DE3240336A1 - Verfahren zur herstellung von arzneiformen, bestehend aus raubasin und ergotalkaloiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von arzneiformen, bestehend aus raubasin und ergotalkaloiden

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DE3240336A1
DE3240336A1 DE19823240336 DE3240336A DE3240336A1 DE 3240336 A1 DE3240336 A1 DE 3240336A1 DE 19823240336 DE19823240336 DE 19823240336 DE 3240336 A DE3240336 A DE 3240336A DE 3240336 A1 DE3240336 A1 DE 3240336A1
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Benedikt Dr. Gajdos
Klaus-Dieter Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Gneuß
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Description

  • Beschreibung
  • Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen gemäß den Ansprüchen 1 - 13.
  • Arzneimittel, bestehend aus Ergotalkaloiden und Raubasin, insbesondere Mischungen aus Dihydroergocristinmethansulfonat, Dihydroergotaminmethansulfonat und Raubasinhydrochlorid werden zur Behandlung von arteriellen Durchblutungsstörungen eingesetzt. Nachteil dieser Präparation ist die ungenügende Resorption des Raubasinhydrochlorids, so daß keine ausreichenden Blutspiegelwerte erzielt werden. Zur Verbesserung der Resorption und Stabilität von Raubasinhydrochlorid wurden in der DE-OS 21 57 201 Zusätze von Zitronensäure oder Weinsäure vorgeschlagen. Beim Zusatz dieser Säuren zu Raubasin-Ergotalkaloid-Kombinationen ist zwar ein ausreichendes Blutspiegelniveau des Raubasinhydrochlorids zu erreichen, jedoch führt der Säurezusatz zur Zersetzung der Ergotalkaleidet Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man stabile Kombinationspräparate, bestehend aus Raubasinhydrochlorid Dihydroergocri stinmethansulfonat und Dihydroergotaminmethansulfonat erhalten kann, wenn man die einzelnen Stoffe wie folgt verarbeitet: Raubasinhydrochlorid wird in Gegenwart einer physiologisch unbedenklichen Carbonsäure, wie z.B. Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Apfel säure, wobei das Gewichtsverhältnis Raubasinhydrochlorid zu Carbonsäure 1 : 0,5 bis 1 : 2, insbesondere 1 : 0,9 beträgt, und üblichen galenischen Hilfsstoffen, wie z.B.
  • Lactose, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrolidon, nach an sich bekannten Verfahren granuliert. Das erhaltene Granulat enthält 10 : 50 Gew. % Raubasinhydrochlorid.
  • Dihydroergocri stinmethansulfonat und Dihydroergotaminmethansulfonat werden im Gewichtsverhältnis 1 : 0,1 bis 1 : 1, insbesondere 1 : 0,25 in Gegenwart eines Rhosphatpuffers, wie z.B. Natriummonohydrogenphosphatdihydrat und Kaliumhydrogenphosphat und üblichen galenischen Hilfsstoffen nach an sich bekannten Verfahren granuliert. Das erhaltene Granulat enthält 1 - 30 Gew.% Ergotalkaloide und 0,2 - 2 Gew.% Phosphatpuffer. Anschließend wird das Raubasinhydrochlorid-Granulat sowie das Ergotalkaloidgranulat im Verhältnis 1 : 0,1 - 1 : 1,5 Gew.% und ggfs. unter Zusatz von 0 - 50 % inerten Hilfs- bzw. Zusatzstoffen gemischt und nach üblichen Verfahren zu Tabletten verpreßt oder in Gelatinekapseln abgefüllt.
  • Die neuen Arzneiformen zeigen eine ausgezeichnete Stabilität und eine gute Bioverfügbarkeit für alle Wirkstoffe.
  • Es war bekannt, daß man die Resorption von Raubasinhydrochlorid mit Säuren verbesseren kann. Diese Säuren führen jedoch zu einer Zersetzung der Ergotalkaloide. Will man den Säureeffekt auf die Ergotalkaloide aufheben, so kann man üblicherweise zu den Ergotalkaloiden Puffersubstanzen zufügen, hebt damit jedoch den positiven Effekt der Säuren auf die Resorption von Raubasinhydrochlorid auf.
  • Es zeigt sich nun überraschend, daß nur geringe Mengen eines Phosphatpuffers ausreichen, um die Ergotalkaloide zu stabilisieren, ohne den positiven Effekt der Säuren auf die Resorption des Raubasinhydrochlorid zu beeinflussen.
  • Beispiel a) Raubasinhydrochlorid-Granulat 16,5 kg Raubasinhydrochlorid 15,0 kg Zitronensäure 20,0 kg Lactose werden in einen Mischer gegeben und homogenisiert. Die homogenisierte Mischung wird dann mit einer Lösung von 0,9 kg Kollidon 25 in'7,5 kg Isopropanol im Mischer angefeuchtet, die Mischung wird homogenisiert und granuliert, das feuchte Granulat getrocknet und gesiebt.
  • b) Mutterkornalkaloid-Granulat 24,8 kg Avicel PH 101 1,6 kg Dihydroergocristinmetha-nsulfonat 0,4 kg Dihydroergotaminmethansulfonat 3>0 kg Kollidon 18,0 kg Ethanol Avicel wird in einen Mischer vorgelegt und eine Lösung der Ergotalkaloide in Ethanol und Ko11idon zugegeben und vermischt, dazu wird eine Lösung aus 84,8 g Natriummonohydrogenphosphatidhydrat 64,3 g Kaliumdihydrogenphosphat in 300 g Wasser gegeben, gemischt und die Mischung granuliert.
  • c) Mischung der Granulate für Tabletten.
  • 52,5 kg Raubasinhydrochlorid-Granulat 30>0 kg Ergotalkaloid-Granulat werden zusammen mit 6 kg Plasdone XL versetzt gemischt.
  • Dann werden 57 kg Avicel PH 102, 1,5 kg Aerosil 200, 1,5 kg Pigmente und 1,5 kg Magnesiumstearat zugemischt.
  • Die erhaltene Mischung wird nach üblichen Verfahren zu Tabletten verpreßt. Es werden 1,5 Mio. Tabletten erhalten.
  • d) Mischung der Granulate'für Kapseln.
  • 52,5 kg Raubasinhydrochlorid-Granulat 30,0.kg Ergotalkaloid-Granulat werden zusammen mit 64,5 kg Avicel PH 102, 1,5 kg Aerosil 200 und 1,5 kg Magnesiumstearat gemischt. Die erhaltene Mischung wird in die Hartgelatinekapseln nach üblichen Verfahren abgefüllt.
  • Es werden 1,5 Mio. Hartgelatinekapseln erhalten.

Claims (13)

  1. fRKtentansDrüche 1. Verfahren zur Herstellung von oralen Arzneiformen enthaltend Raubasinhydrochlorid, Dihydroergocristinmethan sulfonat und Dihydroergotaminmethansulfonat, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Raubasinhydrochlorid in Gegenwart einer physiologisch unbedenklichen Carbonsäure und weiteren üblichen galenischen Hilfsstoffen nach an sich bekannten Verfahren granuliert, b) Dihydroergocristinmethansulfonat und Dihydroergot aminmethansulfonat in Gegenwart eines Phosphatpuffers und weiteren üblichen galenischen Hilfsstoffen nach an sich bekannten Verfahren granuliert, und anschließend die beiden Granulate ggfs. mit indifferenten Hilfsstoffen mischt und in Kapseln abfüllt oder zu Tabletten verpreßt.
  2. 2 Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als physiologisch unbedenkliche Carbonsaure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Apfel säure eingesetzt wird.
  3. 3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als physiologisch unbedenkliche Carbonsäure Zitronensäure eingesetzt wird.
  4. 4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Raubasinhydrochlorid zu Carbonsäure 1 : 0,5 bi.s 1 : 2 beträgt.
  5. 5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphatpuffer Natriummonohydrogenphosphatdihydrat und/oder Kaliumdihydrogenphosphat eingesetzt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatpuffer-Anteil im Granulat b) 0,2 % -bis 2 % beträgt.
  7. 7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Dihydroergocristinmethansulfonat zu Dihydroergotaminmethansulfonat im Granulat b) 1 : 0,1 bis 1 : 1 beträgt.
  8. 8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischungsverhältnis von Granulat a : b 1 : 0g1 bis i ; 1,5 beträgt.
  9. 9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß der Raubasinhydrochlorid-Anteil im Granulat a) 10 : 50 Gew.% beträgt.
  10. 10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß der Ergotalkaloid-Anteil im Granulat b) 1 - 30 Gew, beträgt.
  11. 11. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulate a und b 50 -100 % der Tabletten bzw. Kapselfüllmasse betragen.
  12. 12. Arzneimittel, enthaltend Raubasinhydrochlorid, Dihydroergocristinmethansulfonat und Dihydroergotaminmethansulfonat, dadurch gekennzeichnet, daß es nach einem oder mehreren der Verfahren gemäß den Ansprüchen 1-11 hergestellt wird.
  13. 13 Verwendung von Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung von Durchblutungsstörungen.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5523289A (en) * 1991-04-15 1996-06-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2157201A1 (de) * 1970-11-13 1973-05-30 Boehringer Mannheim Gmbh Verbesserte orale applikationsform von raubasin

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Arzneimittelforschung 24, Nr. 1, 1974, S. 57-69 *

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