TW202241453A - 利用25-羥維生素d之輔助療法 - Google Patents

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喬爾 Z 梅爾尼克
杰 A 懷特
薩米爾 P 塔巴區
查爾斯 W 畢夏普
蘇珊 H 皮爾斯
史蒂芬 Ａ 史特拉格奈爾
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Abstract

本發明揭示使用25-羥維生素D之輔助療法之方法、組合物及套組。該25-羥維生素D可與會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥一起投與。該輔助療法可有效地治療及預防醫源性低血鈣症及/或繼發性副甲狀腺功能亢進，及延遲癌症發展及出現治療後骨相關事件之時間。

Description

利用25-羥維生素D之輔助療法
稱為25-羥維生素D 2及25-羥維生素D 3(統稱為「25-羥維生素D」)之維生素D代謝產物為促進維持血流中適宜維生素D激素、鈣及磷濃度之維生素D前激素。主要藉由一或多種位於肝臟中之酶，前激素25-羥維生素D 2由維生素D 2(麥角鈣化醇(ergocalciferol))產生，且25-羥維生素D 3(骨化二醇(calcifediol))由維生素D 3(膽鈣化醇(cholecalciferol))產生。此兩種前激素亦可在肝臟外部由某些包含與彼等見於肝臟中者相同或類似之酶之細胞(諸如腸上皮細胞)中之維生素D 2及維生素D 3(統稱為「維生素D」)產生。 維生素D前激素進一步於腎臟中被1α-羥化酶CYP27B1代謝成強效激素。前激素25-羥維生素D 2被代謝成稱為1α,25-二羥基維生素D 2(阿骨化三醇(ercalcitriol))之激素；同樣地，25-羥維生素D 3被代謝成1α,25-二羥基維生素D 3(骨化三醇(calcitriol))。由前激素產生此等激素亦可在腎臟外部於包含所需酶之細胞中發生。 維生素D激素在人類健康上具有重要作用，其係由細胞內維生素D受體(VDR)介導。維生素D激素參與調節細胞分化及生長，由甲狀旁腺分泌副甲狀腺素(PTH)，及正常骨形成及代謝。特定言之，維生素D激素藉由控制小腸吸收膳食鈣及磷及腎臟再吸收鈣而調節血液鈣濃度。在正常條件下，維生素D在刺激腸道鈣吸收上之作用佔主導地位，使得膳食鈣為血清鈣的主要來源。然而，若膳食鈣或維生素D不足，則甲狀旁腺增進PTH之分泌，以促進骨骼之鈣流動來維持血清鈣濃度。短暫或長時間過高的激素濃度可導致異常高的尿鈣(高尿鈣症)、血鈣(高血鈣症)及血磷(高血磷酸鹽症)。激素濃度不足可導致異常低的血鈣濃度之相反症候群(低血鈣症)。使肌肉骨骼、免疫及腎素-血管收縮素系統正常發揮作用亦需要維生素D激素。基於有文件證明幾乎每一人體組織中存在細胞內VDR，而假設並闡明維生素D激素之許多其他作用。 若未治療，則維生素D供給不足可引起重度骨病，包括佝僂病及骨軟化症，及可造成發展出許多其他疾病，包括骨質疏鬆症、脊柱及髖骨之非創傷性骨折、肥胖、糖尿病、肌肉無力、免疫缺陷、高血壓、牛皮癬及各種癌症。 國家科學研究院(National Academy of Sciences)的醫學研究所(The Institute of Medicine, (IOM))已得出以下結論：健康個體之維生素D之適宜攝取量(AI)範圍為每天200至600 IU，視個體的年齡及性別而定(Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes), Dietary reference intakes: calcium, phosphorus, magnesium, vitamin D, and fluoride. Washington, DC: National Academy Press (1997)，其係以引用的方式併入)。主要根據足以防止維生素D缺乏性佝僂病或骨軟化症(或大於或等於11 ng/mL)之血清25-羥維生素D濃度來界定維生素D之AI。基於較高的劑量與高尿鈣症、高血鈣症及相關後遺症(包括心律不整、癲癇發作及廣泛性血管及其他軟組織鈣化)風險增加相關聯之證據，IOM亦確定維生素D可耐受最高攝取量(UL)為2,000 IU/天。 當前可用的口服維生素D補充劑用於達成並維持最佳血液25-羥維生素D濃度非常不理想。此等製劑通常包含400 IU至5,000 IU之維生素D 3或50,000 IU之維生素D 2且經調配以快速或即時釋放於胃腸道中。當以如補充維生素D時通常所需要的長期高劑量投與時，此等產品受到許多且通常嚴格之限制。 維生素D信號傳導及代謝之異常發生在許多腫瘤中(Krishnan等人，(2012). Rheum Dis Clin North Am 38, 161-178)，且被認為係歸因於CYP24之表現增加所致(Luo等人，(2013) J Steroid Biochem Mol Biol 136, 252-257)。癌症患者一般展現維生素D缺乏，因此，從骨儲存鈣吸收鈣在血鈣濃度正常化上扮演重要角色。不論癌症類型如何，已將低血清25-羥維生素D濃度及減低之VDR活化與增多的轉移聯繫在一起。癌症死亡率通常係由轉移造成。就某些癌症類型(特別是乳癌及前列腺癌)而言，死亡時大部分的腫瘤負荷在骨骼中。轉移對骨代謝及後來的發病率之影響相當大，且取決於原發性腫瘤之來源，其為溶骨性(例如，乳癌、骨髓瘤)或成骨細胞性(例如，前列腺癌)。然而，由於骨形成及骨吸收係成對的，故「溶骨性」及「成骨細胞性」分類對應於與轉移相關聯之骨代謝之淨平衡。由腫瘤釋放之許多因子可影響骨代謝之淨平衡，包括副甲狀腺素相關肽(PTHrP)、轉變生長因子-β(TGF-β)、類胰島素生長因子(IGF)、骨形態形成因子(BMP)及血小板衍生生長因子(PDGF)。 PTHrP由某些癌細胞類型(諸如乳癌)產生，且可藉由刺激產生NFκB(RANKL)之受體活化劑之配體而引起淨骨吸收(Rabbani, S.A. (2000). Int J Oncol16, 197-206.；Soyfoo等人(2013). Support Care Cancer21, 1415-1419)。如同PTH，可藉由活化維生素D信號傳導路徑來調節PTHrP(Bhatia等人(2009). Mol Cancer Ther8, 1787-1798；El Abdaimi等人(1999). Cancer Res59, 3325-3328.)。因此，已提出使用維生素D及相關類似物以幫助控制由乳癌及前列腺癌中PTHrP過度表現引起之過度高血鈣症(Richard等人(2005) Crit Rev Eukaryot Gene Expr15, 115-132.)。認為癌症患者中高血鈣症之大多數實例與PTHrP之產生有關(Motellon等人(2000) Clin Chim Acta290, 189-197.)。在某些情況中，惡性高血鈣症與維生素D或骨化二醇之使用相關聯且與PTHrP表現增加有關。如同PTH，PTHrP表現可增加CYP27B1之表現，腎臟酶負責活化骨化二醇。因此，維生素D不足及高於正常PTHrP濃度之癌症患者可潛在性地表現高濃度未佔用之CYP27B1；快速注射骨化二醇可引起1,25-二羥基維生素D飆升，且可能導致高血鈣症發作(Motellon等人2000(如前述)；Sato等人(1993). Intern Med32, 886-890.)及CYP24之進一步向上調節。與彼等由PTHrP刺激RANKL引起者相反，此等高血鈣症發作係歸因於腸吸收Ca之速率之增加。 腫瘤轉移發展與骨分解代謝間的關係在很大程度上由骨內之腫瘤微環境決定。在某些癌症類型(諸如前列腺癌)中，骨形成可藉由TGF-β、IGF、PDGF及BMP來刺激，且此等因子在建立骨微環境上扮演重要角色。此等患者可罹患血液中血清鈣濃度降低之低血鈣症。嚴重低血鈣症有時稱作「餓骨」症候群。因此，骨健康狀態可為轉移過程(包括骨腫瘤細胞侵襲、血管新生反應及腫瘤細胞增生、以及骨細胞前驅物分化形成成骨細胞及破骨細胞)之發展之重要決定因素。存在維生素D狀態可影響每一此等參數的證據，此表明足量的維生素D對最大限度減小骨轉移發展至關重要。雖然許多臨床研究已嘗試增加維生素D濃度以治療各種癌症，然當前可採行的療法無法安全地使25-羥維生素D濃度增加到高到足使25-羥維生素D對腫瘤生長及轉移或相關發病率產生作用。 因為骨吸收為骨轉移之常見病理生理學(無關於原發性腫瘤類型)，故通常用骨抗吸收藥治療患者，骨抗吸收藥藉由標靶骨破骨細胞抑制骨吸收，以降低其溶骨活性。抗吸收療法(亦稱為保骨藥劑)可降低骨吸收之癌症相關性增加之影響。抗吸收藥可防止或延遲骨相關事件(SRE)。SRE定義為病理性骨折、骨放射術或手術及脊椎壓迫，且因SRE與不良預後及生活品質相關聯而用於評估抗吸收藥之臨床療效。因為抗吸收藥可減慢骨損失，故其亦開立給罹患骨質疏鬆症及其他骨病之患者。抗吸收藥的實例包括雙膦酸鹽(諸如唑來膦酸(zoledronic acid))、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、降血鈣素(calcitonin)、雌激素及單株抗體(諸如德奴單抗(denosumab))。抗吸收藥治療亦降低PTH刺激骨吸收之效率，因此患者必須仰賴腸吸收鈣以維持血清鈣濃度。 抗吸收藥之最重要且最為即時之副作用之一為低血鈣症。會增加低血鈣症風險之其他治療劑包括抗驚厥藥劑、皮質類固醇、抗高血鈣症藥劑、抗微生物藥及其組合。血清鈣對身體正常神經及肌肉功能至關重要，且健康個體中之血清鈣濃度被嚴格控制在狹窄範圍內。低血鈣症可為發病率及死亡率之重要來源。血清鈣濃度降低至低於正常範圍下限之嚴重低血鈣症可導致危及生命的後果，包括肌肉抽搐及心跳驟停。此治療引起的(亦稱為醫源性)低血鈣症可係嚴重，甚至致命，且因此必須加以控制。 據信，在投與抗吸收藥德奴單抗後，低血鈣症係直接由德奴單抗對骨再吸收破骨細胞性骨細胞之活性及數量上之抑制效應所導致。臨床研究已顯示，血液中鈣濃度在開始德奴單抗治療後一天立刻降低。類似地，在抗吸收藥唑來膦酸治療之罹患骨轉移之患者的最新研究中，該等患者中有39%發展出低血鈣症(Zuradelli等人，(2009) Oncologist14, 548-556)。低血鈣症為導致唑來膦酸或德奴單抗療法中止之最常見不良反應之一。 因此，建議接受抗吸收療法之患者補充維生素D。經公開之德奴單抗重複劑量臨床研究中之治療方案一致要求經德奴單抗治療之個體每天接受補充鈣(0.5至1.0 g或更多)及至少400至800 IU維生素D(膽鈣化醇及/或麥角鈣化醇)，以便防止低血鈣症。經德奴單抗治療之個體之鈣及維生素D補充建議已納入經FDA核准之德奴單抗標籤中。然而，當前可用的口服維生素D補充劑對於增加並維持25-羥維生素D或1,25-二羥基維生素D血清濃度於所需濃度而言並非最佳。加拿大衛生部(Health Canada)最新的公告強調當前可用的維生素D補充劑在完全減輕經德奴單抗治療之個體之低血鈣症上之不適性，公告指出，經德奴單抗治療之個體中已出現售後嚴重症狀性低血鈣症病例，比率估計為1至2%，包括一些致命病例。 抗吸收藥及其他會增加低血鈣症風險之藥物之另一副作用為繼發性副甲狀腺功能亢進(SHPT)。血清鈣之減少可引起PTH之產生量之增加。高PTH濃度常發生在接受抗吸收藥治療之患者中，此表明維生素D的需求量增加。血液鈣之調節需要產生足量骨化三醇，其刺激腸吸收膳食鈣且刺激腎臟再吸收鈣。與增加的PTH一致，骨化三醇亦移動骨鈣。產生足量骨化三醇需要充分供給前驅物、骨化二醇，且骨化三醇產生不足之第一徵兆為血漿PTH之增加。PTH刺激腎臟中CYP27B1之表現，及因此，增進骨化二醇轉化為骨化三醇。當血清骨化三醇濃度恢復至適宜濃度時，PTH分泌減少。若血清骨化三醇濃度不能得以校正，如在骨化二醇供給不足(即，維生素D不足)之情況下，則血漿PTH維持增加狀態，從而引起持續移動骨鈣。新近的研究(Berruti等人(2012) Oncologist17, 645-652)報告，82%至90%的罹患前列腺癌骨轉移且接受唑來膦酸治療之個體相比17%的接受安慰劑治療之患者展現增加的PTH。增加的PTH與存活期呈負相關。接受抗吸收療法之患者即使補充維生素D及鈣之SHPT之流行性及持續性表明，尚未針對此患者群體明確界定適宜之補充方案，且抗吸收藥之藥效甚至受到輕度低血鈣症及/或SHPT之限制。 明顯地，罹患癌症的患者及經會增加低血鈣症風險之藥物治療之患者需要當前可採行之維生素D補充的替代方法。
本發明係關於作為輔助療法且/或用於治療患者癌症之25-羥維生素D療法。在一個態樣中，一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療之患者治療或預防醫源性低血鈣症及/或繼發性副甲狀腺功能亢進之方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D。在另一態樣中，一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療之患者提高骨礦物質密度之方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D。 在另一態樣中，一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療之患者降低骨吸收標記物之血液濃度之方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D。在另一態樣中，一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療之患者治療骨痛之方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D。 在另一態樣中，一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療之患者延後第一次出現治療後骨相關事件之時間之方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D。在另一態樣中，一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療之患者治療之方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D，以有效且安全地使血液25-羥維生素D濃度恢復至至少30 ng/mL及將血液25-羥維生素D濃度維持在此最佳濃度。 在本文所揭示之任一方法中，該會增加低血鈣症風險之藥物視情況選自由抗吸收藥、抗驚厥藥、皮質類固醇、抗高血鈣藥劑、抗微生物藥及其組合組成之群。在一個態樣中，該會增加低血鈣症風險之藥物為抗吸收藥，視情況選自由雙膦酸鹽(例如，唑來膦酸(zoledronic acid)、阿侖膦酸鹽(alendronate)、利塞磷酸鹽(risedronate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、依替膦酸鹽(etidronate)及帕米膦酸鹽(pamidronate))、選擇性雌激素受體調節劑(例如，雷洛昔芬(raloxifene))、降血鈣素、激素(例如，雌激素)及單株抗體(例如，德奴單抗(denosumab))組成之群。 在另一態樣中，一種為罹患骨轉移且經抗吸收藥治療之患者降低已經提高之血清副甲狀腺素濃度之方法包括投與有效量之25-羥維生素D。在另一態樣中，一種為罹患骨轉移且經抗吸收藥治療之患者穩定血清鈣濃度之方法包括投與有效量之25-羥維生素D。在又另一態樣中，一種治療餓骨症候群之方法包括對有此需要的患者投與有效量之25-羥維生素D。 在本發明之任一方法中，該患者視情況罹患骨質疏鬆症及/或癌症。在一個態樣中，一種為經抗吸收藥治療之罹患骨轉移之患者管控醫源性低血鈣症及繼發性副甲狀腺功能亢進之方法包括投與有效量之25-羥維生素D，以預防或逆轉醫源性低血鈣症及減低患者的血清副甲狀腺素濃度。在另一態樣中，一種減慢罹患骨腫瘤、視情況實體瘤骨轉移之患者中癌症發展及/或骨相關事件之方法，該方法包括利用(a)抗癌藥；(b)抗吸收藥；及(c)25-羥維生素D化合物來治療該患者，其中(a)、(b)及(c)之組合可有效地減慢腫瘤生長及/或轉移且/或延後第一次出現治療後骨相關事件的時間。在又另一態樣中，一種治療罹患癌症及骨轉移之患者之方法包括投與(a)預防性且連續性之有效量之25-羥維生素D之療程，以穩定該患者之25-羥維生素D濃度及鈣濃度而不引起或加劇高血鈣症；接著(b)用已知會增加醫源性低血鈣症風險之藥物治療，其中步驟(a)中之治療可預防及/或治療該患者之該醫源性低血鈣症。 在另一態樣中，一種減慢患者中骨癌發展之方法包括投與有效量之25-羥維生素D。在另一態樣中，一種抑制癌細胞增生及遷移之方法包括對有此需要的患者投與有效量之25-羥維生素D。在另一態樣中，一種治療患者中癌症之方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D及抗癌藥之組合。在上述方法之任一方法中，患者視情況罹患選自由下列組成之群之癌症：骨癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮內膜癌、腎癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、皮膚癌、甲狀腺癌及其轉移性形式。 本發明亦關於一種25-羥維生素D，視情況呈修飾釋放型調配物之用途，其作為治療有此需要的患者中低血鈣症之輔助療法。在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含(a)25-羥維生素D及(b)會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥。在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包括(a)25-羥維生素D；(b)會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥；及(c)對有此需要的患者共同投與有效量之(a)及(b)之說明書。 在另一態樣中，一種根據本發明之方法包括投與呈修飾釋放型調配物，視情況呈口服修飾釋放型調配物之25-羥維生素D。在另一態樣中，25-羥維生素D係呈無菌靜脈內注射調配物投與。在各種態樣中，25-羥維生素D可選自由25-羥維生素D 2、25-羥維生素D 3、25-羥維生素D 4、25-羥維生素D 5、25-羥維生素D 7及其組合組成之群。 就本文所述組合物及方法而言，預期可選特徵(包括(但不限於)組分、其組成範圍、取代基、條件及步驟)選自本文所提供之各種態樣、實施例及實例。 一般項技術者結合附圖閱讀以下詳細描述當明瞭其他態樣及優點。雖然該等組合物及方法可具有各種形式之實施例，但下文的描述包括特定實施例，應瞭解的是，本發明係闡述性的而不希望將本發明限制於本文所述之特定實施例。
相關申請案之交叉參考本文依35 U.S.C. §119(e)規定主張2014年8月7日申請之美國臨時專利申請案序號62/034,604之權益，且其揭示內容係以引用的方式併入本文中。 本發明係關於作為輔助療法及用於治療癌症之25-羥維生素D療法。在各種實施例中，本發明提供對接受會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥治療之個體投與視情況呈修飾釋放型口服調配物或以靜脈內形式投與之有效量之25-羥維生素D之方法。依本發明投與25-羥維生素至患者可有效地達成以下中之一或多者：(a)治療或預防低血鈣症，例如，醫源性低血鈣症；(2)治療或預防繼發性副甲狀腺功能亢進；(3)增加骨礦物質密度；(4)降低骨吸收標記物血液濃度；(5)減輕骨痛；(6)延後第一次出現治療後骨相關事件的時間；(6)安全地將血液25-羥維生素D濃度恢復至最佳濃度(針對人類個體界定為大於30 ng/mL)且將血液25-羥維生素D濃度維持在此最佳濃度而不引起低血鈣症或高血鈣症；(7)降低提高的血清副甲狀腺素濃度；(8)穩定血清鈣濃度；(9)治療餓骨症候群；(10)管控罹患骨腫瘤的患者之醫源性低血鈣症及繼發性副甲狀腺功能亢進；(11)減慢癌症發展，亦即，藉由抑制癌細胞之增生及/或遷移；(12)恢復或維持血清鈣濃度至針對血清白蛋白校正之至少8.0 mg/dL，視情況至少8.3 mg/dL或8.5 mg/dL，進一步地，視情況高至11.6 mg/dL，例如，在8.3 mg/dL及11.6 mg/dL範圍內；(13)安全地增加血清1,25-二羥基維生素D濃度，視情況增加至至少50 pg/mL；(14)達成或維持安全血清磷濃度及預防或治療低血磷酸鹽症；(15)對血清骨形成標記物濃度具有正面效應；及/或(16)維持或減少腫瘤負荷。 本發明亦關於一種以25-羥維生素D用作用於治療低血鈣症之輔助療法之用途以及包含(a)25-羥維生素D及(b)引起低血鈣症之藥劑及/或抗癌藥之組合物及套組。 本發明之方法、組合物及套組預期包括下文進一步描述之其他可選要素、特徵及步驟中一或多者之任何組合之實施例，除非另有說明。 在禁止於人體實施的方法獲取專利之行政轄區(jurisdiction)中，「投與」組合物至人類個體之含義將受限於開立人類個體將藉由任何技術(例如，經口、吸入、局部施用、注射、插入等)自行投與之管制藥物處方。期望與界定可獲取專利的主題之法律或法規一致之最寬泛合理解讀。在不禁止於人體實施的方法獲取專利之行政轄區中，「投與」組合物包括於人體實施的方法以及前述活動。 如本文所用，以下定義可用於幫助熟練的從業者理解本發明： 如本文所用，術語「包括」指除彼等指出者以外可能包括其他藥劑、元件、步驟或特徵。 如本文所用，術語「25-羥維生素D」係指25-羥維生素D 2、25-羥維生素D 3、25-羥維生素D 4、25-羥維生素D 5、25-羥維生素D 7中之一或多者、前述之類似物、及其組合。尤其可以預期到，在本文所述之任一實施例中，25-羥維生素D可包括25-羥維生素D 3、25-羥維生素D 2、或25-羥維生素D 3及25-羥維生素D 2之組合。例如，尤其可以預期到，在本文所述之任一實施例中，25-羥維生素D可包括25-羥維生素D 3。血清總25-羥維生素D係指檢測測得的所有此等25-羥維生素D形式之總和，除非提及特定25-羥維生素D形式。 如本文所用，術語「1,25-二羥基維生素D」係指1,25-二羥基維生素D 2、1,25-二羥基維生素D 3、1,25-二羥基維生素D 4、1,25-二羥基維生素D 5、1,25-二羥基維生素D 7中之一或多者、前述之類似物、及其組合。例如，1,25-二羥基維生素D可包括1,25-二羥基維生素D 2、1,25-二羥基維生素D 3、或1,25-二羥基維生素D 2及1,25-二羥基維生素D 3之組合。血清總1,25-二羥基維生素D應理解為指檢測到的所用此等1,25-二羥基維生素D形式之總和，除非提及特定1,25-二羥基維生素D形式。 如本文所用，術語「輔助療法」係指向(a)當前接受；(b)過去已接受過；或(c)將接受非25-羥維生素D治療劑之治療之患者投與25-羥維生素D。在一個態樣中，輔助療法係指在投與非25-羥維生素D治療劑之前向患者投與25-羥維生素D。在另一態樣中，輔助療法係指在投與非25-羥維生素D治療劑的同時向患者投與25-羥維生素D。在另一態樣中，輔助療法係指在投與非25-羥維生素治療劑之後向患者投與25-羥維生素D。該非25-羥維生素D之治療劑視情況為會增加低血鈣症風險之藥物或抗癌藥。 如本文所用，術語「抗吸收藥」係指抑制骨吸收之化合物，即，「保骨」藥劑。抗吸收藥的實例包括(但不限於)雙膦酸鹽(例如，唑來膦酸、阿侖膦酸鹽、利塞磷酸鹽、伊班膦酸鹽、依替膦酸鹽及帕米膦酸鹽)、選擇性雌激素受體調節劑(例如，雷洛昔芬)、降血鈣素、激素(例如，雌激素)及單株抗體(例如，德奴單抗)。 如本文所用，術語「共同投與」係指以允許藥劑在重疊時段期間發揮其各自藥理學效應且呈輔助療法形式之方式向個體投與會增加低血鈣症風險之藥物或抗癌藥及25-羥維生素D。所共同投與的藥劑及25-維生素D可以相同或不同途徑及在相同或不同組合物中投與。所共同投與的藥劑及25-羥維生素D可在治療過程中於相同時間或不同時間(例如，以隔天方式或在同一天的不同時間)投與。例如，可以預見的是，共同投與可包括在彼此相隔六個月或更少時間以內或在彼此相隔三個月或更少時間以內、或在彼此相隔一個月或更少時間以內、或在彼此相隔兩週或更少時間以內、或在彼此相隔一週或更少時間以內、或在彼此相隔兩天或更少時間以內、或在同一天投與抗吸收藥及25-羥維生素D化合物二者。一種會增加低血鈣症風險之藥物或抗癌藥之療程可包括相對較長的給藥時間間隔，例如，每六個月一次，而25-羥維生素D治療可為較短的時間間隔，例如每天一次。 如本文所用，術語「實質上恆定」就血清或血液25-羥維生素D濃度而言時意指依本文詳細描述投與的任何調配物之釋放曲線應不包括在投與單位劑量之後25-羥維生素D 3或25-羥維生素D 2之血清或血液總濃度瞬時增加超過約3 ng/mL。 如本文所用，術語「修飾釋放」係指即時釋放曲線釋放之任何修飾且可包括控制或持續釋放及/或延遲釋放特徵。如本文所用，術語「控制釋放型」及「持續釋放型」可互換使用，且係指所投與的25-羥維生素D從組合物釋放一段延長的時間段，例如，4至24小時或甚至更長時間。 如本文所用，術語「維生素D毒性」係指與過量投與25-羥維生素D及25-羥維生素D血液濃度過度增加相關之副作用，包括(但不限於)噁心、嘔吐、多尿症、高尿鈣症、高血鈣症及高血磷酸鹽症。 如本文所用，術語「低血鈣症」係指患者具有低於約8.3 mg/dL或低於約8.5 mg/dL之經校正血清鈣濃度的病症。重度低血鈣症係指患者具有低於約7 mg/dL之經校正血清鈣濃度的病症。人之正常且安全的經校正血清鈣濃度在約8.3至約11.6 mg/dL範圍內。經校正血清鈣濃度係指針對小於4.0 g/dL之血清白蛋白校正的值。術語「醫源性低血鈣症」係指在經治療劑(亦即會增加低血鈣症風險之藥物)治療之後發生的低血鈣症。會增加低血鈣症風險之藥物的實例包括(但不限於)抗吸收藥、抗驚厥藥劑、皮質類固醇、抗高血鈣症藥劑、抗微生物藥及其組合。 如本文所用，術語「高血鈣症」係指患者具有高於約11.6 mg/dL之經校正血清鈣濃度的病症。 如本文所用，術語「低血磷酸鹽症」係指患者具有低於約2.5 mg/dL之血清磷濃度的病症。正常且安全之人血清磷值在約2.5 mg/dL至約4.5 mg/dL範圍內。 如本文所用，術語「高血磷酸鹽症」係指患者具有大於約4.5 mg/dL血清磷濃度之病症。 如本文所用，術語「超生理」與腔內、細胞內及/或血液25-羥維生素D濃度連用時係指25-羥維生素D形式在給藥後24小時時期內比在先前24小時期內由實驗室測量觀察到的大致穩定的濃度大超過5 ng/mL之組合濃度。「超生理」與腔內、細胞內及/或血液1,25-二羥基維生素D濃度連用時係指1,25-二羥基維生素D形式之比在先前24小時期內由實驗室測量觀察到的大致穩定的濃度大超過5 pg/mL之組合濃度。 如本文所用，術語「維生素D不足及缺乏」在人類中一般定義為具有低於30 ng/mL之血清25-羥維生素D濃度(National Kidney Foundation guidelines, NKF, Am. J. Kidney Dis .42:S1-S202 (2003)，其係以引用的方式併入本文中)。 尤其應明瞭的是，本文引用的任何數值包括從下限值至上限值之所有值，亦即，所列舉的介於最小值與最大值之間之所有可能的數值組合均應被視為明確陳述於本申請案中。例如，若將濃度範圍或有益效果範圍表述為1%至50%，則值諸如2%至40%、10%至30%、或1%至3%等均明確列舉於本說明書中。此等僅為特定預期的實例。 在一個態樣中，本發明提供在使用會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥治療的患者中使用25-羥維生素D為輔助療法之方法。所揭示的方法提供在延長時間段內持續定期投藥於恢復血液25-羥維生素D至最佳濃度上之無法超越的有效性及相對當前可用的維生素D或25-羥維生素D調配物而言之無法超越的安全性之雙重意外效益。本發明之方法可包括提供逐漸、持續及直接釋放出有效量之25-羥維生素D，較佳地至循環DBP(而非至乳糜微粒)，使得血液、腔內及細胞內25-羥維生素D濃度之激增及相關的非所欲之分解代謝減慢或消除。投與根據本發明之25-羥維生素D可增進腸吸收鈣並減少PTH介導之骨吸收。此降低低血鈣症事件的可能性，且同時減少PTH之表現，因而減緩對骨吸收轉移性影響。如本文所述增加患者之25-羥維生素濃度可穩定血清鈣濃度及影響骨微環境、癌症發展及骨相關事件。 根據本發明之包括25-羥維生素D之輔助療法藉由一或多種措施改良共同投與的會增加低血鈣症風險之藥物(例如，抗吸收藥)之藥效。在一個實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D可有效治療或預防醫源性低血鈣症及SHPT。在另一實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D可有效增加骨礦物質密度。在另一實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D可有效減輕骨痛。在另一實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D可有效地藉由減低增加的血漿PTH濃度，視情況減低至少30%治療繼發性副甲狀腺功能亢進。在另一實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D可有效降低低血鈣症之發病率或風險。在另一實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D可有效穩定血清鈣濃度，視情況穩定在針對血清白蛋白校正之介於8.3 mg/dL至11.6 mg/dL範圍內之濃度。在另一實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D可有效增加血液骨形成標記物濃度。在另一實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D可有效降低骨吸收標記物血液濃度。在另一實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D可有效延遲出現第一治療後SRE之時間。在另一實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D可有效延遲出現進一步骨轉移之時間。在另一實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D可有效安全地將血清總25-羥維生素D濃度增加至至少30 ng/mL，視需要增加至超生理濃度。在另一實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D可有效安全地增加血清總1,25-羥維生素D濃度，視需要增加至超生理濃度。在另一實施例中，共同投與會增加低血鈣症風險之藥物及有效量之25-羥維生素D將有效地減慢或阻止癌症發展，例如，藉由抑制癌細胞之增生及遷移或維持或減小腫瘤負荷。 在一個實施例中，將有效量之25-羥維生素D投與至正接受或先前已接受過會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者。例如，在一個實施例中，在投與會增加低血鈣症風險之藥物(例如抗吸收藥或抗高血鈣症藥劑)之後投與25-羥維生素D。在另一實施例中，在進行會增加低血鈣症風險之藥物之治療之前預防性地向患者投與25-羥維生素D。在各種實施例中，該會增加低血鈣症風險之藥物視情況選自由抗吸收藥、抗驚厥藥劑、皮質類固醇、抗高血鈣藥劑、抗微生物藥及其組合組成之群。例如，在一個實施例中，該會增加低血鈣症風險之藥物為抗高血鈣症藥劑，諸如西那卡塞(cinacalcet)(SENSIPAR, Amgen Inc., Thousand Oaks, CA)。在另一實施例中，該會增加低血鈣症風險之藥物為抗吸收藥，其視情況係選自由雙膦酸鹽(例如，唑來膦酸(zoledronic acid))、RANKL抑制劑(例如，德奴單抗)、單株抗體(例如，德奴單抗)及其組合組成之群。 本發明之另一態樣為治療患者癌症。大多數癌症患者表出現維生素D不足(即，血清總25-羥維生素D濃度小於30 ng/mL)。雖然存在許多可能的病因，包括飲食及過少暴露於陽光，但最新的證據表明，亦可能由維生素D分解代謝加速所造成。已在多種腫瘤類型中識別到編碼CYP24A1之20q.13染色體位點處之基因組擴增(Albertson等人(2000) Nat Genet25, 144-146)(Krishnan等人，如前述)。CYP24A1 mRNA之過度表現在多種人類癌症，包括乳癌(Friedrich等人(2003) Recent Results Cancer Res164, 239-246)、肺癌(Parise等人(2006) Int J Cancer119, 1819-1828)及結腸直腸癌中均有報告，且在一些情況中，與不良預後及總存活期縮短(Mimori等人(2004) Ann Oncol15, 236-241)聯繫起來。CYP24A1之過度表現增加腫瘤細胞生長潛力及減小腫瘤對內源性骨化三醇之抗癌效果之反應性(Anderson等人(2006) Cancer Chemother Pharmacol 57, 234-240；Friedrich等人，如前述)。可能因此需要較高的25-羥維生素D濃度以實現正常細胞中維生素D之充足程度及生理功能以及發揮最佳抗腫瘤效果。投與如本文所述之25-羥維生素D藉由活化維生素D受體路徑維持正常鈣平衡，且可由此標靶多種腫瘤類型。 預期投與25-羥維生素D至罹患癌症之患者及包括25-羥維生素D之輔助療法及抗癌藥具有一或多種措施之治療效果。在一個實施例中，視情況伴隨抗癌藥及/或會增加低血鈣症風險之藥物投與有效量之25-羥維生素D至患者可有效治療癌症，例如，藉由抑制癌細胞之增生及遷移。在另一實施例中，視情況伴隨抗癌藥及/或會增加低血鈣症風險之藥物投與有效量之25-羥維生素D可有效維持或減小患者腫瘤負荷。在另一實施例中，視情況伴隨抗癌藥及/或會增加低血鈣症風險之藥物投與有效量之25-羥維生素D可有效減慢骨癌發展。在另一實施例中，視情況伴隨抗癌藥及/或會增加低血鈣症風險之藥物投與有效量之25-羥維生素D可有效減慢腫瘤生長及/或轉移且增加罹患骨腫瘤，視情況實體瘤骨轉移之患者出現第一治療後SRE之時間。在另一實施例中，投與預防性且連續性之有效量之25-羥維生素D之療程至患者以穩定血清25-羥維生素D及鈣濃度，接著以已知可增加醫源性低血鈣症風險之藥物治療可有效預防或治療醫源性低血鈣症。 在本文所揭示的任何方法中，如所述投與25-羥維生素D至患者(例如，使用會增加低血鈣症風險之藥物或抗癌藥治療之患者)可由單獨或組合的下文所述一或多種措施表徵。在一個態樣中，所投與25-羥維生素D的量可有效恢復或維持患者的經校正血清鈣濃度至至少約8.0 mg/dL，視情況介於約8.3 mg/dL至約11.6 mg/dL範圍內。在另一態樣中，所投與25-羥維生素D的量可有效恢復或維持患者的經校正血清鈣濃度至至少約8.3 mg/dL、8.5 mg/dL、至少約9.0 mg/dL、至少約9.5 mg/dL、至少約10 mg/dL、至少約10.5 mg/dL或至少約11.0 mg/dL，視情況介於例如約8.5 mg/dL至約11.0 mg/dL、約8.3 mg/dL至約10.2 mg/dL、約8.3 mg/dL至約11.0 mg/dL、或約8.5 mg/dL至約10.2 mg/dL範圍內。 在另一態樣中，所投與25-羥維生素D的量可有效安全地將患者的血清25-羥維生素D濃度增加至至少約30 ng/mL，視情況介於約30 ng/mL至約100 ng/mL、約35 ng/mL至約90 ng/mL、約40 ng/mL至約100 ng/mL、或約50 ng/mL至約100 ng/mL範圍內。在另一態樣中，所投與25-羥維生素D的量可有效安全地將患者的血清25-羥維生素D濃度增加至至少約35 ng/mL、至少約40 ng/mL、至少約50 ng/mL、至少約60 ng/mL、至少約70 ng/mL、至少約80 ng/mL、至少約90 ng/mL、至少約100 ng/mL、至少約150 ng/mL、至少約200 ng/mL、至少約250 ng/mL、或至少約300 ng/mL。 在另一態樣中，所投與25-羥維生素D的量可有效地降低患者的血清副甲狀腺素濃度，視情況降低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、或至少約50%。在另一態樣中，所投與25-羥維生素D的量可有效地降低患者的血清副甲狀腺素相關肽(PTHrP)濃度，視情況降低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、或至少約50%。 在另一態樣中，所投與25-羥維生素D的量可有效安全地增加患者的血清1,25-二羥基維生素D濃度，視情況增加至至少約50 pg/mL、至少約60 pg/mL、至少約70 pg/mL、至少約80 pg/mL、至少約90 pg/mL、或至少約100 pg/mL。 在另一態樣中，所投與25-羥維生素D的量可有效地實現或維持安全血清磷濃度，且預防低血磷酸鹽症。在另一態樣中，所投與25-羥維生素D的量可有效地實現或維持血清磷濃度超過約2.5 mg/dL、超過約3.0 mg/dL、超過約3.5 mg/dL、超過約4.0 mg/dL、或超過約4.5 mg/dL，視情況在介於約2.5 mg/dL與約4.5 mg/dL之間之範圍內。 在另一態樣中，與不進行治療或僅用抗吸收藥治療相比，所投與25-羥維生素D的量可有效地對患者的血清骨形成標記物濃度產生正面效應。例如，與不進行治療或僅用抗吸收藥治療相比，所投與25-羥維生素D的量可有效地使患者的血清骨形成標記物(例如，骨形態形成蛋白或骨鈣素)濃度增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、或至少約50%。在另一態樣中，與不進行治療或僅用抗吸收藥治療之濃度相比，所投與25-羥維生素D的量可有效地降低患者的血清骨吸收標記物濃度，視情況降低至少10%、至少20%、至少約30%、至少約40%、或至少約50%。在另一態樣中，與不進行治療或僅用抗吸收藥治療相比，所投與25-羥維生素D的量可有效地減慢患者的血清骨吸收標記物濃度之增加。在各種實施例中，該骨吸收標記物係選自由PTHrP、FGF23、NTX、CTX、TRAC-5b及其組合組成之群。 在另一態樣中，所投與25-羥維生素D的量可有效地降低或增加患者的血清免疫介導細胞介素(例如C-反應性蛋白質(CRP)、介白素12或介白素10)濃度，視情況降低或增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少40%、或至少約50%。在另一態樣中，25-羥維生素D的量可有效地增加單次(spot)尿鈣/肌酸酐(Ca/Cr)比。 在另一態樣中，所投與25-羥維生素D的量可有效地維持或減小患者的腫瘤負荷。可利用相關技術中已知的分析法，例如，放射照相、電腦斷層攝影術(CT)或磁共振成像(MRI)來測量腫瘤負荷。亦可藉由測量一或多種腫瘤負荷標記物來評估腫瘤負荷。在另一態樣中，與不進行治療或僅用抗癌藥及/或會增加低血鈣症風險之藥物治療相比，所投與25-羥維生素D的量可有效地降低患者的血清腫瘤負荷標記物濃度，視情況降低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、或至少約50%。在另一態樣中，與不進行治療或用抗癌藥及/或會增加低血鈣症風險風險之藥物治療相比，所投與25-羥維生素D的量可有效地減慢患者腫瘤負荷或血清腫瘤負荷標記物濃度之增加。在實施例中，腫瘤負荷標記物可視情況選自由CEA、CA 125、CA15-3、CA 27-29、前列腺特異性抗原(PSA)及其組合組成之群。 在一類實施例中，與會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥共同投與有效量之25-羥維生素D。本發明亦提供一種套組，其包括(a)25-羥維生素D、(b)會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥及(c)對有此需要的患者共同投與有效量之(a)及(b)之說明書。依本發明方法與25-羥維生素D共同投與的藥物之適應症及用法不受特定限制，及可等效於彼等已教示於文獻中者。 本發明之方法適用於治療罹患對如所述25-羥維生素D之投與具反應性之病症之患者。在一類實施例中，該患者罹患骨質疏鬆症。在另一類實施例中，該患者罹患餓骨症候群。在另一類實施例中，該患者罹患腎功能受損，例如，罹患慢性腎病1、2、3、4或5期之患者。 在另一類實施例中，該患者罹患癌症，視情況係選自由骨癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮內膜癌、腎癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、皮膚癌、甲狀腺癌及其轉移性形式組成之群之癌症。在一個實施例中，該患者罹患癌症及骨腫瘤(即，實體瘤骨轉移)。例如，該患者可罹患轉移性骨癌、轉移性前列腺癌、轉移性肺癌及/或轉移性乳癌。 視情況地，該患者罹患癌症且正接受、先前已接受、或將接受抗癌藥之治療。抗癌藥之例示性類別包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；抗雄激素；性腺釋素激動劑；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷基化劑；類視色素、類胡蘿蔔素或生育酚；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗代謝物；鉑化合物；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；Flt-3抑制劑；Hsp90抑制劑；紡錘體驅動蛋白抑制劑；MEK抑制劑；抗腫瘤抗生素；亞硝基脲、標靶/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物、標靶/降低蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物、抗血管生成化合物及其組合。在各種類型的實施例中，可用選自由以下組成之群之抗癌藥治療患者：阿札胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(axathioprine)、貝伐單抗(bevacizumab)、博來黴素(bleomycin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、瘤克寧(chlorabucil)、順鉑、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、柔紅黴素(daunorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、赫塞汀(herceptin)、伊達比星(idarubicin)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤、甲胺喋呤、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、特盧普塞(tafluposide)、替尼泊苷(teniposide)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、視黃酸、伐蘆比星(valrubicin)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、受體酪胺酸激酶抑制劑及其組合。 視情況地，意欲用25-羥維生素D治療之罹患上述病症之患者正接受、先前已接受過、或將接受會增加低血鈣症風險之藥物、視情況係選自由抗吸收藥、抗驚厥藥劑、皮質類固醇、抗高血鈣藥劑、抗微生物藥及其組合組成之群之藥物之治療。在一類實施例中，該會增加低血鈣症風險之藥物為抗高血鈣藥劑，視情況係抗高血鈣藥劑西那卡塞。在另一類實施例中，該會增加低血鈣症風險之藥物為抗吸收藥，視情況係選自由雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調節劑、降血鈣素、激素及單株抗體組成之群。在一類實施例中，該抗吸收藥包括RANKL抑制劑，視情況係RANKL抑制劑德奴單抗。在另一類實施例中，該抗吸收藥包括雙膦酸鹽，視情況係雙膦酸鹽唑來膦酸。視情況地，罹患癌症的患者正接受、先前已接受過、或將接受會增加低血鈣症風險之藥物及抗癌藥之治療。 就各種前述措施而言，預期利用25-羥維生素D之輔助療法將實現在相比僅投與會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥更大的程度上之此等增加、降低及/或延遲。在另一態樣中，預期利用25-羥維生素D之輔助療法將實現在相比共同投與會增加低血鈣症風險之藥物與膽鈣化醇，視情況加上抗癌藥更大的程度上之此等增加、降低及/或延遲。預期利用25-羥維生素D之輔助療法將實現在相比共同投與會增加低血鈣症風險之藥物與麥角鈣化醇，視情況加上抗癌藥更大的程度上之此等增加、降低及/或延遲。亦預期利用25-羥維生素D之輔助療法相比僅投與會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥或投與抗吸收藥與膽鈣化醇或麥角鈣化醇，視情況加上抗癌藥將減輕(即，減少)不期望的效應之嚴重度。不期望效應的實例包括(但不限於)血清鈣或磷濃度增加或降低至超出正常範圍，血液骨形成標記物濃度降低，骨吸收標記物血液濃度增加，及腫瘤負荷增加(例如，腫瘤發展標記物增加)。 本發明亦涵蓋包含25-羥維生素D之口服或靜脈內注射調配物之組合物及相關投藥方法。此等組合物及相關投藥方法可選擇成具有一或多種包括以下之特徵：使血液25-羥維生素D濃度增加而十二指腸中25-羥維生素D前激素無潛在的首次通過效應；無腔內、細胞內及血液25-羥維生素D濃度之超生理激增及其後果；不引起所投與25-羥維生素D之分解代謝實質上增加；及不引起與維生素D補充相關聯之嚴重副作用，即維生素D毒性。 在一類實施例中，意欲依本發明口服投與之修飾釋放型組合物設計成包含濃度為1至1000 mcg/單位劑量、或1至500 mcg/單位劑量或1至100 mcg/單位劑量、或1至50 mcg/單位劑量、或10至40 mcg/單位劑量，例如30 mcg/單位劑量或60 mcg/單位劑量、或90 mcg/單位劑量之25-羥維生素D(例如25-羥維生素D 3、或25-羥維生素D 2及25-羥維生素D 3之組合)，且製備方式為實現25-羥維生素D在延長時間段內受控制或實質上恆定地釋放至個體胃腸道中。在一個實施例中，該25-羥維生素D為25-羥維生素D 3。在另一實施例中，該25-羥維生素D為25-羥維生素D 3及25-羥維生素D 2之組合且可用於支持維生素D 3及維生素D 2內分泌系統二者。25-羥維生素D 3之當前可用的口服維生素D補充劑及過去所銷售的口服調配物僅支持一種或另一種系統。在一類實施例中，該釋放可以在迴腸中或稍後例如在結腸中。在另一類實施例中，該組合物可導致25-羥維生素D藉由在DBP上轉運之吸收實質上增加及藉由在乳糜微粒中轉運之吸收減少。在另一類實施例中，該組合物可導致在24小時的給藥後期間維持實質上恆定的血液25-羥維生素D濃度。25-羥維生素D之修飾釋放型組合物的實例述於美國專利案四8,207,149號、第8,361,488號及第8,426,391號、及美國專利申請案第14,213,285號中，該等案係以引用的方式併入本文中。 包含25-羥維生素D之本發明組合物視情況進一步包含會增加低血鈣症風險或抗癌藥之藥物。 在一類實施例中，25-羥維生素D係經口投與。例如，25-羥維生素D可呈口服修飾釋放型調配物投與。在替代方式中，25-羥維生素D可呈口服即時釋放型調配物以多個每日劑量投與，以產生類似於口服修飾或持續釋放型調配物所達成之血清25-羥維生素D藥物動力學曲線。 製備25-羥維生素D之適於口服之修飾釋放型形式可依多種不同技術進行。例如，可將一或多種25-羥維生素D化合物分散在基質中，即，基質中之速率控制成分及賦形劑呈仔細選擇的比率之獨特混合物，且視情況包覆塗層材料。在另一替代方式中，可使用各種塗佈技術來控制醫藥調配物釋放25-羥維生素D之速率及/位置。例如，可藉由周圍介質的pH引起塗層之溶解，及所引起之塗層隨時間之逐漸溶解將基質暴露於局部環境之流體。在一類實施例中，於塗層變成可滲透之後，25-羥維生素D從基質之外表面擴散。當此表面耗盡或失去25-羥維生素D時，底層存儲開始以擴散通過分解基質到達外部溶液方式失去。在另一類實施例中，25-羥維生素D藉由基質逐漸分解或侵蝕，例如，藉由基質一或多種組分之溶解性且/或失去物理完整性而釋放。 在一個態樣中，根據本發明之調配物提供一或多種於(例如)當暴露於迴腸及/或結腸之內容物時可釋放地結合用於持續釋放之組分之基質中之25-羥維生素D化合物。 視情況地，包含25-羥維生素D之基質可適宜地用抗胃液分解之塗層覆蓋。接著將25-羥維生素D之經塗佈修飾釋放型調配物經口投與至個體，例如，動物或人類患者。隨著調配物行進通過小腸的近端部分，腸溶包衣逐漸更具滲透性，但在適宜的實施例中，其在含25-羥維生素D之基質周圍提供持存的結構架構。包含25-羥維生素D之基質通過可滲透外塗層在相當大的程度上暴露於迴腸腸液，且接著藉由簡單擴散且/或基質緩慢分解逐漸釋放出25-羥維生素D。 當釋放於迴腸管腔中時，25-羥維生素D被吸收進入淋巴系統或門靜脈血流中，於該處其結合至DBP並由其輸送。在此實施例中，25-羥維生素D主要在遠離十二指腸及空腸的位置之處被吸收。小腸之此等近端部分可對高管腔內25-羥維生素D濃度反應，及在該過程中，可分解代謝大量25-羥維生素D。藉由在迴腸及/或結腸之前實質上延遲25-羥維生素D釋放，本文所述的醫藥組合物實質上消除腸近端中之此等潛在的首次通過效應且減少不想要的分解代謝。所投與25-羥維生素D在吸收進入血流之前顯著分解代謝顯著地降低其生物可利用性。首次通過效應之消除降低維生素D毒性風險。實質上延遲釋放25-羥維生素D(亦即，遲於十二指腸及空腸)顯著地減少經乳糜微粒從小腸併入及吸收之25-羥維生素D的量(此乃因乳糜微粒之形成及吸收主要發生在空腸中)，且相應地增加直接通過小腸壁吸收且吸附到循環於淋巴或門靜脈血液中之DBP上之25-羥維生素D的量。 在本發明之一個實施例中，一般依以下程序製備25-羥維生素D之控制釋放型口服調配物。將足量的25-羥維生素D完全溶解於最少量的USP級無水乙醇(或其他適宜溶劑)中，並與適宜量及適宜類型之醫藥級賦形劑混合以形成在室溫及人正常體溫下均為固體或半固體之基質。基質完全或幾乎完全抗胃及小腸上段消化，且其於小腸下段及/或結腸中逐漸分解。 在一適宜調配物中，基質與25-羥維生素D化合物結合且允許在4至8小時或更長時間內以簡單擴散及/或逐漸分解方式緩慢、相對穩定(例如實質上恆定)地將25-羥維生素D釋放至小腸下段及/或結腸之管腔之內容物中。該調配物視情況進一步具有部分溶解在具有約7.0至8.0 pH之水溶液中之腸溶包衣，或僅足夠緩慢地溶解以致延遲大量釋放25-羥維生素D，直到調配物通過十二指腸及空腸之後。 如上所述，用於提供25-羥維生素D之控制釋放之裝置可選自任何適宜之控制釋放型遞送系統，包括任何已知的在約4小時或更多个小時內之活性成分控制釋放型遞送系統(包括蠟基質系統)及EUDRAGIT RS/RL系統(Rohm Pharma, GmbH, Weiterstadt, Germany)。 蠟基質系統提供親脂性基質。蠟基質系統可使用(例如)蜂蠟、白蠟、抹香鯨蠟(cachalot wax)或類似組合物。活性成分分散在蠟黏合劑中，該蠟黏合劑於腸液中緩慢分解以逐漸釋放出活性成分。可將經25-羥維生素D浸漬之蠟黏合劑裝載至軟膠囊中。軟膠囊可包含一或多種成膠劑，例如，明膠、澱粉、角叉菜膠及/或其他醫藥上可接受之聚合物。在一個實施例中，使用部分交聯之軟明膠膠囊。作為另一選項，可使用植物膠囊(vegetable-based capsule)。蠟基質系統將活性成分分散於蠟黏合劑中，該蠟黏合劑在體溫下軟化，且於腸液中緩慢地分解以逐漸釋放出活性成分。適宜地，該系統可包括蠟混合物，且視情況添加油，以達成高於體溫但低於所選的用於製造軟或硬膠囊殼或植物膠囊殼之調配物或用於製造外殼或其他塗層之其他調配物之熔化溫度之熔點。 具體而言，在一個適宜實施例中，將選擇用於基質之蠟熔化且徹底混合。隨後添加所需油量，接著充分混合以均質化。接著逐漸冷卻蠟混合物至僅高於其熔點之溫度。將所需量已溶於乙醇中的25-羥維生素D均勻地分佈至熔融基質中，及將該基質裝載至膠囊例如植物或明膠膠囊中。視情況以包含醛諸如乙醛之溶液處理經填充之膠囊適宜的時段，以在使用時部分地使膠囊殼中之聚合物例如明膠交聯。膠囊殼在幾週時間内越來越多發生交聯，及因此，對胃及小腸上段之內容物之溶解更具抗性。當適當地建構時，此明膠殼將在口服投與之後逐漸溶解且在其到達迴腸時具有足夠多的孔(但不完全分解)以允許25-羥維生素D從蠟基質緩慢擴散至小腸下段及/或結腸之內容物中。 適於與本發明方法一起使用之其他脂質基質的實例包括甘油酯、脂肪酸及醇、及脂肪酸酯中之一或多者。 在一個實施例中，調配物可包含用於25-羥維生素D化合物之油性媒劑。可使用任何醫藥上可接受之油。實例包括動物(例如，魚)脂、植物(例如，大豆)油及礦物油。油較佳將易於溶解所使用的25-羥維生素D化合物。油性媒劑可包括不可消化油(諸如礦物油，特別是液體石蠟)及角鯊烯。可最佳化蠟基質與油性媒劑間的比，以達成所需的25-羥維生素D化合物釋放速率。因此，若使用較重油組分，則可使用相對少的蠟基質，且若使用較輕油組分，則可使用相對多的蠟基質。在一個實施例中，油性媒劑之特定選擇可提供控制釋放以致延遲25-羥維生素D之吸收，直到調配物到達迴腸及/或結腸。 另一種適宜之控制釋放型口服藥物遞送系統為EUDRAGIT RL/RS系統，其中該活性25-羥維生素D組分形成具有25/30網目大小之顆粒。接著將該等顆粒均勻塗上薄聚合塗漆，其為非水溶性但可緩慢滲透水。可將該等經塗覆之顆粒與可選的添加劑(包括抗氧化劑、穩定劑、黏合劑、潤滑劑、加工助劑及類似物中之一或多者)混合。可將該混合物壓縮成錠劑，其在使用前為硬質且乾燥及可進一步塗覆，或可將其倒入膠囊中。在吞下錠劑或膠囊且接觸水性腸液之後，薄的塗漆開始膨脹且緩慢地允許腸液滲透。隨著腸液緩慢地滲透塗漆層，緩慢地釋放出所包含的25-羥維生素D。至錠劑或膠囊已通過小腸時，過了約4至8小時或更長時間後，25-羥維生素D將已緩慢但完全釋放。因此，所攝取的錠劑將釋放25-羥維生素D及任何其他活性成分之流。 EUDRAGIT系統由高滲透性塗漆(RL)及低滲透性塗漆(RS)組成。RS為基於中性可膨脹甲基丙烯酸酯與小部分的氯化甲基丙烯酸三甲基胺基乙酯的非水溶性成膜劑；四級銨基對中性酯基之莫耳比為約1:40。RL亦為基於中性甲基丙烯酸酯及小部分的氯化甲基丙烯酸三甲基胺基乙酯的非水溶性可膨脹成膜劑，四級銨基對中性酯基的莫耳比為約1:20。可改變RS對RL塗層材料之比例滴定測定塗層之滲透性及因此藥物釋放之時程。關於Eudragit RL/RS系統之其他細節，請參考可自Rohm Tech, Inc. 195 Canal Street, Maiden, Mass., 02146獲得之技術出版物及K. Lehmann, D. Dreher "Coating of tablets and small particles with acrylic resins by fluid bed technology," Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr.2(r), 31-43 (1981)得到，其係以引用的方式併入本文中。 不溶性聚合物的其他實例包括聚乙烯酯、聚乙烯縮醛、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物及類似物。 在一個實施例中，一旦經塗覆之顆粒形成錠劑或放入膠囊中，即使用在7.0至8.0之pH下溶解的腸溶包衣材料來塗覆錠劑或膠囊。一種此pH依賴性腸溶包衣材料為EUDRAGIT L/S，其可溶於腸液，但不溶於胃液中。可使用其他腸溶包衣材料，諸如乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)，其可抗胃液溶解，但因腸酯酶之水解作用而易於分解。 在一個實施例中，腸溶包衣材料及控制釋放型塗層材料之特定選擇可提供在4至8小時或更長時間期內控制且實質上恆定釋放，使得實質性釋放得以延遲，直到調配物到達迴腸。視情況地，根據本發明之控制釋放型組合物在每天投與一次時相比每天投與一次等劑量的25-羥維生素D之即時釋放型組合物可適宜地提供實質上恆定腔內、細胞內及血液25-羥維生素D濃度。 劑型亦可包含佐劑，諸如防腐或穩定佐劑。例如，一種較佳調配物包含25-羥維生素D(例如，約30 mcg、約60 mcg、或約90 mcg 25-羥維生素D 3)、約2重量%無水乙醇、約10重量%月桂醯聚氧甘油酯、約20重量%硬石蠟、約23重量%單硬脂酸甘油酯、約35重量%液體石蠟或礦物油、約10重量%羥丙基甲基纖維素及視情況的少量防腐劑(例如，丁基化羥基甲苯)。根據本發明之調配物亦可包含其他具治療價值的藥物或可包含多於一種本文及隨附申請專利範圍中所指定的呈混合物之化合物。 作為口服25-羥維生素D之替代，亦涵蓋靜脈內投與25-羥維生素D。在一個實施例中，25-羥維生素D呈無菌靜脈內快速注射液，視情況導致持續釋放曲線之組合物之快速注射液投與。在另一實施例中，(例如)在1至5小時期內逐漸注射/輸注投與25-羥維生素D，以實現控制或實質上恆定釋放出25-羥維生素D，直接釋放至患者血液中之DBP。例如，該組合物可在至少約1小時、至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時、至少約5小時、或至少約6小時內注射或輸注。在一個實施例中，計劃根據本發明靜脈內投與之組合物設計成包含濃度為1至100 mcg/單位劑量之25-羥維生素D化合物。將25-羥維生素D溶解於無水乙醇、丙二醇或另一適宜溶劑中，及在適宜體積的注射用水中將所得的溶液與一或多種表面活性劑、鹽及防腐劑組合，可製得25-羥維生素D之無菌、等滲調配物。可由注射器(例如，藉由肝素鎖)，或藉由添加至更多體積的經時穩定輸注之無菌溶液(例如，鹽水溶液)緩慢投與此等調配物。在一個實施例中，該組合物可與抗癌藥共同注射或共同輸注。 在另一態樣中，投與有效量之本發明組合物可有效安全地達成超生理濃度之25-羥維生素D及/或1,25-二羥基維生素D，亦即，不引起高血鈣症及/或高血磷酸鹽症。 有利地，包括25-羥維生素D的輔助療法及會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥，視情況連同其他治療劑一起可依上述實施例以1至100 mcg/天之劑量經口或經靜脈內投與，較佳劑量為5至50 mcg/天。若25-羥維生素D及會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥組合其他治療劑共同投與，則所投與的組合中各化合物的比例將取決於所治療特定疾病狀態。例如，可選擇與一或多種鈣鹽(意欲為鈣補充劑或膳食磷酸鹽黏合劑)、擬鈣劑、菸鹼酸、鐵、磷酸鹽黏合劑、膽鈣化醇、麥角鈣化醇、活性維生素D固醇或血糖及高血壓控制劑一起經口投與25-羥維生素D。此外，可選擇與膽鈣化醇、麥角鈣化醇、活性維生素D固醇或血糖或高血壓控制劑一起經靜脈內投與25-羥維生素D。實務上，使用高劑量的本發明化合物，其中疾病狀態之治療性治療為所需目的，而低劑量一般用於預防目的，應理解，任何所給情況中投與的特定劑量將根據所投與的特定化合物、欲治療的疾病、個體狀態及可改變藥物活性或個體反應之其他相關醫學事實進行調整，此為熟習相關技術者所熟知。 進一步由不應理解為限制本發明範圍的以下實例說明本發明。 實例1 用於口服投與之修飾釋放型調配物的一個實施例 將純黃蜂蠟及分餾椰子油以1:1比組合及伴隨連續混合加熱至75℃直到獲得均勻混合物。持續均質化該蠟混合物同時冷卻至約45℃。將呈1:1比的活性化合物25-羥維生素D 2及25-羥維生素D 3溶解於無水乙醇中並伴隨連續均質化將乙醇溶液添加至獲得熔融蠟混合物。所添加乙醇的量在1至2 v/v%範圍內。持續混合直到混合物均勻。將該均勻混合物裝載至軟明膠膠囊中。立即沖洗該等膠囊以移除任何加工潤滑劑，及短暫地浸泡於乙醛水溶液中以使明膠殼交聯。選擇乙醛溶液之濃度及浸泡時間以實現交聯至所需程度，可由近紅外分光光度法測定。洗滌膠囊成品，乾燥然並包裝。 實例2 用於靜脈內投與之調配物之一個實施例 將TWEEN聚山梨醇酯20加熱至約50至60℉及在連續攪拌下添加已溶於最小體積無水乙醇中的25-羥維生素D 3。將所得的25-羥維生素D 3、無水乙醇及TWEEN聚山梨醇酯20之均勻溶液轉移至適宜體積的注射用水，其已經過氮氣充分沖洗以移除所有溶解氧。添加氯化鈉、抗壞血酸鈉、磷酸鈉(二元及一元)及乙二胺四乙酸二鈉，接著在氮保護氛圍下充分攪拌，以產生每2 mL單位體積包含以下之等滲均質混合物：20 mcg 25-羥維生素D 3；小於0.01%之無水乙醇；0.40%(w/v) TWEEN聚山梨醇酯20；0.15%(w/v)氯化鈉；1.00%(w/v)抗壞血酸鈉；0.75%(w/v)無水磷酸氫二鈉；0.18%(w/v)單水合磷酸二氫鈉；及0.11%(w/v)乙二胺四乙酸二鈉。藉由過濾給該混合物滅菌且在適宜保護免受氧污染物影響下填充至具有小於1%之頂部氧之琥珀色玻璃安瓿中。 實例3 狗中的藥物動力學測試 20隻雄性小獵犬隨機分為兩個比較組及在接下來的30天不接受維生素D之補充。在此段時間結束時，組#1中的每隻狗接受含25 mcg製成類似於實例1中所揭示者之控制釋放型調配物之25-羥維生素D 2之單一軟膠囊。另一組(組#2)中的每隻狗接受包含25 mcg已溶於中鏈甘油三酸酯油中的25-羥維生素D 2之單一即時釋放型軟膠囊。在給藥之前，全部狗已未接受食物至少8小時。在給藥0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、15、24、36及72小時後從每隻狗抽血。分析所採集的血液所包含的25-羥維生素D之濃度，及依治療組分析數據。組#1中狗的平均血液25-羥維生素D濃度顯示相比組#2中的狗增加更慢且最大值(C max)更小。然而，儘管組#1中記錄的C max較小之事實，但組#1中狗的平均血液25-羥維生素D 2濃度相對組#2中的狗顯示增加更長時間。組#1之25-羥維生素D之針對給藥前背景濃度(在t=0時記錄)校正之平均曲線下面積(AUC)實質上更大。此等程序證實，投與呈本發明所述調配物的25-羥維生素D 2給狗相比在投與相同量的調配成即時釋放型的25-羥維生素D 2(含於中鏈甘油三酸酯油)之後導致血液25-羥維生素D濃度更逐漸地升高且維持更穩定。針對組#1中的血液25-羥維生素D濃度計算得的更大的AUC證實依本文所述調配之25-羥維生素D 2之生物可利用性顯著改良。 實例4 健康正常自願者中的藥物動力學測試 16位健康非肥胖成人(年齡為18至24歲)參與11週的藥物動力學研究，其中其等連續且以雙盲方式接受25-羥維生素D 2之兩種調配物。其中一種調配物(調配物#1)為含100 mcg製成類似於實例1中所揭示者之控制釋放型調配物之25-羥維生素D 2的軟膠囊。另一調配物(調配物#2)為含100 mcg已溶於中鏈甘油三酸酯油中的25-羥維生素D 2的具相同外觀之即時釋放型軟膠囊。在研究開始60天前持續至研究終止，個體避免攝取其他維生素D補充劑。在研究的第1、3及5天，所有個體提供清晨空腹血樣以建立治療前基線值。在第8天的清晨，個體提供另一空腹血樣(t=0)，且隨機分配給此兩個治療組之一。兩個組在吃早餐之前投與單一測試膠囊：一個組接受調配物#1之膠囊而另一個組接受調配物#2之膠囊。在給藥0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、15、24、36、48、72及108小時後從各個體抽血。在第70天的清晨，個體提供其他清晨空腹血樣(t=0)且在吃早餐之前投與其他測試調配物之單一膠囊。在給藥0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、15、24、36、48、72及108小時後再次從各個體抽血。分析全部採集血液所包含的25-羥維生素D之濃度，及在針對基線含量校正之後依治療調配物分析數據。發現調配物#1相比調配物#2之平均血液25-羥維生素D濃度增加更慢且C max更小。然而，儘管所記錄的C max更小的事實，調配物#1相比調配物#2亦使得平均血液25-羥維生素D 2濃度增加更長時間。在投與調配物#1之後，25-羥維生素D 2之平均AUC實質上更大。此等程序證實投與呈本發明所述調配物的25-羥維生素D 2給健康人類個體相比在投與相同量的調配成即時釋放型的25-羥維生素D 2(含於中鏈甘油三酸酯油)之後導致血液25-羥維生素D濃度更逐漸地升高且維持更穩定。針對投與調配物#1後血液25-羥維生素D 2濃度計算得的更大的AUC證實依本文所述調配之25-羥維生素D 2之生物可利用性更佳。 實例5 維生素D不足的健康成年男性自願者中的藥效研究 在診斷罹患維生素D不足的健康非肥胖男性之23天的研究中檢測維生素D之三種不同調配物在恢復血清總25-羥維生素D至最佳濃度(＞30 ng/mL)上之有效性。該等調配物之一(調配物#1)為含30 mcg如本發明所說明製得的25-羥維生素D 3之持續釋放型軟膠囊。第二調配物(調配物#2)為含已溶於中鏈甘油三酸酯油中的50,000 IU麥角鈣化醇的具相同外觀之即時釋放型軟膠囊。第三調配物(調配物#3)為含已溶於中鏈甘油三酸酯油中的50,000 IU膽鈣化醇之亦具相同外觀之即時釋放型軟膠囊。總計100位健康高加索人及非裔美國男性參與該研究，其年齡均在30至45歲且具有在15 ng/mL(含)與29 ng/mL(含)之間之血清25-羥維生素D濃度。在研究開始60天前持續至研究終止，所有個體避免攝取其他維生素D補充劑，且避免大量陽光暴露。在研究的第1天及第2天，所有個體提供清晨空腹血樣以建立血清總25-羥維生素D之治療前基線值。在第3天的清晨，個體提供另一空腹血樣( t=0)，並隨機分配給四個治療組之一，及在吃早餐之前投與單一測試膠囊：組#1中的個體各自接受調配物#1之單一膠囊，及組#2及#3中的個體分別各自接受調配物#2或調配物#3之單一膠囊。組#4中的個體接受相匹配的安慰劑膠囊。組#1的個體在第4天的清晨至第22天的清晨於早餐前各自接受調配物#1之另一膠囊，但組#2、#3及#4中的個體不接受其他膠囊。不分治療組，在4、5、6、10、17及23天時(或開始給藥1、2、3、7、14及20天後)，從各個體抽取清晨空腹血樣。分析全部採集血液所包含的25-羥維生素D之濃度，及在針對基線值校正之後依治療組分析數據。基於第1天至第3天所抽取空腹血樣之分析，全部四個治療組中的個體展現約16至18 ng/mL之平均基線血清25-羥維生素D濃度。組#4(對照組)中的個體在治療過程中之平均血清總25-羥維生素D無明顯改變。組#1中的個體到第23天時平均血清總25-羥維生素D穩定增加達到至少30 ng/mL。形成鮮明對比的是，組#2中的個體之平均血清25-羥維生素D在給藥後的頭幾天顯著增加，達到恰好高於25 ng/mL之最大值，且接著在此後快速下降。到研究結束時，血清總25-羥維生素D明顯低於組#2中的基線。組#3中的個體之平均血清總25-羥維生素D在給藥後的頭2週持續增加，但此後發生逐漸但進行性之降低。到研究結束時，平均血清總25-羥維生素D低於30 ng/mL。本研究的數據證實，投與依本文所述調配且以每天30 mcg的劑量投與20天之600 mcg 25-羥維生素D 3相比以單一劑量投與之50,000 IU麥角鈣化醇或膽鈣化醇中之任何一者之即時釋放型調配物(如目前NKF及其他權威專家針對口服維生素D補充療法所推薦)在恢復低血清25-羥維生素D濃度至最佳濃度上實質上更有效。 實例6 經抗吸收藥治療之骨質疏鬆症患者中的藥效研究 在罹患骨質疏鬆症之成年男性及女性患者的24個月的研究中檢測口服修飾釋放25-羥維生素D 3在恢復血清總25-羥維生素D至最佳濃度(＞30 ng/mL)及由此最佳化抗吸收藥在增加骨礦物質密度方面的有效性上之有效性。在隨機、雙盲對照研究中，用德奴單抗治療患者(60 mg，在治療開始時及再每6個月一次)。將全部經德奴單抗治療之患者隨機分組以每日接受一含呈修飾釋放調配物的30 mcg 25-羥維生素D 3或呈即時釋放型調配物的400 IU維生素D 3(膽鈣化醇)中任何一者之軟膠囊之口服治療。總計500位個體參與本研究，年齡均在60歲(含)至85歲(含)的250位男性及250位女性具有介於-2.0與-4.0之間之骨礦物質密度T評分值，及在入選時具有小於30 ng/mL之血清總25-羥維生素D濃度。在研究前60天且持續至研究終止，全部個體接受鈣補充劑(500 mg/天)且避免攝取其他維生素D補充劑，且避免大量陽光暴露。在開始德奴單抗治療時，全部個體開始每日投與軟膠囊。每月測定血清總25-羥維生素D、PTH、鈣、磷、N-及C-端肽及P1NP、及尿液鈣、磷及肌酸酐。以季度為時間間隔測定四個部位(全髖骨、股骨頸、1/3橈骨及腰椎)處的骨礦物質密度。 3個月後，血清總25-羥維生素D在50與90 ng/mL之間的患者之每日軟膠囊劑量保持不變，且血清總25-羥維生素D低於50 ng/mL的患者增加一個膠囊。血清總25-羥維生素D升高高於100 ng/mL或血清鈣證實高於10.3 mg/dL之患者之劑量每天立即減少一個膠囊。6至9個月後，全部個體均展現連續給藥下保持基本上穩定且就25-羥維生素D 3治療而言升至約50至100 ng/mL或就維生素D 3治療而言升至約25至35 ng/mL之血清總25-羥維生素D濃度。在經25-羥維生素D 3治療之患者中，低血鈣症之發病率及繼發性副甲狀腺功能亢進之嚴重度在已實現穩定給藥時顯著減低。然而，在經維生素D 3治療之患者中，低血鈣症及繼發性副甲狀腺功能亢進更頻繁地發生。治療24個月後，發現經德奴單抗及25-羥維生素D 3治療之患者相比經德奴單抗及維生素D 3治療之患者具有更高且更一貫之血清25-羥維生素D 3濃度及更低血清PTH濃度。亦發現經德奴單抗及25-羥維生素D 3治療之患者相比經德奴單抗及維生素D 3治療之患者的骨礦物質密度的增量更大。本研究的數據證實25-羥維生素D 3之修飾釋放型調配物可有效增加血清總25-羥維生素D而不引起不可接受的與鈣及PTH代謝相關之副作用，且增強由德奴單抗引起之骨礦物質密度的增加。 實例7 前列腺癌症患者中的藥效研究 在罹患骨轉移去勢抗性前列腺癌之成年男性患者的24個月的研究中檢測口服修飾釋放25-羥維生素D 3在恢復血清總25-羥維生素D至最佳濃度(大於30 ng/mL)，由此減輕醫源性低血鈣症及繼發性副甲狀腺功能亢進及最佳化抗吸收藥在減輕前列腺癌患者中骨相關事件方面的有效性上之有效性。在隨機、雙盲對照研究中，用德奴單抗治療患者(120 mg，每4週一次)。將全部經德奴單抗治療的患者隨機分組以每日接受一含呈修飾釋放型調配物的30 mcg 25-羥維生素D 3或呈即時釋放型調配物的400 IU 維生素D 3中任何一者之軟膠囊之口服治療。總計500位個體參與本研究，其年齡均在18歲或更大且組織學上證實罹患前列腺癌。在入選研究之前，患者必須已接受過前列腺癌治療(例如，雙側睪丸切除或雄激素阻斷治療達至少6個月)，具有低於50 ng/dL之血清總睪固酮，及具有間隔至少2週的三次連續增加的PSA測試，最後兩次PSA測量值大於或等於1.0 µg/L。全部患者在入選時均具有小於30 ng/mL之血清總25-羥維生素D濃度。篩選期間全部患者接受放射性同位素骨掃描，隨後視需要藉由CT、MRI或平片成像以證實骨轉移。在研究前60天且持續至研究終止，全部個體接受鈣補充劑(500 mg/天)且避免攝取其他維生素D補充劑，且避免大量陽光暴露。 在開始德奴單抗治療時，全部個體開始每日投與軟膠囊。每月一次地測定血清總25-羥維生素D、PTH、鈣、磷、N-及C-端肽及P1NP、及尿液鈣、磷及肌酸酐。每6個月進行一次放射影像骨掃描以偵測骨轉移，使用第二成像模式(CT、MRI或平片)確診所偵測到任何轉移。在研究開始時測定四個部位(全髖骨、股骨頸、1/3橈骨及腰椎)處的骨礦物質密度且此後每年進行測定。3個月後，血清總25-羥維生素D在50與90 ng/mL之間的患者之每日25-羥維生素D 3膠囊劑量保持不變，且血清總25-羥維生素D低於50 ng/mL的患者增加一個30 mcg膠囊。血清總25-羥維生素D升高高於100 ng/mL或血清鈣證實高於10.3 mg/dL之患者之劑量每天立即減少一個30 mcg膠囊。 6至9個月後，全部個體均展現基本上穩定在就25-羥維生素D 3治療而言50 ng/mL至90 ng/mL範圍內或就維生素D 3治療而言在約25 ng/mL至35 ng/mL之間。在經25-羥維生素D 3治療之患者中，低血鈣症之發病率及SHPT及高血鈣症之嚴重度在已實現穩定給藥時顯著減低。相反地，經維生素D 3治療之患者更頻繁地展現高血鈣症及SHPT。在治療24個月後，發現經德奴單抗及25-羥維生素D 3治療之患者相比經德奴單抗及維生素D 3治療之患者具有更高且更一貫之血清25-羥維生素D 3濃度及更低之血清PTH濃度。發現經德奴單抗及25-羥維生素D 3治療之患者相比經德奴單抗及維生素D 3治療之患者具有明顯更低的低血鈣症發病率，降低的血漿PTH濃度及更大的骨礦物質密度的增量，且顯著延遲出現第一治療後SRE之時間。本研究的數據證實，25-羥維生素D 3之修飾釋放型調配物可有效增加血清25-羥維生素D而不引起與鈣及PTH代謝相關之不可接受的副作用，及減輕低血鈣症且增加骨礦物質密度的增量及出現由德奴單抗引起之第一骨轉移之延遲時間。 實例8 乳癌患者中的藥效研究 在罹患乳癌之成年女性患者的24個月的研究中檢測口服修飾釋放25-羥維生素D 3在恢復血清總25-羥維生素D至最佳濃度(大於30 ng/mL)，由此減輕低血鈣症及SHPT及最佳化德奴單抗在減輕乳癌患者中SRE方面之有效性上之有效性。在隨機、雙盲對照研究中，用德奴單抗治療患者(120 mg，每4週一次)。將全部經德奴單抗治療之患者隨機分組以每日接受一含呈修飾釋放調配物的30 mcg 25-羥維生素D 3或呈即時釋放型調配物的400 IU膽鈣化醇中任何一者之軟膠囊之口服治療。參與本研究的全部患者年齡為18歲或更大，組織學上或細胞學上證實罹患乳腺癌，且當前或先前具有至少一種骨轉移放射影像(x-射線、CT或MRI)證據。在研究前60天且持續至研究終止，全部個體接受鈣補充劑(500 mg/天)且避免攝取其他維生素D補充劑，且避免大量陽光暴露。在開始德奴單抗治療時，全部個體開始每日投與軟膠囊。每月一次地測定血清總25-羥維生素D、PTH、鈣、磷、N-及C-端肽及P1NP、及尿液鈣、磷及肌酸酐。每6個月進行一次放射影像骨掃描以監測骨轉移，使用第二成像模式(CT、MRI或平片)證實所偵測到的任何轉移。在研究開始時測定四個部位(全髖骨、股骨頸、1/3橈骨及腰椎)處的骨礦物質密度且此後每年進行測定。3個月後，血清總25-羥維生素D在50與90 ng/mL之間的患者之每日軟膠囊劑量保持不變，且血清總25-羥維生素D低於50 ng/mL的患者增加一個1 mcg膠囊。血清總25-羥維生素D升高高於100 ng/mL或血清鈣證實高於10.3 mg/dL之患者之劑量立即每天減少一個膠囊。6至9個月後，個體血清總25-羥維生素D濃度在連續給藥下維持基本上穩定，且就25-羥維生素D 3治療而言升至在約50 ng/mL與約90 ng/mL之間之濃度或就膽鈣化醇治療而言升至約25至35 ng/mL。 在經25-羥維生素D 3治療之患者中，低血鈣症之發病率及繼發性副甲狀腺功能亢進之嚴重度在已實現穩定給藥時顯著減低。然而，在經維生素D 3治療之患者中，低血鈣症及繼發性副甲狀腺功能亢進更頻繁地發生。在治療24個月後，發現經德奴單抗及25-羥維生素D 3治療之患者相比經德奴單抗及維生素D 3治療之患者具有更高且更一貫之血清25-羥維生素D3濃度及更低之血清PTH濃度。發現經德奴單抗及25-羥維生素D 3治療之患者相比經德奴單抗及維生素D 3治療之患者具有明顯更低的低血鈣症發病率及更大的骨礦物質密度的增量，且具有顯著延遲出現其他骨轉移之時間。本研究的數據證實，25-羥維生素D 3之修飾釋放型調配物可有效增加血清總25-羥維生素D而不引起與鈣及PTH代謝相關之不可接受的副作用，及減輕低血鈣症且增加骨礦物質密度的增量及出現由德奴單抗引起之骨轉移之延遲時間。 實例9 接受抗吸收藥治療之罹患轉移性骨病之患者中的安全性研究 在持續接受德奴單抗或唑來膦酸治療至少3個月之診斷罹患源自乳癌或前列腺癌之骨轉移之成年患者的開放標記、重複給藥研究中檢測口服修飾釋放型25-羥維生素D 3之安全性及耐受性。在研究開始時，全部患者具有作為SHPT證據的大於70 pg/mL之血漿PTH、小於9.8 mg/dL之血清鈣、單次尿液Ca:Cr比≤0.25(≤250 mg/g肌酸酐)及大於15 mL/min/1.73 m 2之腎小球濾過率評估算值。用一或多個含呈修飾釋放型調配物的30 mcg 25-羥維生素D 3之膠囊治療二十四(24)位診斷繼乳癌或胰臟癌之後罹患骨轉移的患者長達52週。依各患者的身體狀況之典型照護標準投與德奴單抗或唑來膦酸。典型照護標準要求鈣及/或維生素D補充的患者接受小於1000 mg/天的元素鈣及/或2000 IU/天或更少維生素D(麥角鈣化醇及/或膽鈣化醇)。患者不接受任何其他維生素D類似物(例如，骨化三醇、帕立骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇(doxercalciferol)等)。 52週的研究由40週的劑量遞增階段及其後的12週的維持階段組成。在維持階段結束時，存在兩週的隨訪期。在研究開始時，全部患者接受初始每日劑量為30 mcg之25-羥維生素D 3，其在劑量遞增階段期內以4週時間間隔增加至300 mcg之最大每日劑量。劑量遞增研究結束時所達成的每日劑量為維持階段內所投與的每日劑量。研究過程中展現血清鈣濃度≤10.3 mg/dL之患者因此接受如下每日劑量：30 mcg 25-羥維生素D 3，在研究開始時；60 mcg 25-羥維生素D 3，在4週之後；90 mcg 25-羥維生素D 3，在8週時；120 mcg 25-羥維生素D 3，在12週時；150 mcg 25-羥維生素D 3，在16週時；180 mcg 25-羥維生素D 3，在20週時；210 mcg 25-羥維生素D 3，在24週時；240 mcg 25-羥維生素D 3，在28週時；270 mcg 25-羥維生素D 3，在32週時；及300 mcg 25-羥維生素D 3，在36週時及整個維持階段。兩次連續訪問時展現超過10.3 mg/dL之血清鈣濃度之患者將暫停給藥直到血清鈣返回至≤10.0 mg/dL，且接著恢復以減低的每日劑量治療且進入12週的維持階段，接著是2週的隨訪期。 以2週的時間間隔採集血樣以監測鈣及磷之血清濃度。以4週的時間間隔採集樣品以監測PTH及PTHrP之血漿濃度及血清總25-羥維生素D、24,25-二羥基維生素D 3、骨化三醇及游離及總骨化二醇。在劑量遞增階段開始時及在維持階段開始及結束時測定血清維生素D代謝產物及骨代謝、免疫功能及腫瘤負荷之標記物。以4週的時間間隔收集尿液樣品以監測Ca/Cr比及尿液化學性質。在劑量遞增階段開始時確定各個體之維生素D結合蛋白之基因型。 在劑量遞增階段血清鈣逐漸升高而血漿PTH減少。當血漿PTH過度抑制時，隨著持續劑量遞增，血清鈣更快速地升高，從而增加高血鈣症風險。患者展現血清總25-羥維生素D、1,25-二羥基維生素D及24,25-二羥基維生素D顯著增加，而血漿PTH減少。接受起始劑量濃度為30 mcg之25-羥維生素D 3之患者展現約50 ng/mL之平均血清25-羥維生素D濃度。接受劑量濃度為90 mcg之25-羥維生素D 3之患者展現約100 mg/mL之平均血清25-羥維生素D濃度。接受最高劑量濃度為300 mcg之25-羥維生素D 3之患者展現約200至約300 ng/mL，例如，約230 ng/mL之平均血清25-羥維生素D濃度。本研究的數據證實，25-羥維生素D 3之修飾釋放型調配物可有效增加血清總25-羥維生素D而不引起與鈣及PTH代謝相關之不可接受的副作用。 實例10 接受抗吸收藥治療之罹患轉移性骨病的患者中的藥效研究 在持續接受德奴單抗或唑來膦酸治療至少3個月之診斷罹患源自乳癌或前列腺癌之骨轉移之成年患者的6個月的隨機、雙盲安慰劑對照研究中檢測口服修飾釋放25-羥維生素D 3在增加血清25-羥維生素D及1,25-二羥基維生素D及延遲癌症發展上之有效性。用一或多個含呈修飾釋放型調配物的30 mcg 25-羥維生素D 3或安慰劑之膠囊治療患者。依各患者的身體狀況之典型照護標準投與德奴單抗或唑來膦酸。典型照護標準要求鈣及/或維生素D補充的患者接受小於1000 mg/天的元素鈣及/或2000 IU/天或更少維生素D(麥角鈣化醇及/或膽鈣化醇)。每月收集樣品以監測血清及尿液鈣濃度、血漿PTH濃度及血清總25-羥維生素D。以3個月為時間間隔評估腫瘤負荷及骨代謝之血清標記物及癌症發展。 相比接受安慰劑的患者，發現經25-羥維生素D 3治療之患者之血清鈣增加更多及血漿PTH減少更多，使得低血鈣症風險降低。經德奴單抗或唑來膦酸及25-羥維生素D治療之患者相比接受組合安慰劑的德奴單抗或唑來膦酸之患者展現出現其他骨轉移的延時增加。本研究的數據證實，25-羥維生素D 3之修飾釋放型調配物可有效增加血清總25-羥維生素D、1,25-二羥基維生素D及延遲癌症發展，而不引起與鈣及PTH代謝相關之不可接受的副作用。 實例11 接受抗吸收藥治療以預防SRE之罹患轉移性骨病之患者中的藥效研究。 在持續接受德奴單抗或唑來膦酸治療至少3個月之具有去勢抗性前列腺癌骨轉移之成年男性或罹患雌激素非依賴性乳癌骨轉移之成年女性之24個月的隨機、雙盲安慰劑對照研究中檢測口服修飾型釋放25-羥維生素D 3在延遲出現第一治療後SRE之時間上之有效性。用一或多個含呈修飾釋放型調配物的30 mcg 25-羥維生素D 3或安慰劑之膠囊治療患者。依各患者的身體狀況之典型照護標準投與德奴單抗或唑來膦酸。以3個月的時間間隔監測患者的SRE(包括藉由適宜的非侵入式成像技術)及腫瘤負荷及骨代謝之血清標記物，及每月一次地監測血清及尿液鈣濃度及血漿PTH。以季度為時間間隔監測癌症發展。 相比接受安慰劑的患者，發現經25-羥維生素D 3治療之患者之血清鈣的增加更多及血漿PTH的減少更多，使得低血鈣症風險降低。經德奴單抗或唑來膦酸及25-羥維生素D治療之患者相比接受組合安慰劑的德奴單抗或唑來膦酸之患者展現出現其他骨轉移或SRE的延時增加。本研究的數據證實，25-羥維生素D 3相比安慰劑可有效地顯著增加所觀測到出現治療後SRE之時間及抑制腫瘤發展。 一般而言，以上描述已概述本發明之特徵性態樣。參考此等，應清楚理解，本發明不受限於本文所述之製造方法及詳細內容、化學組成或用途應用。製法、化學組成、用途或應用之任何其他變化應明顯視為本發明之一替代實施例。檢視詳細描述後當可獲得本發明之其他優點及對特定修改、組成改變及化學及物理屬性之較全面的理解。 而且，應理解，本文中使用的行語(phraseology)或術語(terminology)係為達描述之目的而不應視作具限制性。在本說明書及隨後申請專利範圍中，除非本文另外需要，否則本文中使用「包括(including)」、「具有(having)」及「包含(comprising)」及其變化形式意欲包含所述整數及步驟及其等效物以及其他項目及其等效物。 在本說明書中，在將組合物描述作包含組分或材料之處，預期該等組合物亦可基本上由所列舉組分或材料之任何組合組成或由其組成，除非另有描述。同樣地，在將方法描述作包括特定步驟之處，預期該等方法亦可基本上由所列舉步驟之任何組合組成或由其組成，除非另有描述。可適宜地在省去本文中未明確揭示之任何要素或步驟下實施例示性地揭示於本文中之發明。 前述說明僅出於理解的清晰性而給出，且不應就此理解為不必要的限制，此乃因本發明範圍內的修改可為一般技術者所明瞭。本文引用的所有專利案、公開案及參考文獻係以引用的方式完全併入本文中。在本發明與所併入專利案、公開案及參考文獻之間出現衝突之情況下，應以本發明為準。

Claims (66)

  1. 一種組合物，其包含25-羥維生素D，其用於治療患者之方法中，該方法為： i.一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者治療或預防醫源性低血鈣症及繼發性副甲狀腺功能亢進之方法，其中該方法包括對該患者投與有效量之該25-羥維生素D；或 ii.一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者提高骨礦物質密度之方法，其中該方法包括對該患者投與有效量之該25-羥維生素D；或 iii.一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者降低骨吸收標記物之血液濃度之方法，其中該方法包括對該患者投與有效量之該25-羥維生素D；或 iv.一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者治療骨痛之方法，其中該方法包括對該患者投與有效量之該25-羥維生素D；或 v.一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者延後第一次出現治療後骨相關事件之時間之方法，其中該方法包括對該患者投與有效量之該25-羥維生素D；或 vi.一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者治療之方法，其中該方法包括對該患者投與有效量之該25-羥維生素D，以有效且安全地使血液25-羥維生素D濃度恢復至至少30 ng/mL及將血液25-羥維生素D濃度維持在此最佳濃度。
  2. 一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者治療或預防醫源性低血鈣症及繼發性副甲狀腺功能亢進之方法，該方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D。
  3. 一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者提高骨礦物質密度之方法，該方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D。
  4. 一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者降低骨吸收標記物之血液濃度之方法，該方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D。
  5. 一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者治療骨痛之方法，該方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D。
  6. 一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者延後第一次出現治療後骨相關事件之時間之方法，該方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D。
  7. 一種為使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者治療之方法，該方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D，以有效且安全地使血液25-羥維生素D濃度恢復至至少30 ng/mL及將血液25-羥維生素D濃度維持在此最佳濃度。
  8. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該使用會增加低血鈣症風險之藥物治療的患者正在接受或先前已接受過會增加低血鈣症風險之藥物之治療。
  9. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該會增加低血鈣症風險之藥物係選自由以下組成之群：抗吸收藥、抗驚厥藥劑、皮質類固醇、抗高血鈣藥劑、抗微生物藥及其組合。
  10. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該會增加低血鈣症風險之藥物為抗高血鈣藥劑，視情況係抗高血鈣藥劑西那卡塞(cinacalcet)。
  11. 如請求項9或10使用之組合物或方法，其中該25-羥基維生素D係在投與該抗高血鈣藥劑之後投與。
  12. 如請求項1至9中任一項使用之組合物或方法，其中該會增加低血鈣症風險之藥物為抗吸收藥。
  13. 一種組合物，其包含25-羥維生素D，其用於治療患者之方法中，該方法為： i.一種為罹患骨轉移且經抗吸收藥治療之患者降低已經提高之血清副甲狀腺素濃度之方法，其中該方法包括投與有效量之該25-羥基維生素D；或 ii.一種為罹患骨轉移且經抗吸收藥治療之患者穩定血清鈣濃度之方法。
  14. 一種為罹患骨轉移且經抗吸收藥治療之患者降低已經提高之血清副甲狀腺素濃度之方法，該方法包括投與有效量之25-羥維生素D。
  15. 一種為罹患骨轉移且經抗吸收藥治療之患者穩定血清鈣濃度之方法。
  16. 如請求項12或13使用之組合物或如12或14至15中任一項之方法，其中該抗吸收藥係選自由以下組成之群：雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調節劑、降血鈣素、激素、單株抗體及其組合。
  17. 如請求項12或13或16使用之組合物或如請求項12或14至16中任一項之方法，其中該抗吸收藥包括RANKL抑制劑，視情況係RANKL抑制劑德奴單抗(denosumab)。
  18. 如請求項12或13或16使用之組合物或如請求項12或14至16中任一項之方法，其中該抗吸收藥包括雙膦酸鹽，視情況係雙膦酸鹽唑來膦酸(zoledronic acid)。
  19. 一種組合物，其包含25-羥維生素D，其用於治療患者之方法中，該方法為一種治療餓骨症候群之方法，其中該方法包括對有此需要的患者投與有效量之該25-羥維生素D。
  20. 一種治療餓骨症候群之方法，其包括對有此需要的患者投與有效量之25-羥維生素D。
  21. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該患者罹患骨質疏鬆症。
  22. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該患者罹患癌症。
  23. 一種組合物，其包含25-羥維生素D，其用於治療患者之方法中，該方法為： i.一種為接受抗吸收藥療法之罹患骨轉移的患者管控醫源性低血鈣症及繼發性副甲狀腺功能亢進之方法，其中該方法包括投與有效量之該25-羥維生素D以預防或逆轉醫源性低血鈣症及減低患者的血清副甲狀腺素濃度；或 ii.一種抑制癌細胞之增生及遷移之方法，其中該方法包括對有此需要的患者投與有效量之該25-羥維生素D；或 iii.一種減慢骨癌發展之方法，其中該方法包括對患者投與有效量之該25-羥維生素D；或 iv.一種治療罹患癌症及骨轉移之患者之方法，其中該方法包括投與(a)預防性且連續性之有效量之該25-羥維生素D之療程，以穩定該患者之血清25-羥維生素D濃度及鈣濃度，而不引起或加劇高血鈣症，接著(b)使用已知會增加醫源性低血鈣症風險的藥劑治療，其中步驟(a)之治療預防及/或治療該患者之該醫源性低血鈣症；或 v.一種治療患者中癌症之方法，其中該方法包括對該患者投與有效量之該25-羥維生素D及抗癌藥之組合；或 vi.一種減慢罹患實體瘤骨轉移的患者中癌症發展及/或骨相關事件之方法，其中該方法包括利用(a)抗癌藥；(b)抗吸收藥及(c)該25-羥維生素D化合物來治療該患者，其中(a)、(b)及(c)之組合可有效地減慢腫瘤生長及/或轉移及延後第一次出現治療後骨相關事件的時間。
  24. 一種為接受抗吸收藥療法之罹患骨轉移之患者管控醫源性低血鈣症及繼發性副甲狀腺功能亢進之方法，該方法包括投與有效量之25-羥維生素D，以預防或逆轉醫源性低血鈣症及減低患者的血清副甲狀腺素濃度。
  25. 一種抑制癌細胞之增生及遷移之方法，該方法包括對有此需要的患者投與有效量之25-羥維生素D。
  26. 一種減慢骨癌發展之方法，該方法包括對患者投與有效量之25-羥維生素D。
  27. 一種治療罹患癌症及骨轉移之患者之方法，該方法包括投與(a)預防性且連續性之有效量之25-羥維生素D之療程，以穩定該患者之血清25-羥維生素D濃度及鈣濃度，而不引起或加劇高血鈣症，接著(b)使用已知會增加醫源性低血鈣症風險之藥物治療，其中步驟(a)中之治療可預防及/或治療該患者之該醫源性低血鈣症。
  28. 一種治療患者中癌症之方法，該方法包括對該患者投與有效量之25-羥維生素D及抗癌藥之組合。
  29. 一種減慢罹患實體瘤骨轉移的患者中癌症發展及/或骨相關事件之方法，該方法包括利用(a)抗癌藥；(b)抗吸收藥及(c)25-羥維生素D化合物來治療該患者，其中(a)、(b)及(c)之組合可有效地減慢腫瘤生長及/或轉移，及延後第一次出現治療後骨相關事件的時間。
  30. 如請求項23選項v或vi使用之組合物或如請求項28或29之方法，其中該抗癌藥係選自由以下組成之群：阿札胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(axathioprine)、貝伐單抗(bevacizumab)、博來黴素(bleomycin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、瘤克寧(chlorabucil)、順鉑、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、柔紅黴素(daunorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、赫塞汀(herceptin)、伊達比星(idarubicin)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤、甲胺喋呤、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、特盧普塞(tafluposide)、替尼泊苷(teniposide)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、視黃酸、伐蘆比星(valrubicin)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、受體酪胺酸激酶抑制劑及其組合。
  31. 如請求項22或23使用之組合物或如請求項22或24至30中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：骨癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮內膜癌、腎癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、皮膚癌、甲狀腺癌及其轉移性形式。
  32. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該患者罹患轉移性骨癌、轉移性前列腺癌、轉移性肺癌及/或轉移性乳癌。
  33. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該患者罹患骨腫瘤，視情況係實體瘤骨轉移。
  34. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該患者罹患腎功能受損，視情況係與慢性腎病1、2、3、4或5期有關。
  35. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D可有效恢復或維持患者血清鈣濃度至至少約8.0 mg/dL，視情況在約8.3 mg/dL至約11.6 mg/dL範圍內。
  36. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D可有效安全地將患者血清25-羥維生素D濃度增加至至少30 ng/mL，視情況在約30 ng/mL至約100 ng/mL範圍內。
  37. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D可有效地降低患者血清副甲狀腺素濃度，視情況降低30%或更多。
  38. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D可有效降低與患者血清副甲狀腺素相關之肽濃度。
  39. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D可有效安全地將患者血清1,25-二羥基維生素D濃度增加至高於正常範圍，視情況至少增加至50 pg/mL。
  40. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D可有效地達成或維持安全血清磷濃度且治療或預防低血磷酸鹽症。
  41. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D可有效地對患者血清骨形成標記物濃度產生大於單獨用抗吸收藥治療所達成之正面效應。
  42. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D可有效地降低患者血清骨吸收標記物濃度，視情況降低至少20%。
  43. 如請求項42使用之組合物或方法，其中該骨吸收標記物係選自由PTHrP、FGF23、NTX、CTX、TRAC-5b及其組合組成之群。
  44. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D可有效地維持或減小患者腫瘤負荷。
  45. 如請求項44使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D可有效地維持或降低患者血清腫瘤負荷標記物濃度。
  46. 如請求項45使用之組合物或方法，其中該腫瘤負荷標記物係選自由CEA、CA 125、CA15-3、CA 27-29、前列腺特異性抗原(PSA)及其組合組成之群。
  47. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D可有效地抑制癌細胞之增生及/或遷移。
  48. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該25-羥維生素D係呈修飾釋放型調配物投與。
  49. 如請求項48使用之組合物或方法，其中該修飾釋放型調配物係選自由持續釋放型調配物、延遲釋放型調配物及延遲持續釋放型調配物組成之群。
  50. 如請求項48或49使用之組合物或方法，其中該修飾釋放型調配物包括蠟質調配物。
  51. 如請求項48至50中任一項使用之組合物或方法，其中該修飾釋放型調配物基本上係由約20重量%石蠟、約20重量%至約25重量%單硬脂酸甘油酯、約10重量%之月桂醯聚乙二醇甘油酯與月桂醯聚氧甘油酯之混合物、約30重量%至約35重量%礦物油及約10重量%至約15重量%羥丙基甲基纖維素組成。
  52. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D係呈口服持續釋放型調配物投與。
  53. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該25-羥維生素D係呈膠囊形式投與。
  54. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該有效量之25-羥維生素D主要於患者的迴腸及/或結腸中吸收。
  55. 如請求項1至47中任一項使用之組合物或方法，其中該25-羥維生素D係呈口服即時釋放型調配物投與多個每日劑量，以產生類似於口服修飾或持續釋放型調配物所達成之血清25-羥維生素D藥物動力學曲線。
  56. 如請求項1至49中任一項使用之組合物或方法，其中該25-羥維生素D係呈無菌靜脈內注射調配物投與。
  57. 如請求項56使用之組合物或方法，其中該25-羥維生素D係以靜脈內快速注射液投與。
  58. 如請求項57使用之組合物或方法，其中該25-羥維生素D係以至少1小時之過程輸注。
  59. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該25-羥維生素D係選自由25-羥維生素D 2、25-羥維生素D 3、25-羥維生素D 4、25-羥維生素D 5、25-羥維生素D 7及其組合組成之群。
  60. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該25-羥維生素D包括25-羥維生素D 3及/或25-羥維生素D 2。
  61. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該25-羥維生素D包括25-羥維生素D 3。
  62. 如前述請求項中任一項使用之組合物或方法，其中該25-羥維生素D係每天投與30 µg至300 µg劑量。
  63. 一種視情況呈修飾釋放型調配物之25-羥維生素D之用途，其作為治療或預防有此需要的患者中低血鈣症之輔助療法。
  64. 一種組合物，其包含視情況呈修飾釋放型調配物之25-羥維生素D，其係用於治療患者之方法中，該方法為治療或預防有此需要的患者中低血鈣症之輔助療法。
  65. 一種醫藥組合物，其包含(a)25-羥維生素D及(b)會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥。
  66. 一種套組，其包括(a)25-羥維生素D、(b)會增加低血鈣症風險之藥物及/或抗癌藥、及(c)有關對有此需要的患者共同投與有效量之(a)及(b)之說明書。
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