противораковым средством и/или средством, которое повышает риск развития гипокальциемии. В вариантах осуществления маркер опухолевой нагрузки, необязательно, можно выбирать из группы, состоящей из СЕА, СА 125, СА15-3, СА 27-29, специфического для предстательной железы антигена (PSA), а также их сочетаний.
В одной группе вариантов осуществления эффективное количество 25-гидроксивитамина D вводят
- 11 045627 совместно со средством, которое повышает риск развития гипокальциемии, и/или противораковым средством. Настоящее изобретение также относится к набору, включающему (а) 25-гидроксивитамин D, (b) средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, и/или противораковое средство, а также (с) инструкции, относящиеся к совместному введению эффективных количеств (а) и (b) пациенту, который нуждается в этом. Предписание и применение средства(средств), вводимого совместно с 25гидроксивитамином D в соответствии с настоящими способами, не имеют конкретных ограничений и могут быть эквивалентными тем, которые уже изложены в литературе.
Способы по настоящему изобретению подходят для лечения пациентов, имеющих состояние, изменяющееся в ответ на введение 25-гидроксивитамина D, как описано. В одном варианте осуществления пациент имеет остеопороз. В другом варианте осуществления пациент имеет синдром голодных костей. В другом варианте осуществления пациент имеет нарушение функции почек, например, пациент имеет хроническую почечную недостаточность стадии 1, 2, 3, 4 или 5.
В другом варианте осуществления пациент имеет рак, необязательно, рак, выбранный из группы, состоящей из рака костей, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака почки, лейкоза, рака легкого, лимфомы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, рака щитовидной железы, а также их метастатических форм. В одном варианте осуществления пациент имеет рак и опухоль кости, то есть, костные метастазы от солидной опухоли. Например, пациент может иметь метастатический рак костей, метастатический рак предстательной железы, метастатический рак легкого и/или метастатический рак молочной железы.
Необязательно, пациент имеет рак и получал ранее или будет получать лечение противораковым средством. Иллюстративные классы противораковых средств включают, но не ограничиваются ими, ингибитор ароматазы; антиэстроген; антиандроген; агонист гонадорелина; ингибитор топоизомеразы I; ингибитор топоизомеразы II; средство, действующее на микротрубочки; алкилирующее средство; ретиноид, каротиноид или токоферол; ингибитор циклооксигеназы; ингибитор ММР; ингибитор mTOR; антиметаболит; соединение платины; ингибитор метионин аминопептидазы; бисфосфонат; антипролиферативное антитело; ингибитор гепараназы; ингибитор онкогенных изоформ Ras; ингибитор теломеразы; ингибитор протеасомы; ингибитор Flt-3; ингибитор Hsp90; ингибитор белка кинезина веретена деления; ингибитор МЕК; противоопухолевый антибиотик; нитрозомочевину, соединение, направленное на/уменьшающее протеинкиназную или липидкиназную активность, соединение, направленное на/уменьшающее протеинфосфатазную или липидфосфатазную активность, антиангиогенное соединение, а также их сочетания. В различных вариантах осуществления пациент может получать лечение противораковым средством, выбранным из группы, состоящей из азацитидина, азатиоприна, бевацизумаба, блеомицина, капецитабина, карбоплатина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, даунорубицина, доцетаксела, доксифлуридина, доксорубицина, эпирубицина, этопозида, фторурацила, гемцитабина, герцептина, идарубицина, мехлорэтамина, мелфалана, меркаптопурина, метотрексата, митоксантрона, оксалиплатина, паклитаксела, тафлупозида, тенипозида, тиогуанина, ретиноевой кислоты, валрубицина, винбластина, винкристина, виндезина, винорелбина, ингибиторов рецепторов тирозинкиназы, а также их сочетаний.
Необязательно, пациент, имеющий состояние, описанное выше, которого предстоит лечить 25гидроксивитамином D, получает, получал ранее или будет получать лечение средством, которое повышает риск развития гипокальциемии, необязательно, средством, выбранным из группы, состоящей из антирезорбтивного средства, противосудорожного средства, кортикостероида, средства против гиперкальциемии, противомикробного средства, а также их сочетаний. В одном варианте осуществления средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, представляет собой средство против гиперкальциемии, необязательно, средство против гиперкальциемии цинакальцет. В другом варианте осуществления средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, представляет собой антирезорбтивное средство, необязательно, выбранное из группы, состоящей из бисфосфонатов, избирательных модуляторов рецепторов эстрогенов, кальцитонина, гормонов и моноклональных антител. В одном варианте осуществления антирезорбтивное средство представляет собой ингибитор RANKL, необязательно, ингибитор RANKL деносумаб. В другом варианте осуществления антирезорбтивное средство представляет собой бисфосфонат, необязательно, бисфосфонат золедроновую кислоту. Необязательно, пациент, имеющий рак, получает, получал ранее или будет получать лечение средством, которое повышает риск развития гипокальциемии, и противораковым средством.
Для каждого из вышеуказанных случаев предусмотрено, что дополнительная терапия 25гидроксивитамином D будет приводить к достижению указанного повышения, снижения и/или задержки в большей степени, по сравнению с введением только средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и/или противоракового средства. В другом аспекте предусмотрено, что дополнительная терапия 25-гидроксивитамином D будет приводить к достижению указанного повышения, снижения и/или задержки в большей степени, по сравнению с совместным введением средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, с хлоркальциферолом, необязательно, с противораковым средством. Предусмотрено, что дополнительная терапия 25-гидроксивитамином D будет приводить к достижению указанного повышения, снижения и/или задержки в большей степени, по сравнению с совместным введением
- 12 045627 средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, с эргокальциферолом, необязательно, с противораковым средством. Также предусмотрено, что дополнительная терапия 25-гидроксивитамином D будет приводить к ослаблению, то есть, уменьшению степени тяжести, нежелательного эффекта, по сравнению с введением только средства, которое повышает риск развития гипокальциемии, и/или противоракового средства, или антирезорбтивного средства с хлоркальциферолом или эргокальциферолом, необязательно, с противораковым средством. Примеры нежелательных эффектов включают, но не ограничиваются ими, повышение или снижение сывороточного содержания кальция или фосфора до уровня за пределами нормального диапазона, снижение уровней в крови маркера остеогенеза, повышение уровней в крови маркера костной резорбции, а также увеличение опухолевой нагрузки (например, увеличение содержания маркера прогрессирования опухоли).
Настоящее изобретение также относится к композициям, представляющим собой составы 25гидроксивитамина D для перорального или внутривенного введения, и к соответствующим способам введения. Такие композиции и соответствующие способы введения можно выбирать так, чтобы они обладали одним или более признаками, включая повышение уровней в крови 25- гидроксивитамина D без потенциальных эффектов первого прохождения прогормонов 25-гидроксивитамина D в двенадцатиперстной кишке; без супрафизиологических всплесков в внутрипросветных, внутриклеточных уровнях и уровнях в крови 25-гидроксивитамина D и их последствий; без вызывания в значительной степени повышенного катаболизма введенного 25-гидроксивитамина D; а также без вызывания серьезных побочных эффектов, ассоциированных с дополнительным приемом витамина D, а именно, токсичностью витамина D.
В одном варианте осуществления композиции с модифицированным высвобождением, предназначенные для перорального введения, в соответствии с настоящим изобретением разработаны для содержания 25-гидроксивитамина D (например, 25-гидроксивитамина D3 или сочетания 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3) в концентрациях 1-1000 мкг на стандартную дозу или 1-500 мкг на стандартную дозу, или 1-100 мкг на дозу, или 1-50 мкг на дозу, или 10-40 мкг на дозу, например, 30 мкг на дозу или 60 мкг на дозу, или 90 мкг на дозу, и изготовлены таким образом, что было достигнуто контролируемое или практически постоянное высвобождение 25-гидроксивитамина D в желудочно-кишечном тракте субъекта на протяжении продолжительного периода времени. В одном варианте осуществления 25-гидроксивитамин D представляет собой 25-гидроксивитамин D3. В другом варианте осуществления 25-гидроксивитамин D представляет собой сочетание 25-гидроксивитамина D3 и 25-гидроксивитамина D2 и полезен для поддержания эндокринных систем как витамина D3, так и витамина D2. Доступные в настоящее время пероральные пищевые добавки витамина D и поступивший в продажу ранее пероральный состав 25-гидроксивитамина D3 поддерживали только одну или другую систему.
В одном варианте осуществления высвобождение может происходить в подвздошной кишке или позже, например, в толстой кишке. В другом варианте осуществления композиция может приводить к значительно повышенной абсорбции 25-гидроксивитамина D с переносом на DBP и пониженной абсорбции с переносом в хиломикроны. В другом варианте осуществления композиция может приводить к поддержанию практически постоянных уровней в крови 25-гидроксивитамина D в течение 24-часового периода после дозирования. Примеры композиций 25-гидроксивитамина D с модифицированным высвобождением описаны в патентах США №№ 8207149, 8361488 и 8426391, а также патентной заявке США № 14213285, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Композиция по настоящему изобретению, содержащая 25-гидроксивитамин D, необязательно, дополнительно содержит средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, или противораковое средство.
В одном варианте осуществления 25-гидроксивитамин D вводят перорально. Например, 25гидроксивитамин D можно вводить в пероральном составе с модифицированным высвобождением. Альтернативно, 25-гидроксивитамин D можно вводить в пероральном составе с немедленным высвобождением в виде нескольких суточных доз с целью достижения фармакокинетического профиля в сыворотке 25-гидроксивитамина D, аналогичного тому, который достигается при введении перорального состава с модифицированным или замедленным высвобождением.
Форму 25-гидроксивитамина D с модифицированным высвобождением, подходящую для перорального введения, можно получать с помощью множества различных методов. Например, одно или более соединений 25-гидроксивитамина D можно диспергировать в матрице, то есть, уникальной смеси контролирующих скорость высвобождения компонентов и эксципиентов в тщательно подобранных соотношениях внутри матрицы, необязательно, заключенной в материал покрытия. В другом альтернативном варианте можно использовать различные методы нанесения покрытия для достижения контроля скорости и/или зоны высвобождения 25-гидроксивитамина D из фармацевтического состава. Например, растворение покрытия может запускаться рН окружающей среды, и наступающее в результате постепенное растворение покрытия с течением времени открывает доступ к матрице для жидкостей местной среды. В одном варианте осуществления после того, как покрытие становится проницаемым, 25гидроксивитамин D диффундирует из внешней поверхности матрицы. Когда эта поверхность истощается или лишается 25-гидроксивитамина D, более глубоко расположенные запасы начинают высвобождаться
- 13 045627 за счет диффузии через распадающуюся матрицу во внешний раствор. В другом варианте осуществления высвобождение 25-гидроксивитамина D происходит в результате постепенного разрушения или эрозии матрицы, например, за счет растворения одного или более компонентов матрицы и/или за счет отсутствия физической целостности.
В одном аспекте состав по настоящему изобретению предоставляет одно или более соединений 25гидроксивитамина D в матрице, которая обратимо связывает ингредиенты для замедленного высвобождения, например, под воздействием содержимого подвздошной кишки и/или толстой кишки.
Необязательно, содержащая 25-гидроксивитамин D матрица для удобства может иметь покрытие, которое устойчиво к разрушению желудочным соком. Затем имеющий покрытие состав 25гидроксивитамина D с модифицированным высвобождением перорально вводят субъектам, например, животным или пациентам-людям. По мере прохождения состава через проксимальный отдел тонкого кишечника энтеросолюбильное покрытие постепенно становится более проницаемым, однако в соответствующем варианте осуществления оно обеспечивает сохраняющийся структурный каркас вокруг содержащей 25-гидроксивитамин D матрицы. Содержащая 25-гидроксивитамин D матрица через проницаемое наружное покрытие становится в значительной степени доступной для жидкостей кишечника в подвздошной кишке и затем 25-гидроксивитамин D постепенно высвобождается за счет простой диффузии и/или медленного разрушения матрицы.
После высвобождения в просвет подвздошной кишки 25-гидроксивитамин D абсорбируется в лимфатическую систему или в портальный кровоток, где он связывается с, и переносится DBP. В данном варианте осуществления 25-гидроксивитамин D в основном абсорбируется на участке за пределами двенадцатиперстной кишки и тощей кишки. Эти проксимальные отделы тонкого кишечника могут реагировать на высокие внутрипросветные уровни 25-гидроксивитамина D, и в процессе значительные количества 25-гидроксивитамина D могут катаболизироваться. В результате существенной задержки высвобождения 25-гидроксивитамина D до достижения подвздошной кишки и/или толстой кишки, фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, позволяет практически исключать эти потенциальные эффекты первого прохождения в проксимальном отделе кишечника и уменьшать нежелательный катаболизм. Значительный катаболизм до абсорбции в кровоток введенного 25-гидроксивитамина D существенно снижает его биодоступность. Исключение эффектов первого прохождения уменьшает риск токсичности витамина D. В значительной степени отсроченное высвобождение 25-гидроксивитамина D (то есть, за пределами двенадцатиперстной кишки и тощей кишки) приводит к заметному уменьшению количества 25-гидроксивитамина D, который включается в, и абсорбируется из тонкого кишечника хиломикронами (поскольку образование хиломикронов и абсорбция происходит преимущественно в тощей кишке), и соответствующему увеличению количества 25-гидроксивитамина D, который абсорбируется непосредственно через кишечную стенку и на DBP, циркулирующий в лимфе или портальной крови.
В одном варианте осуществления изобретения пероральный состав 25-гидроксивитамина D с контролируемым высвобождением получают, в основном, в соответствии со следующей методикой. Достаточное количество 25-гидроксивитамина D полностью растворяют в минимальном объеме абсолютного этанола (или другого подходящего растворителя) категории, определяемой фармакопеей США (USP), и смешивают с соответствующими количествами и видами эксципиентов фармацевтической категории для образования матрицы, которая является твердой или полутвердой как при комнатной температуре, так и при нормальной температуре тела человека. Матрица является полностью или почти полностью устойчивой к расщеплению в желудке и верхнем отделе тонкого кишечника, и постепенно разрушается в нижнем отделе тонкого кишечника и/или в толстой кишке.
В соответствующем составе матрица связывает соединение(я) 25-гидроксивитамина D и создает возможность для медленного, относительно постоянного, например, практически постоянного, высвобождения 25-гидроксивитамина D на протяжении периода от четырех до восьми часов или более, за счет простой диффузии и/или постепенного разрушения матрицы, в просвет нижнего отдела тонкого кишечника и/или толстой кишки. Состав, необязательно, имеет дополнительное энтеросолюбильное покрытие, которое частично растворяется в водных растворах, имеющих значение рН примерно 7,0-8,0, или просто растворяется достаточно медленно, так что значительное высвобождение 25-гидроксивитамина D отсрочивается до того времени, когда состав минует двенадцатиперстную кишку и тощую кишку.
Как описано выше, способ обеспечения контролируемого высвобождения 25-гидроксивитамина D можно выбирать из любых подходящих систем доставки с контролируемым высвобождением, включая любые из известных систем доставки с контролируемым высвобождением активного ингредиента на протяжении примерно четырех или более часов, включая систему восковой матрицы, а также систему EUDRAGIT RS/RL (Rohm Pharma, GmbH, Weiterstadt, Germany).
Система восковой матрицы обеспечивает липофильную матрицу. В системе восковой матрицы можно использовать, например, пчелиный воск, белый воск, воск из желудка кашалота или аналогичные композиции. Активный ингредиент(ы) диспергирован в восковом связывающем веществе, которое медленно распадается в жидкостях кишечника, постепенно высвобождая активный ингредиент(ы). Восковое связывающее вещество, которое пропитано 25-гидроксивитамином D, можно загружать в мягкие гелевые капсулы. Мягкая гелевая капсула может содержать одно или более гелеобразующих средств, например,
- 14 045627 желатин, крахмал, каррагинан, и/или другие фармацевтически приемлемые полимеры. В одном варианте осуществления используют мягкие желатиновые капсулы из частично сшитого полимера. В качестве другого варианта можно использовать капсулы из растительного материала. Система восковой матрицы позволяет диспергировать активный ингредиент(ы) в восковом связывающем веществе, которое размягчается при температуре тела и медленно распадается в жидкостях кишечника, постепенно высвобождая активный ингредиент(ы). Система предпочтительно может включать смесь восков с оптимальным добавлением масел для достижения температуры плавления, которая выше, чем температура тела, однако ниже, чем температура плавления выбранных составов, используемых для создания оболочки мягкой или твердой капсулы, или оболочки капсулы из растительных материалов, или другого состава, используемого для создания оболочки корпуса или другого покрытия.
В частности, в одном соответствующем варианте осуществления воски, выбранные для матрицы, расплавляют и тщательно смешивают. Затем добавляют нужное количество масел, с последующим смешиванием, достаточным для достижения однородности. Затем восковую смесь постепенно охлаждают до температуры, которая чуть выше ее температуры плавления. Нужное количество 25-гидроксивитамина D, растворенного в этаноле, равномерно распределяют в расплавленной матрице, и матрицу помещают в капсулы, например, капсулы из растительного материала или желатиновые капсулы. Заполненные капсулы, необязательно, обрабатывают в течение определенных периодов времени раствором, содержащим альдегид, такой как ацетальдегид, для частичной сшивки полимера, например, желатина, в случае его использования в оболочке капсулы. В течение нескольких недель оболочка капсулы становится все более и более сшитой и, следовательно, более устойчивой к растворению в содержимом желудка и верхних отделов кишечника. В случае правильного изготовления данная желатиновая оболочка будет постепенно растворяться после перорального введения и становиться достаточно пористой (без полного разрушения) к тому времени, как она достигает подвздошной кишки, позволяя 25-гидроксивитамину D медленно диффундировать из восковой матрицы в содержимое нижних отделов тонкого кишечника и/или толстой кишки.
Примеры других липидных матриц, подходящих для использования в способах по изобретению, включают одно или более из глицеридов, жирных кислот и спиртов, а также сложных эфиров жирных кислот.
В одном варианте осуществления состав может содержать масляную среду для соединения 25гидроксивитамина D. Можно использовать любое фармацевтически приемлемое масло. Примеры включают животные (например, рыбий жир), растительные (например, соевое) и минеральные масла. Предпочтительно, масло будет легко растворять используемое соединение 25-гидроксивитамина D. Масляные среды могут содержать неперевариваемые масла, такие как минеральные масла, в частности, вазелиновые масла, и сквален. Соотношение между восковой матрицей и масляной средой может быть оптимизировано для достижения нужной скорости высвобождения соединения 25-гидроксивитамина D. Таким образом, при использовании более тяжелого масляного компонента можно использовать относительно меньшее количество восковой матрицы, и при использовании более легкого масляного компонента можно использовать относительно большее количество восковой матрицы. В одном варианте осуществления конкретный выбор масляной среды обеспечивает контролируемое высвобождение таким образом, что абсорбция 25-гидроксивитамина D отсрочивается до того времени, пока состав не достигает подвздошной кишки и/или толстой кишки.
Другой подходящей системой доставки перорального лекарственного средства с контролируемым высвобождением является система EUDRAGIT RL/RS, в которой активный ингредиент 25гидроксивитамин D находится в гранулах, имеющих размер 25/30 меш. Затем гранулы равномерно покрывают тонким слоем полимерного лака, который нерастворим в воде, но медленно проницаем для воды. Покрытые гранулы можно смешивать с оптимальными добавками, включая один или более из антиоксидантов, стабилизаторов, связывающих веществ, смазывающих средств, технологических добавок и тому подобного. Смесь можно прессовать в таблетку, которая перед использованием является твердой и сухой, и может иметь дополнительное покрытие, или смесь можно засыпать в капсулу. После того, как таблетка или капсула проглочена и вступает в контакт с водными жидкостями кишечника, тонкий слой лака начинает набухать и медленно позволяет проникать жидкостям кишечника. По мере того, как жидкость кишечника медленно проникает за лаковое покрытие, заключенный внутри 25-гидроксивитамин D медленно высвобождается. К тому времени, как таблетка или капсула пройдет через тонкий кишечник, через примерно четыре-восемь часов или позже, 25-гидроксивитамин D будет медленно, но полностью высвобожден. Соответственно, проглоченная таблетка будет высвобождать поток 25-гидроксивитамина D, а также любого другого активного ингредиента.
Система EUDRAGIT состоит из лаков с высокой проницаемостью (RL) и лаков с низкой проницаемостью (RS). RS представляет собой нерастворимое в воде пленкообразующее вещество на основе нейтральных набухающих сложных эфиров метакриловых кислот с небольшой долей триметиламмоний этилметакрилат хлорида; молярное соотношение групп четвертичного аммония и нейтральных сложноэфирных групп составляет примерно 1:40. RL также представляет собой нерастворимое в воде набухающее пленкообразующее соединение на основе нейтральных сложных эфиров метакриловых кислот с не
- 15 045627 большой долей триметиламмоний этилметакрилат хлорида, молярное соотношение групп четвертичного аммония и нейтральных сложноэфирных групп составляет примерно 1:20. Проницаемость покрытия и, следовательно, продолжительность высвобождения лекарственного средства можно титровать, варьируя соотношение RS и RL материалов покрытия. Для получения подробной информации о системе Eudragit RL/RS можно обратиться к техническим публикациям, доступным от компании Rohm Tech, Inc. 195 Canal Street, Maiden, Mass., 02146, а также публикации К. Lehmann, D. Dreher Coating of tablets and small particles with acrylic resins by fluid bed technology, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 2(r), 31-43 (1981), содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Другие примеры нерастворимых полимеров включают сложные поливиниловые эфиры, поливинилацетали, сложные эфиры полиакриловой кислоты, бутадиен-стирольные сополимеры и тому подобное.
В одном варианте осуществления, после того как гранулы с покрытием либо спрессованы в таблетку, либо помещены в капсулу, на таблетку или капсулу наносят покрытие из энтеросолюбильного материала, который растворяется при рН 7,0-8,0. Одним таким рН-зависимым энтеросолюбильным материалом покрытия является EUDRAGIT L/S, который растворяется в жидкости кишечника, но не в желудочном соке. Можно использовать и другие энтеросолюбильные материалы покрытия, такие как целлюлозы ацетат фталат (САР), который устойчив к растворению желудочным соком, но легко разрушается в результате гидролитического действия кишечных эстераз.
В одном варианте осуществления конкретный выбор энтеросолюбильного материала покрытия и материала покрытия с контролируемым высвобождением обеспечивает контролируемое и практически постоянное высвобождение на протяжении периода времени 4-8 часов или более, так что значительная часть высвобождения отсрочена до тех пор, пока состав не достигает подвздошной кишки. Необязательно, композиция с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению при введении один раз в сутки, предпочтительно, способна обеспечивать практически постоянные внутрипросветные, внутриклеточные уровни и уровни в крови 25-гидроксивитамина D, по сравнению с равной дозой композиции 25-гидроксивитамина D с немедленным высвобождением, вводимой один раз в сутки.
Лекарственные формы также могут содержать адъюванты, такие как консервирующие или стабилизирующие адъюванты. Например, предпочтительный состав содержит 25-гидроксивитамин D (например, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг или примерно 90 мкг 25-гидроксивитамина D3), примерно 2 мас.% безводного этанола, примерно 10 мас.% лауроил полиоксилглицеридов, примерно 20 мас.% твердого парафина, примерно 23 мас.% глицерина моностеарата, примерно 35 мас.% вазелинового масла или минерального масла, примерно 10 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы и, необязательно, небольшое количество консерванта (например, бутилированного гидрокситолуола). Составы по изобретению также могут содержать другие терапевтически полезные вещества или могут содержать более одного соединения, указанного в настоящем документе и в прилагаемой формуле, в смеси.
В качестве альтернативы пероральному приему 25-гидроксивитамина D предусмотрено также внутривенное введение 25-гидроксивитамина D. В одном варианте осуществления 25-гидроксивитамин D вводят в виде стерильной внутривенной болюсной инъекции, необязательно, болюсной инъекции композиции, имеющей профиль замедленного высвобождения. В другом варианте осуществления 25гидроксивитамин D вводят путем постепенной инъекции/инфузии, например, на протяжении периода времени от 1 до 5 часов, с тем, чтобы обеспечить контролируемое или практически постоянное высвобождение 25-гидроксивитамина D непосредственно к DBP в крови пациента. Например, композицию можно вводить инъекцией или инфузией на протяжении периода времени по меньшей мере примерно 1 час, по меньшей мере примерно 2 часа, по меньшей мере примерно 3 часа, по меньшей мере примерно 4 часа, по меньшей мере примерно 5 часов или по меньшей мере примерно 6 часов. В одном варианте осуществления композиция, предназначенная для внутривенного введения, по настоящему изобретению разработана для содержания соединения(ий) 25-гидроксивитамина D в концентрации 1-100 мкг на стандартную дозу. Стерильные изотонические составы 25-гидроксивитамина D можно получать путем растворения 25-гидроксивитамина D в абсолютном этаноле, пропиленгликоле или другом подходящем растворителе и объединения полученного раствора с одним или более сурфактантами, солями и консервантами в соответствующих объемах воды для инъекции. Такие составы можно медленно вводить с помощью шприцев, например, через гепариновый замок, или добавляя к большим объемам стерильных растворов (например, солевого раствора), которые стабильно вводят инфузией в течение определенного времени. В одном варианте осуществления композицию можно вводить совместной инъекцией или совместной инфузией с противораковым средством.
В другом аспекте введение эффективного количества композиции по настоящему изобретению может приводить к эффективному и безопасному достижению супрафизиологических уровней 25гидроксивитамина D и/или 1,25-дигидроксивитамина D, то есть, без вызывания гиперкальциемии и/или гиперфосфатемии.
Предпочтительно, дополнительную терапию, включающую 25-гидроксивитамин D и средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, и/или противораковое средство, необязательно, совместно с другими лекарственными средствами, можно применять перорально или внутривенно в соответст
- 16 045627 вии с вышеописанными вариантами осуществления в дозах 1-100 мкг в сутки, с предпочтительными дозами 5-50 мкг в сутки. Если 25-гидроксивитамин D и средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, и/или противораковое средство совместно вводят в сочетании с другими лекарственными средствами, пропорция каждого вводимого соединения в сочетании будет зависеть от конкретного состояния заболевания, которое подвергают лечению. Например, можно выбирать пероральное введение 25-гидроксивитамина D с одной или более солями кальция (назначенными в качестве пищевой добавки кальция или пищевого связывающего фосфат вещества), миметиками кальция, никотиновой кислотой, железом, связывающими фосфат веществами, хлоркальциферолом, эргокальциферолом, активными стеролами витамина D или средствами гликемического контроля и средствами контроля гипертензии. Кроме того, можно выбирать внутривенное введение 25-гидроксивитамина D с хлоркальциферолом, эргокальциферолом, активными стеролами витамина D или средствами гликемического контроля и средствами контроля гипертензии. На практике, более высокие дозы соединений по настоящему изобретению используют, если конечной целью является терапевтическое лечение болезненного состояния, в то время как более низкие дозы, как правило, используют для профилактических целей; следует понимать, что конкретная вводимая доза в каждом конкретном случае будет скорректирована в соответствии с конкретными вводимыми соединениями, заболеванием, которое подвергают лечению, состоянием здоровья субъекта и другими соответствующими медицинскими факторами, которые могут изменять активность лекарственного средства или ответную реакцию субъекта, как хорошо известно специалистам в данной области.
Далее настоящее изобретение объясняется с помощью следующих примеров, которые не следует воспринимать, как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1
Один вариант осуществления состава с модифицированным высвобождением для перорального введения.
Очищенный желтый пчелиный воск и фракционированное кокосовое масло объединяют в соотношении 1:1 и нагревают до температуры 75 градусов Цельсия при постоянном перемешивании до получения однородной смеси. Восковую смесь постоянно гомогенизируют во время охлаждения до температуры примерно 45 градусов Цельсия. Активные соединения, 25-гидроксивитамин D2 и 25-гидроксивитамин D3 в соотношении 1:1, растворяют в абсолютном этаноле и данный спиртовой раствор добавляют, при непрерывной гомогенизации, в расплавленную восковую смесь. Количество добавленного этанола находится в диапазоне 1-2% по объему. Смешивание продолжают до получения однородной смеси. Однородную смесь помещают в мягкие желатиновые капсулы. Капсулы немедленно промывают для удаления любых технических смазывающих веществ и на короткое время помещают в водный раствор ацетальдегида для сшивки желатиновой оболочки. Концентрацию раствора ацетальдегида и время погружения выбирают так, чтобы добиться нужной степени сшивки, что определяют спектрофотометрией в ближней инфракрасной области. Полученные капсулы промывают, высушивают и упаковывают.
Пример 2
Один вариант осуществления состава для внутривенного введения.
TWEEN (полисорбат) 20 нагревают до температуры примерно 50-60 градусов Фаренгейта и при постоянном перемешивании добавляют 25-гидроксивитамин D3, растворенный в минимальном объеме абсолютного этанола. Полученный однородный раствор 25-гидроксивитамина D3, абсолютного этанола и TWEEN (полисорбата) 20 переносят в соответствующий объем воды для инъекции, которую тщательно продували азотом для удаления всего растворенного кислорода. Добавляют натрия хлорид, натрия аскорбат, натрия фосфат (двухосновный и одноосновный) и динатрия эдетат, с последующим достаточным перемешиванием в защитной атмосфере азота, получая изотоническую гомогенную смесь, содержащую в объеме 2 мл стандартной дозы: 20 мкг 25-гидроксивитамина D3; менее 0,01% абсолютного этанола; 0,40% (мас./об.) TWEEN (полисорбата) 20; 0,15% (мас./об.) натрия хлорида; 1,00% (мас./об.) натрия аскорбата; 0,75% (мас./об.) двухосновного безводного натрия фосфата; 0,18% (мас./об.) одноосновного натрия фосфата моногидрата и 0,11% (мас./об.) динатрия эдетата. Смесь стерилизуют фильтрованием и разливают, соблюдая соответствующую защиту от загрязнения кислородом, в янтарные стеклянные ампулы со свободным пространством над продуктом менее 1%.
Пример 3
Изучение фармакокинетики на собаках.
Двадцать самцов собак породы Бигль были случайным образом разделены на две сопоставимые группы и не получали пищевой добавки витамина D в течение следующих 30 дней. После завершения этого периода времени каждая собака в группе №1 получала одну мягкую гелевую капсулу, содержащую 25 мкг 25-гидроксивитамина D2, полученного в форме состава с контролируемым высвобождением, аналогичного тому, который описан в примере 1. Каждая собака в другой группе (группе №2) получала одну мягкую гелевую капсулу, содержащую 25 мкг 25-гидроксивитамина D2, растворенного в масле триглицеридов средней цепи, в виде состава с немедленным высвобождением. Всех собак не кормили в течение по меньшей мере 8 часов перед введением дозы. У собак собирали образцы крови через 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 15, 24, 36 и 72 часов после введения дозы. Собранную кровь анализировали на содержание 25
- 17 045627 гидроксивитамина D, и данные анализировали по группам приема состава. У собак в группе №1 наблюдали более медленный подъем и более низкие максимумы (Cmax) средних уровней в крови 25гидроксивитамина D, чем у собак в группе №2. Однако у собак в группе №1 имело место более продолжительное повышение средних уровней в крови 25-гидроксивитамина D2 по сравнению с собаками в группе №2, несмотря на тот факт, что величина Cmax, зарегистрированная в группе №1, была ниже. Средняя площадь под кривой (AUC), скорректированная на фоновые уровни перед дозированием (полученные в t=0), была значительно больше в случае группы №1 для 25-гидроксивитамина D. Данные результаты показывают, что введение собакам 25-гидроксивитамина D2 в составе по данному изобретению приводит к тому, что уровни в крови 25-гидроксивитамина D повышаются гораздо более постепенно и остаются более стабильными, чем после введения того же количества 25-гидроксивитамина D2, сформулированного для немедленного высвобождения (в масле триглицеридов средней цепи). Более высокое значение AUC, рассчитанное для уровней в крови 25-гидроксивитамина D в группе №1, свидетельствует о том, что биодоступность 25-гидроксивитамина D2, сформулированного, как описано в настоящем документе, заметно улучшена.
Пример 4
Изучение фармакокинетики на здоровых нормальных добровольцах.
Шестнадцать здоровых, не страдающих ожирением взрослых людей в возрасте от 18 до 24 лет участвовали в 11-недельном фармакокинетическом исследовании, в котором они получали последовательно, на условиях двойной анонимности, два состава 25-гидроксивитамина D2. Один из составов (состав №1) представлял собой мягкую гелевую капсулу, содержащую 100 мкг 25-гидроксивитамина D2, сформулированного в виде состава с контролируемым высвобождением, аналогичного тому, который описан в примере 1. Другой состав (состав №2) представлял собой аналогичного вида мягкую гелевую капсулу, содержащую 100 мкг 25-гидроксивитамина D2, растворенного в масле триглицеридов средней цепи, в виде состава с немедленным высвобождением. В течение 60 дней до начала исследования и на всем протяжении исследования субъекты не принимали другие пищевые добавки витамина D. В дни 1, 3 и 5 исследования у всех субъектов утром натощак брали образцы крови для определения исходных уровней до начала приема состава. Утром в день 8 субъекты сдавали дополнительный образец крови натощак (t=0) и были случайным образом распределены в одну из двух групп приема состава. В обеих группах субъекты получали до завтрака по одной тестируемой капсуле: одна группа получала капсулу с составом №1, и другая группа получала капсулу с составом №2. У каждого субъекта брали образец крови через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 108 часов после введения дозы. Утром в день 70 субъекты сдавали дополнительный образец крови натощак (t=0) и принимали одну капсулу другого тестируемого состава до завтрака. Вновь у каждого субъекта брали образцы крови через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 108 часов после введения дозы. Всю собранную кровь анализировали на содержание 25гидроксивитамина D, и данные анализировали по группам приема составов после коррекции на исходные уровни. Установлено, что состав №1 приводит к более медленному подъему и более низкому значению Cmax средних уровней в крови 25-гидроксивитамина D, чем состав №2. Однако состав №1 также обеспечивал более продолжительное повышение средних уровней в крови 25-гидроксивитамина D2 по сравнению с составом №2, несмотря на тот факт, что зарегистрированное значение Cmax было ниже. Средняя величина AUC для 25-гидроксивитамина D2 была значительно больше после введения состава №1. Данные результаты показывают, что введение здоровым взрослым людям 25-гидроксивитамина D2 в составе по данному изобретению приводит к тому, что уровни в крови 25-гидроксивитамина D повышаются гораздо более постепенно и остаются более стабильными, чем после введения того же количества 25-гидроксивитамина D2, сформулированного для немедленного высвобождения (в масле триглицеридов средней цепи). Более высокое значение AUC, рассчитанное для уровней в крови 25-гидроксивитамина D2 после введения дозы состава №1, свидетельствует о том, что биодоступность 25-гидроксивитамина D2, сформулированного, как описано в настоящем документе, улучшена.
Пример 5
Изучение эффективности состава на здоровых взрослых добровольцах-мужчинах с недостаточностью витамина D.
Эффективность трех разных составов витамина D для восстановления общего содержания в сыворотке 25-гидроксивитамина D до оптимальных уровней (>30 нг/мл) изучали в 23-дневном исследовании с участием здоровых, не страдающих ожирением мужчин с диагностированной недостаточностью витамина D. Один из составов (состав №1) представлял собой мягкую гелевую капсулу, содержащую 30 мкг 25-гидроксивитамина D3, сформулированного в виде состава с замедленным высвобождением, полученного, как описано в настоящем документе. Второй состав (состав №2) представлял собой аналогичного вида мягкую гелевую капсулу, содержащую 50000 ME эргокальциферола, растворенного в масле триглицеридов средней цепи, в виде состава с немедленным высвобождением. Третий состав (состав №3) также представлял собой аналогичного вида мягкую гелевую капсулу, содержащую 50000 ME хлоркальциферола, растворенного в масле триглицеридов средней цепи, в виде состава с немедленным высвобождением. В общей сложности 100 здоровых белых мужчин и афроамериканцев участвовали в данном исследовании, все были в возрасте от 30 до 45 лет и имели сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D
- 18 045627 от 15 до 29 нг/мл (включительно). Все субъекты воздерживались от приема других пищевых добавок витамина D в течение 60 дней до начала исследования и на всем протяжении исследования, а также от длительного пребывания под солнечными лучами. В день 1 и 2 исследования у всех субъектов утром натощак брали образцы крови для определения исходных уровней общего сывороточного содержания 25-гидроксивитамина D до начала введения состава. Утром в день 3 субъекты сдавали дополнительный образец крови натощак (t=0), были случайным образом распределены в одну из четырех групп приема состава, и принимали по одной тестируемой капсуле до завтрака: каждый из субъектов в группе №1 получал одну капсулу состава №1, и каждый из субъектов в группах №2 и №3 получал по одной капсуле состава №2 или состава №3, соответственно. Субъекты в группе №4 получали соответствующую капсулу с плацебо. Каждый из субъектов в группе №1 получал дополнительную капсулу состава №1 по утрам в дни 4-22 перед завтраком, но субъекты в группах №2, №3 и №4 не получали дополнительные капсулы. У каждого субъекта, независимо от группы приема состава, утром натощак брали образцы крови в дни 4, 5, 6, 10, 17 и 23 (или через 1, 2, 3, 7, 14 и 20 после начала дозирования). Всю собранную кровь анализировали на содержание 25-гидроксивитамина D, и данные анализировали по группам приема составов после коррекции на исходные уровни. Субъекты во всех четырех группах приема составов имели исходные средние сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D примерно 16-18 нг/мл, исходя из результатов анализа взятых натощак образцов крови в день 1-3. У субъектов в группе №4 (контрольной группе) отсутствовали существенные изменения в значениях среднего общего сывороточного содержания 25гидроксивитамина D на протяжении исследования. У субъектов в группе №1 наблюдали стабильно возрастающие средние общие сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D, достигающие по меньшей мере 30 нг/мл ко дню 23. В противоположность этому, у субъектов в группе №2 наблюдали заметное увеличение средних сывороточных уровней 25-гидроксивитамина D в течение первых нескольких дней после введения дозы, достигающее максимальных уровней, чуть превышающих 25 нг/мл, с последующим быстрым снижением. К концу исследования общее сывороточное содержание 25-гидроксивитамина D у субъектов в группе №2 было значительно ниже, чем исходные значения. У субъектов в группе №3 наблюдали непрерывное возрастание среднего общего сывороточного содержания 25-гидроксивитамина D на протяжении первых 2 недель после введения дозы, с последующим постепенным, но прогрессирующим снижением. К концу исследования среднее общее сывороточное содержание 25-гидроксивитамина D было ниже 30 нг/мл. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что введение 600 мкг 25-гидроксивитамина D3, сформулированного, как описано в настоящем документе, и вводимого в дозе 30 мкг в сутки в течение 20 дней, является значительно более эффективным для восстановления низкого сывороточного содержания 25-гидроксивитамина D до оптимальных уровней, чем введение составов с немедленным высвобождением, содержащих 50000 ME или эргокальциферола, или хлоркальциферола, в однократных дозах, что в настоящее время рекомендовано NKF и другими ведущими экспертами по заместительной терапии пероральными составами витамина D.
Пример 6
Изучение эффективности у пациентов с остеопорозом, получающих лечение антирезорбтивным средством.
Эффективность перорального состава 25-гидроксивитамина D3 с модифицированным высвобождением для восстановления общего сывороточного содержания 25-гидроксивитамина D до оптимальных уровней (>30 нг/мл) и, тем самым, оптимизации эффективности антирезорбтивного средства для увеличения минеральной плотности костной ткани изучали в 24-месячном исследовании с участием взрослых пациентов, мужчин и женщин, страдающих остеопорозом. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании пациенты получали лечение деносумабом (60 мг в начале лечения и повторно каждые шесть месяцев). Все получавшие лечение деносумабом пациенты были рандомизированы для ежедневного перорального приема одной мягкой гелевой капсулы, содержащей либо 30 мкг 25гидроксивитамина D3 в составе с модифицированным высвобождением, либо 400 ME витамина D3 (хлоркальциферола) в составе с немедленным высвобождением. В общей сложности 500 субъектов участвовали в данном исследовании, 250 мужчин и 250 женщин, все были в возрасте от 60 до 85 лет (включительно), имели Т-показатели минеральной плотности костной ткани от -2,0 до -4,0 и имели общие сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D менее 30 нг/мл на момент включения в исследования. Все субъекты получали пищевые добавки кальция (500 мг/сутки) и воздерживались от приема других пищевых добавок витамина D в течение 60 дней до начала исследования и на всем протяжении исследования, а также от длительного пребывания под солнечными лучами. Все субъекты начинали ежедневный прием мягких гелевых капсул в момент начала лечения деносумабом. Общие сывороточные уровни 25гидроксивитамина D, РТН, кальция, фосфора, N- и С-концевых телопептидов, P1NP, а также содержание в моче кальция, фосфора и креатинина, измеряли ежемесячно. Минеральную плотность костной ткани в четырех участках (тазобедренный сустав, шейка бедра, 1/3 лучевой кости и поясничный отдел позвоночника) определяли с интервалами в квартал.
Через 3 месяца суточную дозировку мягких гелевых капсул оставляли без изменения для пациентов, у которых общее сывороточное содержание 25-гидроксивитамина D составляло от 50 до 90 нг/мл, и увеличивали на одну капсулу для пациентов, у которых общее сывороточное содержание 25
- 19 045627 гидроксивитамина D было ниже 50 нг/мл. Дозировку немедленно снижали на одну капсулу в сутки для пациентов, у которых общее сывороточное содержание 25-гидроксивитамина D поднималось выше 100 нг/мл, или у которых было подтверждено сывороточное содержание кальция выше 10,3 мг/дл. Через 6-9 месяцев у всех субъектов наблюдали общие сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D, которые оставались по существу стабильными при продолжающемся дозировании и поднимались до примерно 50100 нг/мл в случае приема 25-гидроксивитамина D3 или до примерно 25-35 нг/мл в случае приема витамина D3. У пациентов, получавших 25-гидроксивитамин D3, частота развития гипокальциемии и тяжесть вторичного гиперпаратиреоза были значительно снижены после достижения стабильного дозирования. Однако у пациентов, получавших витамин D3, гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоз развивались чаще. Было обнаружено, что через 24 месяца лечения пациенты, получавшие деносумаб и 25гидроксивитамин D3, имели более высокие и более постоянные сывороточные уровни 25гидроксивитамина D3 и более низкие сывороточные уровни РТН, чем пациенты, получавшие деносумаб и витамин D3. Также было обнаружено, что пациенты, получавшие деносумаб и 25-гидроксивитамин D3, имели более выраженное увеличение минеральной плотности костной ткани, чем пациенты, получавшие деносумаб и витамин D3. Результаты данного исследования указывают на то, что состав 25гидроксивитамина D3 с модифицированным высвобождением является эффективным для повышения общего сывороточного уровня 25-гидроксивитамина D, не вызывая неприемлемые побочные эффекты, связанные с метаболизмом кальция и РТН, а также для усиления вызываемого деносумабом увеличения минеральной плотности костной ткани.
Пример 7
Изучение эффективности у пациентов с раком предстательной железы.
Эффективность перорального состава 25-гидроксивитамина D3 с модифицированным высвобождением для восстановления общего сывороточного содержания 25-гидроксивитамина D до оптимальных уровней (выше 30 нг/мл) и, тем самым, ослабления ятрогенной гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоза, а также для оптимизации эффективности антирезорбтивного средства в ослаблении событий, связанных со скелетом, у пациентов с раком предстательной железы изучали в 24-месячном исследовании с участием взрослых пациентов-мужчин с метастазировавшим в кости резистентным к кастрации раком предстательной железы. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании пациенты получали деносумаб (120 мг каждые четыре недели). Все получавшие деносумаб пациенты были рандомизированы для ежедневного перорального приема одной мягкой гелевой капсулы, содержащей либо 30 мкг 25-гидроксивитамина D3 в составе с модифицированным высвобождением, либо 400 ME витамина D3 в составе с немедленным высвобождением. В общей сложности 500 субъектов принимали участие в данном исследовании, все в возрасте 18 лет или старше, имеющие гистологически подтвержденный рак предстательной железы. До включения в исследование пациенты должны были получать лечение против рака предстательной железы (например, двустороннюю орхиэктомию или андрогендепривационную терапию в течение по меньшей мере 6 месяцев), иметь общий сывороточный уровень тестостерона ниже 50 нг/дл и иметь три последовательно возрастающих результата теста на PSA с интервалом по меньшей мере 2 недели, с последними двумя результатами измерений PSA, превышающими или равными 1,0 мкг/л. Все пациенты имели общие сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D менее 30 нг/мл на момент включения в исследование. Все пациенты при скрининге проходили радиоизотопное сканирование костей, с последующей визуализацией методами КТ, МРТ или обычной рентгенографии в случае необходимости подтверждения наличия метастазов в костях. Все субъекты получали пищевые добавки кальция (500 мг/сутки) и воздерживались от приема других пищевых добавок витамина D в течение 60 дней до начала исследования и на всем протяжении исследования, а также от длительного пребывания под солнечными лучами.
Все субъекты начинали ежедневный прием мягких гелевых капсул в момент начала лечения деносумабом. Общие сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D, РТН, кальция, фосфора, N- и Сконцевых телопептидов, P1NP, а также содержание в моче кальция, фосфора и креатинина, измеряли ежемесячно. Радиографическое сканирование костей проводили каждые 6 месяцев с целью обнаружения метастазов в скелете, при этом второй метод визуализации (КТ, МРТ или обычную рентгенографию) использовали для подтверждения диагностирования любых обнаруженных метастазов. Минеральную плотность костной ткани в четырех участках (тазобедренный сустав, шейка бедра, 1/3 лучевой кости и поясничный отдел позвоночника) определяли в начале исследования и затем с интервалами в год. Через 3 месяца суточную дозу капсул 25-гидроксивитамина D3 оставляли без изменения для пациентов, у которых общее сывороточное содержание 25-гидроксивитамина D составляло от 50 до 90 нг/мл, и увеличивали на одну 30-мкг капсулу у пациентов, у которых общее сывороточное содержание 25гидроксивитамина D было ниже 50 нг/мл. Дозировку немедленно снижали на одну 30-мкг капсулу в сутки для пациентов, у которых общее сывороточное содержание 25-гидроксивитамина D поднималось выше 100 нг/мл, или у которых было подтверждено сывороточное содержание кальция выше 10,3 мг/дл.
Через 6-9 месяцев у всех субъектов наблюдали общие сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D, которые были по существу стабильными в диапазоне от 50 нг/мл до 90 нг/мл в случае приема 25гидроксивитамина D3 или примерно от 25 нг/мл до 35 нг/мл в случае приема витамина D3. У пациентов,
- 20 045627 получавших 25-гидроксивитамин D3, частота развития гипокальциемии и тяжесть ВГПТ и гиперкальциемии были значительно снижены после достижения стабильного дозирования. Напротив, у пациентов, получавших витамин D3, гиперкальциемия и ВГПТ развивались чаще. Было обнаружено, что через 24 месяца лечения пациенты, получавшие деносумаб и 25-гидроксивитамин D3, имели более высокие и более постоянные сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D3 и более низкие сывороточные уровни РТН, чем пациенты, получавшие деносумаб и витамин D3. Также было обнаружено, что пациенты, получавшие деносумаб и 25-гидроксивитамин D3, имели значительно более низкую частоту развития гипокальциемии, сниженные уровни РТН в плазме крови и большее увеличение минеральной плотности костной ткани, а также гораздо более продолжительное время до первого после лечения ССС, по сравнению с пациентами, получавшими деносумаб и витамин D3. Результаты данного исследования указывают на то, что состав 25-гидроксивитамина D3 с модифицированным высвобождением является эффективным для повышения сывороточных уровней 25-гидроксивитамина D, не вызывая неприемлемые побочные эффекты, связанные с метаболизмом кальция и РТН, для ослабления гипокальциемии и усиления увеличения минеральной плотности костной ткани, а также для увеличения временной задержки до образования первого метастаза в костях, вызываемой деносумабом.
Пример 8
Изучение эффективности у пациентов с раком молочной железы.
Эффективность перорального состава 25-гидроксивитамина D3 с модифицированным высвобождением для восстановления общего сывороточного содержания 25-гидроксивитамина D до оптимальных уровней (выше 30 нг/мл) и, тем самым, ослабления гипокальциемии и ВГПТ, а также для оптимизации эффективности деносумаба в ослаблении ССС у пациентов с раком молочной железы изучали в 24месячном исследовании с участием взрослых пациентов-женщин с раком молочной железы. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании пациенты получали деносумаб (120 мг каждые четыре недели). Все получавшие деносумаб пациенты были рандомизированы для ежедневного перорального приема одной мягкой гелевой капсулы, содержащей либо 30 мкг 25-гидроксивитамина D3 в составе с модифицированным высвобождением, либо 400 ME хлоркальциферола в составе с немедленным высвобождением. Все субъекты, участвовавшие в данном исследовании, были в возрасте 18 лет или старше и имели гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному молочной железы, а также новое или более раннее рентгенографическое (рентген, КТ или МРТ) доказательство наличия по меньшей мере одного костного метастаза. Все субъекты получали пищевые добавки кальция (500 мг/сутки) и воздерживались от приема других пищевых добавок витамина D в течение 60 дней до начала исследования и на всем протяжении исследования, а также от длительного пребывания под солнечными лучами. Все субъекты начинали ежедневный прием мягких гелевых капсул в момент начала лечения деносумабом. Общие сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D, РТН, кальция, фосфора, N- и Сконцевых телопептидов, P1NP, а также содержание в моче кальция, фосфора и креатинина, измеряли ежемесячно. Радиографическое сканирование костей проводили каждые б месяцев с целью обнаружения метастазов в скелете, при этом второй метод визуализации (КТ, МРТ или обычную рентгенографию) использовали для подтверждения диагностирования любых обнаруженных метастазов. Минеральную плотность костной ткани в четырех участках (тазобедренный сустав, шейка бедра, 1/3 лучевой кости и поясничный отдел позвоночника) определяли в начале исследования и затем с интервалами в год. Через 3 месяца суточную дозу капсул 25-гидроксивитамина D3 оставляли без изменения для пациентов, у которых общее сывороточное содержание 25-гидроксивитамина D составляло от 50 до 90 нг/мл, и увеличивали на одну капсулу у пациентов, у которых общее сывороточное содержание 25-гидроксивитамина D было ниже 50 нг/мл. Дозировку немедленно снижали на одну капсулу в сутки для пациентов, у которых общее сывороточное содержание 25-гидроксивитамина D поднималось выше 100 нг/мл, или у которых было подтверждено сывороточное содержание кальция выше 10,3 мг/дл. Через 6-9 месяцев у субъектов общие сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D оставались по существу стабильными при продолжающемся дозировании, и поднимались до уровня от примерно 50 нг/мл до примерно 90 нг/мл в случае приема 25-гидроксивитамина D3 или примерно 25-35 нг/мл в случае приема хлоркальциферола.
У пациентов, получавших 25-гидроксивитамин D3, частота развития гипокальциемии и тяжесть вторичного гиперпаратиреоза были значительно снижены после достижения стабильного дозирования. Однако у пациентов, получавших витамин D3, гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоз развивались чаще. Было обнаружено, что через 24 месяца лечения пациенты, получавшие деносумаб и 25гидроксивитамин D3, имели более высокие и более постоянные сывороточные уровни 25гидроксивитамина D3 и более низкие сывороточные уровни РТН, чем пациенты, получавшие деносумаб и витамин D3. Также было обнаружено, что пациенты, получавшие деносумаб и 25-гидроксивитамин D3, имели значительно более низкую частоту развития гипокальциемии и большее увеличение минеральной плотности костной ткани, а также гораздо более продолжительное время до появления дополнительных костных метастазов, по сравнению с пациентами, получавшими деносумаб и витамин D3. Результаты данного исследования указывают на то, что состав 25-гидроксивитамина D3 с модифицированным высвобождением является эффективным для повышения общих сывороточных уровней 25гидроксивитамина D, не вызывая неприемлемые побочные эффекты, связанные с метаболизмом кальция
- 21 045627 и РТН, для ослабления гипокальциемии и усиления увеличения минеральной плотности костной ткани, а также для увеличения временной задержки до образования костных метастазов, вызываемой деносумабом.
Пример 9
Изучение безопасности состава у пациентов с метастатическим заболеванием костей, получающих лечение антирезорбтивным средством.
Безопасность и переносимость перорального состава 25-гидроксивитамина D3 с модифицированным высвобождением изучали в открытом исследовании с введением повторных доз, в котором принимали участие взрослые пациенты с диагностированными метастазами в костях вследствие рака молочной железы или предстательной железы, получавшие текущее лечение деносумабом или золедроновой кислотой в течение по меньшей мере 3 месяцев. В начале исследования все пациенты имели уровень РТН в плазме выше 70 пг/мл, что указывало на ВГПТ, уровень кальция менее 9,8 мг/дл, соотношение Са:Cr <0,25 (<250 мг/г креатинина) в разовой порции мочи и рассчитанную скорость клубочковой фильтрации выше 15 мл/мин/1,73 м2. Двадцать четыре (24) пациента, имеющие диагностированные костные метастазы вследствие карциномы молочной железы или предстательной железы, получали в течение срока вплоть до 52 недель одну или более капсул, содержащих 0 мкг 25-гидроксивитамина D3 в составе с модифицированным высвобождением. Деносумаб или золедроновую кислоту вводили в соответствии с обычным стандартом медицинской помощи для состояния каждого из пациентов. Пациенты, для которых обычный стандарт медицинской помощи требовал приема пищевых добавок кальция и/или витамина D, получали менее 1000 мг/сутки элементарного кальция и/или 2000 МЕ/сутки или менее витамина D (эргокальциферола и/или хлоркальциферола). Пациенты не принимали никаких других аналогов витамина D (например, кальцитриол, парикальцитол, доксеркальциферол и так далее).
52-недельное исследование состояло из 40-недельной фазы эскалации дозы, с последующей 12недельной поддерживающей фазой. В конце поддерживающей фазы была двухнедельная фаза последующего наблюдения. В начале исследования все пациенты получали начальную суточную дозу 30 мкг 25-гидроксивитамина D3, которая возрастала с четырехнедельными интервалами на протяжении фазы эскалации дозы до максимальной суточной дозы 300 мкг. Суточная доза, достигнутая к концу фазы эскалации дозы, была суточной дозой, вводимой на протяжении поддерживающей фазы. Пациенты, имеющие сывороточный уровень кальция <10,3 мг/дл на протяжении исследования, таким образом, получали суточную дозу: 30 мкг 25-гидроксивитамина D3 в начале исследования; 60 мкг 25-гидроксивитамина D3 через 4 недели; 90 мкг 25-гидроксивитамина D3 через 8 недель; 120 мкг 25-гидроксивитамина D3 через 12 недель; 150 мкг 25-гидроксивитамина D3 через 16 недель; 180 мкг 25-гидроксивитамина D3 через 20 недель; 210 мкг 25-гидроксивитамина D3 через 24 недели; 240 мкг 25-гидроксивитамина D3 через 28 недель; 270 мкг 25-гидроксивитамина D3 через 32 недели и 300 мкг 25-гидроксивитамина D3 через 36 недель и на протяжении поддерживающей фазы. Для пациентов, имеющих сывороточный уровень кальция, превышающий 10,3 мг/дл, в течение двух последовательных посещений, дозирование приостанавливали до тех пор, пока сывороточный уровень кальция не возвращался к значению <10,0 мг/дл, а затем возобновляли лечение при сокращенной суточной дозе и вводили их в 12-недельную поддерживающую фазу, с дальнейшим 2-недельным периодом последующего наблюдения.
Образцы крови собирали с 2-недельными интервалами для мониторинга сывороточных уровней кальция и фосфора. Образцы собирали с 4-недельными интервалами для мониторинга уровней РТН и PTHrP в плазме и общих сывороточных уровней 25-гидроксивитамина D, 24,25-дигидроксивитамина D3, кальцитриола, а также свободного и общего кальцифедиола. Сывороточные уровни метаболитов витамина D, а также маркеров костного метаболизма, иммунную функцию и опухолевую нагрузку определяли в начале фазы эскалации дозы, а также в начале и в конце поддерживающей фазы. Образцы мочи собирали с 4-недельными интервалами для мониторинга соотношения Са/Cr и химических показателей мочи. Генотип витамин D-связывающего белка определяли для каждого субъекта в начале фазы эскалации дозы.
Сывороточные уровни кальция постепенно возрастали в фазе эскалации дозы, в то время как содержание РТН в плазме снижалось. Когда уровни РТН в плазме слишком снижены, сывороточное содержание кальция возрастает более быстро при продолжающейся эскалации дозы, увеличивая риск развития гиперкальциемии. У пациентов наблюдали значительное возрастание общих сывороточных уровней 25-гидроксивитамина D, 1,25-дигидроксивитамина D и 24,25-дигидроксивитамина D, а также снижение уровней РТН в плазме. Пациенты, получавшие начальный уровень дозы 30 мкг 25-гидроксивитамина D3, имели средние сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D примерно 50 нг/мл. Пациенты, получавшие уровень дозы 90 мкг 25-гидроксивитамина D3, имели средние сывороточные уровни 25гидроксивитамина D примерно 100 мг/мл. Пациенты, получавшие наивысший уровень дозы 300 мкг 25гидроксивитамина D3, имели средние сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D от примерно 200 до примерно 300 нг/мл, например, примерно 230 нг/мл. Результаты данного исследования указывают на то, что состав 25-гидроксивитамина D3 с модифицированным высвобождением является эффективным для повышения общих сывороточных уровней 25-гидроксивитамина D, не вызывая неприемлемые побочные эффекты, связанные с метаболизмом кальция и РТН.
- 22 045627
Пример 10
Изучение эффективности состава у пациентов с метастатическим заболеванием костей, получающих лечение антирезорбтивным средством.
Эффективность перорального состава 25-гидроксивитамина D3 с модифицированным высвобождением для повышения сывороточных уровней 25-гидроксивитамина D и 1,25-дигидроксивитамина D, а также для задержки прогрессирования рака изучали в 6-месячном рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием взрослых пациентов с диагностированными метастазами в костях вследствие рака молочной железы или предстательной железы, получающих текущее лечение деносумабом или золедроновой кислотой в течение по меньшей мере 3 месяцев. Пациенты получали одну или более капсул, содержащих 30 мкг 25-гидроксивитамина D3 в составе с модифицированным высвобождением, или плацебо. Деносумаб или золедроновую кислоту вводили в соответствии с обычным стандартом медицинской помощи для состояния каждого из пациентов. Пациенты, для которых обычный стандарт медицинской помощи требовал приема пищевых добавок кальция и/или витамина D, получали менее 1000 мг/сутки элементарного кальция и/или 2000 МЕ/сутки или менее витамина D (эргокальциферола и/или хлоркальциферола). Образцы собирали с интервалами в месяц для мониторинга уровней в сыворотке и моче кальция, уровней РТН в плазме и общих сывороточных уровней 25гидроксивитамина D. Сывороточные уровни маркеров опухолевой нагрузки и костного метаболизма, а также прогрессирование рака оценивали с 3-месячными интервалами.
Было обнаружено, что у пациентов, получавших 25-гидроксивитамин D3, имело место большее увеличение сывороточного уровня кальция и снижение уровня РТН в плазме, что приводит к снижению риска развития гипокальциемии, по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Пациенты, получавшие деносумаб или золедроновую кислоту и 25-гидроксивитамин D, имели более длительную временную задержку до появления дополнительных костных метастазов, по сравнению с пациентами, получавшими деносумаб или золедроновую кислоту в сочетании с плацебо. Результаты данного исследования указывают на то, что состав 25-гидроксивитамина D3 с модифицированным высвобождением является эффективным для повышения общих сывороточных уровней 25-гидроксивитамина D, 1,25дигидроксивитамина D, а также для задержки прогрессирования рака, не вызывая неприемлемые побочные эффекты, связанные с метаболизмом кальция и РТН.
Пример 11
Изучение эффективности состава у пациентов с метастатическим заболеванием костей, получающих лечение антирезорбтивным средством для предотвращения ССС.
Эффективность перорального состава 25-гидроксивитамина D3 с модифицированным высвобождением для продления времени до первого после лечения ССС изучали в 24-месячном рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием взрослых мужчин с резистентным к кастрации раком предстательной железы, метастазировавшим в кости, или взрослых женщин с эстрогеннезависимым раком молочной железы, метастазировавшим в кости, получающих текущее лечение деносумабом или золедроновой кислотой в течение по меньшей мере 3 месяцев. Пациенты получали одну или более капсул, содержащих 30 мкг 25-гидроксивитамина D3 в составе с модифицированным высвобождением, или плацебо. Деносумаб или золедроновую кислоту вводили в соответствии с обычным стандартом медицинской помощи для состояния каждого из пациентов. Пациентов контролировали на ССС, в том числе с помощью соответствующих неинвазивных методов визуализации, а также на сывороточные маркеры опухолевой нагрузки и костного метаболизма с 3-месячными интервалами, и с интервалами в месяц на уровни в сыворотке и моче кальция и уровни РТН в плазме. Прогрессирование рака отслеживали с интервалами в квартал.
Было обнаружено, что у пациентов, получавших 25-гидроксивитамин D3, имело место большее увеличение сывороточного уровня кальция и снижение уровня РТН в плазме, что приводит к снижению риска развития гипокальциемии, по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Пациенты, получавшие деносумаб или золедроновую кислоту и 25-гидроксивитамин D, имели более длительную временную задержку до появления дополнительных костных метастазов или ССС, по сравнению с пациентами, получавшими деносумаб или золедроновую кислоту в сочетании с плацебо. Результаты данного исследования указывают на то, что состав 25-гидроксивитамина D3 является эффективным для значительного увеличения наблюдаемого периода времени до появляющегося после лечения ССС и для ингибирования прогрессирования опухоли, в сравнении с плацебо.
В вышеприведенном описании изложены, в целом, аспекты изобретения, имеющие характерные признаки. В связи с этим, следует четко понимать, что настоящее изобретение не ограничено способами или деталями процесса изготовления, химическим составом или вариантами применения, описанными в настоящем документе. Любые другие вариации процесса изготовления, химического состава или вариантов применения следует считать очевидными в качестве альтернативных вариантов осуществления настоящего изобретения. Другие преимущества и более глубокое понимание конкретных модификаций, вариаций состава, а также химических и физических характерных особенностей данного изобретения будут доступны при изучении подробного описания.
Кроме того, понятно, что фразеология и терминология, используемые в настоящем документе, слу- 23 045627 жат для целей описания и не должны рассматриваться как ограничивающие. В тексте спецификации и следующей далее формулы изобретения, если из контекста не следует иное, термины включающий, имеющий и заключающий в себе, а также их вариации, должны охватывать указанные целые числа, этапы и их эквиваленты, а также дополнительные объекты и их эквиваленты.
В тексте заявки, если композиции описаны как включающие компоненты или материалы, предусмотрено, что композиции также могут состоять по существу из, или состоять из, любого сочетания перечисленных компонентов или материалов, если не указано иначе. Аналогично, если способы описаны как включающие конкретные этапы, предусмотрено, что способы также могут состоять по существу из, или состоять из, любого сочетания перечисленных этапов, если не указано иначе. Изобретение, иллюстративно описанное в настоящем документе, соответствующим образом может быть осуществлено на практике в отсутствие какого-либо элемента или этапа, который конкретно не указан в настоящем документе.
Представленное выше описание приведено исключительно для ясности понимания, и не накладывает никакие ненужные ограничения на изобретение, поскольку модификации, находящиеся в пределах объема изобретения, могут быть очевидны для специалиста в данной области. Все патенты, публикации и литературные источники, цитированные в настоящем документе, включены посредством ссылки в полном объеме. В случае конфликта между настоящим изобретением и включенными патентами, публикациями и литературными источниками, настоящее изобретение должно иметь преимущественную силу.
Claims (49)
1. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения гипокальциемии у пациента, которого лечат средством, которое повышает риск гипокальциемии, содержащая (а) состав с контролируемым высвобождением, содержащий 25-гидроксивитамин D в восковой матрице, которая обратимо связывает и контролируемым образом высвобождает эффективное количество 25-гидроксивитамина D, и стабилизирующий адъювант, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), и (b) средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, где 25-гидроксивитамин D выбран из группы, состоящей из 25-гидроксивитамина D2, 25-гидроксивитамина D3, 25-гидроксивитамина D4, 25гидроксивитамина D5, 25-гидроксивитамина D7, а также их сочетаний.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где пациент получает, получал ранее или будет получать лечение противораковым средством.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, выбрано из группы, состоящей из антирезорбтивных средств, противосудорожных средств, кортикостероидов, средств против гиперкальциемии, противомикробных средств, а также их сочетаний.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где средство против гиперкальциемии представляет собой цинакальцет.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, где антирезорбтивное средство выбрано из группы, состоящей из бисфосфонатов, избирательных модуляторов рецепторов эстрогенов, кальцитонина, гормонов, моноклональных антител, а также их сочетаний.
6. Фармацевтическая композиция по п.3, где антирезорбтивное средство содержит ингибитор RANKL.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где ингибитор RANKL представляет собой деносумаб.
8. Фармацевтическая композиция по п. 5, где антирезорбтивное средство содержит бисфосфонат.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где бисфосфонат представляет собой золедроновую кислоту.
10. Фармацевтическая композиция по п.2, где противораковое средство выбрано из группы, состоящей из азацитидина, азатиоприна, бевацизумаба, блеомицина, капецитабина, карбоплатина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, даунорубицина, доцетаксела, доксифлуридина, доксорубицина, эпирубицина, этопозида, фторурацила, гемцитабина, герцептина, идарубицина, мехлорэтамина, мелфалана, меркаптопурина, метотрексата, митоксантрона, оксалиплатина, паклитаксела, тафлупозида, тенипозида, тиогуанина, ретиноевой кислоты, валрубицина, винбластина, винкристина, виндезина, винорелбина, ингибиторов рецепторов тирозинкиназы, а также их сочетаний.
11. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где 25гидроксивитамин D содержит 25-гидроксивитамин D3 и/или 25-гидроксивитамин D2.
12. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где состав с контролируемым высвобождением выбран из группы, состоящей из состава с замедленным высвобождением, состава с отсроченным высвобождением и состава с отсроченным замедленным высвобождением.
13. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая масляную среду.
14. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где состав с контролируемым высвобождением содержит от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 15 мас.% НРМС.
15. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая от 1 мкг
- 24 045627 до 1000 мкг 25-гидроксивитамина D.
16. Фармацевтическая композиция по п.13, содержащая от 1 мкг до 500 мкг 25-гидроксивитамина
D.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, содержащая от 30 мкг до 300 мкг 25-гидроксивитамина D.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где 25-гидроксивитамин D3 присутствует в количестве 30 мкг, 60 мкг, 90 мкг, 12 0 мкг, 150 мкг, 180 мкг, 210 мкг, 24 0 мкг, 27 0 мкг или 300 мкг.
19. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая золедроновую кислоту или деносумаб и от 1 мкг до 1000 мкг 25-гидроксивитамина D3 в капсулированном или таблетированном составе с замедленным высвобождением.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, содержащая деносумаб в количестве 60 мг или 120 мг.
21. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где лечение или предотвращение гипокальциемии лечит или предотвращает ятрогенную гипокальциемию и вторичный гиперпаратиреоз у пациента.
22. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где лечение или предотвращение гипокальциемии увеличивает минеральную плотность костной ткани у пациента.
23. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где лечение или предотвращение гипокальциемии снижает уровень в крови маркера костной резорбции у пациента.
24. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где лечение или предотвращение гипокальциемии лечит боли в костях у пациента.
25. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где лечение или предотвращение гипокальциемии увеличивает время до первого после лечения события, связанного со скелетом, у пациента.
26. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где лечение или предотвращение гипокальциемии эффективно восстанавливает уровни в крови 25-гидроксивитамина D до по меньшей мере 30 нг/мл и поддерживает содержание в крови 25-гидроксивитамина D на таких оптимальных уровнях.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, где уровни 25-гидроксивитамина D в крови восстанавливают и поддерживают без существенного увеличения сывороточного кальция, сывороточного фосфора, отношения сывороточного 24,25-гидроксивитамина D к сывороточному 25-гидроксивитамину D3.
28. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, которая изготовлена таким образом, что 25-гидроксивитамин D вводится после введения средства против гиперкальциемии.
29. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где пациент имеет остеопороз.
30. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где пациент имеет рак.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, где рак выбран из группы, состоящей из рака костей, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака почки, лейкоза, рака легкого, лимфомы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, рака щитовидной железы, а также их метастатических форм.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, где пациент имеет метастатический рак костей, метастатический рак предстательной железы, метастатический рак легкого и/или метастатический рак молочной железы или имеет опухоль кости.
33. Фармацевтическая композиция по п.32, где пациент имеет метастазы в кость от солидной опухоли.
34. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где пациент имеет нарушение функции почек.
35. Фармацевтическая композиция по п.34, где пациент имеет нарушение функции почек, связанное с хронической почечной недостаточностью стадии 1, 2, 3, 4 или 5.
36. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где эффективное количество 25-гидроксивитамина D является эффективным для (А) восстановления или поддержания у пациента сывороточного содержания кальция на уровне по меньшей мере примерно 8,0 мг/дл, (В) повышения у пациента сывороточного содержания 25-гидроксивитамина D до уровня по меньшей мере 30 нг/мл, (С) снижения у пациента сывороточного уровня паратиреоидного гормона, (D) снижения у пациента сывороточных уровней родственного паратиреоидному гормону пептида, (Е) повышения у пациента сывороточного содержания 1,25-дигидроксивитамина D до уровня выше нормального диапазона, (F) достижения или поддержания безопасных сывороточных уровней фосфора и лечения или предотвращения гипофосфатемии, (G) оказания положительного эффекта на сывороточный уровень маркера остеогенеза у пациента в большей степени, чем это достигается при лечении только антирезорбтивным средством, и/или (Н) для снижения у пациента сывороточного уровня маркера костной резорбции.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, где маркер костной резорбции выбран из группы, состоящей из PTHrP, FGF23, NTX, CTX, TRAC-5b, а также их сочетаний.
38. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где эффективное количест-
- 25 045627 во 25-гидроксивитамина D является эффективным для (А) поддержания на прежнем уровне или уменьшения опухолевой нагрузки у пациента.
39. Фармацевтическая композиция по п.38, где маркер опухолевой нагрузки выбран из группы, состоящей из CEA, СА 125, СА15-3, СА 27-29, специфического для предстательной железы антигена (PSA), а также их сочетаний.
40. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, которая представляет собой пероральный состав с замедленным высвобождением.
41. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где эффективное количество 25-гидроксивитамина абсорбируется преимущественно в подвздошной кишке и/или толстой кишке пациента.
42. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где пациент нуждается в дополнительной терапии для лечения или предотвращения гипокальциемии.
43. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанный пациент имеет (А) остеопороз или (В) рак, выбранный из группы, состоящей из рака костей, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака почки, лейкоза, рака легкого, лимфомы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, рака щитовидной железы, а также их метастатических форм или (С) метастатический рак костей, метастатический рак предстательной железы, метастатический рак легкого и/или метастатический рак молочной железы, (D) опухоль кости или костные метастазы от солидной опухоли, или (Е) нарушение функции почек или нарушение функции почек, связанное с хронической почечной недостаточностью стадии 1, 2, 3, 4 или 5.
44. Набор для лечения или предотвращения гипокальциемии у пациента, которого лечат средством, которое повышает риск гипокальциемии, содержащий (а) состав с контролируемым высвобождением, содержащий 25-гидроксивитамин D в восковой матрице, которая обратимо связывает и контролируемым образом высвобождает эффективное количество 25-гидроксивитамина D, и стабилизирующий адъювант, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), и (Ь) средство, которое повышает риск развития гипокальциемии, где 25-гидроксивитамин D выбран из группы, состоящей из 25-гидроксивитамина D2, 25-гидроксивитамина D3, 25-гидроксивитамина D4, 25-гидроксивитамина D5, 25-гидроксивитамина D7, а также их сочетаний.
45. Набор по п.44, где пациент получает, получал ранее или будет получать лечение противораковым средством.
46. Набор по п.44 или 45, где 25-гидроксивитамин D находится в форме капсулы.
47. Набор по любому из пп.44-46, где состав с контролируемым высвобождением представляет собой капсулированный или таблетированный состав с замедленным высвобождением.
48. Набор по п.47, в котором состав с контролируемым высвобождением содержит от 1 мкг до 500 мкг 25-гидроксивитамина D.
49. Набор по п.48, содержащий от 30 мкг до 500 мкг 25-гидроксивитамина D.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/034,604 | 2014-08-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045627B1 true EA045627B1 (ru) | 2023-12-12 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11738033B2 (en) | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor | |
JP5303276B2 (ja) | 25−ヒドロキシビタミンd不足および欠乏を治療するための方法および製品 | |
JP7382432B2 (ja) | ビタミンd治療法 | |
KR102677359B1 (ko) | 25-하이드록시비타민 d를 이용한 보조요법 및 그 용품 | |
EA045627B1 (ru) | Фармацевтическая композиция и набор для лечения или предотвращения гипокальциемии | |
EA044066B1 (ru) | Дополнительная терапия 25-гидроксивитамином d | |
KR20240100455A (ko) | 25-하이드록시비타민 d를 이용한 보조요법 및 그 용품 |