DE3513391A1 - Neues nootropikum - Google Patents

Neues nootropikum

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DE3513391A1
DE3513391A1 DE19853513391 DE3513391A DE3513391A1 DE 3513391 A1 DE3513391 A1 DE 3513391A1 DE 19853513391 DE19853513391 DE 19853513391 DE 3513391 A DE3513391 A DE 3513391A DE 3513391 A1 DE3513391 A1 DE 3513391A1
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methyluracil
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piracetam
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Erhard Prof. Dr. DDR 1055 Berlin Göres
Wolfgang Dipl.-Biol. DDR 8122 Radebeul Hoffmann
Thomas Dipl.-Biol. DDR 1040 Berlin Lengwinat
Hansjürgen Prof. Dr. DDR 3090 Magdeburg Matthies
Angelika Dipl.-Biol. DDR 8023 Dresden Rostock
Joachim Prof. Dr. DDR 8015 Dresden Schmidt
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Description

  • Titel der Erfindung
  • Neues Nootropikum Anwendungsgebiet der Erfindung Die Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel mit nootroper Wirkung, das in der Humanmedizin, speziell zur Behandlung beeinträchtigter mentaler Leistungen, eingesetzt werden kann.
  • Die Erfindung wird durch die pharmazeutische Industrie genutzt.
  • Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Bei 6-Methyluracil (I) handelt es sich um ein nicht physiologisch vorkommendes Pyrimidin-Derivat; seine Herstellung ist an sich bekannt (z. B. nach DDR-Patent WP 69130).
  • CHENG u.a. (Progress in Medicinal Chemistry 7, 1970, S. 285 - 341) beschrieben zahlreiche biologische Wirkungen für diese Verbindung, allerdings keinerlei Wirkung auf das zentrale Nervensystem.
  • 6-Methyluracil ist bereits umfangreich experimentell pharmakologisch und klinisch untersucht worden; der Substanz werden zahlreiche biologisch modulierende Effekte zugesprochen.
  • So soll 6-Methyluracil die Immunlage des Körpers verbessern, das heißt sowohl Antikörperproduktion (MALINOVSKAYA, 1980, Vyestsi Akad. Navuk. BSSR Syer. Syelskohospod Navuk 0 (2): 116; BURMISTROVA, A. L., 1974, Uch. Zap. Jarosh. Ges.
  • Pädagog. Inst., 131: 161) als auch Interferonbildung (TORSOV T. M. , et al., 1972, Sopr. Virusol. 17 (4): 460)) tverden gesteigert. Aber auch in Kombination mit Antibiotika wird einerseits die Körperabwehrkraft (DAVIDOVA, V.A., 1974, Antibiotiki 18 (12): 1094), andererseits auch die Wirksamkeit des Antibiotikums (ORDSHONIKIDSE, 1979, Antibiotiki 24 (9): 659) erhöht.
  • Gastrointestinale Ulcera unterschiedlicher Genese können durch Behandlung mit 6-Methyluracil geheilt werden (MYAGKO-VA, L. P., et al., 1980, Patol. Fiziol. Eksp. Ter. O (6): 41 (Aspirinverursacht); LESCHCHINSKI, L. Al, et al., 1972, Klin. Mcd. 50 (3): 68 (Ulcus pepticum); SVISTUNOVA, I. A., 1970, Sov. Med. 33 (12): 58; KOCHKARFV, V. M., 1970, Azerb.
  • Med. Zh. 7: 6; AKIMOV,A. A., 1968, Farmakol, i. Toksikol.
  • 31: 1).
  • Fs gibt Literaturhinweise, daß die Substanz leichte antiarrhythmische Eigenschaften hat. Dieser Effekt wird am Modell der Strophantin- und Aconitinarrhythmie beschrieben (KARAPETYAN, A. E., und R. A. GEVORKYAN, 1972, Farmakol. i Toksikol. 35 (3): 297), am Modell der BaCL2-induzierten Arrhythmie des Kaninchens (LVOV, 1973, Zh. Eksp. Klin. Med.
  • 0 (6): 24) und am Menschen, bei dem die Arrhythmien durch Digitalisbehandlung verursacht worden waren (BEDALOVA, S. M., 197, Kardiologiya 18 (4): 134).
  • Beim experimentellen Herzinfarkt am Hund wurde eine protektive Wirkung nachgewiesen (VINOGRADOV, V. M., et al 1970, Ref. Zh. Otd. Vyp., Farmakol. Khimioter. Sredstra toksikol. No. 8.54.225).
  • Auch die Wundheilung unterschiedlicher Ursache (Chirurgie; Corneaverletzungen; Verbrennungen; Röntgenstrahlen) wird durch den Einsatz von 6-Methyluracil gefördert (RUSAKOV, V. J., 1972, Khirurgiya 48 (2): 107; EGOROV, E. A., 1971, Vestn. Oftalmol. 4: 76; Bilich, G. L., et al., 1971, Khirurgiya 47 (4): 32; RAAKE, W., und K. TEMPEL, 1978, Strahlentherapie 153 (12): 843).
  • Darüberhinaus sind in der Fachliteratur noch einige therapeutische Effekte bei anderen somatischen Erkrankungen beschrieben.
  • In der Humanmedizin ist der Einsatz von 6-Methyluracil als Strahlenschutzmittel bekannt (Arzneimittelforschung 27 (1977) 1: 132 - 137).
  • Bisher nicht bekannt sind Wirkungen des 6-Methyluracil auf das ZNS oder nootrope Effekte (Esiolog. Abstr. 1965 -1983; J. SCHMIDT, l984, Zur Pharmakologie der Nootropika", Beiträge zur Wirkstofforschung, Bd. 17, Berlin) Die strukturell vergleichbaren Verbindungen Uracil (IV), Thymin (-5-Methyluracil) (III) und Orotsäure (II) sind als natürlich vorkommende Pyrimidin-Abkömmlinge bekannt.
  • Bei diesen VerE)indtingen handelt es sich nach C. C. OIIENG, und B. ROTH (Progress in Medicinal Chcmistry 7, J970, S. 285 - 341) um physiologisch aktive Pyrimidin-Abkömmlinge; in der medizinischen und in der Patentliteratur liegen entsprechende Veröffentlichungen vor, insbesondere für Orotsäure. So sind Orotsäure bzw. ihre anorganischen und/ oder organischen Salze Bestandteil von Präparaten zur Steigerung der Lern- und Gedächtnisleistung.
  • In der angegebenen Obersichtsarbeit von CHENG wurden u.a.
  • 26 Derivate der Orotsäure beschrieben.
  • Orotosäure wirkt z. B. bei Ratten im Training in der Y-Kammer nicht akquísitionsfördernd, verzögert aber erheblich die Extinktion, wenn die Tiere 12 - 14 Tage mit 100 m/ kg i. p. vorbehandelt werden. Der Einfluß akuter Gaben ist gering, was wahrscheinlich auf geringer oraler Resorption beruht. Ausführliche Arbeiten zum Einfluß von Orotsäure und ihren Verbindungen auf das Lernverhalten von Tieren von MATTHIES, OTT und Mitarbeitern liegen bereits vor (H.
  • MATTHIES et al., Acta biol. med. germ. 1967/19, 1053; H.
  • MATTHIES et al., a.a. 0. 1967/19, 785; T. OTT et al., a.a.
  • 1971/26, 79).
  • So wurden auch im US-Patent 3.708.585 eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verbesserung des Lernens beschrieben, die u, a. die nativen Pyrimidine Uracil und Thymin enthält.
  • Ziel der Erfindung Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines Nootropikums, das unkompliziert in der Anwendung und möglichst frei von Nebenwirkungen ist.
  • Darlegung des Wesens der Erfindung Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von 6-Methyluracil als Nootropikum mit ausgeprägter Wirksamkeit, das praktisch untoxisch ist und sich gleichzeitig durch eine Reihe positiver Nebenwirkungen", wie sie bereits beim Stand der Technik angegeben wurden und die andere Nootropika nicht besitzen, auszeichnet.
  • Oberraschenderweise wurde nämlich festgestellt, daß 6-Methyluracil als Xenobiotikum nootrope Wirkungen aufweist.
  • Das ist deshalb besonders überraschend, weil für die strukturell benachbarten körpereigenen Verbindungen Orotsäure und Uracil bereits seit den frühen siebziger Jahren lernverbessernde Effekte bekannt sind. Die nootrope Wirkung von 6-Methyluracil ist vor allem deshalh iiberraschend, weil nach den aktuellen Vorstellungen zur Gedächtnisbildung das Wirksamwerden dieser Substanz unwahrscheinlich war (OTT, T., und H. MATTiiIFS, "Psychologie des 20. Jahrunderts", Bd. 4, Zürich 1978).
  • Im folgenden seien die pharmakologischen Untersuchungen zum Nachweis der nootropen Wirksamkeit von 6-Methyluracil aufgeführt.
  • 1) Der Test der spinalen Fixierungszeit (spinal cord fixation time) an der Ratte ist geeignet, nootrope Wirkungen von Substanzen zu erfassen. In diesem Verfahren ist das von Pharmaka beeinflußbare Zeitintervall ausschlaggebend, das zwischen dciii Setzen der läsion im Kleinliirn und der Transsektion des Rückenmarkes liegt, was eine einseitige Flexion der Hinterextremität als Kriterium hat (GIURGEA, C.E., et al., 1971, Arc. Int. Pharmacodyn. 191, 279).
  • 6-Methyluracil hat in diesem Test überzeugende Effekte und ist mit der Referenzsubstanz Piracetam zu vergleichen.
  • Die Ergebnisse der Befunde für 6-Methyluracil und Piracetam an diesem Modell sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1: Effekte im SFT-Test von 6-Methyluracil und Piracetam.
  • Die Wirkung wird angegeben als Anzahl der Tiere mit positiver Reaktion (Zeitverkürzung) im Vergleich zu behandelten Tieren.
  • Substanz Appl.- Dosis Zeit d. Sub- Effekt art stanzgabe v.
  • Narkotisierung (min) 6-R4ethyl- i.p. 3 0 0/6 uracil i.p. 10 0 0/5 i.p. 30 0 6/10 (a) i.p. 100 0 4/11 i.p. 300 0 2/5 Piracetam i.p. 100 0 6/10 6-Methyl- p.o. 100 0 3/10 uracil p.o. 100 30 5/10 (a) p.o. 30 50 4/10 (a) p.o. 100 50 7/10 (a) p.o. 150 50 8/10 (a) Piracetam p.o. 150 50 8/10 (a) (a) = p # 0,05 2) Im Lernmodell des aktiven Meidetests der Hell-Dunkel- Diskriminierungsreaktion (OTT, T., 1977, "Mechanismen der Gedächtnisbildung - verhaltensphysiologische und pharmakologische Studie" Jena) mit Ratten wurden für die Substanz folgende Ergebnisse erhalten, die in Tabelle 2 dargestellt sind.
  • Tabelle 2: Ergebnisse am Modell der Hell-Dunkel-Diskriminierungsreaktion an der Ratte Substanz Dosis Appl. Trainingsfehler Relearningfehl. Retentionsindex n (# SEM) (#SEM) %; # SEM) NaCl i.p. 7,25 # 0,6 3,83 # 0,5 41,33 # 10 12 6-Methyluracil 100 mg/kg i.p. 7,27 # 0,5 2,45 # 0,4 66,64 # 3,9 (a) 12 NaCl i.p. 7,07 # 0,37 4,5 # 0,7 41,12 # 6,4 11 6-Methyluracil 30 mg/kg i.p. 6,5 # 0,4 2,7 # 0,34 (a) 68,5 # 4,1 (b) 14 NaCl i.c.v. 7,22 # 0,4 5,56 # 0,6 26,92 # 5,9 18 6-Methyluracil 100 mg/kg i.c.v. 7,42 # 0,7 3,17 # 0,4 (a) 57,20 # 5,1 12 (b) = p # 0,01 Die Substanz 6-Methyluracil führt zu keiner signifikanten Beeinflussung der Fehlerhäufigkeit im Training.
  • Die Relearningfehler und Retentionsindices zeigen, daß die Substanz besonders in den Dosen 30 mg/kg i.p. und 100 pg/kg i.o.v. eine fördernde Wirkung auf die Ausbildung der Retentionsleistung hat.
  • 3) Der Einfluß von 6-Methyluracil auf die durch ECS ausgelöste retrograde Amnesie am Modell der aktiven Meidereaktion - Stabsprung - ist nachweisbar und dosisabhängig.
  • 10 mo/kg i.p. von 6-Methyluracil löst noch keinen, 30 mg/ kg i.p. löst einen undeutlichen Effekt aus. Demgegenüber führt eine Dosiserhöhung auf 100 mg/kg dazu, daß vom 2.
  • bis 4. Tag signifikante Differenzen zwischen den Prozentzahlen der bedingten Reaktionen beider Gruppen (Präparat + ECS und NaCl-Lsg. + ECS) existieren. Dieser eindeutige Effekt läßt sich durch Dosissteigerung auf 300 mg/kg i.p.
  • nicht mehr verstärken.
  • Entsprechende Ergebnisse wurden nach oraler Applikation erhalten, siehe Tabelle 3.
  • Piracetam als Referenzsubstanz hat in diesem Modell nach i.p.-Applikation gleiche, nach oraler Applikation schwächere Wirkungen.
  • Tabelle 3: Der Einfluß von 6-Methyluracil auf die durch ECS ausgelöste retrograde Amnesie am Modell einer aktiven bedingten Fleuchtreaktion (Stabsprung) Dargestellt ist die Anzahl der bedingten Reaktionen (%) # # s#; n = Tierzahl; (a) = p # 0,05; (b) = p # 0,01 Substanz Dosis Appl. 1. Tag 2. Tag 3. Tag 4. Tag n (mg/kg) art NaCl i.p. 26#1,6 50#2,6 61#2,3 70#2,6 10 6-Methyl- 10 i.p. 26#2,2 55#2,7 68#2,0 74#1,6 10 uracil NaCl i.p. 28#1,3 52#3,1 59#3,1 59#2,3 10 6-Methyluracil 30 i.p. 28#1,3 55#5,6 68#5,1 (a) 75#5,8 10 NaCl i.p. 28#1,3 46#3,7 58#2,9 62#2,5 10 6-Methyl- 100 i.p. 29#1,0 77#3,7 (b) 76#3,1 (b) 79#2,8 (b) 10 uracil NaCl i.p. 28#1,3 52#3,1 58#2,0 58#4,2 10 6-Methyl- 300 i.p. 29#1,0 72#3,3 (b) 81#4,1 (b) 80#2,6 (b) 10 uracil Substanz Dosis Appl. 1. Tag 2. Tag 3. Tag 4. Tag n (mg/kg) art Tylose p.o. 32#2,5 52#2,5 62#2,5 67#3,0 10 6-Methyluracil 30 p.o. 31#1,8 52#2,5 64#3,1 71#5,5 10 Tylose p.o. 25#2,2 53#3,7 62#2,9 72#2,0 10 6-Methyluracil 100 p.o. 25#1,7 64#2,2 (a) 73#2,1 (b) 85#2,2 (b) 10 Tylose p.o. 31#2,3 48#2,9 62#2,9 67#2,6 10 6-Methyluracil 300 p.o. 31#2,3 72#3,9 (b) 81#2,3 (b) 86#3,1 (b) 10 4) 6-Methyluracil erhöht die Überlebensrate von Mäusen signifikant, wenn sie einer hypoxischen normobaren Hypoxide ausgesetzt werden. Piracetam war hier leicht überlegen. Die Ergebnisse sind Tabelle 4 zu entnehmen.
  • Tabelle 4: Oberlegenerate nach Substanzgabe am Modell der hypoxischen normobaren Hypoxie.
  • Dargestellt ist das Verhältnis der überlehenden Tiere zur Gesamtzahl der eingesetzten Tiere Ergebnisse Substanz Dosis Appl. Kontrolle Präparat 6-Methyluracil 600 i.p. 5/40 20/40 (b) 6-Methyluracil 600 i.p. 7/60 17/60 (a) Piracetam 300 i.p. 6/60 l8/60 (a) Piracetam 300 i.p. 6/50 l5/50 (a) (a) = p # 0,05 (b) = p # 0,01 5) Transkallosal ausgelöste Potentiale sind durch Nootropika fasziltierbar, iind auch an diesem Modell wurde eine Wirkung von 6-Methyluracil nachgewiesen.
  • Die elektrische Reizung des linken frontalen Kortex der Ratte führt am korrespondierenden Punkt der kontralateralen Seite zu einem reizintensitätsabhängigen evozierten Potential mit ausgeprägter oberflächen- positiver und nachfolgender oberflächen negativer negativer Potentialkomponente (GIURGEA, C. und l4. SALAMA, 1977, Progr.
  • Neuro. Psychopharmac. 1 : 235).
  • 6-Methyluracil in einer Dosierung von 30 mg/kg i.p. zeigt einen signifikanten Effekt: Amplitudenerhöhung bis zu 1S.4 % im Vergleich zum Vorerst.
  • Signifikante Wirkungen waren sowohl bei halbmaximaler als auch maximaler Reizintensität zu erhalten, dagegen für die Referenzsubstanz Piracetam nur bei 500 mg/kg i.p. und halbmaximaler Reizintensität.
  • 6) Das Schwimmverhalten der Maus im "behavioural-despair-Test" nach PORSOLT (Schwimmtest) (PORSOLT, R. D., et al, 1979, Eur. J. Pharmacol. 57: 201) wird u.a. durch Nootrokopika aktiviert; das ist bemerkenswert, da die Nootropika in anderen Modellen keinerlei Beeinflussung der spontanen lokomotorischen Aktivität zeigen.
  • 6-Methyluracil hat nach i.p.-Applikation schon in geringen Dosen signifikante Effekte im Gegensatz zu Piracetam, und nach oraler Applikation entspricht die Wirkung von 6-Methyluracil der von Piracetam, siehe Tabelle 5.
  • Tabelle 5: Der Einfluß von 6-Methyluracil und Piracetam im Schwimmtest Substanz Dosis Appl.- Ges.-Immobilitätsdauer (s) art 6-Methyluracil 3 i.p. 210,6 f 5,1 10 i.p. 218,8 + 3,4 (a) 30 i.p. 196,4 + 5,2 Piracetam 100 i.p. 222,4 + 2,7 300 i.p. 208,8 + 4,2 (a) 500 i.p. 197,2 + 2,3 Kontrolle i.p. 229,3 + 2,1 Substanz Dosis Appl.- Ges.-Immobilitätsdauer (s) art 6-Methyluracil 300 p.o. 224,5 t 1,7 500 p.o. 201,3 - #4,4 (a) 1000 p.o. 198,0 # 4,4 Piracetam 100 p.o. 219,2 -+ 2,9 300 p.o. 212,2 + 3,9 (a) 500 p.o. 203,6 # ,3 (a) Kontrolle p.o. 228,5 +- 2,0 (a) = p # 0,05 Die Tagesdosis heträgt je Patient 1 - 4 g 6-Methyluracil.
  • Die Erfindung soll nachstehend anhand von Aiisführiingsbeispielen näher erläutert werden.
  • Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Kapseln 6-Methyluracil wird in Polyethylenglycol suspendiert und in eine Gelatinemischung der Zusammensetzung: Gelatine 1 Gewichtsteil Glycerol 5 Gewichtsteile Wasser 2 Gewichtsteile eingearbeitet.
  • Beispiel 2 KaDseln Es wird eine Mischung mit den folgenden Bestandteilen hergestellt: Lactose 5 Gewichtsteile Kartoffelstärke 5 Gewichtsteile Magnesiumstearat 1 Gewichtsteil Diesem Gemisch wird die erforderliche Menge 6-Methyluracil zugesetzt.
  • Beispiel 3 Infusionslösung Es wird eine Lösung mit den folgenden Bestandteilen hergestellt: N-Methylacetamid 2,1 g G-Methyluracil 5,0 g auffüllen auf Aqua bidest. 1000 g 5 g 6-Methyluracil wird mit 2,1 g N-Methvlacetamid verrieben und mit Aqua bidest. auf 1000 g aufgefüllt.
  • nie vorgenannten Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken.
  • Es sind weitere Zubereitungen als Dragees, Tabletten, Lutschbonbons, Pastillen, Granulat, Pulver, wäßrigen Suspensionen oder 1 ösung, Sirup und dergleichen denkhar

Claims (7)

  1. Erfindungsansprüche 1. Arzneimittel mit nootroper irkung, gekennzeichnet dadurch, daß es die Verbindung 6-Methyluracil (I) und/oder eine seiner physiologisch unbedenklichen Additionsverbindungen enthält.
  2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einem an sich bekannten, physiologisch verträglichen Bindemittel gebunden ist, welches im Organismus dissoziiert.
  3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung zur oralen Applikation von einer dünnen Füllschicht umgeben ist.
  4. 4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Applikation der gelösten Verbindung über Injektion/Infusion erfolgt.
  5. 5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Kombination mit weiteren nootrop wirkenden Verbindungen erfolgt.
  6. 6. Verwendung von 6-Methyluracil als Nootropikum.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit nootropem Effekt, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Methyluracil in an sich bekannter Weise mit an sich bekannten Hilfsstoffen zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und/oder Infusions-/Injektionslösungen verarbeitet.
DE19853513391 1982-06-15 1985-04-15 Neues nootropikum Withdrawn DE3513391A1 (de)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994017046A1 (en) * 1993-01-07 1994-08-04 Leonidov Nikolai B Crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, method of obtaining the same and a pharmaceutical preparation based on it
US5543147A (en) * 1993-01-20 1996-08-06 Nikolai B. Leonidov Crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, a method for the preparation thereof and a medicinal preparation based on it

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JPS6110512A (ja) 1986-01-18

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