UA123947C2 - Додаткова терапія 25-гідроксивітаміном d і вироби для цього - Google Patents

Додаткова терапія 25-гідроксивітаміном d і вироби для цього Download PDF

Info

Publication number
UA123947C2
UA123947C2 UAA201804485A UAA201804485A UA123947C2 UA 123947 C2 UA123947 C2 UA 123947C2 UA A201804485 A UAA201804485 A UA A201804485A UA A201804485 A UAA201804485 A UA A201804485A UA 123947 C2 UA123947 C2 UA 123947C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
hydroxyvitamin
pharmaceutical composition
agent
hypocalcemia
cinacalcet
Prior art date
Application number
UAA201804485A
Other languages
English (en)
Inventor
Джоел З. Мелнік
Джоел З. Мелник
Джей А. Уайт
П. Мартін Петковіч
П. Мартин Петкович
Самір П. Табаш
Самир П. Табаш
Чарльз В. Бішоп
Чарльз В. Бишоп
Сьюзан Х. Пірз
Сьюзан Х. Пирз
Стефен А. Страгнелл
Original Assignee
Опко Айеленд Глобал Холдінгз Лтд.
Опко Айелэнд Глобал Холдингз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53783233&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123947(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Опко Айеленд Глобал Холдінгз Лтд., Опко Айелэнд Глобал Холдингз Лтд. filed Critical Опко Айеленд Глобал Холдінгз Лтд.
Publication of UA123947C2 publication Critical patent/UA123947C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Abstract

Розкриті способи, композиції і набори для додаткової терапії з використанням 25-гідроксивітаміну D. 25-гідроксивітамін D можна вводити із засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, таким як цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль, і/або протираковим засобом. Додаткова терапія ефективна для лікування і запобігання ятрогенної гіпокальціємії і/або вторинного гіперпаратиреозу, а також для вповільнення прогресування раку та збільшення часу до першої після лікування події, пов'язаної зі скелетом.

Description

Розкриті способи, композиції і набори для додаткової терапії з використанням 25- гідроксивітаміну Ю. 25-гідроксивітамін ЮО можна вводити із засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, таким як цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль, і/або протираковим засобом.
Додаткова терапія ефективна для лікування і запобігання ятрогенної гіпокальціємії і/або вторинного гіперпаратиреозу, а також для вповільнення прогресування раку та збільшення часу до першої після лікування події, пов'язаної зі скелетом.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Відповідно до 120 розділу 35 Кодексу США (35 Ш.5.С.) за даною заявкою запитується пріоритет на основі патентної заявки США Мо 14/866155, поданої 25 вересня 2015 р. Патентна заявка США Мо 14/866155 частково продовжує міжнародну патентну заявку Мо
РСТ/ЕР2015/068219, подану б серпня 2015 р., за якою відповідно до 119(е) 35 |ИМ.5.0. запитується пріоритет на основі попередньої патентної заявки США з порядковим номером 62/034604, поданої 7 серпня 2014 р. Вміст кожної спорідненої заявки включений в даний документ за допомогою посилання.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Метаболіти вітаміну 0, відомі як 25-гідроксивітамін О» і 25-гідроксивітамін Оз (загальна назва "25-гідроксивітамін 0") являють собою прогормони вітаміну 0, які беруть участь у підтримці адекватних рівнів гормонів вітаміну О, кальцію і фосфору в кровотоку. Прогормон 25- гідроксивітамін ЮО2 утворюється з вітаміну О2 (ергокальциферолу) і 25-гідроксивітамін Оз (кальцифедіол) утворюється з вітаміну Оз (хлоркальциферолу), в основному за рахунок дії одного або більше ферментів, що перебувають у печінці Два прогормони також можуть утворюватися поза печінкою з вітаміну О5 і вітаміну Оз (загальна назва "вітамін Ю") у деяких клітинах, таких як ентероцити, які містять ферменти, ідентичні або аналогічні ферментам, що перебувають у печінці.
Прогормони вітаміну О далі метаболізуються в нирках під дією ферменту Та-гідроксилази
СУРІ27ВІ1 у сильні гормони. Прогормон 25-гідроксивітамін ЮО2 метаболізуться в гормон, відомий як Та,25-дигідроксивітамін ЮО2 (еркальцитріол); аналогічним чином 25-гідроксивітамін Оз метаболізуться в 1а,25-дигідроксивітамін Оз (кальцитріол). Утворення цих гормонів із прогормонів також може відбуватися поза нирками в клітинах, які містять необхідний ферменти).
Гормони вітаміну ОО відіграють істотну роль у підтримці здоров'я людини, яка опосередкована внутрішньоклітинними рецепторами вітаміну Ю (МОК). Гормони вітаміну Ю беруть участь у регуляції диференціації і росту клітин, секреції паратиреоїдного гормону (РТН) паращитоподібними залозами, а також нормальному утвореннні та метаболізмі кісток. Зокрема, гормони вітаміну Ю регулюють рівні кальцію в крові через регулювання абсорбції кальцію і
Зо фосфору з їжі в тонкому кишечнику і реабсорбції кальцію нирками. У нормальних умовах дія вітаміну О на стимуляцію абсорбції кальцію в кишечнику переважає, так що харчовий кальцій є основним джерелом сироваткового кальцію. Однак у випадку недостачі харчового кальцію або вітаміну О паращитоподібна залоза збільшує секрецію РТН для збільшення мобілізації кальцію з кісток для підтримки сироваткових рівнів кальцію. Надлишкові кількості гормону, як тимчасові,
З5 так ї ті, що зберігаються протягом тривалого строку, можуть призводити до аномально підвищених рівнів кальцію в сечі (гіперкальціурія), кальцію в крові (гіперкальціємія) і фосфору в крові (гіперфосфатемія). Недостатні рівні гормонів можуть призводити до розвитку протилежного синдрому аномально низьких рівнів кальцію в крові (гіпокальціємія). Гормони вітаміну О також необхідні для нормального функціонування опорно-рухового апарата, імунної і ренін-ангіотензинової систем. Багато інших ролей гормонів вітаміну О постульовані та з'ясовані на підставі документально підтвердженої присутності внутрішньоклітинного МОК майже в кожній тканині людини.
За відсутності лікування недостатнє надходження в організм вітаміну ЮО може викликати серйозні захворювання кісток, включаючи рахіт і розм'якшення кісток, і може відігравати роль у розвитку багатьох інших захворювань, включаючи остеопороз, нетравматичні переломи хребта та стегон, ожиріння, діабет, м'язову слабість, імунодефіцитні стани, гіпертензію, псоріаз і різні форми раку.
В Інституті медицини (ІМ) Національної Академії наук був зроблений висновок про те, що адекватне споживання (АС) вітаміну О для здорової людини перебуває в діапазоні від 200 до
БО 600 МЕ на добу, залежно від віку і статі індивідуума (5їапдіпд Соттінцеє оп Ше 5сієпійіс
Емаїнаїйоп ої Оівїагу Неїегепсе ІпіаКев, Оівєїагу геїТегепсе іпіаКев: саісішт, рпозрпоги5, тадпевійт, міатіп 0, апа Погіде. М/азпіпдіоп, ОС: Маїйопа! Асадету Ргезз (1997), включене за допомогою посилання). Величина АС для вітаміну Ю була визначена головним чином на основі сироваткового рівня 25-гідроксивітаміну ОО, достатнього для запобігання викликуваних недостачею вітаміну О рахіту або розм'якшення кісток (перевищуючого або такого, що дорівнює 11 нг/мл). В ІОМ також був установлений верхній допустимий рівень споживання (ВДРС) для вітаміну ОЮ, що становить 2000 МЕ на добу, оснований на свідченнях того, що більш високі дози пов'язані з підвищеним ризиком гіперкальціурії, гіперкальціємії та супутніх ускладнень, включаючи аритмію серця, судоми і генералізоване звапнення судин і інших м'яких тканин.
Доступні на даний час пероральні харчові добавки вітаміну О далекі від ідеалу з погляду досягнення і підтримки оптимальних рівнів у крові 25-гідроксивітаміну Ю. Ці препарати, як правило, містять від 400 МЕ до 5000 МЕ вітаміну Оз або 50000 МЕ вітаміну О2 і сформульовані для швидкого або негайного вивільнення в шлунково-кишковому тракті. При постійному введенні у високих дозах, як це часто потрібно для задоволення потреби організму у вітаміні О, такі препарати мають істотні, і часто серйозні, недоліки.
Аномалії сигналізації і метаболізму вітаміну О мають місце у випадку самих різних пухлин (Ктгізппап еї аї., (2012). Кпеит Оі5 СіІїп Мой Ат 38, 161-178) і, як вважають, виникають внаслідок підвищеної експресії СУР24 (І цо еї аї., (2013) У 5(егоїй Віоспет Мої Віої! 136, 252-257).
В онкологічних пацієнтів, як правило, спостерігається недостатність вітаміну 0, внаслідок цього, резорбція кальцію з кісткових запасів кальцію відіграє домінуючу роль у нормалізації рівнів кальцію в крові. Незалежно від виду раку, низькі сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О і знижена активація МОК пов'язані з підвищеним ступенем метастазування. Смертність при раку, як правило, є наслідком утворення метастазів. При певних формах раку, зокрема, раку молочної залози і передміхурової залози, основна частина пухлинного навантаження в момент смерті припадає на кістки. Вплив метастазів на метаболізм кісткової тканини і наступну захворюваність є значним і, залежно від походження первинної пухлини, або остеолітичним (наприклад, рак молочної залози, мієлома), або остеобластичним (наприклад, рак передміхурової залози) за характером. Однак, оскільки остеогенез і резорбція кісток зв'язані, категоризація на "остеолітичний" і "остеобластичний" характер відповідає чистому балансу кісткового метаболізму, пов'язаного з утворенням метастазів. Різні фактори, що вивільняються з пухлин, можуть впливати на чистий баланс кісткового метаболізму, у тому числі споріднений паратиреоїдному гормону пептид (РТНГР, трансформуючий фактор росту-В (ТаБ-В), інсуліноподібні фактори росту (ІСЕ), кісткові морфогенетичні фактори (ВМР) ії фактори росту тромбоцитів (РОСЕ).
РТНГР продукується раковими клітинами певних типів, наприклад, молочної залози, і може викликати чисту резорбцію кісткової тканини за рахунок стимуляції продукування ліганду для рецептора активатора МЕКВ (ВАМКІ) (Набвбапі, 5.А. (2000). Іпі У Опсої 16, 197-206; 5оугоо еї а). (2013). Биррой Саге Сапсег 21, 1415-1419). Подібно РТН, РТНГР може регулюватися через
Зо активацію сигнального шляху вітаміну О (ВРаїйа еї аї. (2009). Мої Сапсег ТНег 8, 1787-1798; ЕЇ
Арадаїті єї а). (1999). Сапсег Нез 59, 3325-3328). Внаслідок цього було запропоноване використання вітаміну ОО і споріднених аналогів для сприяння контролю надмірної гіперкальціємії, що викликається надлишковою експресією РТНгГР при раку молочної залози і передміхурової залози (Кіспага еї а). (2005) Стгтй Кем ЕиКагуої Сепе Ехрг 15, 115-132).
Вважається, що більшість випадків гіперкальціємії в онкологічних пацієнтів пов'язано із продукуванням РТНгР (МоїеїйПоп еї аї. (2000) Сііп Спіт Асіа 290, 189-197). У деяких випадках гіперкальціємія при злоякісних новоутвореннях була асоційована із застосуванням вітаміну О або кальцифедіолу і пов'язана з підвищеною експресією РТНГР. Як і у випадку РТН, експресія
РТНГР може призводити до зростання експресії СУР27В1, ферменту в нирках, відповідального за активацію кальцифедіолу. Таким чином, в організмі онкологічного пацієнта з недостатністю вітаміну О і більш високими, ніж нормальні, рівнями РТНГР потенційно можуть експресуватися підвищені кількості вільного СУР27В1; раптовий додатковий вступ кальцифедіолу може викликати сплеск рівня 1, 25-дигідроксивітаміну ОО і потенційно призводити до епізодів гіперкальціємії (МоїеїПоп еї аї., 2000, вище; зай еї а. (1993). Іпїет Меа 32, 886-890) і подальшої підвищувальної регуляції СУР24. Ці гіперкальціємічні епізоди, на відміну від тих, які викликані стимуляцією РТНГР ліганду КАМКІ., є наслідком підвищеного ступеня абсорбції Са у кишечнику.
Взаємозв'язок між прогресуванням пухлинних метастазів і катаболізмом кісткової тканини в значній мірі визначається мікросередовищем пухлини в кістці. При певних формах раку, таких як рак передміхурової залози, остеогенез може стимулюватися ТОЕ-Д, ІСЕ, РОСБЕ і ВМР, і ці фактори відіграють важливу роль у створенні кісткового мікросередовища. Такі пацієнти можуть страждати на гіпокальціємію, яка являє собою зниження рівнів кальцію в сироватці крові. Важку гіпокальціємію іноді називають синдромом "голодних кісток". Відповідно, стан здоров'я кісток може бути важливим фактором, що визначає прогресування метастатичного процесу, включаючи інвазію пухлинних клітин у кістку, ангіогенну відповідь і проліферацію пухлинних клітин, а також диференціацію кісткових клітин-попередників в остеобласти і остеокласти.
Існують докази того, що статус вітаміну О може впливати на кожний із цих параметрів, на підставі цього можна припустити, що адекватний вміст вітаміну ЮО може бути ключовим фактором для мінімізації прогресування кісткових метастазів. Хоча в численних клінічних дослідженнях були початі спроби підвищувати рівні вітаміну О для лікування різних форм раку, бо відомі в цей час методи лікування не здатні безпечно підвищувати рівні 25-гідроксивітаміну Ю досить сильно, щоб установити вплив, який 25-гідроксивітамін ОО виявляє на ріст і метастазування пухлин або асоційовану захворюваність.
Оскільки кісткова резорбція є загальним патофізіологічним станом при кісткових метастазах незалежно від типу первинної пухлини, пацієнтів, як правило, лікують антирезорбтивними препаратами, які інгібують кісткову резорбцію, впливаючи на кісткові остеокласти і знижуючи їх остеолітичну активність. Антирезорбтивні терапевтичні засоби, також відомі як захищаючі кістки засоби, зменшують наслідки пов'язаного з раком зростання кісткової резорбції. Антирезорбтивні засоби здатні запобігати або сповільнювати події, пов'язані із скелетом (ППС). ППС визначають, як патологічні переломи, опромінення або хірургію кісток, а також здавлювання спинного мозку, і використовують для оцінки клінічної ефективності антирезорбтивних засобів, оскільки ППС асоційовані з несприятливим прогнозом і поганою якістю життя. Оскільки антирезорбтивні засоби здатні сповільнювати втрату кісток, їх також прописують пацієнтам з остеопорозом і іншими захворюваннями кісток. Приклади антирезорбтивних засобів включають бісфосфонати, такі як золедронова кислота, вибірні модулятори рецепторів естрогенів (ЗЕЕМ), кальцитонін, естроген, а також моноклональні антитіла, такі як деносумаб. Лікування антирезорбтивними засобами також призводить до зниження ефективності стимульованої РТН резорбції кісток, таким чином, підтримка сироваткових рівнів кальцію в пацієнтів повинна забезпечуватися абсорбцією кальцію в кишечнику.
Одним з найбільш важливих і негайних побічних ефектів антирезорбтивних засобів є гіпокальціємія. Інші лікарські засоби, які можуть збільшувати ризик розвитку гіпокальціємії, включають протисудомні засоби, кортикостероїди, засоби проти гіперкальціємії, протимікробні препарати, а також їх комбінація. Сироватковий кальцій має вирішальне значення для нормального функціонування нервів і м'язів в організмі, і сироваткові рівні кальцію в здорових суб'єктів жорстко регулюються у вузьких межах. Гіпокальціємія може в значній мірі бути причиною захворюваності і смертності. Тяжка гіпокальціємія, при якій сироваткові рівні кальцію знижуються за нижню межу норми, може призводити до небезпечних для життя наслідків, включаючи м'язові судоми і зупинку серця. Така викликана лікуванням, також відома як ятрогенна, гіпокальціємія може бути серйозною, навіть зі смертельним результатом, і, отже, повинна контролюватися.
Зо Вважається, що після введення антирезорбтивного засобу деносумабу, гіпокальціємія виникає безпосередньо в результаті інгібуючих ефектів деносумабу на активність і кількість резорбуючих кісткову тканину остеокластів. Клінічні дослідження показали зниження рівня кальцію в крові всього лише через день після початку лікування деносумабом. Аналогічно, у недавньому дослідженні за участю пацієнтів з кістковими метастазами, що одержували лікування антирезорбтивним засобом золедроновою кислотою, в 39 95 пацієнтів розвилася гіпокальціємія (2игадей еї аї.,, (2009) Опсоіодібї 14, 548-556). Гіпокальціємія є одним з найпоширеніших побічних ефектів, що призводять до припинення лікування золедроновою кислотою або деносумабом.
Іншим прикладом терапевтичного засобу, що підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, є засіб проти гіперкальціємії цинакальцет (сенсипар, Атдеп Іпс., Тпоизапа Сак, СА). Цинакальцет активує чутливі до кальцію рецептори в організмі і викликає зниження рівнів кальцію в сироватці. Дивися, наприклад, патенти США МоМо 6001884 і 6211244, вміст яких включено в даний документ за допомогою посилання. Цинакальцет у цей час показаний для лікування вторинного гіперпаратиреозу в пацієнтів, що страждають хронічною нирковою недостатністю (ХНН), що одержують діаліз (тобто, ХНН 5 стадії), і гіперкальціємії в пацієнтів з карциномою паращитоподібної залози або первинним гіперпаратиреозом. Цинакальцет може викликати значне зниження рівнів кальцію в сироватці, що може призводити до гіпокальціємії і/або судом, і протипоказаний для використання пацієнтами, у яких уже є гіпокальціємія, а також не показаний для використання пацієнтами із ХНН, що не перебувають на діалізі, через підвищений ризик розвитку гіпокальціємії. Мається на увазі, що композиції і способи за даним винаходом можуть бути корисними для пацієнтів із ХНН в 5 стадії або, в іншому варіанті здійснення, для пацієнтів із ХНН в 4 стадії. Мається на увазі, що композиції і способи за даним винаходом можуть бути корисними для пацієнтів із ХНН на діалізі або, в іншому варіанті здійснення, для пацієнтів не на діалізі.
Внаслідок цього, для пацієнтів, що одержують лікування антирезорбтивними терапевтичними препаратами і/або терапію з використанням засобу, що підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такого як цинакальцет, рекомендується додаткове приймання вітаміну
Ор. У протоколах лікування опублікованих клінічних досліджень із введенням повторних доз деносумабу пацієнтам, що одержують лікування деносумабом, постійно закликають щодня бо додатково приймати препарати кальцію (0,5-1,0 г або більше) і щонайменше 400-800 МЕ вітаміну ОО (хлоркальциферолу і/або ергокальциферолу) для запобігання гіпокальціємії.
Рекомендації із приводу додаткового приймання кальцію і вітаміну Ю для суб'єктів, що одержують лікування деносумабом, були включені до схваленого ЕСА маркування деносумабу.
Однак доступні в цей час пероральні харчові добавки вітаміну ЮО не є оптимальними для підвищення і підтримки на належному рівні вмісту в сироватці як 25-гідроксивітаміну 0, так і 1,25-дигідроксивітаміну ЮО. Нездатність доступних у цей час харчових добавок вітаміну Ю повністю пригнічувати гіпокальціємію в суб'єктів, що одержують лікування деносумабом, нещодавно була підкреслена в інформаційному бюлетені агентства Неакйп Сапада, у якому відзначалося, що постреєстраційні випадки симптомів важкої гіпокальціємії мали місце в суб'єктів, що одержували лікування деносумабом, із частотою, що складала за оцінками 1-2 95, включаючи декілька випадків зі смертельним результатом.
Іншим побічним ефектом антирезорбтивних засобів і інших засобів, що підвищують ризик розвитку гіпокальціємії, є вторинний гіперпаратиреоз (ВГПТ). Зниження сироваткових рівнів кальцію може призводити до збільшення продукування РТН. Підвищені рівні РТН є звичайними в пацієнтів, що одержують лікування антирезорбтивними засобами, свідчачи про підвищену потребу у вітаміні Ю. Для регуляції рівня кальцію в крові необхідне адекватне продукування кальцитріолу, який стимулює внутрішньокишкову абсорбцію харчового кальцію і реабсорбцію кальцію нирками. Кальцитріол, разом з підвищеним рівнем РТН, також викликає мобілізацію кальцію з кісток. Для адекватного продукування кальцитріолу необхідна достатня кількість попередника, кальцифедіолу, і першою ознакою неадекватного продукування кальцитріолу є підвищення вмісту РТН у плазмі. РТН стимулює експресію СУР27ВІ1 у нирках і, тим самим, збільшує перетворення кальцифедіолу в кальцитріол. Коли вміст у сироватці кальцитріолу відновлюється до адекватних рівнів, секреція РТН знижується. Якщо сироваткові рівні кальцитріолу не піддаються корекції, як у випадку недостатнього вмісту кальцифедіолу (тобто, недостатності вітаміну 0), кількість РТН у плазмі залишається підвищеною, викликаючи постійну мобілізацію кальцію з кісток. У недавньому дослідженні (Ве!їтиїї еї аї. (2012) Опсоїодівї 17, 645- 652) повідомлялося, що в 82 95-90 95 суб'єктів, що мають рак передміхурової залози, який метастазував у кістки, і що одержують золедронову кислоту, мали місце підвищені рівні РТН у порівнянні з 17 906 пацієнтів, що одержують плацебо. Підвищений вміст РТН мав негативний
Зо зв'язок з виживаністю. Поширеність і персистенція ВГПТ у пацієнтів, що одержують антирезорбтивну терапію, що навіть додатково приймають вітамін О і кальцій, указує на те, що належні схеми приймання добавок не були чітко визначені для цієї популяції пацієнтів і ефективність антирезорбтивних засобів може бути обмежена навіть помірною гіпокальціємією іабо ВГПТ.
Очевидно, що існує потреба в альтернативному підході до прийнятого на цей час додаткового постачання вітаміном О пацієнтів, що страждають на рак, і пацієнтів, що одержують лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід належить до терапії 25-гідроксивітаміном О як додаткової терапії і/або для лікування раку в пацієнта.
В одному аспекті спосіб лікування або запобігання ятрогенної гіпокальціємії і/або вторинного гіперпаратиреозу в пацієнта, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії включає введення пацієнтові ефективної кількості 25-гідроксивітаміну 0, наприклад, введення фармацевтичного складу, що включає (а) першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну 0, і (Б) другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково, цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль, описаного в даному документі.
В іншому аспекті спосіб збільшення мінеральної щільності кісткової тканини в пацієнта, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, включає введення пацієнтові ефективної кількості 25-гідроксивітаміну 0.
В іншому аспекті спосіб зниження рівня в крові маркера кісткової резорбції в пацієнта, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, включає введення пацієнтові ефективної кількості 25-гідроксивітаміну ОЮ. В іншому аспекті спосіб лікування болю в кістках у пацієнта, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, включає введення пацієнтові ефективної кількості 25-гідроксивітаміну 0.
В іншому аспекті спосіб збільшення часу до першої після лікування події, пов'язаної зі скелетом, у пацієнта, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії включає введення пацієнтові ефективної кількості 25-гідроксивітаміну 0. В іншому аспекті спосіб лікування пацієнта, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик бо розвитку гіпокальціємії, включає введення пацієнтові ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю для ефективного і безпечного відновлення вмісту в крові 25-гідроксивітаміну О до рівня щонайменше 30 нг/мл і для підтримки вмісту в крові 25-гідроксивітаміну ОО на цих оптимальних рівнях.
У будь-якому зі способів, розкритих у даному документі, засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково, вибирають із групи, що складається з антирезорбтивного засобу, протисудомного засобу, кортикостероїду, засобу проти гіперкальціємії, протимікробного засобу, а також їх комбінацій. В одному аспекті засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою антирезорбтивний засіб, необов'язково, вибраний із групи, що складається з бісфосфонатів (наприклад, золедронової кислоти, алендронату, ризедронату, ібандронату, етидронату і памідронату), вибірних модуляторів рецепторів естрогенів (наприклад, ралоксифену), кальцитоніну, гормонів (наприклад, естрогену), а також моноклональних антитіл (наприклад, деносумабу). В іншому аспекті засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою засіб проти гіперкальціємії, наприклад, цинакальцет.
В одному аспекті спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу при хронічній нирковій недостатності в пацієнта на діалізі включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну Ю у складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше приблизно 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
В іншому аспекті спосіб лікування гіперкальціємії в пацієнта з карциномою паращитоподібної залози включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки 25- гідроксивітаміну О у складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше приблизно 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
В іншому аспекті спосіб лікування важкої гіперкальціємії в пацієнта з первинним гіперпаратиреозом, який не може бути підданим паратиреоїдектомії включає введення
Зо зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну О у складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше приблизно 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
В іншому аспекті спосіб зниження підвищених сироваткових рівнів паратиреоїдного гормону в пацієнта, що має метастази в кістках і що одержує лікування антирезорбтивним засобом, включає введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну ОО. В іншому аспекті спосіб стабілізації сироваткових рівнів кальцію в пацієнта, що має метастази в кістках і що одержує лікування антирезорбтивним засобом, включає введення ефективної кількості 25- гідроксивітаміну Ю. В іншому аспекті спосіб лікування синдрому "голодних кісток" включає введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О пацієнтові, який потребує цього.
У будь-якому зі способів за даним винаходом пацієнт, необов'язково, має остеопороз і/або рак. В одному аспекті спосіб контролю ятрогенної гіпокальціємії і вторинного гіперпаратиреозу в пацієнта з метастазами в кістках, що одержує лікування антирезорбтивним засобом, включає введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю для запобігання або розвороту назад розвитку ятрогенної гіпокальціємії і зниження сироваткового рівня паратиреоїдного гормону в пацієнта. В іншому аспекті спосіб ослаблення прогресування раку і/або події, пов'язаної зі скелетом, у пацієнта з пухлиною кістки, необов'язково, метастазами в кістках від солідної пухлини, включає лікування пацієнта (а) протираковим засобом; (Б) антирезорбтивним засобом і (с) сполукою 25-гідроксивітаміну Ю, при цьому комбінація (а), (Б) і (с) є ефективною для вповільнення росту і/або метастазування пухлини, і/або збільшення часу до першої після лікування події, пов'язаної зі скелетом. В іншому аспекті спосіб лікування пацієнта, що має рак і метастази в кістках, включає введення (а) профілактично і тривалим курсом ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О для стабілізації рівнів 25-гідроксивітаміну Ю і рівнів кальцію в пацієнта без викликання або збільшення гіперкальціємії; з наступним (Б) лікуванням засобом, відомим як підвищуючим ризик розвитку ятрогенної гіпокальціємії, при цьому терапія на етапі (а) запобігає і/або лікує ятрогенну гіпокальціємію в пацієнта.
В іншому аспекті спосіб ослаблення прогресування раку в кістках у пацієнта включає бо введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну ЮО. В іншому аспекті спосіб інгібування проліферації і міграції ракових клітин включає введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну
О пацієнтові, який потребує цього. В іншому аспекті спосіб лікування раку в пацієнта включає введення пацієнтові ефективної кількості комбінації 25-гідроксивітаміну Ю ї протиракового засобу. У будь-якому з перерахованих вище способів пацієнт, необов'язково, має рак, вибраний із групи, що складається з раку кісток, раку сечового міхура, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку ендометрію, раку нирки, лейкозу, раку легені, лімфоми, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку шкіри, раку щитоподібної залози, а також їх метастатичних форм.
Даний винахід також належить до застосування 25-гідроксивітаміну О, необов'язково, у складі з модифікованим вивільненням як додаткової терапії для лікування гіпокальціємії в пацієнта, який потребує цього. В одному аспекті винахід належить до фармацевтичної композиції, що містить (а) 25-гідроксивітамін ОО і (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, або протираковий засіб. В одному аспекті винахід належить до фармацевтичного складу для перорального введення, що містить (а) сполуку 25- гідроксивітаміну Ю і (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково, цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль. Наприклад, в одному варіанті здійснення фармацевтичний склад включає першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну 0, і другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому аспекті винахід належить до набору, що включає (а) 25-гідроксивітамін Ю; (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протираковий засіб, а також (с) інструкції для спільного введення ефективних кількостей (а) і (Б) пацієнтові, який потребує цього.
В іншому аспекті спосіб або фармацевтичний склад за даним винаходом включає 25- гідроксивітамін Ю у складі з модифікованим вивільненням, необов'язково, у пероральному складі з модифікованим вивільненням. В іншому аспекті 25-гідроксивітамін ОО вводять у стерильному складі для внутрішньовенного введення. У різних аспектах 25-гідроксивітамін Ю можна вибирати із групи, що складається з 25-гідроксивітаміну ОО», 25-гідроксивітаміну Оз, 25- гідроксивітаміну Юа, 25-гідроксивітаміну О5, 25-гідроксивітаміну Ю7, а також їх комбінацій. В іншому аспекті спосіб або фармацевтичний склад за даним винаходом включає цинакальцет
Зо або його фармацевтично прийнятну сіль у складі з негайним вивільненням, необов'язково, у пероральному швидкорозчинному складі.
Для композицій і способів, описаних у даному документі, передбачено, що додаткові ознаки, включаючи, але не обмежуючись ними, компоненти, діапазон їх вмісту в композиції, замісники, умови та етапи вибирають із різних аспектів, варіантів здійснення і прикладів, наведених у даному документі.
Додаткові аспекти і переваги стануть очевидними для фахівця в даній галузі при прочитанні наведеного далі докладного опису в комбінації із прикладеними кресленнями. Хоча композиції і способи допускають варіанти здійснення в різних формах, наведений далі опис включає конкретні варіанти здійснення, однак слід розуміти, що опис є ілюстративним і не повинен обмежувати винахід конкретними варіантами здійснення, описаними в даному документі.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Даний винахід належить до терапії 25-гідроксивітаміном Ю як додаткової терапії і для лікування раку. У різних варіантах здійснення винахід належить до способів введення суб'єктові, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протираковим засобом, ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю, необов'язково, у формі перорального складу з модифікованим вивільненням або у формі складу для внутрішньовенного введення.
Введення пацієнтові 25-гідроксивітаміну О, наприклад, у фармацевтичному складі, що містить 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такий як цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль, за даним винаходом ефективне призводить до
БО досягнення одного або більше із: (а) лікування або запобігання гіпокальціємії, наприклад, ятрогенної гіпокальціємії; (2) лікування або запобігання вторинного гіперпаратиреозу, наприклад, у пацієнта із хронічною нирковою недостатністю; (3) збільшення мінеральної щільності кісткової тканини; (4) зниження рівня в крові маркера кісткової резорбції; (5) зменшення болю в кістках; (б) збільшення часу до першої після лікування події, пов'язаної зі скелетом; (6) безпечного відновлення вмісту в крові 25-гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів (визначених для суб'єктів-людей, як перевищуючі 30 нг/мл) і підтримки вмісту в крові 25- гідроксивітаміну ОО на таких оптимальних рівнях без викликання гіпокальціємії або гіперкальціємії; (7) зниження підвищених сироваткових рівнів паратиреоїдного гормону; (8) стабілізації сироваткових рівнів кальцію; (9) лікування синдрому "голодних кісток"; (10) контролю бо ятрогенної гіпокальціємії і вторинного гіперпаратиреозу в пацієнта з пухлиною кістки; (11)
ослаблення прогресування раку, тобто, шляхом інгібування проліферації і/або міграції ракових клітин; (12) відновлення або підтримки сироваткового вмісту кальцію на рівнях щонайменше 8,0 мг/дл, необов'язково щонайменше 8,3 мг/дл або 8,5 мг/дл, необов'язково аж до 11,6 мг/дл, наприклад, у діапазоні від 8,3 мг/дл до 11,6 мг/дл, скоректованих на сироватковий альбумін; (13) безпечного підвищення сироваткових рівнів 1,25-дигідроксивітаміну О, необов'язково до щонайменше 50 пг/мл; (14) досягнення або підтримки безпечних сироваткових рівнів фосфору та запобігання або лікування гіпофосфатемії; (15) надання позитивного ефекту на сироватковий рівень маркера остеогенезу; (16) збереження на колишньому рівні або зменшення пухлинного навантаження і/або (17) лікування гіперкальціємії, наприклад, у пацієнта з карциномою паращитоподібної залози або первинним гіперпаратиреозом, необов'язково у пацієнта, який не може бути підданий паратиреоїдектомії.
Даний винахід також належить до застосування 25-гідроксивітаміну О як додаткової терапії для лікування гіпокальціємії, а також композицій і наборів, що включають (а) 25-гідроксивітамін р ї (Б) засіб, який викликає гіпокальціємію, такий як цинакальцет, і/або протираковий засіб.
Способи, композиції і набори за даним винаходом передбачені для включення варіантів здійснення, що включають будь-яку комбінацію одного або більше із додаткових необов'язкових елементів, ознак і етапів, додатково описаних нижче, якщо не зазначене інакше.
У юрисдикціях, які забороняють патентування способів, що практикуються на тілі людини, значення терміна "введення" композицій суб'єктові--юдині повинне бути обмежене призначенням контрольованої речовини, яку суб'єкг-людина буде самостійно вводити будь- яким способом (наприклад, перорально, інгаляцією, топічним нанесенням, ін'єкцією, імплантацією і так далі). Розумна інтерпретація в самому широкому сенсі, яка узгоджується із законами або положеннями, що визначають патентоспроможний об'єкт винаходу, також мається на увазі. У юрисдикціях, які не забороняють патентування способів, що практикуються на тілі людини, термін "введення" композицій охоплює як способи, що практикуються на тілі людини, так і вищезгадані дії.
Наступні визначення, використовувані в даному документі, можуть бути корисними для полегшення кваліфікованому фахівцеві розуміння винаходу:
Використовуваний у даному документі термін "включаючи" вказує на потенційне включення інших засобів, елементів, етапів або ознак, на додаток до тем, які зазначені.
Використовуваний у даному документі термін "25-гідроксивітамін Ю" належить до одного або більше із 25-гідроксивітаміну ОО», 25-гідроксивітаміну Оз, 25-гідроксивітаміну Ю4, 25- гідроксивітаміну О5, 25-гідроксивітаміну 07, аналогів перерахованих вище, а також їх комбінаціям. Спеціально передбачено, що в будь-якому варіанті здійснення, описаному в даному документі, 25-гідроксивітамін О може включати 25-гідроксивітамін Оз, 25-гідроксивітамін
О2 або комбінацію 25-гідроксивітаміну Оз ї 25-гідроксивітаміну Ю». Наприклад, спеціально передбачено, що в будь-якому варіанті здійснення, описаному в даному документі, 25- гідроксивітамін Ю може включати 25-гідроксивітамін Юз. Загальний сироватковий вміст 25- гідроксивітаміну О означає сумарно всі такі форми 25-гідроксивітаміну 0, вимірювані в аналізі, якщо тільки не зазначена конкретна форма 25-гідроксивітаміну 0.
Використовуваний у даному документі термін "1,25-дигідроксивітамін Ю" належить до одного або більше із 1,25-дигідроксивітаміну О», 1,25-дигідроксивітаміну Оз, 1,25-дигідроксивітаміну Ол, 1,25-дигідроксивітаміну О5, 1,25-дигідроксивітаміну О7, аналогів перерахованих вище, а також їх комбінацій. Наприклад, 1,25-дигідроксивітамін О може включати 1,25-дигідроксивітамін ЮО», 1,25- дигідроксивітамін Оз або комбінацію 1,25-дигідроксивітаміну О» і 1,25-дигідроксивітаміну Юз. Слід розуміти, що загальний сироватковий вміст 1,25-дигідроксивітаміну О означає сумарно всі такі форми 1,25-дигідроксивітаміну О, вимірювані в аналізі, якщо тільки не зазначена конкретна форма 1,25-дигідроксивітаміну 0.
Використовуваний у даному документі термін "цинакальцет" належить до сполуки М-(1-(НА)-(- )--нафтил)етил|-3-(З-«-«трифторметил)феніл|-1-амінопропану (Сг2НггЕзМ) або її фармацевтично прийнятної солі, у тому числі, але без обмеження, солі цинакальцету, що включає будь-яку одну або більше із ацетату, адипату, альгінату, цитрату, аспартату, бензоату, бензолсульфонату, бісульфату, бутирату, камфорату, камфорсульфонату, диглюконату, циклопентанпропіонату, додецилсульфату, етансульфонату, глюкогептаноату, гліцерофосфату, гемісульфату, гептаноату, гексаноату, фумарату, гідрохлориду, гідроброміду, гідройодиду, /-:2- гідроксіетансульфонату, лактату, малеату, манделату, метансульфонату, нікотинату, 2- нафталінсульфонату, оксалату, пальмоату, пектинату, персульфату, 2-фенілпропіонату, пікрату, півалату, пропіонату, саліцилату, сукцинату, сульфату, тартрату, тіоціанату, тозилату, мезилату і ундеканоату, наприклад, цинакальцету НСІ. Цинакальцет або його фармацевтично бо прийнятна сіль може перебувати в будь-якій формі, включаючи, наприклад, аморфні тверді речовини і/або кристалічні тверді речовини, у тому числі поліморфні форми, псевдополіморфні форми, а також їх комбінації.
Використовуваний у даному документі термін "додаткова терапія" означає введення 25- гідроксивітаміну Ю пацієнтові, який (а) у цей час одержує; (б) раніше одержував; або (с) буде одержувати лікування лікарським засобом, який не є 25-гідроксивітаміном ОЮ. В одному аспекті додаткова терапія означає введення 25-гідроксивітаміну ОЮ пацієнтові до введення лікарського засобу, який не є 25-гідроксивітаміном 0. В іншому аспекті додаткова терапія означає введення 25-гідроксивітаміну Ю пацієнтові одночасно із введенням лікарського засобу, який не є 25- гідроксивітаміном 0. В іншому аспекті додаткова терапія означає введення 25-гідроксивітаміну р пацієнтові після введення лікарського засобу, який не є 25-гідроксивітаміном ОЮ. Лікарський засіб, який не є 25-гідроксивітаміном 0, необов'язково, являє собою засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такий як цинакальцет, або протираковий засіб.
Використовуваний у даному документі термін "антирезорбтивний засіб" означає сполуку, яке інгібує кісткову резорбцію, тобто, "захищаючий кістки" засіб. Приклади антирезорбтивних засобів включають, але не обмежуються ними, бісфосфонати (наприклад, золедронову кислоту, алендронат, ризедронат, ібандронат, етидронат і памідронат), вибірні модулятори рецепторів естрогенів (наприклад, ралоксифен), кальцитонін, гормони (наприклад, естроген), а також моноклональні антитіла (наприклад, деносумаб).
Використовувані в даному документі терміни "спільне введення" і "комбінована терапія" означають введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такого як цинакальцет, або протиракового засобу і 25-гідроксивітаміну Ю суб'єктові таким чином, що це дозволяє засобам виявляти їх відповідні фармакологічні ефекти протягом періодів часу, що перекриваються, і є формою додаткової терапії. Засіб, що спільно вводиться, і 25- гідроксивітамін ОО можна вводити тим самим або різними шляхами введення, і в одній і тій ж або різних композиціях. Засіб, що спільно вводиться, і 25-гідроксивітамін О можна вводити в той самий час або в різні моменти часу протягом курсу лікування (наприклад, через день або в різні моменти часу одного дня). Наприклад, передбачено, що спільне введення може включати введення антирезорбтивного засобу або іншого засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такого як цинакальцет, і сполуки 25-гідроксивітаміну ОО з інтервалом у межах
Зо шести місяців або менше між ними, або в межах трьох місяців або менше між ними, або в межах одного місяця або менше між ними, або в межах двох тижнів або менше між ними, або в межах одного тижня або менше між ними, або в межах двох днів або менше між ними, або в той самий день. Курс введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, або протиракового засобу може включати відносно більш довгий інтервал дозування, наприклад, кожні шість місяців, у той час як введення 25-гідроксивітаміну Ю може відбуватися з більш коротким інтервалом, наприклад, щодня.
Використовуваний у даному документі термін "ділянка" у фармацевтичному препараті означає частину фармацевтичного складу, яка фізично відділена від іншої частини фармацевтичного складу, наприклад, ділянки розділено однією або більше капсульними оболонками або містяться в різних камерах. Альтернативно або додатково термін "ділянка" означає частину фармацевтичного складу з композицією, що відрізняється від композиції сусідньої частини фармацевтичного складу, наприклад, різні шари покриття або дискретні частинки, такі як нонпарель або наночастинки, однієї композиції, змішані із другою композицією.
Використовуваний у даному документі термін "практично постійний" щодо рівня 25- гідроксивітаміну О у сироватці або в крові означає, що профіль вивільнення будь-якого складу, що вводиться як докладно описано в даному документі, не повинен мати тимчасового зростання загальних рівнів у сироватці або в крові 25-гідроксивітаміну Оз або 25- гідроксивітаміну Юг, що перевищує приблизно З нг/мл, після введення стандартної дози.
Використовуваний у даному документі термін "модифіковане вивільнення" належить до будь-якої модифікації вивільнення щодо профілю негайного вивільнення і може включати характеристики контрольованого або вповільненого вивільнення і/або відстроченого вивільнення. У даному документі терміни "контрольоване вивільнення" і "уповільнене вивільнення" використовуються взаємозамінно та означають вивільнення, що вводиться 25- гідроксивітаміну ЮО з композиції протягом тривалого періоду часу, наприклад, протягом 4-24 годин або навіть більше тривалого часу.
Використовуваний у даному документі термін "зі швидким вивільненням" або "швидкорозчинний" належить до фармацевтичного складу, у випадку якого вивільнення більше 5095 засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, з фармацевтичного складу відбувається в межах перших 30 хвилин після введення складу пацієнтові.
Використовуваний у даному документі термін "токсичність вітаміну Ю" означає побічні ефекти, пов'язані з надлишковим введенням 25-гідроксивітаміну О і надлишково підвищеними рівнями 25-гідроксивітаміну Ю у крові, включаючи, але без обмеження, нудоту, блювоту, поліурію, гіперкальціурію, гіперкальціємію і гіперфосфатемію.
Використовуваний у даному документі термін "гіпокальціємія" означає стан, при якому пацієнт має скоректовані сироваткові рівні кальцію нижче приблизно 8,3 мг/дл або нижче приблизно 8,5 мг/дл. Важка гіпокальціємія означає стан, при якому пацієнт має скоректовані сироваткові рівні кальцію нижче приблизно 7 мг/дл. Нормальні і безпечні скоректовані сироваткові рівні кальцію для людини перебувають у діапазоні від приблизно 8,3 до приблизно 11,6 мг/дл. Скоректовані сироваткові рівні кальцію означають величини, скоректовані на сироватковий альбумін, менше 4,0 г/дл. Термін "ятрогенна гіпокальціємія" означає гіпокальціємію, яка виникає після лікування лікарським засобом, тобто, засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. Приклади засобів, які підвищують ризик розвитку гіпокальціємії, включають, але не обмежуються ними, антирезорбтивні засоби, протисудомні засоби, кортикостероїди, засоби проти гіперкальціємії, протимікробні засоби, а також їх комбінації.
Використовуваний у даному документі термін "гіперкальціємія" означає стан пацієнта, при якому пацієнт має скоректовані сироваткові рівні кальцію вище приблизно 11,6 мг/дл.
Використовуваний у даному документі термін "гіпофосфатемія" означає стан, при якому пацієнт має сироваткові рівні фосфору нижче приблизно 2,5 мг/дл. Нормальні і безпечні значення для сироваткового рівня фосфору в людини перебувають у діапазоні від приблизно 2,5 мг/дл до приблизно 4,5 мг/дл.
Використовуваний у даному документі термін "гіперфосфатемія" означає стан пацієнта, при якому пацієнт має сироваткові рівні фосфору вище приблизно 4,5 мг/дл.
Використовуваний у даному документі термін "супрафізіологічні" щодо внутрішньопросвітних, внутрішньоклітинних концентрацій і/або концентрацій у крові 25- гідроксивітаміну ЮО означає загальну концентрацію форм 25-гідроксивітаміну ОО протягом 24- годинного періоду після дозування, що перевищує більше ніж на 5 нг/мл зазвичай стабільні рівні, спостережувані протягом попереднього 24-годинного періоду, при вимірюванні в лабораторному аналізі. Термін "супрафізіологічні" щодо внутрішньопросвітних,
Зо внутрішньоклітинних концентрацій і/або концентрацій у крові 1,25-дигідроксивітаміну ОЮ означає загальну концентрацію форм 1,25-дигідроксивітаміну ЮО, що перевищує більше ніж на 5 нг/мл зазвичай стабільні рівні, спостережувані протягом попереднього 24-годинного періоду, при вимірюванні в лабораторному аналізі.
Використовуваний у даному документі термін "недостатність і дефіцит вітаміну О", як правило, означає наявність у людини сироваткового рівня 25-гідроксивітаміну О нижче 30 нг/мл (Майопа! Кідпеу Роипадаїйоп ацідеїїпе5, МКЕ, Ат. .). Кідпеу бів. 42: 51-5202 (2003), включено в даний документ за допомогою посилання).
Використовуваний у даному документі термін "у ранульована форма" означає суміш твердих частинок, що мають розмір в 50-му процентилі розподілу частинок за розмірами у суміші (О5о гранул) у діапазоні від приблизно 50 мкм до приблизно 150 мкм, наприклад, приблизно 50 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 70 мкм, приблизно 80 мкм, приблизно 90 мкм, приблизно 100 мкм, приблизно 110 мкм, приблизно 120 мкм, приблизно 130 мкм, приблизно 140 мкм або приблизно 150 мкм. ЮО5о гранул можна визначати методами, відомими в даній галузі, такими як гранулометричний аналіз, наприклад, як описано в патенті США Мо 7829595.
Використовуваний у даному документі термін "нонпарель" означає тверді частинки, наприклад, сферичної, кулястої, кубічної або кубоподібної форми, з фармацевтично прийнятного матеріалу, наприклад, цукру і/або крохмалю, що мають розмір у діапазоні від 10 мкм до 1000 мкм.
Потрібно, зокрема, розуміти, що будь-яке чисельне значення, зазначене в даному документі, включає всі значення від нижнього значення до верхнього значення, тобто, усі можливі комбінації чисельних значень, перерахованих у даному документі, від найменшого значення до найбільшого значення, повинні вважатися чітко зазначеними в даній заявці.
Наприклад, якщо зазначено, що діапазон концентрацій або діапазон благотворного ефекту становить від 1 95 до 50 95, мають на увазі, що такі значення, як 2 95-40 Фо, 10 95-30 95 або 1 95-
З ую ії так далі, спеціально перераховані в даній специфікації. Ці значення є всього лише прикладами того, що спеціально передбачене.
В одному аспекті винахід належить до способів додаткової терапії з використанням 25- гідроксивітаміну Ю для пацієнтів, що одержують лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, таким як цинакальцет, і/або протираковим засобом. Розкриті способи бо забезпечують дві несподівані переваги при тривалому регулярному введенні протягом тривалого періоду часу: неперевершену ефективність у відновленні вмісту в крові 25- гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів і неперевершену безпеку в порівнянні з доступними в цей час препаратами вітаміну Ю або 25-гідроксивітаміну Ю. Способи за даним винаходом можуть включати забезпечення поступового, стійкого і прямого вивільнення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О, переважно до циркулюючих ОВР (а не до хіломікронів), таким чином, що сплески концентрації в крові, внутрішньопросвітної і внутрішньоклітинної концентрації 25-гідроксивітаміну О і пов'язаний із цим небажаний катаболізм зменшуються або усуваються. Введення 25-гідроксивітаміну ЮО за даним винаходом призводить до збільшення кишкової абсорбції кальцію і зменшенню опосередкованої РТН кісткової резорбції. Це зменшує ймовірність гіпокальціємічних подій і в той же час призводить до зменшення експресії РТН, тим самим пом'якшуючи метастатичний вплив на резорбцію кісток. Підвищення рівнів 25- гідроксивітаміну в пацієнтів, як описано в даному документі, може стабілізувати сироваткові рівні кальцію і впливати на мікросередовище кісток, прогресування раку, а також події, пов'язані зі скелетом.
Додаткова терапія з використанням 25-гідроксивітаміну Ю за даним винаходом збільшує ефективність спільно введеного засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії (наприклад, антирезорбтивного засобу або засобу проти гіперкальціємії, такого як цинакальцет), за одним або більше критеріїв. В одному варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю ефективне для лікування або запобігання ятрогенної гіпокальціємії і ВГПТ. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25- гідроксивітаміну О ефективне для збільшення мінеральної щільності кісткової тканини. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О ефективне для зменшення болю в кістках. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну ОО ефективне для лікування вторинного гіперпаратиреозу за рахунок зниження підвищених рівнів РТН у плазмі необов'язково щонайменше на 30 95. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю ефективне для
Зо зменшення захворюваності або ризику розвитку гіпокальціємії. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25- гідроксивітаміну Ю ефективне для стабілізації сироваткових рівнів кальцію необов'язково у діапазоні концентрацій від 8,3 мг/дл до 11,6 мг/дл, скоректованих на сироватковий альбумін. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, ії ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О ефективне для підвищення рівнів у крові маркера остеогенезу. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О ефективне для зниження рівнів у крові маркера кісткової резорбції. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25- гідроксивітаміну ЮО ефективне для збільшення часу до першого після лікування ППС. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну ЮО ефективне для збільшення часу до подальшого кісткового метастазування. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О ефективне для безпечного підвищення загальних сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну ЮО до щонайменше 30 нг/мл, необов'язково до супрафізіологічних рівнів. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25- гідроксивітаміну ЮО ефективне для безпечного підвищення загальних сироваткових рівнів 1,25- гідроксивітаміну ОЮ, необов'язково, до супрафізіологічних рівнів. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25- гідроксивітаміну О ефективне для ослаблення або зупинки прогресування раку, наприклад, за рахунок інгібування проліферації і міграції ракових клітин, або збереження на колишньому рівні, або зменшення пухлинного навантаження. В іншому варіанті здійснення спільне введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю ефективне для лікування гіперкальціємії, наприклад, важкої гіперкальціємії, у пацієнта з карциномою паращитоподібної залози або первинним гіперпаратиреозом, необов'язково, у пацієнта, який не може бути підданий паратиреоїдектомії.
В одному варіанті здійснення ефективну кількість 25-гідроксивітаміну О вводять пацієнтові, який одержує або раніше одержував лікування засобом, який підвищує ризик розвитку 60 гіпокальціємії. Наприклад, в одному варіанті здійснення 25-гідроксивітамін Ю вводять після введення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, наприклад, антирезорбтивного засобу або засобу проти гіперкальціємії, такого як цинакальцет. В іншому варіанті здійснення 25-гідроксивітамін Ю профілактично вводять пацієнтові до початку лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. В іншому варіанті здійснення 25-гідроксивітамін Ю вводять спільно, наприклад, в одній композиції або різних композиціях, із засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. У різних варіантах здійснення засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково, вибирають із групи, що складається з антирезорбтивного засобу, протисудомного засобу, кортикостероїду, засобу проти гіперкальціємії, протимікробного засобу, а також їх комбінацій. Наприклад, в одному варіанті здійснення засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою засіб проти гіперкальціємії, такий як цинакальцет. В іншому варіанті здійснення засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою антирезорбтивний засіб, необов'язково, вибраний із групи, що складається з бісфосфонатів (наприклад, золедронової кислоти), інгібіторів КАМКІ (наприклад, деносумабу), моноклональних антитіл (наприклад, деносумабу), а також їх комбінацій.
Інший аспект даного винаходу належить до лікування раку в пацієнта. Більшість онкологічних пацієнтів відчувають недостатність вітаміну Ю (тобто, загальний сироватковий рівень 25 гідроксивітаміну О становить менше 30 нг/мл). Хоча існує цілий ряд можливих причин, включаючи дієту і недостатнє перебування під променями сонця, недавні результати свідчать про те, що певний внесок також може вносити прискорений катаболізм вітаміну Ю. Ампліфікація генома в хромосомному локусі 204.13, який кодує СУР24АТ (Аїрегізоп еї аї. (2000) Маї Сепеї 25, 144-146), продемонстрована для цілого ряду видів пухлин (Кгізппап еї аїЇ., вище). Надлишкова експресія МРНК СУР24АТ1 виявлена при самих різних формах раку в людини, включаючи рак молочної залози (Егіеагісй еї а!. (2003) Кесепі Кезиїй5 Сапсег Кез 164, 239-246), легенів (Рагізе еї аї. (2006) Іпї У Сапсег 119, 1819-1828) і колоректальний рак, і в деяких випадках пов'язана з несприятливим прогнозом і зниженою загальною виживаністю (Мітогі еї а. (2004) Апп Опсої 15, 236-241). Надлишкова експресія СУР24А1 призводить до збільшення потенціалу росту пухлинних клітин і зменшенню чутливості пухлин до протиракових ефектів ендогенного кальцитріолу (Ападегзоп еї аї. (2006) Сапсег Спетоїпег Рпагтасої 57, 234-240; Ргівадгісй еї аї., вище). Внаслідок цього, можуть бути необхідні підвищені рівні 25-гідроксивітаміну Ю для
Зо досягнення адекватного вмісту вітаміну О для нормального клітинного і фізіологічного функціонування і для надання оптимальних протипухлинних ефектів. Введення 25- гідроксивітаміну 0, як описано в даному документі, призводить до активації рецепторного шляху вітаміну О для підтримки нормального гомеостазу кальцію і, таким чином, може впливати на пухлини різних типів.
Передбачено, що введення 25-гідроксивітаміну Ю пацієнтові, який страждає на рак, і додаткова терапія з використанням 25-гідроксивітаміну О і протиракового засобу має терапевтичний ефект за одним або більше критеріїв. В одному варіанті здійснення введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О необов'язково із протираковим засобом і/або засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, пацієнтові ефективне для лікування раку, наприклад, за рахунок інгібування проліферації і міграції ракових клітин. В іншому варіанті здійснення введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю необов'язково із протираковим засобом і/або засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, ефективне для збереження на колишньому рівні або зменшення пухлинного навантаження в пацієнта. В іншому варіанті здійснення введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну Ю необов'язково із протираковим засобом і/або засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, ефективне для ослаблення прогресування раку у кістках. В іншому варіанті здійснення введення ефективної кількості 25- гідроксивітаміну Ю необов'язково із протираковим засобом і/або засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, ефективне для вповільнення росту і/або метастазування пухлини і збільшення часу до першого після лікування ППС у пацієнта з пухлиною кістки, необов'язково, кістковими метастазами від солідної пухлини. В іншому варіанті здійснення профілактичне та тривале введення ефективної кількості 25-гідроксивітаміну О пацієнтові для стабілізації сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну О і кальцію, з наступним лікуванням засобом, який, як відомо, підвищує ризик розвитку ятрогенної гіпокальціємії, ефективне для запобігання або лікування ятрогенної гіпокальціємії.
У будь-якому зі способів, розкритих у даному документі, введення 25-гідроксивітаміну Ю пацієнтові, наприклад, пацієнтові, що одержує лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, або протираковим засобом, як описано, може бути охарактеризоване за одним або більше критеріїв, описаних нижче, окремо або в комбінації. В одному аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну О або засобів комбінованої терапії що включають 25- бо гідроксивітамін, ОО і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, ефективна для відновлення або підтримки в пацієнта скоректованого сироваткового вмісту кальцію на рівні щонайменше приблизно 8,0 мг/дл, необов'язково, у діапазоні від приблизно 8,3 мг/дл до приблизно 11,6 мг/дл. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії може бути ефективна для відновлення або підтримки в пацієнта скоректованого сироваткового вмісту кальцію на рівні щонайменше приблизно 8,3 мг/дл, 8,5 мг/дл, щонайменше приблизно 9,0 мг/дл, щонайменше приблизно 9,5 мг/дл, щонайменше приблизно 10 мг/дл, щонайменше приблизно 10,5 мг/дл або щонайменше приблизно 11,0 мг/дл, необов'язково, у діапазоні від приблизно 8,5 мг/дл до приблизно 11,0 мг/дл, від приблизно 8,3 мг/дл до приблизно 10,2 мг/дл, від приблизно 8,3 мг/дл до приблизно 11,0 мг/дл або від приблизно 8,5 мг/дл до приблизно 10,2 мг/дл, наприклад.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для безпечного підвищення в пацієнта сироваткового рівня 25- гідроксивітаміну О до щонайменше приблизно 30 нг/мл, необов'язково у діапазоні від приблизно 30 нг/мл до приблизно 100 нг/мл, від приблизно 35 нг/мл до приблизно 90 нг/мл, від приблизно 40 нг/мл до приблизно 100 нг/мл або від приблизно 50 нг/мл до приблизно 100 нг/мл. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну ЮО або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для безпечного підвищення в пацієнта сироваткового рівня 25-гідроксивітаміну О до щонайменше приблизно 35 нг/мл, щонайменше приблизно 40 нг/мл, щонайменше приблизно 50 нг/мл, щонайменше приблизно 60 нг/мл, щонайменше приблизно 70 нг/мл, щонайменше приблизно 80 нг/мл, щонайменше приблизно 90 нг/мл, щонайменше приблизно 100 нг/мл, щонайменше приблизно 150 нг/мл, щонайменше приблизно 200 нг/мл, щонайменше приблизно 250 нг/мл або щонайменше приблизно 300 нг/мл.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зниження в пацієнта сироваткового рівня паратиреоїдного гормону, необов'язково на щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше
Зо приблизно 30 9565, щонайменше приблизно 40 95 або щонайменше приблизно 50 95. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну ЮО або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зниження в пацієнта сироваткового рівня спорідненого паратиреоїдного гормону пептиду (РТНГР), необов'язково, на щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 20 956, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 40 95 або щонайменше приблизно 50 об.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для безпечного підвищення в пацієнта сироваткового рівня 1,25- дигідроксивітаміну О, необов'язково, до щонайменше приблизно 50 пг/мл, щонайменше приблизно 60 пг/мл, щонайменше приблизно 70 пг/мл, щонайменше приблизно 80 пг/мл, щонайменше приблизно 90 пг/мл або щонайменше приблизно 100 пг/мл.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для досягнення або підтримки безпечних сироваткових рівнів фосфору та запобігання гіпофосфатемії. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для досягнення або підтримки сироваткових рівнів фосфору вище приблизно 2,5 мг/дл, вище приблизно 3,0 мг/дл, вище приблизно 3,5 мг/дл, вище
БО приблизно 4,0 мг/дл або вище приблизно 4,5 мг/дл, необов'язково у діапазоні від приблизно 2,5 мг/дл до приблизно 4,5 мг/дл.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для надання позитивного ефекту на сироватковий рівень маркера остеогенезу в порівнянні із ситуацією без лікування або з лікуванням тільки антирезорбтивним засобом. Наприклад, кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну ОО або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для підвищення в пацієнта сироваткового рівня маркера остеогенезу, наприклад, кісткового морфогенетичного білка або остеокальцину, на щонайменше приблизно 60 10 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно
40 95 або щонайменше приблизно 50 95 у порівнянні із ситуацією без лікування або з лікуванням тільки антирезорбтивним засобом. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну р або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зниження в пацієнта сироваткового рівня маркера кісткової резорбції, необов'язково на щонайменше 10 95, щонайменше 20 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 40 95 або щонайменше приблизно 50 95 у порівнянні із ситуацією без лікування або з лікуванням тільки антирезорбтивним засобом. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну О або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зменшення підвищення в пацієнта сироваткового рівня маркера кісткової резорбції в порівнянні із ситуацією без лікування або з лікуванням тільки антирезорбтивним засобом. У різних варіантах здійснення маркер кісткової резорбції вибирають із групи, що складається з РТНГР, ЕОЕ23, МТХ, СТХ, ТКАС-5Б, а також їх комбінацій.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зниження або підвищення в пацієнта сироваткового рівня медіатора імунної системи - цитокіну, наприклад, С-реактивного білка (СКР), інтерлейкіну 12 або інтерлейкіну 10 необов'язково на щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше 40 956 або щонайменше приблизно 50 95. В іншому аспекті кількість 25-гідроксивітаміну ЮО може бути ефективна для підвищення співвідношення кальцій/креатинін (Са/Стг) у разовій порції сечі.
В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для збереження на колишньому рівні або зменшення пухлинного навантаження в пацієнта. Пухлинне навантаження можна визначати з використанням аналізів, відомих у даній галузі, наприклад, за допомогою радіографії, комп'ютерної томографії (КТ) або магнітно-резонансної томографії (МРТ). Пухлинне навантаження також можна оцінювати через кількісне визначення одного або більше маркерів пухлинного навантаження. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25-гідроксивітаміну Ю або засобів комбінованої терапії, що включають
Зо 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зниження в пацієнта сироваткового рівня маркера пухлинного навантаження, необов'язково, на щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 40 95 або щонайменше приблизно 50 95 у порівнянні із ситуацією без лікування або з лікуванням тільки протираковим засобом і/або засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. В іншому аспекті кількість, що вводиться, 25- гідроксивітаміну О або засобів комбінованої терапії, що включають 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, може бути ефективна для зменшення підвищення в пацієнта пухлинного навантаження або сироваткового рівня маркера пухлинного навантаження в порівнянні із ситуацією без лікування або з лікуванням тільки протираковим засобом і/або засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. У варіантах здійснення маркер пухлинного навантаження, необов'язково, можна вибирати із групи, що складається з СЕА, СА 125, СА15-3, СА 27-29, специфічного для передміхурової залози антигену (РЗА), а також їх комбінацій.
В одному аспекті засоби комбінованої терапії що включають ефективну кількість 25- гідроксивітаміну Ю і ефективну кількість засобу, яка підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такого як цинакальцет, можуть бути ефективними для лікування вторинного гіперпаратиреозу при хронічній нирковій недостатності, необов'язково у пацієнта на діалізі, при цьому зазначена ефективна кількість засобу, яка підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну Ю. В іншому аспекті засоби комбінованої терапії, що включають ефективну кількість 25-гідроксивітаміну О і ефективну кількість засобу, що підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такого як цинакальцет, можуть бути ефективними для лікування гіперкальціємії, наприклад, у пацієнта з карциномою паращитоподібної залози або первинним гіперпаратиреозом, при цьому зазначена ефективна кількість засобу, яка підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
Наприклад, ефективна кількість засобу, яка підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, при спільному введенні з 25-гідроксивітаміном Ю може бути приблизно на 5 95 менше, приблизно на 10 95 менше, приблизно на 15 95 менше, приблизно на 20 95 менше, приблизно на 25 95 менше, 60 приблизно на 30 95 менше, приблизно на 35 95 менше, приблизно на 40 95 менше, приблизно на
4595 менше або приблизно на 50 95 менше ніж ефективна доза засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, без спільного введення зазначеного 25-гідроксивітаміну ОЮ. Наприклад, в одному варіанті здійснення ефективна кількість засобу, яка підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, такого як цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль, при спільному введенні з 25-гідроксивітаміном Ю являє собою кількість менше 360 мг на добу, наприклад, у діапазоні від 30 мг до 90 мг, від ЗО мг до 60 мг, від 20 мг до 60 мг або від 20 мг до 25 мг, що вводиться один раз, два рази, три рази або чотири рази на добу.
В одній групі варіантів здійснення ефективну кількість 25-гідроксивітаміну О вводять спільно із засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протираковим засобом. В одному варіанті здійснення 25-гідроксивітамін ОО вводять разом із цинакальцетом або його фармацевтично прийнятною сіллю, необов'язково, в одному препараті, наприклад, у капсулі, що містить обидва засоби.
Даний винахід також належить до набору, що включає (а) 25-гідроксивітамін О, (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протираковий засіб, а також (с) інструкції, що належать до спільного введення ефективних кількостей (а) і (Б) пацієнтові, який потребує цього.
Припис та застосування засобу(засобів) що вводиться разом з 25-гідроксивітаміном. ОО відповідно до даних способів, не мають конкретних обмежень і можуть бути еквівалентними тим, які вже викладені в літературі.
Способи за даним винаходом підходять для лікування пацієнтів, що мають стан, який змінюється у відповідь на введення 25-гідроксивітаміну ЮО, як описано. В одному варіанті здійснення пацієнт має остеопороз. В іншому варіанті здійснення пацієнт має синдром "голодних кісток"'. В іншому варіанті здійснення пацієнт має порушення функції нирок, наприклад, пацієнт має хронічну ниркову недостатність (ХНН) 1, 2, 3, 4 або 5 стадії. В одному варіанті здійснення пацієнт одержує діаліз. В іншому варіанті здійснення пацієнт має ХНН, але не одержує діаліз.
В іншому варіанті здійснення пацієнт має рак, необов'язково, рак, вибраний із групи, що складається з раку кісток, раку сечового міхура, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку ендометрію, раку нирки, лейкозу, раку легені, лімфоми, раку підшлункової залози, раку паращитоподібної залози, раку передміхурової залози, раку шкіри, раку щитовидної залози, а
Зо також їх метастатичних форм. В одному варіанті здійснення пацієнт має рак і пухлину кістки, тобто, кісткові метастази від солідної пухлини. Наприклад, пацієнт може мати метастатичний рак кісток, метастатичний рак передміхурової залози, метастатичний рак легені і/або метастатичний рак молочної залози.
Необов'язково пацієнт має рак і одержував раніше або буде одержувати лікування протираковим засобом. Ілюстративні класи протиракових засобів включають, але не обмежуються ними, інгібітор ароматази; антиестроген; антиандроген; агоніст гонадореліну; інгібітор топоізомерази І; інгібітор топоізомерази ІІ; засіб, що діє на мікротрубочки; алкілуючий засіб; ретиноїд, каротиноїд або токоферол; інгібітор циклооксигенази; інгібітор ММР; інгібітор то; антиметаболіт; сполуку платини; інгібітор метіонін амінопептидази; бісфосфонат; антипроліферативне антитіло; інгібітор гепаранази; інгібітор онкогенних ізоформ Ка; інгібітор теломерази; інгібітор протеасомм; інгібітор ЕйЙ-3; інгібітор Негроо; інгібітор білка кінезину веретена ділення; інгібітор МЕК; протипухлинний антибіотик; нітрозосечовину, сполуку, спрямовану на/зменшуючу протеїнкіназну або ліпідкіназну активність, сполуку, спрямовану на/зменшуючу протеїнфосфатазну або ліпідфосфатазну активність, антиангіогенну сполуку, а також їх комбінації. У різних варіантах здійснення пацієнт може одержувати лікування протираковим засобом, вибраним із групи, що складається з азацитидину, азатіоприну, бевацизумабу, блеоміцину, капецитабіну, карбоплатину, хлорамбуцилу, цисплатину, циклофосфаміду, цитарабіну, даунорубіцину, доцетакселу, доксифлуридину, доксорубіцину, епірубіцину, етопозиду, фторурацилу, гемцитабіну, герцептину, ідарубіцину, мехлоретаміну, мелфалану, меркаптопурину, метотрексату, мітоксантрону, оксаліплатину, паклітакселу, тафлупозиду, тенипозиду, тіогуаніну, ретиноєвої кислоти, валрубіцину, вінбластину, вінкристину, віндезину, вінорелбіну, інгібіторів рецепторів тирозинкінази, а також їх комбінацій.
Необов'язково пацієнт, що має стан, описаний вище, якого належить лікувати 25- гідроксивітаміном О, одержує, одержував раніше або буде одержувати лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково, засобом, вибраним із групи, що складається з антирезорбтивного засобу, протисудомного засобу, кортикостероїду, засобу проти гіперкальціємії, протимікробного засобу, а також їх комбінацій. В одному варіанті здійснення засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії являє собою засіб проти гіперкальціємії, необов'язково, засіб проти гіперкальціємії цинакальцет. В іншому варіанті бо здійснення засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою антирезорбтивний засіб, необов'язково, вибраний із групи, що складається з бісфосфонатів, вибірних модуляторів рецепторів естрогенів, кальцитоніну, гормонів і моноклональних антитіл. В одному варіанті здійснення антирезорбтивний засіб являє собою інгібітор КАМКІ, необов'язково, інгібітор
КАМКІ деносумаб. В іншому варіанті здійснення антирезорбтивний засіб являє собою бісфосфонат, необов'язково, бісфосфонат золедронову кислоту. Необов'язково, пацієнт, що має рак, одержує, одержував раніше або буде одержувати лікування засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і протираковим засобом.
Для кожного з вищевказаних випадків передбачено, що додаткова терапія 25- гідроксивітаміном ЮО буде призводити до досягнення зазначеного підвищення, зниження і/або затримки більшою мірою, у порівнянні із введенням тільки засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, наприклад, цинакальцету, і/або протиракового засобу. В іншому аспекті передбачено, що додаткова терапія 25-гідроксивітаміном Ю буде призводити до досягнення зазначеного підвищення, зниження і/або затримки більшою мірою, у порівнянні зі спільним введенням засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, із хлоркальциферолом, необов'язково, із протираковим засобом. Передбачено, що додаткова терапія 25- гідроксивітаміном ЮО буде призводити до досягнення зазначеного підвищення, зниження і/або затримки більшою мірою, у порівнянні зі спільним введенням засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, з ергокальциферолом, необов'язково, із протираковим засобом. Також передбачено, що додаткова терапія 25-гідроксивітаміном Ю буде призводити до ослаблення, тобто, зменшення ступеня тяжкості, небажаного ефекту, у порівнянні із введенням тільки засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протиракового засобу, або антирезорбтивного засобу із хлоркальциферолом або ергокальциферолом, необов'язково, із протираковим засобом. Приклади небажаних ефектів включають, але не обмежуються ними, підвищення або зниження сироваткового вмісту кальцію або фосфору до рівня за межами нормального діапазону, зниження рівнів у крові маркера остеогенезу, підвищення рівнів у крові маркера кісткової резорбції, а також збільшення пухлинного навантаження (наприклад, збільшення вмісту маркера прогресування пухлини).
Даний винахід також належить до композицій, що являють собою склади 25-гідроксивітаміну
Ор для перорального або внутрішньовенного введення, і до відповідних способів введення. Такі
Ко) композиції і відповідні способи введення можна вибирати так, щоб вони мали одну або більше ознак, включаючи підвищення рівнів у крові 25-гідроксивітаміну ЮО без потенційних ефектів першого проходження прогормонів 25-гідроксивітаміну ОО у дванадцятипалій кишці; без супрафізіологічних сплесків у внутрішньопросвітних, внутрішньоклітинних рівнях і рівнях у крові 25-гідроксивітаміну О і їх наслідків; без викликання в значній мірі підвищеного катаболізму введеного 25-гідроксивітаміну ОО; а також без викликання серйозних побічних ефектів, асоційованих з додатковим прийманням вітаміну 0, а саме, токсичністю вітаміну 0.
В одному варіанті здійснення композиції з модифікованим вивільненням, призначені для перорального введення, відповідно до даного винаходу розроблені для вмісту, наприклад, у першій ділянці, дози 25-гідроксивітаміну О (наприклад, 25-гідроксивітаміну ОЗ або комбінації 25- гідроксивітаміну 02 і 25-гідроксивітаміну 3) 1-1000 мкг на стандартну дозу або 1-500 мкг на стандартну дозу, або 1-100 мкг на дозу, або 1-50 мкг на дозу, або 10-40 мкг на дозу, наприклад,
ЗО мкг, 60 мкг, 90 мкг, 100 мкг, 200 мкг, 300 мкг, 400 мкг, 500 мкг, 600 мкг, 700 мкг, 800 мкг, 900 мкг або 1000 мкг 25-гідроксивітаміну О на стандартну дозу, і виготовлені таким чином, що було досягнуто контрольоване або практично постійне вивільнення 25-гідроксивітаміну ОО у шлунково- кишковому тракті суб'єкта протягом тривалого періоду часу. В одному варіанті здійснення 25- гідроксивітамін ЮО являє собою 25-гідроксивітамін Оз. В іншому варіанті здійснення 25- гідроксивітамін Ю являє собою комбінацію 25-гідроксивітаміну Юз і 25-гідроксивітаміну О» і корисний для підтримки ендокринних систем як вітаміну Оз, так і вітаміну О». Доступні на цей час пероральні харчові добавки вітаміну О і пероральний склад, що надійшов у продаж раніше, 25- гідроксивітаміну Оз підтримували тільки одну або іншу систему. В одному варіанті здійснення вивільнення може відбуватися в клубовій кишці або пізніше, наприклад, у товстій кишці. В іншому варіанті здійснення композиція може призводити до значно підвищеної абсорбції 25- гідроксивітаміну Ю з переносом на ОВР і зниженої абсорбції з переносом у хіломікрони. В іншому варіанті здійснення композиція може призводити до підтримки практично постійних рівнів у крові 25-гідроксивітаміну О протягом 24-годинного періоду після дозування. Приклади композицій 25-гідроксивітаміну О з модифікованим вивільненням описані в патентах США МоМо 8207149, 8361488 і 8426391, а також патентній заявці США Мо 14/213285, вміст яких включено в даний документ за допомогою посилання.
В одному аспекті композиція за даним винаходом, що містить 25-гідроксивітамін ОЮ, бо додатково містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. В одному варіанті здійснення фармацевтичний склад для перорального введення за даним винаходом містить (а) сполуку 25-гідроксивітаміну О (наприклад, 25-гідроксивітамін Юз і/або 25-гідроксивітамін Ог) і (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії (наприклад, цинакальцет або цинакальцет
НС). В одному варіанті здійснення фармацевтичний склад містить (а) і (Б) в одній капсулі, наприклад, твердій або м'якій капсулі, необов'язково багатошаровій або багатокамерній капсулі.
Наприклад, в одному варіанті здійснення фармацевтичний склад за даним винаходом включає першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну 0, і другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, наприклад, у багатошаровій композиції, що має ядро з 25-гідроксивітаміну Ю як першої ділянки і зовнішній шар, або поверхневе покриття, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, як другої ділянки, або включає другу ділянку, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії що перебуває в першій капсульній оболонці, і першу ділянку, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, що перебуває в другій капсульній оболонці, при цьому друга капсульна оболонка перебуває усередині першої капсульної оболонки. В іншому варіанті здійснення фармацевтичний склад має багатокамерну структуру, що включає розташовані поруч, наприклад, у тандемі, першу і другу ділянки/камери.
В інших варіантах здійснення фармацевтичний склад містить частинки, що містять засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, наприклад, цинакальцет, у гранульованій формі, наприклад, як описано в патенті США Мо 7829595, вміст якого включено в даний документ за допомогою посилання, або нонпарель, покриту засобом, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. Частинки, що містять засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, можуть перебувати в другій ділянці, повністю відділеній від першої ділянки, що містить 25- гідроксивітамін О, або бути диспергованими в першій ділянці, яка містить неводний розчин, що містить 25-гідроксивітамін ОО, який перебуває в капсулі. У різних варіантах здійснення композиція за даним винаходом містить, наприклад, у першій ділянці, 25-гідроксивітамін О у кількості від 1 мкг до 1000 мкг на стандартну дозу або від 1 мкг до 500 мкг на стандартну дозу, або від 1 мкг до 100 мкг на дозу, або від 1 мкг до 50 мкг на дозу, або від 10 мкг до 40 мкг на дозу, або від 100 мкг до 300 мкг, наприклад, 30 мкг, 60 мкг, 90 мкг, 100 мкг, 200 мкг, 300 мкг, 400 мкг, 500 мкг, 600 мкг, 700 мкг, 800 мкг, 900 мкг або 1000 мкг 25-гідроксивітаміну О на стандартну дозу, і цинакальцет, наприклад, у другій ділянці, у кількості від 1 мг до 500 мг на стандартну
Ко) дозу або від 1 мг до 100 мг на стандартну дозу, або від 100 мг до 400 мг на дозу, або від 1 мг до 50 мг на дозу, або від 10 мг до 40 мг на дозу, наприклад, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 60 мг, 90 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг або 500 мг цинакальцету на стандартну дозу. У будь-якому з варіантів здійснення даного винаходу фармацевтичний склад, необов'язково, містить (а) 25-гідроксивітамін ОО і (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, у кількості, яка біологічно еквівалентна дозам, наведеним у даному документі.
Фармацевтичний склад за даним винаходом, необов'язково, містить 25-гідроксивітамін О у складі з модифікованим вивільненням, як описано в даному документі, і/або засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, наприклад, цинакальцет, у складі з негайним вивільненням. Наприклад, в одному варіанті здійснення композиція включає композицію з модифікованим вивільненням 25-гідроксивітаміну О, наприклад, у першій ділянці, як описано в даному документі або в патентах США МоМо 8207149, 8361488 і 8426391, і патентній заявці США
Мо 14/213285, вміст яких включено в даний документ за допомогою посилання, і/або цинакальцет, наприклад, у другій ділянці, у складі з негайним вивільненням, такому як швидкорозчинний препарат, описаний у патенті США Мо 7829595, вміст якого включено в даний документ за допомогою посилання. В одному варіанті здійснення фармацевтичний склад має центральну ділянку, що містить 25-гідроксивітамін О у складі з модифікованим вивільненням, і зовнішній шар, наприклад, поверхневе покриття, що містить цинакальцет у складі з негайним вивільненням, такому як швидкорозчинний склад. В іншому варіанті здійснення фармацевтичний склад включає першу ділянку, яка містить 25-гідроксивітамін ЮО у складі з модифікованим вивільненням, і частинки, які містять цинакальцет, дисперговані в першій ділянці або в другій ділянці. В одному варіанті здійснення спільно сформульована лікарська форма з 25-гідроксивітаміном О і цинакальцетом НСІ буде доставляти кількість цинакальцету
НОЇ, яка біологічно еквівалентна сенсипару, у розрахунках за принципом мг-на-мг.
У різних варіантах здійснення фармацевтичний склад за даним винаходом включає ділянку (наприклад, шар, камеру, гранулу, або покриття на капсулі або нонпарелі), що містить цинакальцет у складі з негайним вивільненням, що додатково містить один або більше із розріджувача, зв'язувальної речовини, розпушувача, а також їх комбінації. Приклади фармацевтично прийнятних розріджувачів включають, але не обмежуються ними, крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, фосфат дикальцію, лактозу, сорбіт, маніт, сахарозу, бо метилдекстрини, а також їх комбінації. Приклади зв'язувальних речовин включають, але не обмежуються ними, повідон, гідроксипропілметилцелюлозу, дигідроксипропілцелюлозу, натрій- карбоксилметилцелюлозу, желатин, гуміарабік, трагакант, альгінову кислоту, целюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, поліетиленгліколь, полівініловий спирт, поліметакрилат, полівінілкапролактам, а також їх комбінації. Приклади розпушувачів включають, але не обмежуються ними, кросповідон, натрієву сіль гліколяту крохмалю, кроскармелозу натрію, кроскармелозу, натрієву сіль гліколяту крохмалю, зшиту целюлозу, зшиті полімери, зшиті крохмалі, а також їх комбінації.
В одному варіанті здійснення фармацевтичний склад включає ділянку, що містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль у складі з негайним вивільненням, що містить від приблизно 1095 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 за масою щонайменше одного розріджувача і від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою щонайменше одного розпушувача, необов'язково, що додатково містить від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою щонайменше однієї зв'язувальної речовини, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
Наприклад, в одному варіанті здійснення композиція за даним винаходом включає ділянку, що містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль у складі з негайним вивільненням, що містить від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 4095 до приблизно 7595 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 195 до приблизно 595 за масою повідону, від приблизно 5 95 до приблизно 10 95 за масою крохмалю і від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою кросповідону, необов'язково, що додатково містить від приблизно 0,0595 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,595 за масою стеарату магнію, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
В іншому варіанті здійснення композиція за даним винаходом включає ділянку, що містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль, від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою повідону і від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю, необов'язково, що додатково містить
Ко) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
В іншому варіанті здійснення композиція за даним винаходом включає ділянку, що містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль у складі з негайним вивільненням, що містить від приблизно 1095 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 4095 до приблизно 7595 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 15 95 до приблизно 50 95 за масою крохмалю і від приблизно 195 до приблизно 1095 за масою розпушувача, вибраного із кроскармелози, натрієвої солі гліколяту крохмалю, зшитої целюлози, зшитих полімерів, зшитих крохмалів, а також їх комбінацій, необов'язково, що додатково містить від приблизно 0,05 96 до приблизно 1,595 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
В іншому варіанті здійснення композиція за даним винаходом включає ділянку, що містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль у складі з негайним вивільненням, що містить від приблизно 1095 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 4095 до приблизно 7595 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 1 95 до приблизно 595 за масою повідону і від приблизно 195 до приблизно 1095 за масою розпушувача, вибраного із кроскармелози, натрієвої солі гліколяту крохмалю, зшитої целюлози, зшитих полімерів, зшитих крохмалів, а також їх комбінацій, необов'язково, що додатково містить від приблизно 0,05 96 до приблизно 1,595 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
В іншому варіанті здійснення композиція за даним винаходом включає ділянку, що містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль у складі з негайним вивільненням, що містить від приблизно 1095 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 4095 до приблизно 7595 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 1 95 до приблизно 595 за масою зв'язувальної бо речовини, вибраної із групи, що складається з желатину, гуміарабіку, трагаканту, альгінової кислоти, целюлози, метилцелюлози, етилцелюлози, ГПМЦ, ГПЦ, натрій- карбоксиметилцелюлози, ПЕГ, ПВС, поліметакрилату, полівінілкапролактаму, а також їх комбінацій, від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю і від приблизно 1 95 до приблизно 10 956 за масою кросповідону, необов'язково, що додатково містить від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,595 за масою стеарату магнію, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
В одному варіанті здійснення фармацевтичний склад може бути охарактеризований профілем вивільнення при розчиненні, що забезпечують вивільнення 25-гідроксивітаміну О у кількості менше 30 95 через 2 години, більше 45 95 через 6 годин і більше 80 95 через 12 годин, і, крім того, необов'язково, менше 60 95 через 6 годин. В іншому варіанті здійснення склад може бути охарактеризований профілем розчинення іп мій, що забезпечує вивільнення 25- гідроксивітаміну О у кількості менше 30 95 через 100-140 хвилин, більше 45 95 через 5-7 годин і більше 8095 через 11-1З3годин. В іншому варіанті здійснення композиція може бути охарактеризована профілем розчинення іп міго, що забезпечує вивільнення 25-гідроксивітаміну р у кількості менше 30 95 через 2 години, більше 45 95 через 6 годин і більше 80 95 через 12 годин. У таких варіантах здійснення, необов'язково, вивільнення сполуки вітаміну Ю через 5-7 годин становить менше 60 95, або через 6 годин становить менше 60 95.
В іншому варіанті здійснення композиція може бути охарактеризована профілем розчинення іп міго, що забезпечує вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю у кількості від приблизно 20 95 до приблизно 40 95 через 2 години, щонайменше 35 95 через 6 годин і щонайменше 70 95 через 12 годин. В іншому варіанті здійснення склад може бути охарактеризований профілем розчинення іп міго, що забезпечує вивільнення сполуки 25-гідроксивітаміну О у кількості від приблизно 25 95 до приблизно 35 95 через 2 години, щонайменше 40 95 через 6 годин і щонайменше 75 95 через 12 годин. У таких варіантах здійснення, необов'язково, вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю становить 75 95 або менше через 6 годин, або 65 95 або менше через 6 годин, або 60 95 або менше через 6 годин, наприклад.
У будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі, композиція може бути охарактеризована профілем розчинення іп міго, що забезпечує вивільнення цинакальцету в
Ко) кількості від приблизно 50 95 до приблизно 100 95 через 30 хвилин або менше. Необов'язково, вивільнення цинакальцету становить щонайменше 80 95 через 15 хвилин, щонайменше 90 9о через 30 хвилин, щонайменше 97 95 через 45 хвилин або щонайменше 98 95 через 60 хвилин.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення вивільнення цинакальцету становить щонайменше 85 95, щонайменше 90 95, щонайменше 95 95 або щонайменше 98 95 через 15 хвилин.
Вивільнення 25-гідроксивітаміну ЮО або цинакальцету може бути виміряне відповідним методом визначення розчинення іп міїго, таким як один з методів, уже відомих у даній галузі.
Будь-який з методів вимірювання розчинення, описаних у Фармакопеї США, ОБР 29-МЕ 24,
Розчинення «711» фізичні тести і методи визначення, Опіей 5іаге5 Рпагтасореїа! Сопмепійоп,
Іпс., КосКмійе, МО, 2006, рр. 2673-2682; Європейській фармакопеї, 2.9.3, Тест на розчинення для твердих лікарських форм; або Японській фармакопеї, 6.10, тест на розчинення, може бути використаний для визначення профілю розчинення іп міїго відповідно до даного винаходу.
В одному варіанті здійснення 25-гідроксивітамін Ю вводять перорально. Наприклад, 25- гідроксивітамін Ю можна вводити в пероральному складі з модифікованим вивільненням.
Альтернативно, 25-гідроксивітамін Ю можна вводити в пероральному складі з негайним вивільненням у вигляді декількох добових доз із метою досягнення фармакокінетичного профілю в сироватці 25-гідроксивітаміну 0, аналогічного тому, який досягається при введенні перорального складу з модифікованим або вповільненим вивільненням.
Форму 25-гідроксивітаміну ОО з модифікованим вивільненням, що підходить для перорального введення, можна одержувати за допомогою множини різних методів. Наприклад, одну або більше сполук 25-гідроксивітаміну О можна диспергувати у матриці, тобто, унікальній суміші контролюючих швидкість вивільнення компонентів і ексципієнтів у ретельно підібраних співвідношеннях усередині матриці, необов'язково, укладеної в матеріал покриття. В іншому альтернативному варіанті можна використовувати різні методи нанесення покриття для досягнення контролю швидкостей і/або зони вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю з фармацевтичного складу. Наприклад, розчинення покриття може запускатися (рн навколишнього середовища і поступове розчинення покриття, що настає в результаті, із часом відкриває доступ до матриці для рідин місцевого середовища. В одному варіанті здійснення після того, як покриття стає проникним, 25-гідроксивітамін ЮО дифундує із зовнішньої поверхні матриці. Коли ця поверхня виснажується або втрачає 25-гідроксивітаміну О, більш глибоко бо розташовані запаси починають вивільнятися за рахунок дифузії через матрицю, що розпадається, в зовнішній розчин. В іншому варіанті здійснення вивільнення 25-гідроксивітаміну
О виникає в результаті поступового руйнування або ерозії матриці, наприклад, за рахунок розчинення одного або більше компонентів матриці і/або за рахунок відсутності фізичної цілісності. Матриця, необов'язково, додатково містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль, наприклад, у другій ділянці.
В одному аспекті склад за даним винаходом надає одну або більше сполук 25- гідроксивітаміну О у матриці, яка зворотно зв'язує інгредієнти для вповільненого вивільнення, наприклад, під впливом вмісту клубової кишки і/або товстої кишки.
Необов'язково матриця, що містить 25-гідроксивітамін 0, для зручності може мати покриття, яке стійке до руйнування шлунковим соком. Потім склад, що має покриття, 25-гідроксивітаміну Ю з модифікованим вивільненням перорально вводять суб'єктам, наприклад, тваринам або пацієнтам-людям. У міру проходження складу через проксимальний відділ тонкого кишечнику ентеросолюбільне покриття поступово стає більш проникним, однак у відповідному варіанті здійснення воно забезпечує структурний каркас, що зберігається, навколо матриці, що містить 25-гідроксивітамін Ю. Матриця, що містить 25-гідроксивітамін ЮО, через проникне зовнішнє покриття стає в значній мірі доступною для рідин кишечнику в клубовій кишці і потім 25- гідроксивітамін ЮО поступово вивільняється за рахунок простої дифузії і/або повільного руйнування матриці.
Після вивільнення в просвіт клубової кишки 25-гідроксивітамін ОЮ абсорбується в лімфатичну систему або в портальний кровотік, де він зв'язується з, і переноситься ОВР. У даному варіанті здійснення 25-гідроксивітамін ОО в основному абсорбується на ділянці за межами дванадцятипалої кишки і порожньої кишки. Ці проксимальні відділи тонкого кишечнику можуть реагувати на високі внутрішньопросвітні рівні 25-гідроксивітаміну 0, і в процесі значні кількості 25-гідроксивітаміну Ю можуть катаболізуватися. У результаті істотної затримки вивільнення 25- гідроксивітаміну ОО до досягнення клубової кишки і/або товстої кишки, фармацевтична композиція, описана в даному документі, дозволяє практично виключати ці потенційні ефекти першого проходження в проксимальному відділі кишечнику і зменшувати небажаний катаболізм.
Значний катаболізм до абсорбції в кровотік введеного 25-гідроксивітаміну Ю суттєво знижує його біодоступність. Виключення ефектів першого проходження зменшує ризик токсичності вітаміну
Зо О. У значній мірі відстрочене вивільнення 25-гідроксивітаміну ОО (тобто, за межами дванадцятипалої кишки і порожньої кишки) призводить до помітного зменшення кількості 25- гідроксивітаміну Ю, який включається в, і абсорбується з тонкого кишечнику хіломікронами (оскільки утворення хіломікронів і абсорбція відбувається переважно в порожній кишці), і відповідному збільшенню кількості 25-гідроксивітаміну Ю, який абсорбується безпосередньо через кишкову стінку і на ОВР, що циркулює в лімфі або портальній крові.
В одному варіанті здійснення винаходу пероральний склад 25-гідроксивітаміну О з контрольованим вивільненням одержують, в основному, відповідно до наступної методики.
Достатню кількість 25-гідроксивітаміну ЮО повністю розчиняють у мінімальному об'ємі абсолютного етанолу (або іншого підходящого розчинника) категорії, що визначається фармакопеєю США (О5Р), і змішують із відповідними кількостями та видами ексципієнтів фармацевтичної категорії для утворення матриці, яка є твердою або напівтвердою як при кімнатній температурі, так і при нормальній температурі тіла людини. Матриця є повністю або майже повністю стійкою до розщеплення в шлунку і верхньому відділі тонкого кишечнику, і поступово руйнується в нижньому відділі тонкого кишечнику і/або в товстій кишці.
У відповідному складі матриця зв'язує сполуку(и) 25-гідроксивітаміну О і створює можливість для повільного, щодо постійного, наприклад, практично постійного, вивільнення 25- гідроксивітаміну Ю протягом періоду від чотирьох до восьми годин або більше, за рахунок простої дифузії і/або поступового руйнування матриці, у просвіт нижнього відділу тонкого кишечнику і/або товстої кишки. Склад, необов'язково, має додаткове ентеросолюбільне покриття, яке частково розчиняється у водних розчинах, що мають значення рН приблизно 7,0- 8,0, або просто розчиняється досить повільно, так що значне вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю відтерміновується до того часу, коли склад мине дванадцятипалу кишку і порожню кишку.
Як описано вище, спосіб забезпечення контрольованого вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю можна вибирати з будь-яких підходящих систем доставки з контрольованим вивільненням, включаючи будь-які з відомих систем доставки з контрольованим вивільненням активного інгредієнта протягом приблизно чотирьох або більше годин, включаючи систему воскової матриці, а також систему ЕШОКАСІТ КЗ/КІ. (Копт Ріагта, ОтбнН, Умейегвіаєдії, Сегтапу).
Система воскової матриці забезпечує ліпофільну матрицю. У системі воскової матриці можна використовувати, наприклад, бджолиний віск, білий віск, віск зі шлунка кашалота або бо аналогічні композиції. Активний інгредієнт(и) диспергований у восковій зв'язувальній речовині,
яка повільно розпадається в рідинах кишечнику, поступово вивільняючи активний інгредієнт(и).
Воскову зв'язувальну речовину, яка просочена 25-гідроксивітаміном О, можна завантажувати в м'які гелеві капсули. М'яка гелева капсула може містити один або більше гелеутворюючих засобів, наприклад, желатин, крохмаль, карагінан і/або інші фармацевтично прийнятні полімери.
В одному варіанті здійснення використовують м'які желатинові капсули із частково зшитого полімеру. Як інший варіант можна використовувати капсули з рослинного матеріалу. Система воскової матриці дозволяє диспергувати активний інгредієнт(и) у восковій єднальній речовині, яка розм'якшується при температурі тіла і повільно розпадається в рідинах кишечнику, поступово вивільняючи активний інгредієнт(и). Система переважно може включати суміш восків з оптимальним додаванням олій для досягнення температури плавлення, яка вища ніж температура тіла, однак нижча ніж температура плавлення вибраних складів, використовуваних для створення оболонки м'якої або твердої капсули, або оболонки капсули з рослинних матеріалів, або іншого складу, використовуваного для створення оболонки корпуса або іншого покриття.
Зокрема, в одному відповідному варіанті здійснення воски, вибрані для матриці, розплавляють і ретельно змішують. Потім додають потрібну кількість олій, з наступним змішуванням, достатнім для досягнення однорідності. Потім воскову суміш поступово охолоджують до температури, яка ледве вище її температури плавлення. Потрібну кількість 25- гідроксивітаміну О, розчиненого в етанолі, рівномірно розподіляють у розплавленій матриці і матрицю поміщають у капсули, наприклад, капсули з рослинного матеріалу або желатинові капсули. Заповнені капсули, необов'язково, обробляють протягом певних періодів часу розчином, що містить альдегід, таким як ацетальдегід, для часткового зшивання полімеру, наприклад, желатину, у випадку його використання в оболонці капсули. Протягом декількох тижнів оболонка капсули стає усе більш і більш зшитою і, отже, більш стійкою до розчинення у вмісті шлунка та верхніх відділів кишечнику. У випадку правильного виготовлення дана желатинова оболонка буде поступово розчинятися після перорального введення і ставати досить пористою (без повного руйнування) на той час, як вона досягає клубової кишки, дозволяючи 25-гідроксивітаміну Ю повільно дифундувати з воскової матриці у вміст нижніх відділів тонкого кишечнику і/або товстої кишки.
Приклади інших ліпідних матриць, що підходять для використання в способах за винаходом, включають одне або більше із гліцеридів, жирних кислот і спиртів, а також складних ефірів жирних кислот.
В одному варіанті здійснення склад може містити олійне середовище для сполуки 25- гідроксивітаміну ОО. Можна використовувати будь-яку фармацевтично прийнятну олію. Приклади включають тваринні (наприклад, риб'ячий жир), рослинні (наприклад, соєва) і мінеральні олії.
Переважно, олія буде легко розчиняти використовувану сполуку 25-гідроксивітаміну О. Олійні середовища можуть містити неперетравлювані олії, такі як мінеральні олії, зокрема, вазелінові олії, і сквален. Співвідношення між восковою матрицею і олійним середовищем може бути оптимізоване для досягнення потрібної швидкості вивільнення сполуки 25-гідроксивітаміну 0.
Таким чином, при використанні більш важкого олійного компонента можна використовувати відносно меншу кількість воскової матриці, і при використанні більш легкого олійного компонента можна використовувати відносно більшу кількість воскової матриці. В одному варіанті здійснення конкретний вибір олійного середовища забезпечує контрольоване вивільнення таким чином, що абсорбція 25-гідроксивітаміну О відтерміновується до того часу, поки склад не досягає клубової кишки і/або товстої кишки.
Іншою підходящою системою доставки перорального лікарського засобу з контрольованим вивільненням є система ЕООКАСІТ КІ/К5, у якій активний інгредієнт 25-гідроксивітамін Ю перебуває в гранулах, що мають розмір 25/30 меш. Потім гранули рівномірно покривають тонким шаром полімерного лаку, який не розчинний у воді, але повільно проникний для води.
Покриті гранули можна змішувати з оптимальними добавками, включаючи один або більше із антиоксидантів, стабілізаторів, зв'язувальних речовин, змащувальних засобів, технологічних добавок і тому подібного. Суміш можна пресувати в таблетку, яка перед використанням є твердою і сухою, і може мати додаткове покриття, або суміш можна засипати в капсулу. Після того, як таблетка або капсула проковтнута і вступає в контакт із водними рідинами кишечнику, тонкий шар лаку починає набухати і повільно дозволяє проникати рідинам кишечнику. У міру того, як рідина кишечнику повільно проникає за лакове покриття, поміщений усередині 25- гідроксивітамін О повільно вивільняється. На той час, як таблетка або капсула пройде через тонкий кишечник, через приблизно чотири-вісім година або пізніше, 25-гідроксивітамін О буде повільно, але повністю вивільнений. Відповідно, проковтнута таблетка буде вивільняти потік 25- 60 гідроксивітаміну 0, а також будь-якого іншого активного інгредієнта.
Система ЕООКАСІТ складається з лаків з високою проникністю (КІ) і лаків з низькою проникністю (К5). К5 являє собою нерозчинну у воді плівкоутворювальну речовину на основі нейтральних набухаючих складних ефірів метакрилових кислот з невеликою часткою триметиламоній етилметакрилат хлориду; молярне співвідношення груп четвертинного амонію і нейтральних складноефірних груп становить приблизно 1:40. КІ. також являє собою нерозчинну у воді набухаючу плівкоутворювальну сполуку на основі нейтральних складних ефірів метакрилових кислот з невеликою часткою триметиламоній етилметакрилат хлориду, молярне співвідношення груп четвертинного амонію і нейтральних складноефірних груп становить приблизно 1:20. Проникність покриття і, отже, тривалість вивільнення лікарського засобу можна титрувати, варіюючи співвідношення КЗ і КІ. матеріалів покриття. Для одержання докладної інформації про систему Ецчагадії КІГ /К5 можна звернутися до технічних публікацій, доступних від компанії Копт Тесі, Іпс. 195 Сапаї бігеєеї, Маїдеп, Ма55., 02146, а також публікації К. Гептапп,
О. Огепег "Соаїйіпод ої їабрієї5 апа 5таї! рапісіе5 м/п асгуїїс гезіп5 бу Яшціа Ббеа Тесппоїіоду", п. 9.
Рпагт. Теси. є Ргод. Мік. 2(гк), 31-43 (1981), вміст яких включено в даний документ за допомогою посилання.
Інші приклади нерозчинних полімерів включають складні полівінілові ефіри, полівінілацетали, складні ефіри поліакрилової кислоти, бутадієн-стирольні співполімери і таке інше.
В одному варіанті здійснення, після того як гранули з покриттям або спресовані в таблетку, або поміщені в капсулу, на таблетку або капсулу наносять покриття з ентеросолюбільного матеріалу, який розчиняється при рН 7,0-8,0. Одним таким рнН- залежним ентеросолюбільним матеріалом покриття є ЕОЮОКАСІТ 1/5, яке розчиняється в рідині кишечнику, але не в шлунковому соку. Можна використовувати і інші ентеросолюбільні матеріали покриття, такі як целюлози ацетат фталат (САР), який стійкий до розчинення шлунковим соком, але легко руйнується в результаті гідролітичної дії кишкових естераз.
В одному варіанті здійснення конкретний вибір ентеросолюбільного матеріалу покриття і матеріалу покриття з контрольованим вивільненням забезпечує контрольоване і практично постійне вивільнення протягом періоду часу 4-8 годин або більше, так що значна частина вивільнення відстрочена доти, поки склад не досягає клубової кишки. Необов'язково композиція
Зо з контрольованим вивільненням за даним винаходом при введенні один раз на добу, переважно, здатна забезпечувати практично постійні внутрішньопросвітні, внутрішньоклітинні рівні та рівні в крові 25-гідроксивітаміну О, у порівнянні з такою ж дозою композиції 25- гідроксивітаміну О з негайним вивільненням, що вводиться один раз на добу.
Лікарські форми також можуть містити ад'юванти, такі, як консервуючі або стабілізуючі 35 ад'юванти. Наприклад, переважний склад містить 25-гідроксивітамін О (наприклад, приблизно мкг, приблизно 60 мкг або приблизно 90 мкг 25-гідроксивітаміну Оз), приблизно 2 мас. 95 безводного етанолу, приблизно 10 мас. 95 лауроїл поліоксилгліцеридів, приблизно 20 мас. 95 твердого парафіну, приблизно 23 мас. 95 гліцерину моностеарату, приблизно 35 мас. 95 вазелінової олії або мінеральної олії, приблизно 10 мас. 95 гідроксипропілметилцелюлози і, необов'язково, невелику кількість консерванту (наприклад, бутильованого гідрокситолуолу).
Склади за винаходом також можуть містити інші терапевтично корисні речовини або можуть містити більше однієї сполуки, зазначеної в даному документі і у прикладеній формулі, у суміші.
Як альтернатива пероральному прийманню 25-гідроксивітаміну Ю передбачене також внутрішньовенне введення 25-гідроксивітаміну ОО. В одному варіанті здійснення 25- гідроксивітамін ОО вводять у вигляді стерильної внутрішньовенної болюсної ін'єкції, необов'язково, болюсної ін'єкції композиції, що має профіль уповільненого вивільнення. В іншому варіанті здійснення 25-гідроксивітамін Ю вводять шляхом поступової ін'єкції/нфузії, наприклад, протягом періоду часу від 1 до 5 годин, для того, щоб забезпечити контрольоване або практично постійне вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю безпосередньо до ЮОВР у крові пацієнта. Наприклад, композицію можна вводити ін'єкцією або інфузією протягом періоду часу щонайменше приблизно 1 годину, щонайменше приблизно 2 години, щонайменше приблизно З години, щонайменше приблизно 4 години, щонайменше приблизно 5 годин або щонайменше приблизно б годин. В одному варіанті здійснення композиція, призначена для внутрішньовенного введення, за даним винаходом розроблена для вмісту сполук(и) 25- гідроксивітаміну О у концентрації 1-100 мкг на стандартну дозу. Стерильні ізотонічні склади 25- гідроксивітаміну ЮО можна одержувати через розчинення 25-гідроксивітаміну ОО в абсолютному етанолі, пропіленгліколі або іншому підходящому розчиннику і об'єднання отриманого розчину з одним або більше сурфактантами, солями і консервантами у відповідних об'ємах води для ін'єкції Такі склади можна повільно вводити за допомогою шприців, наприклад, через 60 "епариновий замок" або додаючи до більших об'ємів стерильних розчинів (наприклад,
сольового розчину), які стабільно вводять інфузією протягом певного часу. В одному варіанті здійснення композицію можна вводити спільною ін'єкцією або спільною інфузією із протираковим засобом.
В іншому аспекті введення ефективної кількості композиції за даним винаходом може призводити до ефективного і безпечного досягнення супрафізіологічних рівнів 25- гідроксивітаміну О і/або 1,25-дигідроксивітаміну О, тобто, без викликання гіперкальціємії і/або гіперфосфатемії.
Переважно, додаткову терапію, що включає 25-гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протираковий засіб, необов'язково, разом з іншими лікарськими засобами, можна застосовувати перорально або внутрішньовенно відповідно до вищеописаних варіантів здійснення в дозах від 1 до 1000 мкг 25-гідроксивітаміну О на добу, із переважними дозами від 5 мкг до 50 мкг, від 30 мкг до 90 мкг, від 100 мкг до 500 мкг, від 600 мкг до 900 мкг, від 200 мкг до 700 мкг або від 500 мкг до 1000 мкг 25-гідроксивітаміну О на добу. Якщо 25- гідроксивітамін О і засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, і/або протираковий засіб спільно вводять у комбінації з іншими лікарськими засобами, пропорція кожної сполуки, що вводиться, у комбінації буде залежати від конкретного стану захворювання, який піддають лікуванню. Наприклад, можна вибирати пероральне введення 25-гідроксивітаміну О з однією або більше солями кальцію (призначеними як харчова добавка кальцію або харчова зв'язуюча фосфат речовина), міметиками кальцію, нікотиновою кислотою, залізом, зв'язуючими фосфат речовинами, хлоркальциферолом, ергокальциферолом, активними стеролами вітаміну ОО або засобами глікемічного контролю і засобами контролю гіпертензії. Крім того, можна вибирати внутрішньовенне введення 25-гідроксивітаміну О із хлоркальциферолом, ергокальциферолом, активними стеролами вітаміну Ю або засобами глікемічного контролю і засобами контролю гіпертензії. На практиці більш високі дози сполук за даним винаходом використовують, якщо кінцевою метою є терапевтичне лікування хворобливого стану, у той час як більш низькі дози, як правило, використовують для профілактичних цілей; слід розуміти, що конкретна доза, що вводиться, у кожному конкретному випадку буде скоректована відповідно до конкретних сполук, що вводяться, захворюванням, яке піддають лікуванню, станом здоров'я суб'єкта і іншими відповідними медичними факторами, які можуть змінювати активність лікарського засобу або
Зо відповідну реакцію суб'єкта, як добре відомо фахівцям у даній галузі.
Далі даний винахід пояснюється за допомогою наступних прикладів, які не слід сприймати як такі, що обмежують об'єм даного винаходу.
ПРИКЛАД 1
Один варіант здійснення складу з модифікованим вивільненням для перорального введення
Очищений жовтий бджолиний віск і фракціоновану кокосову олію поєднують у співвідношенні 1:1 і нагрівають до температури 75 градусів Цельсія при постійному перемішуванні до одержання однорідної суміші. Воскову суміш постійно гомогенізують під час охолодження до температури приблизно 45 градусів Цельсія. Активні сполуки, 25- гідроксивітамін О2 і 25-гідроксивітамін Юз у співвідношенні 1:11, розчиняють в абсолютному етанолі і даний спиртової розчин додають, при безперервній гомогенізації, у розплавлену воскову суміш. Кількість доданого етанолу перебуває в діапазоні 1-2 95 за об'ємом. Змішування продовжують до одержання однорідної суміші. Однорідну суміш поміщають у м'які желатинові капсули. Капсули негайно промивають для видалення будь-яких технічних змащувальних речовин і на короткий час поміщають у водний розчин ацетальдегіду для зшивання желатинової оболонки. Концентрацію розчину ацетальдегіду і час занурення вибирають так, щоб досягти потрібного ступеня зшивання, що визначають спектрофотометрією в близькій інфрачервоній ділянці. Отримані капсули промивають, висушують і упаковують.
ПРИКЛАД 2
Один варіант здійснення складу для внутрішньовенного введення
ТМЕЕМ (полісорбат) 20 нагрівають до температури приблизно 50-60 градусів Фаренгейта і при постійному перемішуванні додають 25-гідроксивітамін Оз, розчинений у мінімальному об'ємі абсолютного етанолу. Отриманий однорідний розчин 25-гідроксивітаміну Оз, абсолютного етанолу і ТУМЕЕМ (полісорбату) 20 переносять у відповідний об'єм води для ін'єкції, яку ретельно продували азотом для видалення всього розчиненого кисню. Додають натрію хлорид, натрію аскорбат, натрію фосфат (двохосновний і одноосновний) і динатрію едетат, з наступним достатнім перемішуванням у захисній атмосфері азоту, одержуючи ізотонічну гомогенну суміш, що містить в об'ємі 2 мл стандартної дози: 20 мкг 25-гідроксивітаміну Юз; менше 0,01 95 абсолютного етанолу; 0,40 95 (мас/об) ТМЕЕМ (полісорбату) 20; 0,15 95 (мас/об) натрію хлориду; 1,00 95 (мас/об) натрію аскорбату; 0,75 95 (мас/об) двохосновного безводного натрію фосфату; бо 0,18 95 (мас/об) одноосновного натрію фосфату моногідрату і 0,11 95 (мас/об) динатрію едетату.
Суміш стерилізують фільтруванням і розливають, дотримуючись відповідного захисту від забруднення киснем, у бурштинові скляні ампули з вільним простором над продуктом менше 1 в.
ПРИКЛАД З
Вивчення фармакокінетики на собаках
Двадцять самців собак породи Бігль були випадковим чином розділені на дві порівнянні групи і не одержували харчової добавки вітаміну Ю протягом наступних 30 днів. Після завершення цього періоду часу кожний собака в групі Ме1 одержував одну м'яку гелеву капсулу, що містить 25 мкг 25-гідроксивітаміну Ю2, отриманого у формі складу з контрольованим вивільненням, аналогічного тому, який описано в прикладі 1. Кожний собака в іншій групі (групі
Мо2) одержував одну м'яку гелеву капсулу, що містить 25 мкг 25-гідроксивітаміну ОО», розчиненого в олії тригліцеридів середнього ланцюга, у вигляді складу 3 негайним вивільненням. Усіх собак не годували протягом щонайменше 8 годин перед введенням дози. У собак збирали зразки крові через 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 15, 24, 36 і 72 години після введення дози. Зібрану кров аналізували на вміст 25-гідроксивітаміну О їі дані аналізували за групами приймання складу. У собак в групі Мої спостерігали більш повільний підйом і більш низькі максимуми (Стах) середніх рівнів у крові 25-гідроксивітаміну 0, ніж в собак у групі Мо 2. Однак в собак у групі Мо 1 мало місце більш тривале підвищення середніх рівнів у крові 25- гідроксивітаміну О» у порівнянні із собаками в групі Мо 2, незважаючи на той факт, що величина
Стах, зареєстрована в групі Мо 1, була нижча. Середня площа під кривою (АШС), скоректована на фонові рівні перед дозуванням (отримані в 1-0), була значно більша у випадку групи Мо 1 для 25-гідроксивітаміну 0. Дані результати показують, що введення собакам 25-гідроксивітаміну О» у складі за даним винаходом призводить до того, що рівні в крові 25-гідроксивітаміну О підвищуються набагато більш поступово і залишаються більш стабільними, ніж після введення тієї ж кількості 25-гідроксивітаміну ЮОг2, сформульованого для негайного вивільнення (в олії тригліцеридів середнього ланцюга). Більш високе значення АС, розраховане для рівнів у крові 25-гідроксивітаміну Ю у групі Мо 1, свідчить про те, що біодоступність 25-гідроксивітаміну О», сформульованого, як описано в даному документі, помітно поліпшена.
ПРИКЛАД 4
Зо Вивчення фармакокінетики на здорових нормальних добровольцях
Шістнадцять здорових дорослих людей, що не страждають на ожиріння, у віці від 18 до 24 років брали участь в 11-тижневому фармакокінетичному дослідженні, у якому вони одержували послідовно, на умовах подвійної анонімності, два склади 25-гідроксивітаміну О». Один зі складів (склад Ме!) являв собою м'яку гелеву капсулу, що містить 100 мкг 25-гідроксивітаміну О», сформульованого у вигляді складу з контрольованим вивільненням, аналогічного тому, який описано в прикладі 1. Інший склад (склад Ме2) являв собою аналогічного вигляду м'яку гелеву капсулу, що містить 100 мкг 25-гідроксивітаміну О», розчиненого в олії тригліцеридів середнього ланцюга, у вигляді складу з негайним вивільненням. Протягом 60 днів до початку дослідження і протягом всього дослідження суб'єкти не приймали інші харчові добавки вітаміну 0. У дні1, З і 5 дослідження у всіх суб'єктів вранці натще брали зразки крові для визначення вихідних рівнів до початку приймання складу. Вранці у день 8 суб'єкти здавали додатковий зразок крові натще (1-0) і були випадковим чином розподілені в одну із двох груп приймання складу. В обох групах суб'єкти одержували до сніданку по одній капсулі, що тестується: одна група одержувала капсулу зі складом Ме1 і інша група одержувала капсулу зі складом Мо 2. У кожного суб'єкта брали зразок крові через 0,5, 1, 1,5,2,3,4,6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 72 і 108 годин після введення дози. Вранці у день 70 суб'єкти здавали додатковий зразок крові натще (1-0) і приймали одну капсулу іншого складу, що тестується, до сніданку. Знову в кожного суб'єкта брали зразки крові через 0,5, 1, 1,5,2, 3, 4,6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 72 і 108 годин після введення дози. Усю зібрану кров аналізували на вміст 25-гідроксивітаміну О і дані аналізували за групами приймання складів після корекції на вихідні рівні Установлено, що склад Мо 1 призводить до більш повільного підйому і більш низького значення Стах середніх рівнів у крові 25-гідроксивітаміну ЮО, ніж склад Мо 2. Однак склад Мо 1 також забезпечував більш тривале підвищення середніх рівнів у крові 25-гідроксивітаміну О2 у порівнянні зі складом Ме 2, незважаючи на той факт, що зареєстроване значення Стах було нижче. Середня величина АОС для 25-гідроксивітаміну О»2 була значно більшою після введення складу Мо 1. Дані результати показують, що введення здоровим дорослим людям 25-гідроксивітаміну Юг у складі за даним винаходом призводить до того, що рівні в крові 25-гідроксивітаміну О підвищуються набагато більш поступово і залишаються більш стабільними, ніж після введення тієї ж кількості 25- гідроксивітаміну ЮО2, сформульованого для негайного вивільнення (у олії тригліцеридів бо середнього ланцюга). Більш високе значення АС, розраховане для рівнів у крові 25-
гідроксивітаміну Юг2 після введення дози складу Мо 1, свідчить про те, що біодоступність 25- гідроксивітаміну Ог2, сформульованого, як описано в даному документі, поліпшена.
ПРИКЛАД 5
Вивчення ефективності складу на здорових дорослих добровольцях-чоловіках з недостатністю вітаміну Ю
Ефективність трьох різних складів вітаміну О для відновлення загального вмісту в сироватці 25-гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів (730 нг/мл) вивчали в 23-денному дослідженні за участю здорових чоловіків, що не страждають ожирінням, з діагностованою недостатністю вітаміну О. Один зі складів (склад Мо 1) являв собою м'яку гелеву капсулу, що містить 30 мкг 25- гідроксивітаміну ОЗ, сформульованого у вигляді складу з уповільненим вивільненням, отриманого, як описано в даному документі. Другий склад (склад Мо 2) являв собою аналогічного вигляду м'яку гелеву капсулу, що містить 50000 МЕ ергокальциферолу, розчиненого в олії тригліцеридів середнього ланцюга, у вигляді складу з негайним вивільненням. Третій склад (склад Мо 3) також являв собою аналогічного вигляду м'яку гелеву капсулу, що містить 50000 МЕ хлоркальциферолу, розчиненого в олії тригліцеридів середнього ланцюга, у вигляді складу з негайним вивільненням. У цілому 100 здорових білих чоловіків і афро-американців брали участь у даному дослідженні, усі були у віці від 30 до 45 років і мали сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О від 15 до 29 нг/мл (включно). Усі суб'єкти утримувалися від приймання інших харчових добавок вітаміну Ю протягом 60 днів до початку дослідження і протягом всього дослідження, а також від тривалого перебування під сонячними променями. У день 1 і 2 дослідження у всіх суб'єктів вранці натще брали зразки крові для визначення вихідних рівнів загального сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну ЮО до початку введення складу.
Вранці у день З суб'єкти здавали додатковий зразок крові натще (1-0), були випадковим чином розподілені в одну із чотирьох груп приймання складу, і приймали по одній капсулі, що тестується, до сніданку: кожний із суб'єктів у групі Мо 1 одержував одну капсулу складу Мо 1, і кожний із суб'єктів у групах Мо 2 і Мо З одержував по одній капсулі складу Мо 2 або складу Мо 3, відповідно. Суб'єкти в групі Мо 4 одержували відповідну капсулу із плацебо. Кожний із суб'єктів у групі Мо 1 одержував додаткову капсулу складу Мо 1 вранці в дні 4-22 перед сніданком, але суб'єкти в групах Мо 2, Мо 3 і Мо 4 не одержували додаткові капсули. У кожного суб'єкта,
Зо незалежно від групи приймання складу, вранці натще брали зразки крові в дні 4, 5, 6, 10,17 і 23 (або через 1, 2, 3, 7, 14 і 20 після початку дозування). Усю зібрану кров аналізували на вміст 25- гідроксивітаміну О ї дані аналізували за групами приймання складів після корекції на вихідні рівні. Суб'єкти у всіх чотирьох групах приймання складів мали вихідні середні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну Ю приблизно 16-18 нг/мл, виходячи з результатів аналізу взятих натще зразків крові в день 1-3. У суб'єктів у групі Мо 4 (контрольній групі) були відсутні істотні зміни в значеннях середнього загального сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну ОО протягом дослідження. У суб'єктів у групі Мо 1 спостерігали стабільно зростаючі середні загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну ЮО, що досягають щонайменше 30 нг/мл до дня 23. На противагу цьому, у суб'єктів у групі Мо 2 спостерігали помітне збільшення середніх сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну ОО протягом перших декількох днів після введення дози, що досягає максимальних рівнів, що ледве перевищують 25 нг/мл, з наступним швидким зниженням. До кінця дослідження загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну Ю у суб'єктів у групі Мо 2 був значне нижчий ніж вихідні значення. У суб'єктів у групі Мо З спостерігали безперервне зростання середнього загального сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну О протягом перших 2 тижнів після введення дози з наступним поступовим, але прогресуючим зниженням. До кінця дослідження середній загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну О був нижче 30 нг/мл.
Результати даного дослідження свідчать про те, що введення 600 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, сформульованого, як описано в даному документі, і що вводиться в дозі 30 мкг на добу протягом 20 днів, є значно більш ефективним для відновлення низького сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів, ніж введення складів з негайним вивільненням, що містять 50000 МЕ або ергокальциферолу, або хлоркальциферолу, в однократних дозах, що в цей час рекомендоване МКЕ і іншими провідними експертами із замісної терапії пероральними складами вітаміну 0.
ПРИКЛАД 6
Вивчення ефективності в пацієнтів з остеопорозом, що одержують лікування антирезорбтивним засобом
Ефективність перорального складу 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням для відновлення загального сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів (230 нг/мл) і, тим самим, оптимізації ефективності антирезорбтивного засобу для збільшення бо мінеральної щільності кісткової тканини вивчали в 24-місячному дослідженні за участю дорослих пацієнтів, чоловіків і жінок, що страждають на остеопороз. У рандомізованому подвійному сліпому контрольованому дослідженні пацієнти одержували лікування деносумабом (60 мг на початку лікування і повторно кожні шість місяців). Усі пацієнти, що одержували лікування деносумабом, були рандомізовані для щоденного перорального приймання однієї м'якої гелевої капсули, що містить або 30 мкг 25-гідроксивітаміну Юз у складі з модифікованим вивільненням, або 400 МЕ вітаміну Оз (хлоркальциферолу) у складі з негайним вивільненням. У цілому 500 суб'єктів брали участь у даному дослідженні, 250 чоловіків і 250 жінок, усі були у віці від 60 до 85 років (включно), мали Т-показники мінеральної щільності кісткової тканини від -2,0 до -4,0 і мали загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну ЮО менше 30 нг/мл на момент включення в дослідження. Усі суб'єкти одержували харчові добавки кальцію (500 мг/добу) і утримувалися від приймання інших харчових добавок вітаміну Ю протягом 60 днів до початку дослідження і протягом всього дослідження, а також від тривалого перебування під сонячними променями. Усі суб'єкти починали щоденне приймання м'яких гелевих капсул у момент початку лікування деносумабом. Загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О, РТН, кальцію, фосфору, М- і С-кінцевих телопептидів, РІМР, а також вміст у сечі кальцію, фосфору і креатиніну вимірювали щомісяця. Мінеральну щільність кісткової тканини в чотирьох ділянках (тазостегновий суглоб, шийка стегна, 1/3 променевої кістки і поперековий відділ хребта) визначали з інтервалами у квартал.
Через З місяця добове дозування м'яких гелевих капсул залишали без зміни для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну Ю становив від 50 до 90 нг/мл, і збільшували на одну капсулу для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25- гідроксивітаміну ЮО був нижчий 50 нг/мл. Дозування негайно знижували на одну капсулу на добу для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну О піднімався вище 100 нг/мл, або в яких був підтверджений сироватковий вміст кальцію вище 10,3 мг/дл. Через 6-9 місяців у всіх суб'єктів спостерігали загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О, які залишалися по суті стабільними при триваючому дозуванні і піднімалися до приблизно 50-100 нг/мл у випадку приймання 25-гідроксивітаміну ЮОз або до приблизно 25-35 нг/мл у випадку приймання вітаміну Оз. У пацієнтів, що одержували 25-гідроксивітамін Оз, частота розвитку гіпокальціємії і тяжкість вторинного гіперпаратиреозу були значно знижені після досягнення
Зо стабільного дозування. Однак у пацієнтів, що одержували вітамін Оз, гіпокальціємія і вторинний гіперпаратиреоз розвивалися частіше. Було виявлено, що через 24 місяця лікування пацієнти, що одержували деносумаб і 25-гідроксивітамін Оз, мали більш високі і більш постійні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну Оз і більш низькі сироваткові рівні РТН, ніж пацієнти, що одержували деносумаб і вітамін Оз. Також було виявлено, що пацієнти, які одержували деносумаб і 25-гідроксивітамін Юз, мали більш виражене збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, ніж пацієнти, що одержували деносумаб і вітамін Юз. Результати даного дослідження вказують на те, що склад 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням є ефективним для підвищення загального сироваткового рівня 25-гідроксивітаміну ОЮ, не викликаючи неприйнятні побічні ефекти, пов'язані з метаболізмом кальцію і РТН, а також для посилення викликуваного деносумабом збільшення мінеральної щільності кісткової тканини.
ПРИКЛАД 7
Вивчення ефективності в пацієнтів з раком передміхурової залози
Ефективність перорального складу 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням для відновлення загального сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів (вище 30 нг/мл) і, тим самим, ослаблення ятрогенної гіпокальціємії і вторинного гіперпаратиреозу, а також для оптимізації ефективності антирезорбтивного засобу в ослабленні подій, пов'язаних зі скелетом, у пацієнтів з раком передміхурової залози вивчали в 24-місячному дослідженні за участю дорослих пацієнтів-ч-оловіків з резистентним до кастрації раком передміхурової залози, що метастазував у кістки. В рандомізованому подвійному сліпому контрольованому дослідженні пацієнти одержували деносумаб (120 мг кожні чотири тижні). Усі пацієнти, що одержували деносумаб, були рандомізовані для щоденного перорального приймання однієї м'якої гелевої капсули, що містить або 30 мкг 25-гідроксивітаміну Оз у складі з модифікованим вивільненням, або 400 МЕ вітаміну Оз у складі з негайним вивільненням. У цілому 500 суб'єктів брали участь у даному дослідженні, всі у віці 18 років або старше, що мають гістологічно підтверджений рак передміхурової залози. До включення в дослідження пацієнти повинні були одержувати лікування проти раку передміхурової залози (наприклад, двосторонню орхіектомію або андроген-деприваційну терапію протягом щонайменше 6 місяців), мати загальний сироватковий рівень тестостерону нижче 50 нг/дл і мати три послідовно зростаючі результати тести на РБА з інтервалом щонайменше 2 тижня, з останніми двома бо результатами вимірів РБА, що перевищують або дорівнюють 1,0 мкг/л. Усі пацієнти мали загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну ЮО менше 30 нг/мл на момент включення в дослідження. Усі пацієнти при скринінгу проходили радіоіїзотопне сканування кісток, з наступною візуалізацією методами КТ, МРТ або звичайної рентгенографії у випадках необхідності підтвердження наявності метастазів у кістках. Усі суб'єкти одержували харчові добавки кальцію (500 мг/добу) і утримувалися від приймання інших харчових добавок вітаміну О протягом 60 днів до початку дослідження і протягом всього дослідження, а також від тривалого перебування під сонячними променями.
Усі суб'єкти починали щоденне приймання м'яких гелевих капсул у момент початку лікування деносумабом. Загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О, РТН, кальцію, фосфору, М- і С-кінцевих телопептидів, РІМР, а також вміст у сечі кальцію, фосфору і креатиніну вимірювали щомісяця. Радіографічне сканування кісток проводили кожні 6 місяців з метою виявлення метастазів у скелеті, при цьому другий метод візуалізації (КТ, МРТ або звичайну рентгенографію) використовували для підтвердження діагностування будь-яких виявлених метастазів. Мінеральну щільність кісткової тканини в чотирьох ділянках (тазостегновий суглоб, шийка стегна, 1/3 променевої кістки і поперековий відділ хребта) визначали на початку дослідження і потім з інтервалами в рік. Через З місяця добову дозу капсул 25-гідроксивітаміну Оз залишали без зміни для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну О становив від 50 до 90 нг/мл, і збільшували на одну 30-мкг капсулу в пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну Ю був нижче 50 нг/мл.
Дозування негайно знижували на одну 30-мкг капсулу на добу для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну О піднімався вище 100 нг/мл, або в яких був підтверджений сироватковий вміст кальцію вище 10,3 мг/дл.
Через 6-9 місяців у всіх суб'єктів спостерігали загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну р, які були по суті стабільними в діапазоні від 50 нг/мл до 90 нг/мл у випадку приймання 25- гідроксивітаміну Оз або приблизно від 25 нг/мл до 35 нг/мл у випадку приймання вітаміну Оз. У пацієнтів, що одержували 25-гідроксивітамін Оз, частота розвитку гіпокальціємії і тяжкість ВГПТ і гіперкальціємії були значно знижені після досягнення стабільного дозування. Напроти, у пацієнтів, що одержували вітамін Оз, гіперкальціємія і ВГПТ розвивалися частіше. Було виявлено, що через 24 місяця лікування пацієнти, що одержували деносумаб і 25-
Зо гідроксивітамін Оз, мали більш високі і більш постійні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну Оз і більш низькі сироваткові рівні РТН, ніж пацієнти, що одержували деносумаб і вітамін Оз. Також було виявлено, що пацієнти, які одержували деносумаб і 25-гідроксивітамін Юз, мали значно більш низьку частоту розвитку гіпокальціємії, знижені рівні РТН у плазмі крові і більше збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, а також набагато більш тривалий час до першого після лікування ППС, у порівнянні з пацієнтами, що одержували деносумаб і вітамін Оз.
Результати даного дослідження вказують на те, що склад 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням є ефективним для підвищення сироваткових рівнів 25- гідроксивітаміну ОО, не викликаючи неприйнятні побічні ефекти, пов'язані з метаболізмом кальцію і РТН, для ослаблення гіпокальціємії і посилення збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, а також для збільшення часової затримки до утворення першого метастазу в кістках, викликуваної деносумабом.
ПРИКЛАД 8
Вивчення ефективності в пацієнтів з раком молочної залози
Ефективність перорального складу 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням для відновлення загального сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну О до оптимальних рівнів (вище 30 нг/мл) і, тим самим, ослаблення гіпокальціємії і ВГПТ, а також для оптимізації ефективності деносумабу в ослабленні ППС у пацієнтів з раком молочної залози вивчали в 24- місячному дослідженні за участю дорослих пацієнтів-жінок з раком молочної залози. У рандомізованому подвійному сліпому контрольованому дослідженні пацієнти одержували деносумаб (120 мг кожні чотири тижні). Усі пацієнти, що одержували деносумаб, були рандомізовані для щоденного перорального приймання однієї м'якої гелевої капсули, що містить або 30 мкг 25-гідроксивітаміну Оз у складі з модифікованим вивільненням, або 400 МЕ хлоркальциферолу в складі з негайним вивільненням. Усі суб'єкти, що брали участь в даному дослідженні, були у віці 18 років або старше і мали гістологічно або цитологічно підтверджену аденокарциному молочної залози, а також новий або більш ранній рентгенографічний (рентген,
КТ або МРТ) доказ наявності щонайменше одного кісткового метастазу. Усі суб'єкти одержували харчові добавки кальцію (500 мг/добу) і утримувалися від приймання інших харчових добавок вітаміну О протягом 60 днів до початку дослідження і протягом всього дослідження, а також від тривалого перебування під сонячними променями. Усі суб'єкти починали щоденне приймання бо м'яких гелевих капсул у момент початку лікування деносумабом. Загальні сироваткові рівні 25-
гідроксивітаміну 0, РТН, кальцію, фосфору, М- і С-кінцевих телопептидів, РМР, а також вміст у сечі кальцію, фосфору і креатиніну, вимірювали щомісяця. Радіографічне сканування кісток проводили кожні 6 місяців з метою виявлення метастазів у скелеті, при цьому другий метод візуалізації (КТ, МРТ або звичайну рентгенографію) використовували для підтвердження діагностування будь-яких виявлених метастазів. Мінеральну щільність кісткової тканини в чотирьох ділянках (тазостегновий суглоб, шийка стегна, 1/3 променевий кістки і поперековий відділ хребта) визначали на початку дослідження і потім з інтервалами в рік. Через З місяця добову дозу капсул 25-гідроксивітаміну Оз залишали без зміни для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну Ю становив від 50 до 90 нг/мл, і збільшували на одну капсулу в пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну О був нижче 50 нг/мл. Дозування негайно знижували на одну капсулу на добу для пацієнтів, у яких загальний сироватковий вміст 25-гідроксивітаміну О піднімався вище 100 нг/мл, або в яких був підтверджений сироватковий вміст кальцію вище 10,3 мг/дл. Через 6-9 місяців у суб'єктів загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну ОО залишалися по суті стабільними при триваючому дозуванні, і піднімалися до рівня від приблизно 50 нг/мл до приблизно 90 нг/мл у випадку приймання 25-гідроксивітаміну Оз або приблизно 25-35 нг/мл у випадку приймання хлоркальциферолу.
У пацієнтів, що одержували 25-гідроксивітамін Оз, частота розвитку гіпокальціємії і тяжкість вторинного гіперпаратиреозу були значно знижені після досягнення стабільного дозування.
Однак у пацієнтів, що одержували вітамін Оз, гіпокальціємія і вторинний гіперпаратиреоз розвивалися частіше. Було виявлено, що через 24 місяця лікування пацієнти, що одержували деносумаб і 25-гідроксивітамін Юз, мали більш високі і більш постійні сироваткові рівні 25- гідроксивітаміну Оз і більш низькі сироваткові рівні РТН, ніж пацієнти, що одержували деносумаб і вітамін ЮОз. Також було виявлено, що пацієнти, які одержували деносумаб і 25- гідроксивітамін Оз, мали значно більш низьку частоту розвитку гіпокальціємії і більше збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, а також набагато більш тривалий час до появи додаткових кісткових метастазів, у порівнянні з пацієнтами, що одержували деносумаб і вітамін Юз. Результати даного дослідження вказують на те, що склад 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням є ефективним для підвищення загальних сироваткових рівнів 25-
Зо гідроксивітаміну Ю, не викликаючи неприйнятні побічні ефекти, пов'язані з метаболізмом кальцію і РТН, для ослаблення гіпокальціємії і посилення збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, а також для збільшення часової затримки до утворення кісткових метастазів, викликуваної деносумабом.
ПРИКЛАД 9
Вивчення безпеки складу в пацієнтів з метастатичним захворюванням кісток, що одержують лікування антирезорбтивним засобом
Безпека і переносимість перорального складу 25-гідроксивітаміну Юз з модифікованим вивільненням вивчали у відкритому дослідженні із введенням повторних доз, у якому брали участь дорослі пацієнти з діагностованими метастазами в кістках внаслідок раку молочної залози або передміхурової залози, що одержували поточне лікування деносумабом або золедроновою кислотою протягом щонайменше З місяців. На початку дослідження всі пацієнти мали рівень РТН у плазмі вище 70 пг/мл, що вказувало на ВГПТ, рівень кальцію менше 9,8 мг/дл, співвідношення Са:Ст «0,25 («250 мг/г креатиніну) у разовій порції сечі і розраховану швидкість клубочкової фільтрації вище 15 мл/хв/1,73 м". Двадцять чотири (24) пацієнти, що мають діагностовані кісткові метастази внаслідок карциноми молочної залози або передміхурової залози, одержували протягом строку аж до 52 тижнів одну або більше капсул, що містять 30 мкг 25-гідроксивітаміну Оз у складі з модифікованим вивільненням. Деносумаб або золедронову кислоту вводили відповідно до звичайного стандарту медичної допомоги для стану кожного з пацієнтів. Пацієнти, для яких звичайний стандарт медичної допомоги вимагав приймання харчових добавок кальцію і/або вітаміну Ю, одержували менше 1000 мг/добу елементарного кальцію і/або 2000 МЕ/добу або менше вітаміну ОО (ергокальциферолу і/або хлоркальциферолу). Пацієнти не приймали ніяких інших аналогів вітаміну Ю (наприклад, кальцитріол, парикальцитол, доксеркальциферол і так далі).
Б2-тижневе дослідження складалося з 40-тижневої фази ескалації дози, з наступною 12- тижневою підтримуючою фазою. Наприкінці підтримуючої фази була двотижнева фаза наступного спостереження. На початку дослідження всі пацієнти одержували початкову добову дозу 30 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, яка зростала із чотиритижневими інтервалами протягом фази ескалації дози до максимальної добової дози 300 мкг. Добова доза, досягнута до кінця фази ескалації дози, була добовою дозою, що вводиться протягом підтримуючої фази. 60 Пацієнти, що мають сироватковий рівень кальцію «10,3 мг/дл протягом дослідження, таким чином, одержували добову дозу: 30 мкг 25-гідроксивітаміну Оз на початку дослідження; 60 мкг 25-гідроксивітаміну Оз через 4 тижня; 90 мкг 25-гідроксивітаміну ЮОз через 8 тижнів; 120 мкг 25- гідроксивітаміну Оз через 12 тижнів; 150 мкг 25-гідроксивітаміну Оз через 16 тижнів; 180 мкг 25- гідроксивітаміну Оз через 20 тижнів; 210 мкг 25-гідроксивітаміну Оз через 24 тижні; 240 мкг 25- гідроксивітаміну Оз через 28 тижнів; 270 мкг 25-гідроксивітаміну Оз через 32 тижні і 300 мкг 25- гідроксивітаміну ЮОз через 36 тижнів і протягом підтримуючої фази. Для пацієнтів, що мають сироватковий рівень кальцію, що перевищує 10,3 мг/дл, протягом двох послідовних відвідувань, дозування припиняли доти, поки сироватковий рівень кальцію не вертався до значення «10,0 мг/дл, а потім відновлювали лікування при скороченій добовій дозі і вводили їх в 12-тижневу підтримуючу фазу з подальшим 2-тижневим періодом наступного спостереження.
Зразки крові збирали з 2-тижневими інтервалами для моніторингу сироваткових рівнів кальцію і фосфору. Зразки збирали з 4-тижневими інтервалами для моніторингу рівнів РТН і
РТНГР у плазмі і загальних сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну 0, 24,25-дигідроксивітаміну
Оз, кальцитріолу, а також вільного і загального кальцифедіолу. Сироваткові рівні метаболітів вітаміну 0, а також маркерів кісткового метаболізму, імунну функцію і пухлинне навантаження визначали на початку фази ескалації дози, а також на початку і наприкінці підтримуючої фази.
Зразки сечі збирали з 4-тижневими інтервалами для моніторингу співвідношення Са/сСг і хімічних показників сечі. Генотип вітамін ЮО-зв'язувального білка визначали для кожного суб'єкта на початку фази ескалації дози.
Сироваткові рівні кальцію поступово зростали у фазі ескалації дози, у той час як вміст РТН у плазмі знижувався. Коли рівні РТН у плазмі занадто знижені, сироватковий вміст кальцію зростає більш швидко при триваючій ескалації дози, збільшуючи ризик розвитку гіперкальціємії.
У пацієнтів спостерігали значне зростання загальних сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну 0, 1,25-дигідроксивітаміну О і 24,25-дигідроксивітаміну О, а також зниження рівнів РТН у плазмі.
Пацієнти, що одержували початковий рівень дози 30 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, мали середні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну Ю приблизно 50 нг/мл. Пацієнти, що одержували рівень дози 90 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, мали середні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну Ю приблизно 100 мг/мл. Пацієнти, що одержували найвищий рівень дози 300 мкг 25- гідроксивітаміну Оз, мали середні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О від приблизно 200 до приблизно 300 нг/мл, наприклад, приблизно 230 нг/мл. Результати даного дослідження вказують на те, що склад 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням є ефективним для підвищення загальних сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну О, не викликаючи неприйнятні побічні ефекти, пов'язані з метаболізмом кальцію і РТН.
ПРИКЛАД 10
Вивчення ефективності складу в пацієнтів з метастатичним захворюванням кісток, що одержують лікування антирезорбтивним засобом
Ефективність перорального складу 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням для підвищення сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну О ії 1,25-дигідроксивітаміну О, а також для затримки прогресування раку вивчали в б-місячному рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю дорослих пацієнтів з діагностованими метастазами в кістках внаслідок раку молочної залози або передміхурової залози, що одержують поточне лікування деносумабом або золедроновою кислотою протягом щонайменше З місяців. Пацієнти одержували одну або більше капсул, що містять 30 мкг 25- гідроксивітаміну ЮОз у складі з модифікованим вивільненням, або плацебо. Деносумаб або золедронову кислоту вводили відповідно до звичайного стандарту медичної допомоги для стану кожного з пацієнтів. Пацієнти, для яких звичайний стандарт медичної допомоги вимагав приймання харчових добавок кальцію і/або вітаміну Ю, одержували менше 1000 мг/добу елементарного кальцію і/або 2000 МЕ/добу або менше вітаміну ОО (ергокальциферолу і/або хлоркальциферолу). Зразки збирали з інтервалами на місяць для моніторингу рівнів у сироватці і сечі кальцію, рівнів РТН у плазмі і загальних сироваткових рівнів 25-гідроксивітаміну 0.
Сироваткові рівні маркерів пухлинного навантаження і кісткового метаболізму, а також прогресування раку оцінювали з З-місячними інтервалами.
Було виявлено, що в пацієнтів, які одержували 25-гідроксивітамін ЮОз, мало місце більше збільшення сироваткового рівня кальцію і зниження рівня РТН у плазмі, що призводить до зниження ризику розвитку гіпокальціємії, у порівнянні з пацієнтами, які одержують плацебо.
Пацієнти, що одержували деносумаб або золедронову кислоту і 25-гідроксивітамін О, мали більш тривалу часову затримку до появи додаткових кісткових метастазів, у порівнянні з пацієнтами, що одержували деносумаб або золедронову кислоту в комбінації із плацебо.
Результати даного дослідження вказують на те, що склад 25-гідроксивітаміну Оз з бо модифікованим вивільненням є ефективним для підвищення загальних сироваткових рівнів 25-
гідроксивітаміну 0, 1,25-дигідроксивітаміну ОЮО, а також для затримки прогресування раку, не викликаючи неприйнятні побічні ефекти, пов'язані з метаболізмом кальцію та РТН.
ПРИКЛАД 11
Вивчення ефективності складу в пацієнтів з метастатичним захворюванням кісток, що одержують лікування антирезорбтивним засобом для запобігання ППС.
Ефективність перорального складу 25-гідроксивітаміну Оз з модифікованим вивільненням для продовження часу до першого після лікування ППС вивчали в 24-місячному рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю дорослих чоловіків з резистентним до кастрації раком передміхурової залози, що метастазував у кістки, або дорослих жінок з естроген-незалежним раком молочної залози, що метастазував у кістки, які одержують поточне лікування деносумабом або золедроновою кислотою протягом щонайменше З місяців. Пацієнти одержували одну або більше капсул, що містять 30 мкг 25- гідроксивітаміну Юз у складі з модифікованим вивільненням або плацебо. Деносумаб або золедронову кислоту вводили відповідно до звичайного стандарту медичної допомоги для стану кожного з пацієнтів. Пацієнтів контролювали на ППС, у тому числі за допомогою відповідних неінвазивних методів візуалізації, а також на сироваткові маркери пухлинного навантаження і кісткового метаболізму з З-місячними інтервалами, і з інтервалами на місяць на рівні в сироватці і сечі кальцію та рівні РТН у плазмі. Прогресування раку відслідковували з інтервалами у квартал.
Було виявлено, що в пацієнтів, які одержували 25-гідроксивітамін ЮОз, мало місце більше збільшення сироваткового рівня кальцію і зниження рівня РТН у плазмі, що призводить до зниження ризику розвитку гіпокальціємії, у порівнянні з пацієнтами, що одержують плацебо.
Пацієнти, що одержували деносумаб або золедронову кислоту і 25-гідроксивітамін О, мали більш тривалу часову затримку до появи додаткових кісткових метастазів або ППС, у порівнянні з пацієнтами, що одержували деносумаб або золедронову кислоту в комбінації із плацебо.
Результати даного дослідження вказують на те, що склад 25-гідроксивітаміну Оз є ефективним для значного збільшення спостережуваного періоду часу до ППС, що з'являється після лікування, і для інгібування прогресування пухлини, у порівнянні із плацебо.
ПРИКЛАД 12
Зо Вивчення ефективності комбінованого терапевтичного складу, що містить 25-гідроксивітамін р ії цинакальцет, у пацієнтів із ХНН
Ефективність композиції що містить склад з модифікованим вивільненням 25- гідроксивітаміну Оз і склад з негайним вивільненням цинакальцету, для запобігання та лікування гіпокальціємії, а також лікування вторинного гіперпаратиреозу вивчали в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні за участю дорослих пацієнтів, що страждають на ХНН.
Пацієнти із ХНН на діалізі (тобто, що мають ХНН 5 стадії) і не на діалізі (тобто, що мають ХНН 1, 2, З або 4 стадії) одержували щодня комбінований терапевтичний склад, який являє собою щонайменше одну капсулу, що містить від 30 мкг до 100 мкг 25-гідроксивітаміну О у першій ділянці і від 1 мг до 100 мг цинакальцету НСІ у другій ділянці, і результати були порівняні з результатами в пацієнтів, що одержують плацебо, або окремо 25-гідроксивітамін ОО або цинакальцет. Усі пацієнти мали загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О менше 30 нг/мл на момент включення в дослідження. Загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну 0, паратиреоїдного гормону, кальцію та фосфору вимірювали до початку лікування, а потім щомісяця.
Через три місяці всі пацієнти, що одержують комбінований терапевтичний склад, мали практично постійні загальні сироваткові рівні 25-гідроксивітаміну О у діапазоні від 50 нг/мл до 90 нг/мл, і частота розвитку гіпокальціємії, а також тяжкість вторинного гіперпаратиреозу були значно знижені. У пацієнтів із ХНН на діалізі були відзначені поліпшені показники рівнів у сироватці 25-гідроксивітаміну ОО, кальцію і паратиреоїдного гормону після лікування комбінованим складом, незважаючи на сильно знижену або відсутню функцію нирок. У пацієнтів її ХНН не на діалізі що одержують комбінований терапевтичний склад, частота розвитку гіпокальціємії була порівнянна з такою у пацієнтів із ХНН на діалізі, на відміну від попередніх повідомлень про те, що пацієнти із ХНН не на діалізі, які одержують цинакальцет, мають підвищений ризик розвитку гіпокальціємії в порівнянні з пацієнтами із ХНН на діалізі, які одержують цинакальцет.
У вищенаведеному описі викладені у цілому аспекти винаходу, що мають характерні ознаки.
У зв'язку із цим, слід чітко розуміти, що даний винахід не обмежений способами або деталями процесу виготовлення, хімічним складом або варіантами застосування, описаними в даному документі. Будь-які інші варіації процесу виготовлення, хімічного складу або варіантів 60 застосування слід вважати очевидними як альтернативні варіанти здійснення даного винаходу.
Інші переваги і більш глибоке розуміння конкретних модифікацій, варіацій складу, а також хімічних і фізичних характерних рис даного винаходу будуть доступні при вивченні докладного опису.
Крім того зрозуміло, що фразеологія і термінологія, використовувані в даному документі, служать для цілей опису і не повинні розглядатися як обмежуючі. У тексті специфікації і наведеної далі формули винаходу, якщо з контексту не випливає інше, терміни "що включає", "що має" і "що включає у себе", а також їх варіації, повинні охоплювати зазначені цілі числа, етапи і їх еквіваленти, а також додаткові об'єкти і їх еквіваленти.
У тексті заявки, якщо композиції описані як такі, що включають компоненти або матеріали, передбачено, що композиції також можуть складатися по суті з або складатися з будь-якої комбінації перерахованих компонентів або матеріалів, якщо не зазначене інакше. Аналогічно, якщо способи описані як такі, що включають конкретні етапи, передбачено, що способи також можуть складатися по суті з або складатися з будь-якої комбінації перерахованих етапів, якщо не зазначене інакше. Винахід, ілюстративно описаний в даному документі, відповідним чином може бути здійснений на практиці під час відсутності якого-небудь елемента або етапу, який конкретно не зазначений у даному документі.
Наданий вище опис наведений винятково для ясності розуміння і не накладає ніякі непотрібні обмеження на винахід, оскільки модифікації що перебувають у межах об'єму винаходу, можуть бути очевидні для фахівця в даній галузі. Усі патенти, публікації і літературні джерела, цитовані в даному документі, включені за допомогою посилання в повному об'ємі. У випадку конфлікту між даним винаходом і включеними патентами, публікаціями і літературними джерелами, даний винахід повинний мати переважну силу.
Варіанти здійснення, розглянуті у світлі вищенаведеного опису, включають ті, які описані в наступних пунктах. 1. Фармацевтичний склад для перорального введення, що містить (а) сполуку 25- гідроксивітаміну ОО і (Б) засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, необов'язково, цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль. 2. Фармацевтичний склад за п. 1, що включає першу ділянку, що містить сполуку 25- гідроксивітаміну 0, і другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. 3. Фармацевтичний склад за п. 2, який відрізняється тим, що перша ділянка, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну ОЮО, додатково містить фармацевтично прийнятний ексципієнт, або друга ділянка, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, додатково містить фармацевтично прийнятний ексципієнт, або як перша, так і друга ділянки додатково містять фармацевтично прийнятний ексципієнт. 4. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-3, що містить матрицю, яка зворотно зв'язує і контрольованим чином вивільняє сполуку 25-гідроксивітаміну 0. 5. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-4, що містить воскову матрицю, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну ЮО, засіб для контрольованого вивільнення, емульгатор, підсилювач абсорбції і стабілізатор. 6. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-5, який містить матрицю, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну Ю, приблизно 20 мас. 96 парафіну, від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 25 мас.9о гліцерину моностеарату, приблизно 10 мас.95 суміші лауроїл макроголгліцеридів і лауроїл поліоксилгліцеридів, від приблизно 30 мас. 956 до приблизно 35 мас. 95 мінеральної олії і від приблизно 10 мас.95 до приблизно 15 мас. 95 гідроксипропілметилцелюлози. 7. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-6, що характеризується профілем розчинення іп міго, що забезпечує вивільнення сполуки 25-гідроксивітаміну Ю у кількості від приблизно 2095 до приблизно 4095 через 2 години, щонайменше 3595 через 6 годин і щонайменше 70 95 через 12 годин. 8. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-7, що характеризується профілем розчинення іп міго, що забезпечує вивільнення засобу, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, у кількості щонайменше 50 95 через 30 хвилин. 9. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-4, що являє собою капсулу, яка має тверду оболонку. 10. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-8, що являє собою м'яку капсулу. 11. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-10, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, який перебуває в першій капсульній оболонці, і сполуку 25- гідроксивітаміну Ю, що перебуває в другій капсульній оболонці, при цьому друга капсульна оболонка перебуває усередині першої капсульної оболонки.
Зо
12. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-11, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, у гранульованій формі. 13. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-12, що має центральну ділянку, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну 0, і зовнішню ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії. 14. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-13, який відрізняється тим, що засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, перебуває усередині покриття. 15. Фармацевтичний склад за п. 14, який відрізняється тим, що покриття перебуває на щонайменше одній нонпарелі. 16. Фармацевтичний склад за п. 15, який відрізняється тим, що одна або більше нонпарелей з покриттям змішані із сполукою 25-гідроксивітаміну О у неводному розчині, при цьому суміш перебуває в капсульній оболонці. 17. Фармацевтичний склад за п. 15, який відрізняється тим, що сполука 25-гідроксивітаміну
Ор перебуває в першій камері двокамерної капсули, і одна або більше нонпарелей з покриттям перебувають у другій камері двокамерної капсули. 18. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-17, який відрізняється тим, що засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, сформульований для швидкого вивільнення. 19. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-18, який відрізняється тим, що сполука 25-гідроксивітаміну ОО являє собою 25-гідроксивітамін Ю»2, 25-гідроксивітамін Оз або їх комбінацію. 20. Фармацевтичний склад за п. 19, який відрізняється тим, що сполука 25-гідроксивітаміну р являє собою 25-гідроксивітамін Оз. 21. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-20, що містить сполуку 25- гідроксивітаміну О у кількості від приблизно 1 мкг до приблизно 1000 мкг. 22. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-21, що містить сполуку 25- гідроксивітаміну О у кількості від приблизно 1 мкг до приблизно 100 мкг. 23. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-22, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, у кількості від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг. 24. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-23, який відрізняється тим, що засіб,
Зо який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль. 25. Фармацевтичний склад за п. 24, який відрізняється тим, що цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою цинакальцет НОСІ. 26. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 1-25, що додатково містить розпушувач необов'язково у кількості від приблизно 1 мас. 95 до 10 мас. 95. 27. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 2-26, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить від приблизно 10 95 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 за масою щонайменше одного розріджувача і від приблизно 195 до приблизно 10 956 за масою щонайменше одного розпушувача, необов'язково додатково містить від приблизно 1 95 до приблизно 595 за масою щонайменше однієї зв'язувальної речовини, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки. 28. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 2-26, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, що підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю; (а) від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою кросповідону; (е) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,595 за масою колоїдного діоксиду кремнію і (Її) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки. 29. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 2-26, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 195 до приблизно 5 95 за масою повідону; (4) від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю; (є) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і ()) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки. 30. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 2-26, який відрізняється тим, що ділянка, бо яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 15 95 до приблизно 50 95 за масою крохмалю; (4) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і (е) від приблизно 0,05 96 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки. 31. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 2-26, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 195 до приблизно 5 95 за масою повідону; (а) від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою розпушувача, вибраного із групи, що складається із кроскармелози, натрієвої солі гліколяту крохмалю, зшитої целюлози, зшитих полімерів, зшитих крохмалів, а також їх комбінацій; (є) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і () від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки. 32. Фармацевтичний склад за будь-яким з пунктів 2-26, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 195 до приблизно 5 95 за масою зв'язувальної речовини, вибраної із групи, що складається з желатину, гуміарабіку, трагаканту, альгінової кислоти, целюлози, метилцелюлози, етилцелюлози, ГІПМЦ, ГПЦ, натрій-карбоксиметилцелюлози, ПЕГ, ПВС, поліметакрилату, полівінілкапролактаму, а також їх комбінацій; (а) від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю; (е) від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою кросповідону; (Її) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і (9) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,595 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки. 33. Спосіб контролю ятрогенної гіпокальціємії і вторинного гіперпаратиреозу в пацієнта, що
Зо одержує лікування цинакальцетом або його фармацевтично прийнятною сіллю, що включає введення зазначеному пацієнтові фармацевтичного складу за будь-яким з пунктів 1-32. 34. Спосіб за п. 33, при цьому пацієнт має порушення функції нирок, необов'язково пов'язане із хронічною нирковою недостатністю 1, 2, 3, 4 або 5 стадії. 35. Спосіб за п. 33 або 34, при цьому пацієнт одержує діаліз. 36. Спосіб за п. 33 або 34, при цьому пацієнт не одержує діаліз. 37. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-36, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну Ю є ефективною для відновлення або підтримки в пацієнта сироваткового вмісту кальцію на рівні щонайменше приблизно 8,0 мг/дл, необов'язково у діапазоні від приблизно 8,3 мг/дл до приблизно 11,6 мг/дл. 38. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-37, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну Ю є ефективною для безпечного підвищення в пацієнта сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну
О до рівня щонайменше 30 нг/мл, необов'язково у діапазоні від приблизно 30 нг/мл до приблизно 100 нг/мл. 39. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-38, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну Ю є ефективною для зниження в пацієнта сироваткового рівня паратиреоїдного гормону, необов'язково на 30 95 або більше. 40. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-39, який відрізняється тим, що ефективну кількість 25- гідроксивітаміну ОО вводять у пероральному складі з модифікованим вивільненням, необов'язково, у складі з уповільненим вивільненням. 41. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-40, який відрізняється тим, що 25-гідроксивітамін Ю спільно вводять у пероральному складі, який містить цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль. 42. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-41, який відрізняється тим, що 25-гідроксивітамін Ю являє собою 25-гідроксивітамін Оз, 25-гідроксивітамін О» або їх комбінацію. 43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що 25-гідроксивітамін ОО являє собою 25- гідроксивітамін Юз. 44. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-43, який відрізняється тим, що 25-гідроксивітамін Ю вводять у дозі від 1 мкг до 1000 мкг на добу. 45. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-44, який відрізняється тим, що цинакальцет або його бо фармацевтично прийнятна сіль являє собою цинакальцет НС.
46. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-45, який відрізняється тим, що пацієнт одержує цинакальцет, що вводиться в дозі від 1 мг до 400 мг на добу.
47. Спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу при хронічній нирковій недостатності в пацієнта на діалізі, що включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки
25-гідроксивітаміну О у складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
48. Спосіб за п. 47, що включає введення початкової дози цинакальцету в діапазоні від приблизно 20 мг до приблизно 25 мг один раз на добу.
49. Спосіб лікування гіперкальціємії в пацієнта з карциномою паращитоподібної залози, що включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну О у складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
50. Спосіб лікування важкої гіперкальціємії в пацієнта з первинним гіперпаратиреозом, який не може бути підданий паратиреоїдектомії що включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну О у складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу в порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
51. Спосіб за п. 49 або 50, що включає введення початкової дози цинакальцету в діапазоні від приблизно 20 мг до приблизно 25 мг один раз на добу.
52. Спосіб за будь-яким з пунктів 33-51, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну Ю перебуває в діапазоні від приблизно 100 мкг до приблизно 300 мкг.

Claims (61)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Зо
1. Фармацевтичний склад для перорального введення, який включає першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, яка являє собою один або більше з 25-гідроксивітаміну О», 25- гідроксивітаміну Оз, 25-гідроксивітаміну О4, 25-гідроксивітаміну О5, 25-гідроксивітаміну 07, і другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, вибраний з групи цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, антирезорбтивного засобу, протисудомного засобу, кортикостероїду, засобу проти гіперкальціємії та протимікробного засобу.
2. Фармацевтичний склад за п. 1, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, вибраний з одного або декількох засобів в групі, що складається з бісфосфонатів, вибірних модуляторів рецепторів естрогенів, кальцитоніну, гормонів і моноклональних антитіл.
3. Фармацевтичний склад за п. 2, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою бісфосфонат, вибраний з одного або декількох в групі, що складається з золедронової кислоти, алендронату, ризедронату, ібандронату, етидронату та памідронату.
4. Фармацевтичний склад за п. 3, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою золедронову кислоту.
5. Фармацевтичний склад за п. 2, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою ралоксифен.
6. Фармацевтичний склад за п. 2, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою естроген.
7. Фармацевтичний склад за п. 2, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою деносумаб.
8. Фармацевтичний склад за п. 2, де засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль.
9. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що перша ділянка фізично відділена від другої ділянки, необов'язково ділянки розділені щонайменше однією капсульною оболонкою або містяться в різних камерах, і/або композиція першої ділянки відрізняється від композиції другої ділянки.
10. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що перша ділянка, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну ОО, додатково містить фармацевтично прийнятний бо ексципієнт, або друга ділянка, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії,
додатково містить фармацевтично прийнятний ексципієнт, або як перша, так і друга ділянки додатково містять фармацевтично прийнятний ексципієнт.
11. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-10, що містить матрицю, яка зворотно зв'язує і контрольованим чином вивільняє сполуку 25-гідроксивітаміну О в першій ділянці, необов'язково, матриця додатково включає другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії.
12. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-11, що містить воскову матрицю, яка включає першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, засіб для контрольованого вивільнення, емульгатор, підсилювач абсорбції і стабілізатор, при цьому воскова матриця, необов'язково, додатково включає другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії.
13. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-12, що містить матрицю, яка включає першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну 0, приблизно 20 мас. 95 парафіну, від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 25 мас. 95 гліцерину моностеарату, приблизно 10 мас. 95 суміші лауроїлмакроголгліцеридів і лауроїлполіоксигліцеридів, від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95 мінерального масла і від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 15 мас. 95 гідроксипропілметилцелюлози, при цьому воскова матриця необов'язково додатково включає другу ділянку, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії.
14. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-13, що характеризується профілем розчинення іп міго, який забезпечує вивільнення сполуки 25-гідроксивітаміну Ю у кількості від приблизно 20 95 до приблизно 40 95 через 2 години, щонайменше 35 95 через 6 годин і щонайменше 70 95 через 12 годин.
15. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-14, що характеризується профілем розчинення іп міго, який забезпечує вивільнення засобу, що підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, у кількості щонайменше 50 9о через 30 хвилин.
16. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-15, що являє собою капсулу, яка має тверду оболонку.
17. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-16, що являє собою м'яку капсулу.
18. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-17, що включає другу ділянку, яка містить засіб, Зо який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, що знаходиться в першій капсульній оболонці, і першу ділянку, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, що знаходиться в другій капсульній оболонці, при цьому друга капсульна оболонка знаходиться всередині першої капсульної оболонки.
19. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-18, що містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, у гранульованій формі.
20. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-19, який має центральну ділянку, що являє собою першу ділянку, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну 0, і зовнішню ділянку, що являє собою другу ділянку, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії.
21. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-20, який відрізняється тим, що друга ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, знаходиться всередині покриття.
22. Фармацевтичний склад за п. 21, який відрізняється тим, що покриття знаходиться на щонайменше одній нонпарелі.
23. Фармацевтичний склад за п. 22, який відрізняється тим, що одна або більше нонпарелей з покриттям змішані з першою ділянкою, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, у неводному розчині, при цьому суміш знаходиться в капсульній оболонці.
24. Фармацевтичний склад за п. 23, який відрізняється тим, що перша ділянка, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну Ю, знаходиться в першій камері двокамерної капсули, і одна або більше нонпарелей з покриттям знаходяться у другій камері двокамерної капсули.
25. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-24, який відрізняється тим, що засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, сформульований для швидкого вивільнення.
26. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-25, який відрізняється тим, що сполука 25- гідроксивітаміну О являє собою 25-гідроксивітамін Ю2, 25-гідроксивітамін Оз або їх комбінацію.
27. Фармацевтичний склад за п. 26, який відрізняється тим, що сполука 25-гідроксивітаміну Ю являє собою 25-гідроксивітамін Оз.
28. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-27, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О у кількості від приблизно 1 мкг до приблизно 1000 мкг.
29. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-28, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О у кількості від приблизно 1 мкг до приблизно 100 мкг.
30. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-29, що містить засіб, який підвищує ризик бо розвитку гіпокальціємії, у кількості від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг.
31. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-30, який відрізняється тим, що засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, являє собою цинакальцет або його фармацевтично прийнятну сіль.
32. Фармацевтичний склад за п. 31, який відрізняється тим, що цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою цинакальцет НС.
33. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-32, що додатково містить розпушувач, необов'язково, у кількості від приблизно 1 до 10 мас. 95.
34. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-33, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить від приблизно 10 95 до приблизно 4095 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 45 95 до приблизно 85 95 за масою щонайменше одного розріджувача і від приблизно 195 до приблизно 10 956 за масою щонайменше одного розпушувача, необов'язково додатково містить від приблизно 1 95 до приблизно 595 за масою щонайменше однієї зв'язувальної речовини, при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
35. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-33, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю; (а) від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою кросповідону; (є) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію; і () від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
36. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-33, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; Зо (с) від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою повідону; (а) від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю; (є) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію; і () від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
37. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-33, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 15 95 до приблизно 50 95 за масою крохмалю; (а) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію; і (є) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
38. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-33, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; (Б) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози; (с) від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою повідону; (4) від приблизно 195 до приблизно 1095 за масою розпушувача, вибраного із групи, що складається із кроскармелози, натрієвої солі гліколяту крохмалю, зшитої целюлози, зшитих полімерів, зшитих крохмалів, а також їх комбінацій; (є) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію; і () від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
39. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-33, який відрізняється тим, що ділянка, яка містить засіб, який підвищує ризик розвитку гіпокальціємії, містить: (а) від приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі; бо (5) від приблизно 40 95 до приблизно 75 95 за масою мікрокристалічної целюлози;
(с) від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою зв'язувальної речовини, вибраної із групи, що складається з желатину, гуміарабіку, трагаканту, альгінової кислоти, целюлози, метилцелюлози, етилцелюлози, ГІПМЦ, ГПЦ, натрійкарбоксиметилцелюлози, ПЕГ, ПВС, поліметакрилату, полівінілкапролактаму, а також їх комбінацій; (а) від приблизно 5 95 до приблизно 35 95 за масою крохмалю; (є) від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 за масою кросповідону; ()) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію; і (9) від приблизно 0,05 95 до приблизно 1,5 95 за масою стеарату магнію; при цьому процентний вміст за масою розрахований від загальної маси ділянки.
40. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-39 для використання в способі контролю ятрогенної гіпокальціємії і вторинного гіперпаратиреозу у пацієнта, що одержує лікування цинакальцетом або його фармацевтично прийнятною сіллю.
41. Спосіб контролю ятрогенної гіпокальціємії і вторинного гіперпаратиреозу у пацієнта, що одержує лікування цинакальцетом або його фармацевтично прийнятною сіллю, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтичного складу за будь-яким з пп. 1-38.
42. Фармацевтичний склад, що містить 25-гідроксивітамін О і цинакальцет, для використання в способі лікування пацієнта, що являє собою: () спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу при хронічній нирковій недостатності у пацієнта на діалізі, що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки 25- гідроксивітаміну О в складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету являє собою знижену дозу у порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну О; або (і) спосіб лікування гіперкальціємії у пацієнта з карциномою паращитоподібної залози, що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну О в складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу у порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну О; або Зо (ії) спосіб лікування тяжкої гіперкальціємії у пацієнта з первинним гіперпаратиреозом, який не може бути підданий паратиреоїдектомії що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну ОО в складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу у порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
43. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-42, при цьому пацієнт має порушення функції нирок, необов'язково, пов'язане із хронічною нирковою недостатністю 1, 2, 3, 4 або 5 стадії.
44. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-43, при цьому пацієнт одержує діаліз.
45. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-43, при цьому пацієнт не одержує діалізу.
46. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-45, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну Ю є ефективною для відновлення або підтримки у пацієнта сироваткового вмісту кальцію на рівні щонайменше приблизно 8,0 мг/дл, необов'язково, у діапазоні від приблизно 8,3 мг/дл до приблизно 11,6 мг/дл.
47. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-46, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну О є ефективною для безпечного підвищення у пацієнта сироваткового вмісту 25-гідроксивітаміну Ю до рівня щонайменше 30 нг/мл, необов'язково у діапазоні від приблизно 30 нг/мл до приблизно 100 нг/мл.
48. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-47, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну О є ефективною для зниження у пацієнта сироваткового рівня паратиреоїдного гормону, необов'язково, на 30 95 або більше.
49. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-48, при цьому ефективну кількість 25-гідроксивітаміну ЮО вводять у пероральному складі з модифікованим вивільненням необов'язково в складі з уповільненим вивільненням.
50. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-49, при цьому 25-гідроксивітамін О спільно вводять у пероральному складі, що містить цинакальцет або його бо фармацевтично прийнятну сіль.
51. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-50, при цьому 25-гідроксивітамін О являє собою 25-гідроксивітамін Оз, 25-гідроксивітамін О» або їх комбінацію.
52. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за п. 51, при цьому 25- гідроксивітамін ЮО являє собою 25-гідроксивітамін Юз.
53. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-52, при цьому 25-гідроксивітамін О вводять у дозі від 1 до 1000 мкг на добу.
54. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-53, при цьому цинакальцет або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою цинакальцет НОСІ.
55. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-54, при цьому пацієнт приймає цинакальцет, що вводиться в дозі від 1 до 400 мг на добу.
56. Спосіб лікування вторинного гіперпаратиреозу при хронічній нирковій недостатності у пацієнта на діалізі, що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки 25- гідроксивітаміну О в складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету являє собою знижену дозу у порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
57. Фармацевтична композиція для використання за п. 42 або спосіб за п. 56, в яких початкова доза цинакальцету знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мг до приблизно 25 мг один раз на добу.
58. Спосіб лікування гіперкальціємії у пацієнта з карциномою паращитоподібної залози, що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну О в складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу у порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
59. Спосіб лікування тяжкої гіперкальціємії у пацієнта з первинним гіперпаратиреозом, який не може бути підданий паратиреоїдектомії що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки 25-гідроксивітаміну ЮО в складі з модифікованим вивільненням і ефективної дози цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі в кількості менше 360 Зо мг на добу, при цьому зазначена ефективна кількість цинакальцету або його фармацевтично прийнятної солі являє собою знижену дозу у порівнянні з ефективною дозою цинакальцету без введення зазначеного 25-гідроксивітаміну 0.
60. Фармацевтична композиція для використання за п. 42 або спосіб за п. 58 або 59, в яких початкова доза цинакальцету знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мг до приблизно 25 мг один раз на добу.
61. Фармацевтична композиція для використання або спосіб за будь-яким з пп. 40-60, при цьому ефективна кількість 25-гідроксивітаміну Ю знаходиться в діапазоні від приблизно 100 мкг до приблизно 300 мкг.
UAA201804485A 2014-08-07 2016-02-10 Додаткова терапія 25-гідроксивітаміном d і вироби для цього UA123947C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462034604P 2014-08-07 2014-08-07
US14/866,155 US10220047B2 (en) 2014-08-07 2015-09-25 Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
PCT/EP2016/052866 WO2017050438A1 (en) 2014-08-07 2016-02-10 Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d and articles therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123947C2 true UA123947C2 (uk) 2021-06-30

Family

ID=53783233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201804485A UA123947C2 (uk) 2014-08-07 2016-02-10 Додаткова терапія 25-гідроксивітаміном d і вироби для цього

Country Status (24)

Country Link
US (7) US20180085381A1 (uk)
EP (2) EP3193925A2 (uk)
JP (6) JP2017523220A (uk)
KR (2) KR20170047265A (uk)
CN (3) CN106604733A (uk)
AU (3) AU2015298858A1 (uk)
BR (2) BR112017002526A2 (uk)
CA (2) CA2957240A1 (uk)
CL (2) CL2017000317A1 (uk)
CO (2) CO2018004206A2 (uk)
CR (3) CR20210577A (uk)
EA (2) EA201790332A1 (uk)
EC (2) ECSP17014159A (uk)
HK (1) HK1258604A1 (uk)
IL (3) IL250462A0 (uk)
MX (3) MX2017001751A (uk)
MY (1) MY194524A (uk)
NZ (1) NZ728823A (uk)
PE (2) PE20170392A1 (uk)
PH (3) PH12017500228A1 (uk)
SG (3) SG10201911274TA (uk)
TW (2) TWI778934B (uk)
UA (1) UA123947C2 (uk)
WO (2) WO2016020508A2 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2882048C (en) 2006-02-03 2020-03-24 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
DK3357496T3 (da) 2006-06-21 2020-05-11 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapi ved brug af vitamin d-repletteringsmiddel og vitamin d-hormonsubstitutionsmiddel
DK2148661T3 (da) 2007-04-25 2013-03-25 Cytochroma Inc Orale præparater med kontrolleret afgivelse omfattende vitamin D-forbindelse og voksagtig bærer
CA2683628C (en) 2007-04-25 2018-03-06 Cytochroma Inc. Method of treating vitamin d insufficiency and deficiency
WO2011123476A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Cytochroma Inc. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
SG10201911274TA (en) 2014-08-07 2020-02-27 Opko Ireland Global Holdings Ltd Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
KR20180123100A (ko) 2016-03-28 2018-11-14 옵코 아일랜드 글로벌 홀딩스 리미티드 비타민 d 치료 방법
EP3246032B1 (de) * 2016-05-20 2021-08-11 Christoph Karl Pharmazeutische zusammensetzungen mit zoledronsaeure, kalzium und vitamin d, geeignet zur behandlung und/oder prophylaxe von erkrankungen des knochenstoffwechsels und von therapiebedingten nebenwirkungen wie hypokalzaemien
DE102017110958A1 (de) * 2016-05-20 2017-11-23 Christoph Karl Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Anti-RANKL-Antikörpern, Kalzium und Vitamin D, geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Knochenstoffwechsels und von therapiebedingten Hypokalzämien
CN108519448B (zh) * 2018-04-04 2021-04-13 北京市心肺血管疾病研究所 25-羟基维生素d在制备大动脉炎患者疾病活动性评判试剂盒中的应用
PE20211489A1 (es) * 2018-08-31 2021-08-11 Opko Ireland Global Holdings Ltd Formas de dosificacion pediatricas de vitamina d, metodos de elaboracion y uso
KR20210126023A (ko) * 2019-02-06 2021-10-19 에어젠 파마 엘티디. 칼시페디올로 부갑상선 기능항진증의 진행을 조절하는 방법 및 이의 사용을 위한 조성물
WO2021245458A1 (en) * 2020-05-31 2021-12-09 Eirgen Pharma Ltd. Hard capsule dosage form and uses thereof

Family Cites Families (252)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3565924A (en) 1968-07-01 1971-02-23 Wisconsin Alumni Res Found 25-hydroxycholfcalciferol
US3833622A (en) 1969-03-17 1974-09-03 Upjohn Co Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds
US3974272A (en) 1972-09-01 1976-08-10 Merck & Co., Inc. Palatable cholestyramine coacervate compositions
US3880894A (en) 1974-05-24 1975-04-29 Wisconsin Alumni Res Found 1,25-Dihydroxyergocalciferol
US4004003A (en) 1974-08-28 1977-01-18 The Upjohn Company 25-Hydroxycalciferol compounds for treatment of steroid-induced osteoporosis
US4335120A (en) 1979-03-21 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
US4230701A (en) 1979-03-21 1980-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
JPS55139320A (en) 1979-04-16 1980-10-31 Teijin Ltd Bone metabolism regulator
US4442093A (en) 1981-05-15 1984-04-10 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method for administering 24,25-dihydroxycholecalciferol to persons suffering from hypercalcemia
JPS57188520A (en) 1981-05-15 1982-11-19 Kureha Chem Ind Co Ltd Antihyperkalemia
JPS5832823A (ja) 1981-08-20 1983-02-25 Chugai Pharmaceut Co Ltd 脱癌剤
JPS58206524A (ja) 1982-05-26 1983-12-01 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
US4448721A (en) 1982-09-20 1984-05-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same
US4721613A (en) * 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
JPS59155309A (ja) 1983-02-22 1984-09-04 Teijin Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類組成物
US4684524A (en) 1984-03-19 1987-08-04 Alza Corporation Rate controlled dispenser for administering beneficial agent
US4555364A (en) 1984-11-01 1985-11-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing 1-hydroxyvitamin D compounds
US4695591A (en) 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose
US4668517A (en) 1985-04-04 1987-05-26 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Furazolidone dosage form
EP0207638B1 (en) 1985-06-04 1990-12-19 Teijin Limited Sustained-release pharmaceutical preparation
JPS61293911A (ja) 1985-06-24 1986-12-24 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
US5167965A (en) 1987-02-09 1992-12-01 The Dow Chemical Company Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof
US4892821A (en) 1987-07-08 1990-01-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing vitamin D compounds
US4997824A (en) 1987-07-22 1991-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease
US5869473A (en) 1988-08-02 1999-02-09 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US5602116A (en) 1988-08-02 1997-02-11 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing secondary hyperparathyroidism
US5104864A (en) 1988-08-02 1992-04-14 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing loss of bone mass
JP2893191B2 (ja) 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
JP2525478B2 (ja) 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
JPH02240024A (ja) 1989-03-13 1990-09-25 Ss Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類製剤用組成物
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
GB9004544D0 (en) 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
JP2845342B2 (ja) * 1990-04-28 1999-01-13 大正製薬株式会社 ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物
JPH04198129A (ja) 1990-11-28 1992-07-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類含有組成物
JP2893140B2 (ja) 1990-11-30 1999-05-17 エスエス製薬株式会社 安定なビタミンｄ製剤
JPH04288016A (ja) 1991-03-14 1992-10-13 Tokai Capsule Kk 活性型ビタミンｄ３類軟カプセル剤の製造方法
NZ242271A (en) 1991-04-09 1993-10-26 Takeda Chemical Industries Ltd Medicaments containing a vitamin d compound stabilised by a basic substance
US5693615A (en) 1991-06-05 1997-12-02 The Procter & Gamble Company Therapeutic compositions for osteoinduction
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5795882A (en) 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
NZ254424A (en) 1992-06-22 1997-09-22 Lunar Corp Pharmaceutical composition and use of 1 alpha hydroxy-pre-vitamin d
US5354743A (en) 1992-09-15 1994-10-11 Thys Jacobs Susan Method for the treatment of premenstrual syndrome with vitamin D
US5431917A (en) 1992-10-08 1995-07-11 Japan Elanco Company, Ltd. Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same
US5342626A (en) 1993-04-27 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Composition and process for gelatin-free soft capsules
JP2684587B2 (ja) 1993-06-21 1997-12-03 呉羽化学工業株式会社 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤
US6121469A (en) 1993-12-23 2000-09-19 The Regents Of The University Of California Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs
JPH07242550A (ja) 1994-03-02 1995-09-19 Teijin Ltd 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤
IL110117A0 (en) * 1994-06-24 1994-10-07 Univ Ben Gurion Pharmaceutical compositions comprising vitamin-d analogs
SE9402422D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
WO1996003113A1 (en) 1994-07-22 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Self-emulsifying drug delivery system
JPH0892098A (ja) 1994-09-27 1996-04-09 Teijin Ltd 肺結核治療剤
ES2234768T3 (es) 1994-10-21 2005-07-01 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compuestos capaces de modular la actividad del receptor de calcio.
US5756123A (en) 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
US6376479B1 (en) 1995-04-03 2002-04-23 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US20040043971A1 (en) 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
US6242434B1 (en) 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US20020183288A1 (en) 1995-04-03 2002-12-05 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
CA2229316C (en) 1995-09-21 2005-04-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
DE19549243A1 (de) 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
US5939408A (en) 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
NO971934L (no) 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
ES2181017T3 (es) 1996-08-26 2003-02-16 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion farmaceutica que contiene una sustancia promotora de osteogenesis y un polietilenglicol.
US5958451A (en) 1996-09-03 1999-09-28 Yung Shin Pharm Ind. Co., Ltd. Process for producing porous, controlled-release capsules and encapsulated composition
US5976784A (en) 1996-09-20 1999-11-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
US8828432B2 (en) 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
WO1998018610A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Lengerich Bernhard H Van Embedding and encapsulation of controlled release particles
JPH10158171A (ja) 1996-12-02 1998-06-16 Kita:Kk ビタミンｄ化合物を配合した眼内投与剤
US20020128240A1 (en) 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US6503893B2 (en) 1996-12-30 2003-01-07 Bone Care International, Inc. Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20030129194A1 (en) 1997-02-13 2003-07-10 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
US6034075A (en) 1997-03-20 2000-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of treating polycystic ovarian syndrome
US5872113A (en) 1997-05-16 1999-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Fluorinated vitamin D3 analogs
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
JPH1175863A (ja) 1997-07-10 1999-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ２５−ヒドロキシビタミンＤ３−１α−水酸化酵素および該酵素をコードするＤＮＡ
US6096876A (en) 1997-08-06 2000-08-01 Shriners Hospitals For Children 1-α-hydroxylase materials and methods
AU9376998A (en) 1997-09-02 1999-03-22 Johns Hopkins University School Of Medicine, The Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders
US5919986A (en) 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
JPH11158074A (ja) 1997-12-03 1999-06-15 Hayashi Tomie 高アミノ酸付加活性型ビタミンｄ強化組成物
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
JP2002507415A (ja) 1998-03-25 2002-03-12 キュタノジェン， インコーポレイテッド 癌の予防および処置のための方法
JP2002509888A (ja) 1998-03-27 2002-04-02 オレゴン ヘルス サイエンシーズ ユニバーシティー 腫瘍および他の過増殖性疾患の治療におけるビタミンｄおよびその類似体
US6197340B1 (en) 1998-05-28 2001-03-06 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid
US8133694B2 (en) 1998-06-25 2012-03-13 Immundiagnostik Ag Functional vitamin D derivatives and method of determining 25-hydroxy- and 1α, 25-dihydroxy vitamin D
US6214376B1 (en) 1998-08-25 2001-04-10 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin substitutes for oral delivery capsules, their composition and process of manufacture
CZ302630B6 (cs) 1998-08-27 2011-08-10 Pharmacia & Upjohn Ab Farmaceutický prostredek obsahující tolterodin nebo tolterodinu príbuznou slouceninu
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
US6139875A (en) 1998-09-29 2000-10-31 Eastman Chemical Company Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating
AU6283299A (en) 1998-10-01 2000-04-17 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
ATE429813T1 (de) 1998-10-09 2009-05-15 Gen Mills Inc Verkapselung empfindlicher flüssiger komponenten in eine matrix zur gewinnung diskreter lagerbeständiger partikel
JP3449253B2 (ja) 1998-10-29 2003-09-22 シオノギクオリカプス株式会社 硬質カプセルの製造方法
JP2000206312A (ja) 1998-11-12 2000-07-28 Olympus Optical Co Ltd 光学素子
JP2002532406A (ja) 1998-12-17 2002-10-02 アルザ・コーポレーション 複合コーティングによる液体充填ゼラチンカプセルの放出制御システムへの変換
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6432936B1 (en) 1999-01-20 2002-08-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Crystalline 1α-hydroxyvitamin D2 and method of purification thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DK1180035T3 (da) 1999-04-01 2007-03-05 Univ Johns Hopkins Ikke kalcemiske, antiproliferative, transkriptionsmæssigt aktive svovlholdige analoger af 1-alpha, 25-dihydroxy-vitamin D3
US7648826B1 (en) 1999-04-02 2010-01-19 The Regents Of The University Of California Detecting CYP24 expression level as a marker for predisposition to cancer
DE19916419B4 (de) 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
AU5139600A (en) 1999-05-27 2000-12-18 Drugtech Corporation Nutritional formulations
US6340473B1 (en) 1999-07-07 2002-01-22 R.P. Scherer Technologies, Inc. Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same
US6051567A (en) 1999-08-02 2000-04-18 Abbott Laboratories Low oxygen content compositions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
US6274169B1 (en) 1999-08-02 2001-08-14 Abbott Laboratories Low oxygen content compostions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
US6893658B1 (en) 1999-08-31 2005-05-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Soft capsules
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0007419D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Gmbh Composition
US6375981B1 (en) 2000-06-01 2002-04-23 A. E. Staley Manufacturing Co. Modified starch as a replacement for gelatin in soft gel films and capsules
AU7895601A (en) 2000-07-18 2002-01-30 Bone Care Int Inc Stabilized 1alpha-hydroxy vitamin d
US6491950B1 (en) 2000-08-07 2002-12-10 Kos Pharmaceuticals, Inc. Controlled release pharmaceutical composition
KR100829474B1 (ko) 2000-08-29 2008-05-16 닛신 가세이 가부시키가이샤 경질 캡슐
US6887493B2 (en) 2000-10-25 2005-05-03 Adi Shefer Multi component controlled release system for oral care, food products, nutraceutical, and beverages
EP2283829A1 (en) 2000-10-30 2011-02-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US6479649B1 (en) 2000-12-13 2002-11-12 Fmc Corporation Production of carrageenan and carrageenan products
JP2002302447A (ja) 2001-04-03 2002-10-18 Shimizu Pharmaceutical Co Ltd 局所投与用癌治療剤
WO2002092056A1 (en) 2001-05-15 2002-11-21 Warner-Lambert Company Llc Compaction process for manufacture of sodium phenytoin dosage form
WO2003004003A1 (fr) 2001-07-05 2003-01-16 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Capsules molles
US20030158154A1 (en) 2001-07-17 2003-08-21 Moshe Fleshner-Barak Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate
US6870833B2 (en) 2001-07-20 2005-03-22 Net2Phone, Inc. Active voice messaging
US7166585B2 (en) 2001-08-22 2007-01-23 Cytochroma Inc. 24-Sulfur-substituted analogs of 1α,25-dihydroxy vitamin D3
US7033996B2 (en) 2001-08-31 2006-04-25 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Method for the treatment of vitamin D related disease
DE10149674A1 (de) 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
JP4436674B2 (ja) 2001-10-12 2010-03-24 ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の低カルシウム血症性オキシム類似体
US7056655B2 (en) 2001-11-02 2006-06-06 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
US6524788B1 (en) 2001-11-02 2003-02-25 Thomas L. Cantor Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
ITMI20012366A1 (it) 2001-11-09 2003-05-09 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali
KR20100047349A (ko) 2001-11-22 2010-05-07 모리시타 진탄 가부시키가이샤 비젤라틴계 캡슐 피막 조성물 및 이를 이용한 캡슐
GB0128415D0 (en) 2001-11-27 2002-01-16 Univ Sheffield Medicaments
KR20050044655A (ko) 2001-12-03 2005-05-12 노바세아, 인크. 활성 비타민 ｄ 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
US6627622B2 (en) 2002-02-18 2003-09-30 Wisconsin Alumni Research Foundation (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses
FR2829142B1 (fr) 2001-12-27 2004-02-13 Ulice Composition filmogene d'heteroxylanes pour la fabrication de capsules ainsi obtenues
US7632518B2 (en) 2002-01-15 2009-12-15 Dsm Ip Assets B.V. 25-hydroxy vitamin D3 compositions
US6949256B2 (en) 2002-01-18 2005-09-27 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin capsule shell formulation
NO20021592D0 (no) 2002-04-04 2002-04-04 Fmc Biopolymer As Polysakkaridkapsler og fremgangsmåte ved fremstilling derav
CA2480814A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
EP1499303A4 (en) 2002-04-10 2007-07-25 Fred H Miller MULTIPHASE MULTI-COMPONENT CAPSULE SYSTEM
US7288407B2 (en) 2002-05-02 2007-10-30 Cytochroma, Inc. Stable cytochrome P450 24 (CYP24) expressing cell line and methods and uses thereof
EP1511725B1 (en) 2002-06-13 2012-02-01 Johns Hopkins University 24-sulfoximine vitamin d3 compounds
EP1519717B1 (en) 2002-07-05 2010-09-29 Temrel Limited Controlled release composition
AR040672A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Glaxo Group Ltd Forma de dosificacion farmaceutica multicomponenete, cuerpo apropiado para ser utilizado en la misma y procedimiento para prepararla
WO2004010981A1 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
AU2002368245A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 Young-Kweon Choi Matrix type patch for transdermal administration of vitamin d analog and the use thereof
US20050101576A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
US8999372B2 (en) 2002-11-14 2015-04-07 Cure Pharmaceutical Corporation Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use
JP2004175750A (ja) 2002-11-28 2004-06-24 Kose Corp 皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤
US20050026877A1 (en) 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
GB2411116B (en) 2002-12-16 2009-04-29 Teva Pharma Increasing the bioavailability of alendronate by predose administration of alphacalcidol
DE20321698U1 (de) * 2002-12-16 2008-12-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Medikament zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin-D-Derivats
AU2003292920A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Cytochroma Inc. 25-so2-substituted analogs of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin d3 (calcitriol)
KR20050123097A (ko) 2003-02-11 2005-12-29 알자 코포레이션 변형된 층 형상을 갖는 방법 및 제형
WO2004091539A2 (en) 2003-04-14 2004-10-28 Fmc Corporation Fluid mixing methods and apparatus
US7816341B2 (en) 2003-04-14 2010-10-19 Fmc Corporation Homogeneous, thermoreversible gel containing reduced viscosity carrageenan and products made therefrom
US20070032461A1 (en) * 2003-04-30 2007-02-08 Bioxell S.P.A. 1,3 Aclyated 24-keto-vitamin d3 compounds and methods of use thereof
US20060216358A1 (en) 2003-05-07 2006-09-28 Christian Hansen Controlled release composition containing a strontium salt
EP1479677A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
JP2007526013A (ja) 2003-06-16 2007-09-13 ソルクス インコーポレイテッド 緑内障を治療するためのシャント装置
CA2530113C (en) 2003-06-26 2013-08-13 Control Delivery Systems, Inc. Bioerodible sustained release drug delivery systems
AU2003903382A0 (en) 2003-07-03 2003-07-17 Medvet Science Pty Ltd Inhibition of calcitriol mediated cyp24 induction screening for compounds therefor and uses thereof
EP1643978A1 (en) 2003-07-04 2006-04-12 Nycomed Danmark A/S Parathyroid hormone (pth) containing pharmaceutical compositions for oral use
US20050148557A1 (en) 2003-07-29 2005-07-07 Jin Tian Use of Vitamin Ds to treat kidney disease
US20050124591A1 (en) 2003-07-29 2005-06-09 Jin Tian Use of vitamin Ds to treat kidney disease
PL1663182T5 (pl) * 2003-09-12 2020-07-27 Amgen Inc. Szybko rozpuszczalna formulacja cynakalcetu HCI
EP1694333A2 (en) 2003-11-25 2006-08-30 Deltanoid Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing body fat using vitamin d compounds
CA2494572A1 (en) 2003-12-19 2005-06-19 Cytochroma Inc. Cytochrome p450 24 (cyp24) monoclonal antibody and methods and uses thereof
US20060009425A1 (en) 2004-05-28 2006-01-12 Leticia Delgado-Herrera Oral formulations of paricalcitol
US9750797B2 (en) 2004-06-16 2017-09-05 Virbac Corporation Sustained release vaccine composition
US20050287213A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Wong Patrick S Dosage forms for low solubility and or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
US20060019933A1 (en) 2004-07-22 2006-01-26 David Boardman Process for preparing stabilized vitamin D
JP2008508227A (ja) 2004-07-29 2008-03-21 サノフイ−アベンテイス 高ｐｈ依存性溶解度を有する有効成分の放出制御のための医薬品多層錠剤
US8231896B2 (en) 2004-11-08 2012-07-31 R.P. Scherer Technologies, Llc Non-gelatin soft capsule system
WO2006059180A2 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Council Of Scientific And Industrial Research Process of preparation of biodegradable films from semi refined kappa carrageenan
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
US7745226B2 (en) 2005-04-06 2010-06-29 Quest Diagnostics Investments Incorporated Methods for detecting vitamin D metabolites
KR20080009201A (ko) 2005-04-15 2008-01-25 클라루스 쎄러퓨틱스, 아이엔씨. 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물
US20060257481A1 (en) 2005-04-21 2006-11-16 Decode Genetics Ehf. Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy
US9205047B2 (en) 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix
US20080134937A1 (en) 2005-05-25 2008-06-12 Joo Hwan Yang Cellulose hard capsule enhancing mechanical film strength
AR055099A1 (es) 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
DE602006006200D1 (de) 2005-09-29 2009-05-20 Roche Diagnostics Gmbh Antikörper gegen 25-hydroxyvitamin d
ITFI20050206A1 (it) 2005-09-30 2007-04-01 Valpharma Sa Composizione farmaceutica a rilascio controllato di venlafaxina cloridrato, e processo per la sua preparazione
CA2624897C (en) 2005-10-12 2017-02-14 Proventiv Therapeutics, Llc Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin d insufficiency and deficiency
CA2627292C (en) 2005-10-26 2012-04-17 Banner Pharmacaps, Inc. Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system
EP1951208A2 (en) 2005-10-26 2008-08-06 Banner Pharmacaps Inc. Lipophilic vehicle-based dual controlled release matrix system as capsule fill
CA2628207A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Andries Hanzen Films and capsules made from modified carboxymethycellulose materials and methods of making same
WO2007068287A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Laboratoria Qualiphar Sustained release vitamin preparation
MXPA05014091A (es) 2005-12-20 2007-06-20 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de esteroides sinteticos, minerales y el metabolito activo de la vitamina d, 1,25(oh)2d3 (calcitriol) para la prevencion y tratamiento de la osteoporosis y el control de los sintomas de la menopaus
JP2009525030A (ja) 2006-01-31 2009-07-09 ヘルス リサーチ インコーポレイテッド 変化したビタミンｄ代謝を同定するための方法
US7528122B2 (en) 2006-02-02 2009-05-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D analog—NEL, methods and uses thereof
CA2882048C (en) 2006-02-03 2020-03-24 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
GB0606426D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Benzimidazole derivatives
CL2007001628A1 (es) 2006-06-06 2008-01-11 Fmc Corp Composicion quimica que comprende i) kappa-2-carragenano, ii) un minimo de 70% de sodio en peso de todos los cationes en esa composicion y iii) entre 0-25% de una sal libre, con una viscosidad de 20 a 40 cps; forma solida; pelicula de gel homogenea, temorreversible; composicion de recubrimiento.
US20080109983A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Kegel, Llc Zero Turning Radius Lane Maintenance Machine
DK3357496T3 (da) 2006-06-21 2020-05-11 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapi ved brug af vitamin d-repletteringsmiddel og vitamin d-hormonsubstitutionsmiddel
EP1912400A1 (en) 2006-10-10 2008-04-16 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Method and apparatus for mobile IP route optimization
MX2009004434A (es) 2006-10-27 2009-05-08 Pfizer Prod Inc Capsulas duras de hidroxipropilmetilcelulosa y procedimiento de fabricacion.
US8501717B2 (en) 2007-02-09 2013-08-06 Merck, Sharp & Dohme Corp. Methods to treat and/or prevent mucositis
US8491937B2 (en) 2007-02-15 2013-07-23 Wyeth Llc Stability in vitamin and mineral supplements
EP2135345A4 (en) 2007-03-20 2016-12-14 Electrolock Inc ROEBEL WINDING WITH CONDUCTIVE FELT
EP2136814A4 (en) * 2007-03-21 2012-05-30 Univ Duke MEDICAL KITS AND FORMULATIONS FOR PREVENTING, TREATING OR REDUCING SECONDARY FRACTURES FROM A PREVIOUS FRACTURE
CA2684778C (en) * 2007-04-25 2017-09-05 Cytochroma Inc. Methods and compounds for vitamin d therapy
DK2148661T3 (da) 2007-04-25 2013-03-25 Cytochroma Inc Orale præparater med kontrolleret afgivelse omfattende vitamin D-forbindelse og voksagtig bærer
JP2010525080A (ja) 2007-04-25 2010-07-22 プロヴェンティヴ セラピュティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー 慢性腎臓病における続発性副甲状腺機能亢進症の安全かつ効果的な治療および予防方法
CA2683628C (en) 2007-04-25 2018-03-06 Cytochroma Inc. Method of treating vitamin d insufficiency and deficiency
US20090004284A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
KR100836960B1 (ko) 2007-09-07 2008-06-10 주식회사 서울제약 새로운 나이아신 제어방출형 제제
EP2042165A1 (de) 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
US20090104206A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Mark Zamoyski Bone microenvironment modulated migraine treatments
CA2610819A1 (en) 2007-12-12 2008-12-02 Multi Formulations Ltd. Particles in a capsule
PL2240182T3 (pl) 2008-02-13 2016-12-30 Leczenie hiperglikemii 25-hydroksywitaminą D3 i witaminą D
KR20100126376A (ko) 2008-02-13 2010-12-01 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 골 무기질 밀도를 개선시키고 골다공증을 치료하기 위한 25-하이드록시-비타민 ｄ3과 비타민 ｄ3의 조합된 용도
PL2249842T3 (pl) 2008-02-13 2017-01-31 Dsm Ip Assets B.V. Zastosowanie 25-hydroksy-witaminy D3 i witaminy D do oddziaływania na fizjologię ludzkich mięśni
EP2249841A1 (en) 2008-02-13 2010-11-17 DSM IP Assets B.V. Treating hypertension with 25-hydroxyvitamin d3
BRPI0907952B1 (pt) 2008-02-13 2023-12-05 Dsm Ip Assets B.V. Composição farmacêutica compreendendo vitamina d e 25- hidroxivitamina d3, nutracêutico, suplemento alimentício ou alimento apropriado e kit para aumento dos níveis de 25- hidroxivitamina d3 no plasma em um humano
EP3112476B1 (en) 2008-04-02 2023-08-02 EirGen Pharma Ltd. Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders
EP2273881A1 (en) 2008-04-15 2011-01-19 Osteogenex, Inc. Compounds and methods for altering bone growth
CA2731382C (en) * 2008-07-24 2020-04-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Once-a-week administration of 25-hydroxy vitamin d3 to sustain elevated steady-state pharmacokinetic blood concentration
KR101528957B1 (ko) 2008-09-24 2015-06-17 에보니크 룀 게엠베하 에탄올의 영향에 대하여 내성을 갖는 ｐｈ-의존성 조절 방출 제약학적 오피오이드 조성물
ES2425762T3 (es) 2008-10-27 2013-10-17 Roquette Freres Polímero insoluble en agua: revestimientos de película a base de derivados de almidón modificado para la liberación dirigida al colon
SG171444A1 (en) 2009-01-23 2011-07-28 Acraf Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation
CH700543A2 (de) 2009-03-03 2010-09-15 Innogel Ag Film auf Basis von Stärke.
JP5696149B2 (ja) 2009-09-10 2015-04-08 エフ エム シー コーポレーションＦｍｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ シームレスなアルギン酸塩カプセル
IT1396937B1 (it) 2009-11-26 2012-12-20 Bruzzese Formulazioni di bisfosfonati e vitamina d idonee alla somministrazione intermittente per via intramuscolare e sottocutanea
FR2953139B1 (fr) 2009-11-27 2012-04-13 Servier Lab Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
US8101204B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
US8101203B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
WO2011123476A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Cytochroma Inc. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
EP2591354B1 (en) 2010-07-07 2016-09-07 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
KR20120005228A (ko) * 2010-07-08 2012-01-16 주식회사 네비팜 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물 및 그의 제조방법
US20130189522A1 (en) 2010-08-04 2013-07-25 R.P. Scherer Technologies, Llc Film-forming composition for soft capsules
US20130263297A1 (en) 2010-11-10 2013-10-03 Cedars-Sinai Medical Center Methods of treating cancer
US20120135103A1 (en) 2010-11-30 2012-05-31 Mead Johnson Nutrition Company Staged Infant Feeding Regimen To Promote Healthy Development And Growth
US20130252927A1 (en) 2010-12-06 2013-09-26 Dsm Ip Assets, B.V. Treating conditions associated with increased eotaxin with 25-hydroxyvitamin d3
JP6138053B2 (ja) 2010-12-28 2017-05-31 フューチャー・ダイアグノスティックス・ベーフェー ビタミンｄのための放出試薬
CA2860284C (en) 2011-03-02 2019-02-05 D3 Pharma Limited Vitamin d composition
JP5597770B2 (ja) 2011-04-20 2014-10-01 サフン カプセル カンパニー， リミテッド 崩解度及び被膜硬度を改善した非動物性軟質カプセル被膜組成物
BR112013026929A2 (pt) 2011-04-20 2016-12-27 Mico Bio Inc composição e método para intensificação de uma resposta imune
CN102771688A (zh) 2011-05-13 2012-11-14 富曼实（上海）商贸有限公司 可食用液体填充的多糖胶囊
US20130085121A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Jianguo Wang Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d
WO2014003849A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Wisconsin Alumni Research Foundation USE OF 2-METHYLENE-19-NOR-(20S)-1α,25-DIHYDROXYVITAMIN D3 TO TREAT SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM
WO2014029953A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Cipla Limited Hot melt extruded (hme) pharmaceutical composition of cinacalcet
KR101847947B1 (ko) * 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
PT106978A (pt) 2013-05-31 2014-12-02 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S A Composição sólida oral contendo ácido ibandrónico e vitamina d
EP2815745A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Soft shell capsule and process for its manufacture
CN103495176B (zh) 2013-10-26 2015-01-28 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种共混挤出法制备淀粉基软胶囊的方法
CN103520133B (zh) 2013-10-26 2015-02-04 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种淀粉基软胶囊的制备方法
SG10201911274TA (en) 2014-08-07 2020-02-27 Opko Ireland Global Holdings Ltd Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d

Also Published As

Publication number Publication date
CR20180228A (es) 2018-06-14
CR20170085A (es) 2017-04-25
US20200253988A1 (en) 2020-08-13
ECSP17014159A (es) 2017-05-31
US10220047B2 (en) 2019-03-05
SG10201911274TA (en) 2020-02-27
PH12020551759A1 (en) 2021-05-10
JP2021120370A (ja) 2021-08-19
EP3352744A1 (en) 2018-08-01
AU2020267276A1 (en) 2020-12-10
PE20181351A1 (es) 2018-08-22
US20210260079A1 (en) 2021-08-26
CL2017000317A1 (es) 2017-10-20
SG11201700858RA (en) 2017-03-30
JP2018534254A (ja) 2018-11-22
JP2023071723A (ja) 2023-05-23
JP2017523220A (ja) 2017-08-17
MX2020011727A (es) 2022-05-24
PH12018500606A1 (en) 2018-10-01
PH12017500228A1 (en) 2017-07-03
US10493084B2 (en) 2019-12-03
IL287698A (en) 2021-12-01
JP2023002606A (ja) 2023-01-10
IL258259B (en) 2021-12-01
EP3193925A2 (en) 2017-07-26
MY194524A (en) 2022-11-30
JP2020203905A (ja) 2020-12-24
WO2017050438A1 (en) 2017-03-30
US20190142847A1 (en) 2019-05-16
CA2957240A1 (en) 2016-02-11
US20180021354A1 (en) 2018-01-25
WO2016020508A3 (en) 2016-03-31
WO2016020508A2 (en) 2016-02-11
NZ728823A (en) 2024-01-26
CN106604733A (zh) 2017-04-26
CL2018000739A1 (es) 2018-07-27
AU2020267276B2 (en) 2022-12-08
US20200101089A1 (en) 2020-04-02
EA201790332A1 (ru) 2017-06-30
MX2018003698A (es) 2018-04-30
HK1258604A1 (zh) 2019-11-15
US11738033B2 (en) 2023-08-29
BR112017002526A2 (pt) 2017-12-05
AU2016325209A1 (en) 2018-04-12
PE20170392A1 (es) 2017-04-07
TWI778934B (zh) 2022-10-01
TW202241453A (zh) 2022-11-01
CR20210577A (es) 2022-02-10
KR20170047265A (ko) 2017-05-04
SG10201913853SA (en) 2020-03-30
IL258259A (en) 2018-05-31
US11007205B2 (en) 2021-05-18
CN114681468A (zh) 2022-07-01
EA201890812A1 (ru) 2018-10-31
AU2016325209B2 (en) 2022-04-14
CA2998426A1 (en) 2017-03-30
JP7432069B2 (ja) 2024-02-16
IL250462A0 (en) 2017-03-30
CN108135868A (zh) 2018-06-08
CO2017002081A2 (es) 2017-07-19
AU2015298858A1 (en) 2017-03-02
CO2018004206A2 (es) 2018-09-20
MX2017001751A (es) 2017-05-30
BR112018006039A2 (pt) 2018-10-09
KR20180066108A (ko) 2018-06-18
US20180085381A1 (en) 2018-03-29
TW201613607A (en) 2016-04-16
US20160038514A1 (en) 2016-02-11
ECSP18024971A (es) 2018-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11738033B2 (en) Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
JP7382432B2 (ja) ビタミンｄ治療法
EA044066B1 (ru) Дополнительная терапия 25-гидроксивитамином d
EA045627B1 (ru) Фармацевтическая композиция и набор для лечения или предотвращения гипокальциемии