CN1471519A - 氨基烯基苯甲酰基-苯并呋喃或苯并噻吩,它们的制备方法与含有它们的组合物 - Google Patents

氨基烯基苯甲酰基-苯并呋喃或苯并噻吩,它们的制备方法与含有它们的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1471519A
CN1471519A CNA018177654A CN01817765A CN1471519A CN 1471519 A CN1471519 A CN 1471519A CN A018177654 A CNA018177654 A CN A018177654A CN 01817765 A CN01817765 A CN 01817765A CN 1471519 A CN1471519 A CN 1471519A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
group
cumarone
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA018177654A
Other languages
English (en)
Inventor
J��L����ɭ˹
J·L·阿森斯
C·伯恩哈特
��ڶ�-����������
F·卡巴内尔－豪德里库尔特
��ɣ��˹��������
V·多斯
���ٶ���԰�������޹�˾
�桑托斯
P·戈蒂尔
D·尼萨托
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of CN1471519A publication Critical patent/CN1471519A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(1)的新的氨基烯基苯甲酰基－苯并呋喃或苯并噻吩衍生物。这些化合物作为特别在治疗心血管系统病理综合症时的药物是有效的。

Description

氨基烯基苯甲酰基-苯并呋喃或苯并噻吩， 它们的制备方法与含有它们的组合物
本发明一般地涉及新杂环衍生物以及它们的制备方法。
更确切地，本发明涉及新的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，它们可用下述通式表示：
以及它们在药学上可接受的盐，式中：
Figure A0181776500092
代表-CH＝CH-基团或-C≡C-基团，
A代表直链或支链的C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基，
T代表氢或C1-C4烷基，
R代表：
·氰基、羟基甲基、甲酰基或四唑基，
·下述通式的酯基团：
式中R4代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，
·下述通式的羧基团：
式中R5代表氢或碱金属原子，
·下述通式的酰胺基团：
式中R6或R7相同或不同，它们代表氢，直链或支链的C1-C4烷基，或R6和R7一起时代表C2-C6亚烷基链，
·下述通式的基团：
式中R16、R17或R18相同或不同，它们代表直链或支链的C1-C4亚烷基，
R1代表氢、直链或支链的C1-C6烷基，C3-C6环烷基或苯基，
R2和R3相同或不同，它们代表氢，直链或支链的C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R2和R3一起代表直链或支链的C3-C10亚烷基，
这些供选择的R2和R3相同或不同，并且在式(1)中用位于R2和R3之间的符号
Figure A0181776500103
表示R2和R3在一起，
W、W′和Z是：
-当相同的W和W′代表CH时，Z代表-O-或-S-，
-当W代表CH，W′代表C-R8时，Z代表-
Figure A0181776500104
R8和R9相同或不同，
代表氢，卤素原子，例如氯或溴，C1-C4烷基，例如甲基，或C1-C4烷氧基，例如甲氧基，
X代表-O-或-S-，
这些苯并呋喃衍生物或苯并噻吩衍生物呈各个异构体形式或其混合物形式。
特别地，本发明的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其特征在于：
Figure A0181776500105
代表-CH＝CH-基团。
本发明这些类的优选化合物可以用式(1)化合物表示：
-式中R代表异丙氧基羰基，
-或式中R1和/或R2和/或R3代表正丁基，
-或式中X代表-O-。
另一类式(1)优选化合物是这些化合物，其中：
代表苯甲酰基。
同样地，特别一类式(1)化合物是这些化合物，其中下述整体：
Figure A0181776500112
代表在4位用下述基团取代的苯甲酰基：
最后，其中R1代表正丁基，A代表亚甲基，R2和R3相同，它们代表正丁基的式(1)化合物可以认为是优选的。
这些式(1)化合物可以呈E或Z几何异构体形式。
因此，本发明同时涉及式(1)化合物单个异构体以及它们的混合物。
另外，式(1)化合物的E异构体构成优选的化合物。
本发明还涉及用有机酸或无机酸生成的在药学上可接受的式(1)化合物盐。
作为这种有机酸盐的实例，可以列举草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、琥珀酸盐、己烷酸盐、双亚甲基水杨酸盐、乙烷二磺酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、柠康酸盐、天冬氨酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、乙醇酸盐、对-氨基苯甲酸盐、谷氨酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和茶碱醋酸盐以及用氨基酸生成的盐，例如赖氨酸或组氨酸的盐。
作为这种无机盐可以列举盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。
特别地，可以列举2-丁基-3-[4-[(E)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯盐酸盐。
人们发现，本发明的化合物具有显著的药理学性质，特别地抗心律失常性质，因为它们显示出能够抑制或预防心室和心房心律失常疾病。本发明的大多数化合物具有Vaughan-Williams分类的第1、2、3和4类电生理学性质，这些性质赋予心动过缓、抗高血压和非竞争性α和β抗肾上腺能的性质。此外，大多数化合物还显示抗氧化的性质，对σ受体的亲合力和增加NO合成的能力。
另外，本发明的这些化合物显示出不同荷尔蒙剂的抑制性质，例如像血管紧张素II、精氨酸加压素、Y神经肽或内皮素。
这些性质能够使得上述化合物在治疗心血管系统的某些病理综合症时非常有效，特别在治疗心绞痛、高血压、心律失常，特别是心房、心室或室上性的心律失常、脑循环不足时更是有效。同样地，本发明的化合物能够用于治疗心脏供血不足、由心脏供血不足引起的并发或未并发的心肌梗塞，或用于预防梗塞后的死亡。
在抗肿瘤方面，本发明的化合物作为抗癌增强剂是有效的。
因此，本发明还涉及一种药物，其特征在于它含有本发明的由苯并呋喃或苯并噻吩衍生的化合物，或苯并呋喃或苯并噻吩在药学上可接受的盐。
因此，本发明还涉及药物组合物或兽药组合物，其中含有与适当的药学载体或赋形剂结合的至少一种本发明的化合物作为活性组分。
根据所选择的用药方式，体重60千克的人每天剂量是2-2000毫克活性组分，特别地是50-500毫克活性组分。
可以根据下述方法制备式(1)化合物：
A.在R代表氰基、甲酰基、基团(a)或基团(c)的情况下，并且式(1)化合物呈E构型异构体形式时，让下述通式化合物：
Figure A0181776500131
式中R′代表氰基、甲酰基、基团(a)或基团(c)，R10代表卤素原子，优选溴或碘，或三氟甲磺酰氧基，R1、T、X、w、W′和Z具有与前面相同的意义，与符合下述通式的E构型有机锡衍生物进行反应：
式中A、R2和R3具有与前面相同的意义，R11代表C1-C4烷基，特别是丁基，当R2和/或R3代表氢时在保护胺官能团后进行该反应，并且在氯化锂和有机钯衍生物，例如四(三苯基膦)钯存在下进行该反应，然后，如果必要，使如此生成的化合物去保护，这样提供了所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式。
通常，该反应在溶剂回流的温度下进行，所述溶剂可以是醚，例如像二氧杂环己烷。
另外，例如可以借助能够使易消除基团附着的化合物进行处理，特别地用叔-丁氧基羰基酐处理，可以达到保护式(3)化合物的胺官能团，即R2和/或R3代表氢时所希望的保护，在这种情况下，在酸性介质中处理后，接着进行去保护操作。
B.在R代表氰基、甲酰基、基团(a)或基团(c)的情况下，并且式(1)化合物呈E构型异构体形式时，让下述通式炔基化合物进行氢化：
式中A、R′、R1、R2、R3、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，在适当催化剂，例如炭载钯存在下进行氢化，这样提供了所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式。
通常，反应在溶剂中和在环境温度下进行，溶剂如芳族烃，例如甲苯。
C.在R代表基团(b)的情况下，在碱性剂，即碱金属氢氧化物，像氢氧化钠存在下，皂化下述式(1)化合物，其中R代表基团(a)，即具有下述通式的化合物：
Figure A0181776500141
式中A、R1、R2、R3、R4、T、W、W′和Z具有与前面相同的意义，这样提供了呈游离碱形式的式(1)化合物，其中R5代表碱金属原子，如果必要用像盐酸的强酸处理该化合物，这样提供了R5代表氢的所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式。
D.在R代表羟基甲基的情况下，让下述通式的缩酮去保护：
Figure A0181776500142
式中A、R1、R2、R3、T、X、W、W′和Z具有与前面相同的意义，使用对-甲苯磺酸吡啶，优选在回流温度下进行去保护，这样提供呈游离碱形式的所希望的式(1)化合物。
还满足下述通式的式(1)苯并呋喃或苯并噻吩衍生物：
式中A、R1、R2、R3、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，本身是制备式(1)化合物的合成中间产物。
E.例如，可以选择性地制备式(1)化合物，其中R代表基团(c)，其中R6和R7相同，每个都代表氢，在羟基苯并三唑和氨水存在下，使用二环己基碳化二亚胺使上述式(7)化合物进行反应，这样可提供呈游离碱形式的所希望的式(1)化合物。
其它的式(1)化合物可以用作合成本发明化合物的中间产物，特别地氰基衍生物，它也满足下述通式：
Figure A0181776500152
式中A、R1、R2、R3、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义。
因此，可以实施下述方法，即：
F.在R代表基团(c)，其中R6和R7每个都代表氢的情况下，在例如硫酸的强酸存在下，一般在室温下使式(8)化合物水解，这样可提供呈游离碱形式的所希望的式(1)化合物。
G.在R代表四唑基的情况下，优选地在质子惰性的溶剂，例如芳族烃，像苯或甲苯中，一般在介质回流温度下，让式(8)化合物与(三(C1-C4)烷基)叠氮锡，像三丁基叠氮锡进行反应，这样可提供呈游离碱形式的所希望的式(1)化合物。
前面描述的这些方法能够得到呈E或Z单一异构体形式的式(1)化合物，或根据实施的方法得到呈这些单一异构体混合物形式的式(1)化合物。
如果必要，采用例如像色谱法或沉淀法的已知方法，可以由它们的混合物得到呈分离形式产物的这些异构体。
H.根据一种或另一种上述的方法得到的呈游离碱形式的式(1)化合物，如果必要，可以通过与有机酸或适当无机酸的反应转化成在药学上可接受的盐，这些酸例如是草酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、己烷酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、肉桂酸、扁桃酸、柠康酸、天冬氨酸、棕榈酸、硬脂酸、衣康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸，茶碱醋酸，赖氨酸或组氨酸，或盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸。
式(2)化合物可以得到：
a)当R10代表卤素原子时，让下述通式化合物：
Figure A0181776500161
式中R′、R和T具有与前面相同的意义，与下述通式卤化物进行反应：
式中W、W′和Z具有与前面相同的意义，Hal和Hal′相同或不同，它们代表卤素原子，优选溴或碘，在例如氯化铝、氯化铁或氯化锡的Lewis酸存在下进行这种反应，生成所希望的式(2)化合物。
b)当R10代表三氟甲磺酰氧基时，让下述通式化合物：
式中R′、R1、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，在例如吡啶的酸受体存在下，与三氟甲磺酸酐进行反应，这样提供所希望的式(2)化合物。
关于式(3)锡化合物，可以如此得到它们，让下述通式的炔基胺：
Figure A0181776500171
式中A、R2和R3具有与前面相同的意义，当R2和/或R3代表氢时在保护胺后进行反应，与下述通式的氢化物进行反应：
          (R11)3Sn-H    (13)
式中R11具有与前面相同的意义，这样提供所希望的式(3)化合物。
关于式(4)化合物，可以如此制备它们：当R2和/或R3代表氢时保护胺后，让式(2)化合物与式(12)炔基衍生物进行反应，而在含有机钯的化合物作为催化剂的存在下，优选地基本上与至少一种有机含磷化合物配合的钯(II)盐，该有机含磷化合物含有三价磷，例如双-(三苯基膦)二氯化钯进行这种反应，然后如果必要，让如此生成的化合物去保护，这样提供所希望的式(4)化合物。
例如使用能够固定很容易除去基团的化合物，特别地使用叔-丁氧基羰基酐处理，接着在这种情况下在酸性介质中处理进行去保护，这样可以使式(12)化合物的胺官能团得到保护，即R2和/或R3代表氢时所希望的保护。
由式(1)的酯可以制备式(6)化合物，式(1)中R代表基团(a)：
(a)在对-甲苯磺酸存在下，在介质回流温度下用乙二醇处理式(1)的这种酯，生成了下述通式的二醚：
Figure A0181776500172
式中A、R1、R2、R3、R4、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义。
(b)在例如醚的溶剂中，使用像氢化锂铝的碱金属氢化物，还原式(14)这种化合物，得到所希望的化合物。
其中R′位于5位并代表氰基团或基团(a)，R1位于2位的式(9)化合物可以根据下述步骤制备得到：
a)或者在氨水存在下用碘处理下述通式氰基衍生物：
Figure A0181776500181
式中T和X具有与前面相同的意义，生成下述通式的碘衍生物：
式中T和X具有与前面相同的意义。
或者首先用碱金属碘化物和氧化剂，例如碱金属次氯酸盐，像次氯酸钠处理下述通式的苯甲酸衍生物：
式中T和X具有与前面相同的意义，然后用下述通式醇处理：
        R4-OH                        (18)
式中R4具有与前面相同的意义，这样提供下述通式的碘衍生物：
式中R4、T和X具有与前面相同的意义。
b)让式(16)或(19)含碘衍生物与下述通式的炔属衍生物进行反应：
            HC≡C-R1                 (20)
式中R1具有与前面相同的意义，在适当催化剂，例如钯衍生物，像四(三苯基膦)钯和碘化亚铜存在下进行这种反应，这样提供所希望的式(2)化合物。
如果必要，根据上面描述的方法，但使用用卤化剂，例如亚硫酰氯、光气或草酰氯处理式(17)苯甲酸衍生物后所得到的呈酰基卤形式的式(17)酸，可以制备式(19)酯。
B.其中R′位于6位并代表氰基团或基团(a)，R1位于2位的式(9)化合物可以根据下述步骤得到：
a)让下述通式化合物：
式中T和X具有与前面相同的意义，R1′代表氰基团或基团(a)，与三氟甲磺酸酐在吡啶存在下进行反应，得到下述通式化合物：
式中R1′、T和X具有与前面相同的意义，
b)让如此生成的化合物与式(20)炔属衍生物进行反应，在适当催化剂，例如钯衍生物，像双-(三苯基膦)二氯化钯和酸受体，例如三乙胺存在下进行这种反应，得到下述通式化合物：
Figure A0181776500202
式中R1′、R1、T和X具有与前面相同的意义，
c)这时在三溴化硼存在下，在低于-50℃的温度下，使式(23)这个化合物成环，这样提供了下述通式杂环化合物：
Figure A0181776500203
式中R1、T和X具有与前面相同的意义，R1″代表氰基或羧基，这样R1″代表氰基时提供了所希望的式(9)化合物，或者R1″代表羧基时提供了一种酸，
d)用式(18)的醇使这种酸酯化，这样提供了所希望的式(9)化合物。
C.可以按如下所述得到式(9)化合物，其中R′是位于4位，并且代表氰基或基团(a)，R1位于2位：
a)让下述通式化合物：
式中R1′、T和X具有与前面相同的意义，在吡啶存在下与三氟甲磺酸进行反应，得到下述通式化合物：
Figure A0181776500212
式中R1′、T和X具有与前面相同的意义，
b)让如此生成的化合物与式(20)炔属衍生物进行反应，在适当催化剂，例如钯的衍生物，像双-(三苯基膦)二氯化钯，和酸受体，像三乙胺存在下进行这种反应，可提供下述通式化合物：
Figure A0181776500213
式中R1′、T和X具有与前面相同的意义，
c)这时，在三溴化硼存在下，使式(27)的这种化合物进行环化反应，这样提供了下述通式杂环化合物：
式中R1′、R1、T和X具有与前面相同的意义，它相应于所希望的式(9)化合物。
供选择地，还可以按如下所述制备得到式(9)化合物，其中R′是位于5位，并且代表氰基或基团(a)，R1位于2位：
I.R′代表基团(a)时：
a)首先让下述通式苯甲酸酯：
Figure A0181776500222
式中R4、T和X具有与前面相同的意义，在五氧化二磷和六亚甲基四胺存在下与甲磺酸进行反应，得到下述通式甲酰基衍生物：
Figure A0181776500223
式中R4、T和X具有与前面相同的意义，
b)然后让式(30)的这种化合物与下述通式的酯进行反应：
式中R1具有与前面相同的意义，这样提供了下述通式的化合物：
式中R1、R4、T和X具有与前面相同的意义，
c)用甲酸或三氟醋酸处理式(32)的这种酯，这样得到下述通式的酸：
式中R1、R4、T和X具有与前面相同的意义，
d)在苯磺酰氯或对-甲苯磺酰氯和例如三乙胺的酸受体存在下，使这个化合物(33)进行环化反应，这样得到所希望的式(9)化合物。
II.R′代表氰基时：
a)首先在适当的催化剂，例如钯的衍生物，像四-(三苯基膦)钯存在下，使用氰化锌处理下述通式的甲酰基衍生物：
式中Hal、T和X具有与前面相同的意义，这样得到下述通式的化合物：
式中T和X具有与前面相同的意义，
b)然后使用氯化锂，使式(35)的这种化合物脱去甲基，这样得到下述通式的化合物：
式中T和X具有与前面相同的意义，
c)这时用下述通式的酯处理式(36)的这种化合物：
式中R1和R4具有与前面相同的意义，并且在例如碱金属碳酸盐的碱性剂存在下进行这种处理，这样得到下述通式的化合物：
式中R1、R4、T和X具有与前面相同的意义，
d)和e)在例如碱金属氢氧化物的碱性剂存在下，皂化式(38)的这种酯，再在苯磺酰氯或对-甲苯磺酰氯和像三乙胺的酸受体存在下，使如此得到的酸进行环化反应，这样得到所希望的化合物。
还可以按如下所述步骤得到式(9)化合物，其中R′是位于7位，并且代表氰基或基团(a)，R1位于2位：
a)处理下述通式的醇：
Figure A0181776500252
式中R12代表氰基或甲酰基，T和X具有与前面相同的意义，并且在碱金属氢化物的存在下，使用碘甲烷进行这种处理，得到下述通式的化合物：
式中R12、T和X具有与前面相同的意义，
b)让如此生成的化合物与三氟甲磺酸酐进行反应，生成下述通式的化合物：
Figure A0181776500261
式中R12、T和X具有与前面相同的意义，
c)在适当的催化剂，例如钯的衍生物，如双-(三苯基膦)二氯化钯存在下，使用式(20)的化合物处理如此生成的化合物，这样得到下述通式的化合物：
Figure A0181776500262
式中R1、R12、T和X具有与前面相同的意义，
d)然后让如此生成的式(42)化合物与下述化合物进行反应：
·当R12代表氰基时，与氯化锂进行反应，生成所希望的式(9)化合物，其中R代表氰基，
·当R12代表甲酰基时，在氧化锰和醋酸存在下，与碱金属氰化物进行反应，得到下述通式的化合物：
式中R1、T和X具有与前面相同的意义，再与氯化锂进行环化反应，得到下述通式的酯和酸的混合物：
Figure A0181776500264
式中R1、T和X具有与前面相同的意义，R13代表甲氧基羰基或羧基，在例如硫酸的强酸存在下用甲醇处理该混合物，这样得到所希望的式(9)化合物，其中R′代表甲氧基羰基。
可以通过皂化式(9)的酯，其中R′位于7位，并代表甲氧基羰基，可以得到式(9)的其它化合物，即其中R′位于7位，代表基团(a)，但甲氧基羰基除外的式(9)化合物，并且在例如碱金属氢氧化物的碱性剂存在下进行这种皂化反应，得到一种盐，该盐用例如盐酸的强酸进行酸化，得到7-羧基-苯并呋喃衍生物，它再用下述通式的醇进行酯化：
           R′4-OH                          (45)
其中R′4代表C2-C6烷基或C3-C6环烷基，这样得到所希望的式(9)化合物。
其中R′代表甲酰基的式(9)化合物可以用草酰氯氧化下述通式的醇：
Figure A0181776500271
式中R1、T和X具有与前面相同的意义，得到所希望的化合物。
同样地，其中R′代表基团(c)的式(9)化合物可以按照如下方式得到：
*皂化式(9)的酯，其中R′代表基团(a)，借助碱金属氢氧化物进行皂化，得到碱金属衍生物，
*借助例如盐酸的强酸处理上述碱金属衍生物，生成一种酸，
*借助例如亚硫酰氯的适当卤化剂卤化这种酸，得到酰基卤，
*使如此得到的酰基卤酰胺化，借助下述通式化合物进行酰胺化：
Figure A0181776500272
式中R6和R7具有与前面同样的意义，生成所希望的式(9)化合物。采用下述步骤可以得到式(10)化合物：
a)用乙酰氯使下述通式化合物酰基化：
式中Hal′、W、W′和Z具有与前面相同的意义，在例如氯化铝的Lewis酸存在下进行这种酰基化反应，得到下述通式化合物：
Figure A0181776500282
式中Hal′、W、W′和Z具有与前面相同的意义，
b)首先在碱金属氢氧化物存在下，如此生成的化合物与溴反应，然后与例如盐酸或硫酸的强酸反应，得到下述通式酸：
Figure A0181776500283
式中Hal′、W、W′和Z具有与前面相同的意义，
c)通过用例如亚硫酰氯处理，卤化如此生成的酸，得到所希望的式(10)化合物。
关于式(11)化合物，让式(9)的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物与下述通式卤化物进行反应，可以得到这些化合物：
Figure A0181776500284
式中Hal′代表卤素原子，例如氯或溴，在Lewis酸作为催化剂，例如氯化铁、氯化铝或四氯化锡的存在下进行这种反应，这样得到下述通式的甲氧基衍生物：
Figure A0181776500291
式中R′、R1、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，在例如氯化铝的存在下，通过加热使其甲氧基衍生物去甲基，生成所希望的化合物。
另外，按照下述不同的方法实施，可以得到式(11)或式(52)的化合物，其中R′代表基团(a)、基团(b)或基团(c)：
*使下述通式的酯皂化：
Figure A0181776500292
式中R1、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，R14代表C1-C4烷基，优选地甲基或乙基，R15代表氢或甲基，使用碱金属氢氧化物进行这个皂化反应，得到式(11)或式(52)的化合物，其中R′代表基团(b)，其中R6代表碱金属原子，
*使用例如盐酸的强酸处理如此生成的碱金属衍生物，得到一种酸，即式(11)或式(52)的化合物，其中R′代表基团(b)，其中R6代表氢，
*处理如此生成的酸：
或者：a)使用例如亚硫酰氯的卤化剂，得到酰基氯，它再用式(18)的醇进行酯化， 或
b)在例如硫酸的强酸作为催化剂的存在下，使用式(18)的醇，得到式(11)或式(51)的化合物，其中R′代表基团(a)，
或者：使用例如亚硫酰氯的卤化剂，得到酰基氯，它再用式(47)化合物进行酰胺化，得到式(11)或式(52)的化合物，其中R′表基团(c)。
在上述不同的方法中涉及的其它原料或中间产物化合物，大多数是已知的化合物或可以采用已知方法制备得到。
人们已经知道含有1-烯基苯甲酰基链的苯并噻吩衍生物，并且这些衍生物在碳环上被不同地取代。曾公开这样一些化合物，例如在专利或专利申请US 5827 876或WO 97/01549中，它们具有如抑制骨丢失的性质或治疗绝经期综合症或治疗(心瓣手术后)再狭窄的性质。
然而，现在发现了，在本发明的范围内，含有通过碳原子与杂环连接的氨基烯基苯甲酰基链和其它基团的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，具有高度有利的药理学活性，特别地抗心律失常的性质，同时赋予非常好的代谢作用稳定性，高度可接受的溶解度和通过口服的非常好的生物利用性。
下面列出了所进行的药理学试验结果，这些试验的目的是确定本发明化合物在有关心血管系统方面的性质。
I. 心室心律不齐
这个试验的目的是确定本发明化合物提供抗因多次灌注所产生心律不齐的保护能力。为此，曾应用Manning A.S.等人在《Circ.Res.》，1984，55，545-548中报道的方法，改进如下：
首先，使用钠戊巴比妥(通过腹膜内用药，60毫克/千克)麻醉分成批的鼠，然后它们插管，并且保持辅助呼吸。
接着将静脉内用药插管插入右颈静脉，给出静脉内剂量的待研究化合物，5分钟后，绷带环放在紧靠近其原点的左侧前面下行冠状动脉周围。用力拉绷带两端闭塞这个动脉5分钟，以便通过松驰张力诱发多次灌注。
然后评价通过这种多次灌注所诱导的心律不齐。
采用口服方式进行了类似的试验。在这种情况下，在绑左侧前面下行冠状动脉之前120分钟服用该待研究的化合物。
这些试验的结果表明，本发明的化合物显著地保护治疗的动物，通过静脉内用药的剂量为0.3-10毫克/千克，通过口服用药的剂量为10-90毫克/千克，其保护范围达100％。
II. 抗肾上腺素能的性质
这个试验的目的是使用预先用戊巴比妥和氯醛糖麻醉的狗，确定本发明化合物降低由苯肾上腺素(抗-α作用)诱导的血压升高，和由异丙基肾上腺素(抗-β作用)诱导的心脏速率增加的能力。
每支狗，首先测定了导致动脉血压升高25-40mmHg的苯肾上腺素的剂量(5或10微克/千克)，以及导致心脏速率增加60-120次/分的异丙基肾上腺素的剂量(0.9或1微克/千克)。
每10分钟交替注射如此测定的苯肾上腺素和异丙基肾上腺素的剂量，在达到2个参比应答后，通过静脉内使用待研究化合物的剂量。
- 抗-α作用
记录了在与在注射这种化合物之前达到的参比高血压(约100mmHg)相比时，在诱导的高血压下，使用本发明化合物所达到降低的百分数。
- 抗-β作用
记录了在诱导的心脏速率增加时，使用待研究化合物所达到降低的百分数。
这些试验的结果表明，剂量为1-10毫克/千克时，本发明的化合物具有抗-α作用和/或抗-β作用，这些作用反映在诱导的高血压和/或诱导的心脏速率增加可降低达到50％至事实上100％。
III. 心房纤维性颤动
这个试验的目的是评价本发明化合物在根据《Circulation》，1993，88，1030-1044描述的方法所麻醉的狗中，用持续刺激迷走神经诱导的心房纤维性颤动的效果。
在持续心房纤维性颤动期间以缓慢静脉内灌输方式用药灌注10分钟，待研究化合物的累计剂量为3-10毫克/千克。
在剂量为10毫克/千克时，本发明的化合物一般地可使100％心房纤维性颤动转化成窦性节律，并且在50-100％病例中可以防止其再诱发。在这个剂量，观察到有关各种心脏期基础值的心脏期和心房有效不应期的显著增加。
IV. 对神经激素系统的抑制作用
这个试验的目的是探寻本发明化合物对由各种肽诱导的血管收缩作用的抑制作用，所述的肽例如是去甲肾上腺素(NA)、高血压素II(A-II)、精氨酸加压素(AVP)、神经肽Y(NPY)和内皮素(ET)，还有对在有知觉的鼠中用异丙基肾上腺素(ISO)诱导的心动过速作用的抑制作用。
在体重约300克的Sprague Dawley雄鼠中，在试验前24小时，植入动脉导管(右颈动脉)，用于测量动脉血压，植入静脉导管(右颈静脉)，用于注射待研究产品。在接下的时间里，这些鼠放在圆柱形笼中，动脉导管通过在摆锤上的旋转接头与压力传感器相连。这个压力传感器本身与记录动脉血压的多种波动描记器相连。
然后，有关用NA(1微克/千克)、A-II(100微克/千克)和AVP(40微克/千克)，各自剂量为3、10和30微克/千克，或1.3-10微克/千克诱导的血管收缩作用，用NPY(6微克/千克)和ET(0.5微克/千克)诱导的血管收缩作用，或用Iso(1微克/千克)诱导的心动过速作用，其剂量只是10毫克/千克，通过静脉内用药方式研究了本发明化合物的作用。
首先，将各种肽促效药溶于0.9％生理盐水中，待研究的化合物溶于适当的溶剂中。在静脉用药0.1毫升/千克待研究化合物溶液或溶剂前30和10分钟，以体积0.05毫升/千克大丸剂相继注射这些肽。在待研究化合物用药后10、30、60和120分钟相继重复注射这些肽。根据待试验化合物的作用时间，可以任选地每30分钟接着进行这些注射，但不要超过总时间5小时。
然后，通过测量在不同时间由肽促效药诱导的最大作用与动脉血压基础值之间的差，可以评价服用一定的肽后动脉血压的变化。
得到的结果表明，NA、A-II、AVP、NPY和ET诱导动脉血压升高分别为45±3、40±3、30±2和34±4mmHg，Iso诱导心脏速率增加为209±7次/分。
而且，观察到，本发明的化合物以与剂量相关的方式对抗由NA、A-II和AVP诱导的动脉收缩作用。它们还对抗由NPY和ET诱导的动脉收缩作用和Iso诱导心脏速率增加。最大剂量时，15分钟后达到的最大抑制作用是40-80％之间变化，其作用时间是至少大于或等于30分钟。
V. 毒性
证明本发明化合物的毒性是与它们的治疗应用是兼容的。
本发明的药物组合物可以是以适合于人服用或兽用治疗的任何形式。例如，本发明的药物组合物可以配制成口、舌下、皮下、肌内、静脉内、经皮或直肠用药形式。关于用药单位，其单位可取例如片剂形式，糖衣片剂、胶囊，硬明胶胶囊、粉剂、悬剂、口服糖浆或口服颗粒剂、直肠用栓剂或肠胃道外用药的溶液或悬剂。
本发明的药物组合物每用药单位可以含有，例如口服用药为50-500毫克活性组分，直肠用药为50-200毫克活性组分，以及胃道外用药为50-150毫克活性组分。
取决于所选择的用药方式，可以将至少一种式(1)化合物或这种化合物在药学上可接受的盐与适当的赋形剂混合，可以制备出本发明的药物组合物或兽药组合物，可能的是，赋形剂是由例如至少一种选自下述的组分组成的：乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮，褐藻酸，硅胶，蒸馏水，苯甲醇或甜味剂。若为片剂，可以对其进行处理，使之延长或推迟其活性，而且持续释放预定量的活性组分。
下面非限制性实施例说明本发明化合物和组合物的制备方法。
                             实施例1
2-丁基-3-[4-[(E)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异 丙酯盐酸盐
A. 2-丁基-3-(4-三氟甲磺酰氧基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯
11.7克(30.8毫摩尔)2-丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯加入100毫升二氯甲烷中，其中含有2.67克(33.8毫摩尔)吡啶。
这时在0-5℃添加9.54克(33.8毫摩尔)三氟甲磺酸酐在50毫升二氯甲烷中的溶液。该反应介质在室温下搅拌1小时30分钟，然后浓缩至干。再用乙醚溶解，然后用水、稀盐酸、水、碳酸氢钠溶液、水，然后用氯化钠溶液洗涤。浓缩至干，然后在己烷中研磨，这时用烧结玻璃过滤器脱水。
以这种方式，得到11克所希望的化合物。
产率：69.6％
熔点：100-101℃
B. 2-丁基-3-[4-[(E)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸 异丙酯盐酸盐
在氩气下，在100毫升二氧杂环己烷中，溶解4.17克(8.1毫摩尔)在前面段中得到的化合物，3.73克(1当量)(E)-1-三丁基锡-3-(二丁基氨基)-1-丙烯、0.96克氯化锂和1.08克四(三苯基膦)钯。升温回流3小时，蒸发，再溶于水中。用乙醚提取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。这时用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水，100/3/0.2)，这样得到4.95克(产率：100％)所希望的化合物，呈碱状。
这时在乙醚中溶解4.90克如此得到的碱性化合物，添加盐酸在乙醚中的溶液。然后在乙醚中进行结晶。
以这种方式，得到3克所希望的化合物。
产率：64％
熔点：147-149℃
采用与前面同样的方法，制备下述化合物：
2-丁基-6-甲基-3-[4-[(E)-3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯盐酸盐(实施例2)
产率：58.4％
NMR谱(核磁共振谱)(200MHz)
溶剂：2.5ppm DMSO(二甲基亚砜)
      3.33ppm DOH
δ(ppm)：0.6-1；馒头状宽massif)；9H，3CH3
1-1.9；馒头状宽峰；12H，6CH2
2.6；单线；3H，CH3
2.7；三重峰；2H，CH2
3；多重峰；4H，2CH2N
3.75；单峰；3H，OCH3
3.9；多重峰；2H，NCH2
6.6；三重峰中的双重峰；1H，CH
7；双重峰；1H，CH
7.4-8.1；馒头状宽峰；6H，芳族1H
10.8；展宽的单峰；1H，NH+
                             实施例3
2-丁基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异 丙酯草酸盐
A. 2-丁基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙炔基]-苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸 异丙酯
在氩气下，在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入5克(9.75毫摩尔)2-丁基-3-(4-三氟甲磺酰氧基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯，然后添加1.63克3-(二丁基氨基)-1-丙炔，6.72毫升三乙胺，0.341克双-(三苯基膦)二氯化钯和0.094克碘化亚铜。在约90℃加热3小时，然后蒸发，其残留物用乙醚溶解。用水和氯化钠溶液洗涤，然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇99/1)。
以这种方式得到4.84克所希望的化合物。
产率：91％。
B. 2-丁基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]-苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸 异丙酯草酸盐
在100毫升甲苯中加入4.8克(8.8毫摩尔)前面得到的化合物。添加一刮勺兽炭，搅拌，用硅藻土过滤。用150毫升甲苯漂洗，往这种滤液添加0.480克Lindlar炭载钯，然后在25℃与标准压力下进行氢化。
采用薄层色谱跟综这个反应的变化，再添加多份0.480克Lindlar炭载钯，直到这个反应结束。用硅藻土过滤，漂洗，然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/20％氨水98/2/0.2)，这样得到2.05克(产率：48.3％)所希望的化合物，呈游离碱形式。这时把1.94克如此得到的碱性化合物溶于20毫升甲醇中，然后添加0.328克草酸在20毫升甲醇中的溶液。蒸发，残留物溶于乙醚中。过滤，用乙醚洗涤，再真空干燥。
以这种方式得到1.649克所希望的化合物。
产率：73％
熔点：78-80℃
采用与前面同样的方法，制备出下述化合物：
2-丁基-6-甲基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]-苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯盐酸盐(实施例4)
熔点：129℃
                             实施例5
2-丁基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸草 酸盐
在25毫升二氧杂环己烷中，加入2.26克2-丁基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯和0.360克(2当量)氢氧化钠，然后添加5毫升水和5毫升甲醇。在室温下搅拌24小时，然后蒸发。再溶于水，用稀盐酸酸化直到pH＝5-6。
用醋酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗涤。这时用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/7)，这样得到1.45克(产率：66％)所希望的化合物，呈游离碱形式。
这时在丙酮中加入2.25克如此得到的碱性化合物和0.414克草酸。蒸发并在乙醚中进行结晶。
以这种方式回收2.12克所希望的化合物。
产率：79.5％
熔点：89-92℃
                             实施例6
2-丁基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-酰胺草 酸盐
在100毫升二氯甲烷中加入6.79克(13.9毫摩尔)2-丁基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸，然后添加3.13克(15.2毫摩尔)二环己基碳化二亚胺和2.05克(15.2毫摩尔)羟基苯并三唑。在室温下搅拌0.5小时，这时冷却到5℃，再添加2.6毫升20％氨水。再在室温下搅拌18小时，然后冷却。用烧结玻璃过滤器过滤，滤液先用水，再用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤。干燥，浓缩，用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水100/3/0.1)，这样得到2.92克(产率：43％)所希望的化合物，呈碱形式。
然后，把2.90克(5.94毫摩尔)如此得到的碱性化合物加入所需量的甲醇中，其甲醇量必需达到该化合物完全溶解，然后添加0.535克(5.9毫摩尔)草酸。浓缩至干，在乙醚中研磨，脱水，然后干燥。
以这种方式回收2.36克所希望的化合物，呈无定型固体形式。
NMR谱(200MHz)
溶剂：2.5ppm DMSO
δ(ppm)：0.6-0.9；馒头状宽峰；9H，3CH3
1-1.8；馒头状宽峰；12H，6CH2
2.75；三重峰；2H，CH2
2.9；多重峰；4H，2NCH2
3.95；双重峰；2H，NCH2
6；三重峰中的双重峰；1H，CH
6.9；双重峰；1H，CH
7.05-8.1；馒头状宽峰；9H，7芳族1H，NH2
                             实施例7
2-丁基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲醚基]-N，N-二甲基-1-苯并呋 喃-5-酰胺草酸盐
A.2-丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-N，N-二甲基-1-苯并呋喃-5-酰按
在300毫升1，2-二氯乙烷中，加入6克2-丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸和10毫升亚硫酰氯。升温回流7小时，然后浓缩至干。这时将这种氯化物溶于100毫升二氯甲烷中，在5℃用必需量的气体二甲胺饱和。这时在室温下搅拌72小时。用水、稀盐酸、水，再用饱和氯化钠溶液洗涤。然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/97/3)。
以这种方式得到5.2克所希望的化合物。
产率：80.9％(以原料5-羧酸化合物计)。
B.2-丁基-3-(4-三氟甲磺酰氧基-苯甲酰基)-N，N-二甲基-1-苯并呋喃-5-酰胺
在50毫升二氯甲烷中加入5.1克(14毫摩尔)在前面步骤得到的化合物，再添加2.52毫升吡啶。这时，在温度低于10℃下，添加5.26毫升(31.3毫摩尔)三氟甲磺酸酐在30毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌4小时，浓缩至干，用醋酸乙酯溶解。用水、稀盐酸、水、碳酸氢钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤。这时用薄层色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/醋酸乙酯95/5，然后90/10，再80/20)。
以这种方式得到5.358克所希望的化合物。
产率：76.9％。
C.2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)-1-丙炔基]-苯甲酰基]-N，N-二甲基-1-苯并呋 喃-5-酰胺
在氩气下，在60毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入5.338克(10.73毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物，然后添加1.8克(10.73毫摩尔)3-(二丁基氨基)-1-丙炔。然后添加7.39毫升三乙胺，0.376克双-(三苯基膦)二氯化钯，然后添加0.104克碘化亚铜。在90℃加热4小时，冷却，用水稀释。用乙醚提取，用水，再用氯化钠溶液洗涤有机相。然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2)。
以这种方式得到3.339克所希望的化合物。
产率：60.4％。
D.2-丁基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]-苯甲酰基]-N，N-二甲基-1-苯 并呋喃-5-酰胺草酸盐
在100毫升甲苯中溶解3.32克在前面步骤中得到的化合物，然后添加1.32克Lindlar炭载钯，在室温与标准压力下进行氢化。用硅藻土过滤，再在减压下蒸去溶剂。然后残留物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水98/2/0.1)，这样得到1.105克(产率33.1％)所希望的化合物，呈碱形式。
这时在甲醇中加入1.095克(2.12毫摩尔)如此得到的碱性化合物，其所需量的甲醇量足以达到完全溶解该化合物，然后添加0.191克(2.12毫摩尔)草酸。浓缩至干，在乙醚中研磨。脱水，然后干燥。
以这种方式得到1.053克所希望的化合物。
产率：81.8％。
NMR谱(200MHz)
溶剂：2.5ppm DMSO
δ(ppm)：0.7-1.1；馒头状宽峰；9H，3CH3
1.1-1.9；馒头状宽峰；12H，6CH2
2.7-3.2；馒头状宽峰；12H，3CH2，2NCH3
4.15；双重峰；2H，NCH2
6.1；三重峰中的双重峰；1H，CH
7；双重峰；1H，CH
7.3-8；馒头状宽峰；7H，芳族1H
                             实施例8
2-丁基-3-[3-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异 丙酯草酸盐
A.2-丁基-3-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
在300毫升1，2-二氯乙烷中，加入14.8克(63.7毫摩尔)2-丁基-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯和21.6克(127毫摩尔)3-甲氧基苯甲酰氯，然后分份添加21.6克(127.4毫摩尔)氯化铁，在室温下搅拌约8小时。倒入冰/水混合物，倾析，用二氯甲烷提取。用水、稀碳酸氢钠溶液，然后用水洗涤。
以这种方式得到20.52克所希望的化合物。
产率：87.9％。
B.2-丁基-3-(3-羟基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
在500毫升甲苯中，加入21.73克(59.3毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物，添加23.72克(178毫摩尔)氯化铝。在60℃加热4小时，冷却与倾析。将在甲苯中的不溶物溶于四氢呋喃中，添加水和冰的混合物，再用醋酸乙酯提取。合并有机提取物，用水和用氯化钠溶液洗涤多次。干燥与浓缩。
以这种方式得到22克所希望的化合物，呈粗制形式。
C.2-丁基-3-(3-羟基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸
在300毫升二氧杂环己烷中，加入19克(53.9毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物，然后添加4.31克(107.8毫摩尔)氢氧化钠在150毫升水中的溶液。在室温下搅拌5小时，浓缩至干。用水溶解，用稀盐酸酸化。这时用醋酸乙酯提取。
以这种方式得到23克所希望的化合物，呈粗制形式。
D.2-丁基3-(3-羟基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯
在500毫升异丙醇中，加入23.5克在前面步骤中得到的粗制化合物和5毫升硫酸。升温回流约12小时，再浓缩至干。用醋酸乙酯溶解，再相继地用水、碳酸氢钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤。然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇99/1然后98/2)。
以这种方式得到13.3克所希望的化合物。
E.2-丁基-3-(3-三氟甲磺酰氧基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯
在100毫升二氯甲烷中，加入10克(26.3毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物，然后添加2.33毫升(28.9毫摩尔)吡啶。这时在5-10℃下添加4.87毫升(28.9毫摩尔)三氟甲磺酸酐在50毫升二氯甲烷中的溶液。
在室温下搅拌约8小时，再浓缩至干。用醋酸乙酯溶解，再用水、稀盐酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤，最后用氯化钠溶液洗涤。
用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。
以这种方式得到8.31克所希望的化合物。
产率：61.6％。
F.2-丁基-3-[3-[3-(二丁基氨基)-1-丙炔基]-苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异 丙酯
在氩气下，在80毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入8.3克(16.2毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物，然后添加2.71克(16.2毫摩尔)3-二丁基氨基-1-丙炔，11.16毫升三乙胺，0.566克双(三苯基膦)二氯化钯和0.156克碘化亚铜。在6小时内加热到90℃。把反应介质倒入水中，然后用乙醚提取。用水洗涤，用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇99/1)。
以这种方式得到5.2克所希望的化合物。
产率：60.6％。
G.2-丁基-3-[3-[(Z)-3-(丁基氨基)-1-丙烯基]-苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸 异丙酯草酸盐
在甲苯中加入5.2克(10.1毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物，得到的溶液在0.520克Lindlar炭载钯的存在下进行氢化。采用薄层色谱跟踪该反应，根据反应进程添加多份0.520克炭载钯。用硅藻土脱水，再浓缩。这时用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97/3)，这样得到2.586克所希望的化合物，呈碱的形式。
这时在甲醇中加入2.56克(48.1毫摩尔)在前面步骤中得到的碱性化合物，其甲醇量必需达到完全溶解该化合物。然后添加0.433克(48.1毫摩尔)草酸，再浓缩至干。在乙醚中研磨，脱水和干燥。
以这种方式回收2.516克所希望的化合物。
熔点：76-78℃。
                             实施例9
2-丁基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基-1-丙烯基)苯甲酰基-5-(1H-四唑-5-基)-1-苯 并呋喃草酸盐
在70毫升甲苯中加入3.32克(7.06毫摩尔)2-丁基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-腈，然后添加3克(8.9毫摩尔)三丁基叠氮化锡。升温回流3天半，然后浓缩至干。用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇90/10)，这样得到3.105克所希望的化合物，呈碱的形式。
然后在甲醇中加入3.034克(5.91毫摩尔)如此得到的碱性化合物，其甲醇量必需达到溶解该化合物，然后添加0.532克(5.91毫摩尔)草酸。浓缩，在乙醚中研磨，脱水。
以这种方式得到2.99克所希望的化合物。
熔点：173-174℃。
                             实施例10
2-丁基-3-[4-[(2)-3-丁基氨基1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯 盐酸盐
A. 3-(4-[3-[(叔丁氢基羰基)(丁基)氨基]-1-丙炔基]苯甲酰基-2-丁基-1-苯并 呋喃-5-甲酸异丙酯
在180毫升N，N-二甲基甲酰胺中，其中含有18毫升三乙胺，混合11.04克(22毫摩尔)2-丁基-3-(4-三氟甲磺酰氧基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯、4.55克(22毫摩尔)3-(N-丁基-N-叔丁氧基羰基)氨基-1-丙炔、0.875克双(三苯基膦)二氯化钯和0.3 12克碘化亚铜。在氩气下，在90℃加热3小时，然后倒入冰/水混合物。用乙醚提取，然后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/醋酸乙酯100/2)。
以这种方式得到9.73克所希望的化合物。
产率：77％。
B. 2-丁基-3-[4-[3-丁基氨基-1-丙炔基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯 盐酸盐
在20毫升3M盐酸/醋酸乙酯溶液中，加入0.940克在前面步骤中得到的化合物，并在室温下搅拌2小时。蒸发与在乙醚中结晶。
以这种方式回收0.706克所希望的化合物。
产率：84.5％
熔点：166-167℃。
C. 2-丁基-3-[4-[(Z)-3-丁基氨基-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙 酯盐酸盐
在20毫升乙醇中，加入0.680克在前面步骤中得到的化合物，在0.090克Linslar炭载钯的存在下进行氢化。这时根据反应进程相继添加0.120、0.160和0.200克炭载钯。然后用硅藻土过滤，用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水100/3/0.2)，这样得到0.340克(产率：67％)所希望的化合物，呈碱的形式。
这时在乙醚中加入0.320克如此得到的碱性化合物，再添加盐酸在乙醚中的溶液。蒸发与在乙醚中结晶。
以这种方式得到0.310克所希望的化合物。
产率：89％
熔点：175-176℃。
                             实施例33
2-丁基-3-[4-[(E)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸-2-( 二甲基氨基)-乙酯草酸盐
A. 2-丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-苯并呋喃-5-甲酸2-二甲基氨基-乙酯
混合11.63克(0.0344毫摩尔)2-丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-苯并呋喃-5-甲酸、250毫升N，N-二甲基甲酰胺和5.58克(0.0344毫摩尔)羰基二咪唑。在40℃加热2小时，然后添加5.23克(0.0344毫摩尔)DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和6.13克(0.0687毫摩尔)二甲基氨基2-乙醇。搅拌，同时在40℃加热18小时。浓缩至干，然后用醋酸乙酯溶解，再用水洗涤。用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)。
以这种方式得到9.35克所希望的化合物。
产率：66.4％。
B. 2-丁基-3-(4-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酰基)-苯并呋喃-5-甲酸2-二甲基氨 基-乙酯
混合10.49克(0.0256毫摩尔)在前面步骤A中得到的化合物，150毫升EtCl2(1，2-二氯乙烷)、4.46克(即0.056摩尔)吡啶。往这种混合物，在温度低于10℃下添加15.88克(即0.056摩尔)溶于300毫升二氯甲烷中的triflique酐。在室温下搅拌5天，浓缩至干，然后溶于水中。然后添加碳酸氢钠直到pH为碱性。用醋酸乙酯提取，用水洗涤。用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇90/10)。
以这种方式得到3.52克所希望的化合物。
产率：25.4％。
C. 2-丁基-3-(4-[(E)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸 2-(二甲基氨基)-乙酯
混合4.97克(0.00918毫摩尔)在前面步骤B中得到的化合物、1 50毫升二氧氮杂环己烷、4.23克(0.00918毫摩尔)(E)-1-三丁基锡-3-(二丁基氨基)-1-丙烯、1.084克氯化锂和1.224克四(三苯基膦)钯。升温回流5小时。浓缩至干，再用醋酸乙酯溶解，然后用水洗涤。用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇90/10，然后二氯甲烷/甲醇/NH4OH95/5/0.2)。
以这种方式得到0.84克所希望的化合物。
产率：16.3％。
D. 2-丁基-3-(4-[(E)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸 2-(二甲基氨基)-乙酯草酸盐
混合835毫克(0.00149摩尔)在前面步骤C中得到的化合物、甲醇，其量足以完全溶解该化合物和268毫克(0.00298摩尔)草酸。然后浓缩至干，用醚溶解。脱水与干燥。
以这种方式得到890毫克所希望的化合物。
产率：80.6％。
采用上述实施例中描述的方法，制备出下面列出的化合物：
Figure A0181776500431
Figure A0181776500432
Figure A0181776500441
还制备了下面列出的化合物。
Figure A0181776500462
Figure A0181776500471
Figure A0181776500491
在200MHz NMR谱
实施例12
溶剂：2.5ppm DMSO
δ(ppm)：0.85；三重峰；3H，CH3
1.1-2；馒头状宽峰；10H，5CH2
2.6-3；馒头状宽峰；6H，CH2，2NCH2
3.85；单重峰；3H，OCH3
4.1；多重峰；2H，NCH2
6.2；三重峰中的二重峰；1H，CH
7；二重峰；1H，CH
7.4-8.2；馒头状宽峰；7H，芳族1H，
10.8；展宽的单重峰；1H，NH+
实施例13
溶剂：2.5ppm DMSO
δ(ppm)：0.75；三重峰；3H，CH3
0.9-2.1；馒头状宽峰；15H，CH3，7CH2
2.75；三重峰；2H，CH2
2.8-3.5；馒头状宽峰；3H，NCH2，NCH
3.8；单重峰；3H，OCH3
4；多重峰；2H，NCH2
6.15；三重峰中的二重峰；1H，CH
6.95；二重峰；1H，CH
7.35-8.15；馒头状宽峰；7H，芳族1H，
10.4；展宽的单重峰；1H，NH+
实施例16
溶剂：2.5ppm DMSO
δ(ppm)：0.7；三重峰；3H，CH3
1.0-2；馒头状宽峰；16H，2CH3，5CH2
2.55-3.5；馒头状宽峰；6H，CH2，2NCH2
3.95；多重峰；2H，CH2N
5；七重峰；1H，OCH
6.05；三重峰中的二重峰；1H，CH
6.9；二重峰；1H，CH
7.3-8；馒头包状；7H，芳族1H，
10.6；展宽的单重峰；1H，NH+
实施例17
溶剂：2.5ppm DMSO
δ(ppm)：0.7；三重峰；3H，CH3
0.85-2.1；馒头状宽峰；23H，3CH3，7CH2
2.7；三重峰；2H，CH2
2.8-3.3；馒头状宽峰；3H，NCH2，NCH
4；多重线；2H，N CH2
5.15；七重峰；1H，OCH
6.15；三重峰中的二重峰；1H，CH
6.9；二重峰；1H，CH
7.3-8；馒头状宽峰；7H，芳族1H，
10.7；展宽的单重峰；1H，NH+
实施例30
溶剂：DMSO
δ(ppm)：6.4-8.2(馒头状宽峰，9H)；5.09(四重峰，1H)；3.04-4.2(馒头状宽峰，5H)；2.80(三重峰，2H)；1.0-2.3(馒头状宽峰，23H)；0.78(三重峰，3H)实施例37
溶剂：DMSO
δ(ppm)：7.4-8.4(馒头状宽峰，7H)；5.12(四重峰，1H)；3.69(单峰，2H)；2.40-2.7(馒头状宽峰，2H)；2.78(三重峰，4H)；0.6-1.7(馒头状宽峰，27H)
实施例46
溶剂：DMSO
δ(ppm)：6.2-8.2(馒头状宽峰，9H)；5.09(四重峰，1H)；3.69(宽双重峰，2H)；3.04(宽的分裂双重峰，4H)；2.76(三重峰，2H)；0.6-1.9(馒头状宽峰，27H)
实施例48
溶剂：DMSO
δ(ppm)：6.5-8.0(馒头状宽峰，9H)；5.08(四重线，1H)；3.89(宽双重峰，2H)；3.21(四重线，1H)；3.03(宽的分裂双重峰，4H)；1.2-1.8(馒头状宽峰，20H)；0.90(三重峰，6H)
实施例49
溶剂：DMSO
δ(ppm)：6.3-8.0(馒头状宽峰，9H)；4.60(四重线，1H)；3.83(宽双重峰，2H)；2.96(宽的分裂双重峰，4H)；2.73(三重峰，2H)；0.6-1.8(馒头状宽峰，27H)
                              实施例22
根据已知的药学技术，制备含有下述组分的胶囊：
组分               毫克
本发明的化合物      100.0
淀粉                99.5
胶态氧化硅          0.5

Claims (29)

1.下述通式的苯并呋喃或苯并噻吩的衍生物：
Figure A0181776500021
以及它们的在药学上可接受的盐，式中：
Figure A0181776500022
代表-CH＝CH-基团或-C≡C-基团，
A代表直链或支链的C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基，
T代表氢或C1-C4烷基，
R代表：
·氰基、羟基甲基、甲酰基或四唑基，
·下述通式的酯基团：
式中R4代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，
·下述通式的羧基团：
Figure A0181776500024
式中R5代表氢或碱金属原子，
·下述通式的酰胺基团：
式中R6或R7相同或不同，它们代表氢，直链或支链的C1-C4烷基，或R6和R7一起时代表C2-C6亚烷基链，
·下述通式的基团：
Figure A0181776500031
式中R16、R17或R18相同或不同，它们代表直链或支链的C1-C4亚烷基，
R1代表氢、直链或支链的C1-C6烷基，C3-C6环烷基或苯基，
R2和R3相同或不同，它们代表氢，直链或支链的C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R2和R3一起代表直链或支链的C3-C10亚烷基，
W、W′和Z是：
-当相同的W和W′代表CH时，Z代表-O-或-S-，
-当W代表CH，W′代表C-R8时，Z代表 R8和R9相同或不同
代表氢，卤素原子，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
X代表-O-或-S-，
这些苯并呋喃或苯并噻吩衍生物呈各个异构体形式或其混合物形式。
2.根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩的衍生物，其特征在于代表-CH＝CH-基团。
3.根据权利要求1或2所述的苯并呋喃或苯并噻吩的衍生物，其特征在于R代表异丙氧基羰基。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩的衍生物，其特征在于R1和/或R2和/或R3代表正-丁基。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩的衍生物，其特征在于X代表-O-。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩的衍生物，其中：
代表苯甲酰基。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩的衍生物，其中：
代表用下述基团在4位取代的苯甲酰基：
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩的衍生物，其特征在于R1代表正-丁基，A代表亚甲基，R2和R3相同，它们代表正-丁基。
9.根据权利要求1-8中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩的衍生物，其特征在于它们是呈E构型的异构体形式。
10.根据权利要求1-8中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩的衍生物，其特征在于它们是呈Z构型的异构体形式。
11. 2-丁基-3-[4-[(E)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯及其药学上可接受的盐。
12. 2-丁基-3-[4-[(Z)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯及其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1-12中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩的衍生物，其中其药学上可接受的盐选自马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、琥珀酸盐、己烷酸盐、双亚甲基水杨酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、柠康酸盐、天冬氨酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、乙醇酸盐、对-氨基苯甲酸盐、谷氨酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和茶碱醋酸盐以及用氨基酸生成的盐，例如赖氨酸或组氨酸的盐。
14.根据权利要求1-12中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩的衍生物，其中其药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。
15. 2-丁基-3-[4-[(E)-3-(二丁基氨基)-1-丙烯基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯盐酸盐。
16.根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中式中R代表氰基、甲酰基、基团(a)或基团(c)，这些衍生物呈E构型的异构体形式，其特征在于下述通式化合物：
Figure A0181776500051
式中R′代表氰基、甲酰基、基团(a)或基团(c)，R10代表卤素原子或三氟甲烷磺酰氧基，R1、T、X、W、W′和Z具有与在权利要求1中相同的意义，与符合下述通式的E构型有机锡衍生物进行反应：
式中A、R2和R3具有与在权利要求1中相同的意义，R11代表C1-C4烷基，当R2和/或R3代表氢时在保护胺官能团后，并且在氯化锂和有机钯衍生物存在下进行该反应，然后，如果必要，使如此生成的化合物进行去保护，这样提供了所希望的化合物，呈游离碱形式，如果必要，这些化合物与有机酸或无机酸进行反应，生成在药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表氰基、甲酰基、基团(a)或基团(c)，这些衍生物呈Z构型异构体形式，其特征在于让下述通式炔基化合物进行氢化：
式中R′代表氰基、甲酰基、基团(a)或基团(c)，A、R1、R2、R3、T、W、W′、X和Z具有与在权利要求1中相同的意义，在适当的催化剂存在下进行这种氢化反应，这样提供了所希望的化合物，呈游离碱形式，如果必要，这些化合物与有机酸或无机酸进行反应，生成在药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表基团(b)，其特征在于在碱金属氢氧化物存在下，皂化下述通式化合物：
Figure A0181776500062
式中A、R1、R2、R3、R4、T、W、W′和Z具有与在权利要求1中相同的意义，这样提供了呈游离碱形式的所希望的式(1)化合物，式(I)中R5代表碱金属原子，如果必要，用强酸处理该化合物，这样提供了R5代表氢的所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式，如果必要，如此生成的游离碱可用适当的有机酸或无机酸处理，得到在药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表羟基甲基，其特征在于让下述通式的缩酮去保护：
Figure A0181776500063
式中A、R1、R2、R3、T、X、W、W′和Z具有与在权利要求1中相同的意义，使用对-甲苯磺酸吡啶进行去保护，这样提供呈游离碱形式的衍生化合物，如果必要，这些化合物与有机酸或无机酸进行反应，生成在药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表基团(c)，其中R6和R7是相同的，每个都代表氢，其特征在于在羟基苯并三唑和氨水存在下，使用二环己基碳化二亚胺，让下述通式化合物进行反应：
Figure A0181776500071
式中A、R1、R2、R3、T、W、W′、X和Z具有与在权利要求1中相同的意义，这样得到呈所希望的游离碱形式的化合物，如果必要，这些化合物与有机酸或无机酸进行反应，生成在药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表基团(c)，其中R6和R7每个都代表氢，其特征在于在强酸存在下，让下述通式的化合物进行水解：
Figure A0181776500072
式中A、R1、R2、R3、T、W、W′、X和Z具有与在权利要求1中相同的意义，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些化合物与有机酸或无机酸进行反应，生成在药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表四唑基团，其特征在于让下述通式的化合物与(三(C1-C4)烷基)叠氮化锡进行反应：
Figure A0181776500081
式中A、R1、R2、R3、T、W、W′、X和Z具有与在权利要求1中相同的意义，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些化合物与有机酸或无机酸进行反应，生成在药学上可接受的盐。
23.根据权利要求16所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于使用叔-丁氧基羰基酸酐进行胺官能团的保护，而通过在酸性介质中处理进行去保护。
24.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-15中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物或其在药学上可接受的盐。
25.药物组合物或兽药组合物，其特征在于它含有与适当药物载体或赋形剂配合的，至少一种根据权利要求1-15中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物或其在药学上可接受的盐作为活性组分。
26.根据权利要求25所述的药物组合物或兽药组合物，用于治疗心血管系统病理综合症。
27.根据权利要求25或26所述的药物组合物或兽药组合物用于治疗心绞痛、高血压、心房、心室或室上性的心律失常、脑循环不足、心脏供血不足、由心脏供血不足引起的并发或未并发的心肌梗塞，或用于预防梗塞后的死亡。
28.根据权利要求25-27中任一权利要求所述的药物组合物或兽药组合物，其特征在于它含有50-500毫克活性组分。
29.至少一种根据权利要求1-15中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物或其在药学上可接受的盐，在生产用于治疗心血管系统病理综合症的药物中的应用。
CNA018177654A 2000-08-23 2001-08-23 氨基烯基苯甲酰基-苯并呋喃或苯并噻吩,它们的制备方法与含有它们的组合物 Pending CN1471519A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR00/10835 2000-08-23
FR0010835A FR2813307B1 (fr) 2000-08-23 2000-08-23 Aminoalkenylbenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1471519A true CN1471519A (zh) 2004-01-28

Family

ID=8853675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018177654A Pending CN1471519A (zh) 2000-08-23 2001-08-23 氨基烯基苯甲酰基-苯并呋喃或苯并噻吩,它们的制备方法与含有它们的组合物

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6946483B2 (zh)
EP (1) EP1315708B1 (zh)
JP (1) JP4918209B2 (zh)
KR (1) KR20030023768A (zh)
CN (1) CN1471519A (zh)
AT (1) ATE273293T1 (zh)
AU (1) AU2001284154A1 (zh)
BG (1) BG107553A (zh)
BR (1) BR0113350A (zh)
CA (1) CA2415846A1 (zh)
CZ (1) CZ2003520A3 (zh)
DE (1) DE60104866T2 (zh)
EA (1) EA200300063A1 (zh)
FR (1) FR2813307B1 (zh)
HU (1) HUP0302892A3 (zh)
IL (1) IL153637A0 (zh)
IS (1) IS6676A (zh)
MA (1) MA26944A1 (zh)
MX (1) MXPA03001592A (zh)
NO (1) NO20030801L (zh)
OA (1) OA12358A (zh)
PL (1) PL362123A1 (zh)
SK (1) SK2112003A3 (zh)
WO (1) WO2002016338A1 (zh)
ZA (1) ZA200300746B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107827849A (zh) * 2017-11-14 2018-03-23 沈阳药科大学 6‑[2‑羟基‑3‑(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用
CN107857748A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 沈阳药科大学 5‑[2‑羟基‑3‑(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用
CN107935972A (zh) * 2017-11-14 2018-04-20 沈阳药科大学 5‑[2‑羟基‑3‑(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃类衍生物及其应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202241853A (zh) 2009-01-16 2022-11-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) * 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
US4831054A (en) * 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
AT391316B (de) * 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
US5364880A (en) * 1993-06-16 1994-11-15 Advanced Therapies, Inc. Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5622974A (en) * 1995-03-10 1997-04-22 Eli Lilly And Company α-substituted-3-benzyl-benzofurans
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
PT842169E (pt) * 1995-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Compostos de benzotiofeno
US5827876A (en) * 1996-04-09 1998-10-27 American Home Products Corporation Inhibition of bone loss by 3-(4-acrylamidobenzoyl) benzo b!-thiophenes
AU3171099A (en) * 1998-04-17 1999-11-08 Senga Pharmaceutical Laboratory Inc. 1-heteroindene derivatives and medicinal composition containing the same

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107827849A (zh) * 2017-11-14 2018-03-23 沈阳药科大学 6‑[2‑羟基‑3‑(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用
CN107857748A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 沈阳药科大学 5‑[2‑羟基‑3‑(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用
CN107935972A (zh) * 2017-11-14 2018-04-20 沈阳药科大学 5‑[2‑羟基‑3‑(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃类衍生物及其应用
CN107857748B (zh) * 2017-11-14 2020-06-02 沈阳药科大学 5-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
NO20030801L (no) 2003-04-23
IL153637A0 (en) 2003-07-06
OA12358A (fr) 2006-05-16
EP1315708B1 (fr) 2004-08-11
BG107553A (en) 2004-01-30
CA2415846A1 (fr) 2002-02-28
DE60104866T2 (de) 2005-10-20
BR0113350A (pt) 2003-07-08
US20030187060A1 (en) 2003-10-02
PL362123A1 (en) 2004-10-18
SK2112003A3 (en) 2003-08-05
AU2001284154A1 (en) 2002-03-04
MXPA03001592A (es) 2003-09-10
IS6676A (is) 2003-01-13
KR20030023768A (ko) 2003-03-19
FR2813307A1 (fr) 2002-03-01
JP2004506726A (ja) 2004-03-04
WO2002016338A1 (fr) 2002-02-28
MA26944A1 (fr) 2004-12-20
ZA200300746B (en) 2004-02-10
HUP0302892A2 (hu) 2003-12-29
EP1315708A1 (fr) 2003-06-04
NO20030801D0 (no) 2003-02-20
CZ2003520A3 (cs) 2003-05-14
FR2813307B1 (fr) 2002-11-08
HUP0302892A3 (en) 2005-02-28
EA200300063A1 (ru) 2003-08-28
JP4918209B2 (ja) 2012-04-18
ATE273293T1 (de) 2004-08-15
WO2002016338A8 (fr) 2002-05-10
US6946483B2 (en) 2005-09-20
DE60104866D1 (de) 2004-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1246315C (zh) 氨基烷基苯甲酰基－苯并呋喃或苯并噻吩类，它们的制备方法与含有它们的组合物
CN1242983C (zh) 苯氧基乙酸衍生物和含有该衍生物的医药组合物
CN1146540C (zh) 具有镇痛作用的新化合物及其用途
CN1036918C (zh) 苯并吡喃衍生物及含有此衍生物的k+通道活化剂
CN1589258A (zh) 新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用
CN1118595A (zh) 氨茴酸衍生物
CN1337953A (zh) 新的甲状腺受体配位体及方法ⅱ
CN101050194A (zh) 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN1030252C (zh) 四氢苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1067886A (zh) 新的脲衍生物，它们的制备方法及其药物组合物
CN1106804A (zh) 1-苯碘酰-1，3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物
CN1064273A (zh) 新的具有ngf生成促进活性的苯衍生物
CN1155562C (zh) 新的萘化合物、其制备方法及其药物组合物
CN1471520A (zh) 氨基烷氧基苯甲酰基-苯并呋喃类或苯并噻吩类,它们的制备方法以及含有它们的组合物
CN1047859A (zh) 苯并环烷烃衍生物及其制备方法
CN1167692C (zh) 氨基噻唑衍生物及其作为crf受体配体的用途
CN87100978A (zh) 新的二氢苯并呋喃—和苯并二氢吡喃—羧酰胺衍生物及其制备方法以及作为精神抑制药的应用
CN1244542C (zh) 具有nos抑制作用的芳香族胺衍生物
CN1034538A (zh) 作为药物有用的双脲衍生物及其制备方法
CN88102538A (zh) 新的双环化合物、其制备方法以及含这类化合物的药物组合物
CN1027536C (zh) 4，5，6，7-四氢化苯并咪唑衍生物制备方法
CN88101674A (zh) 色酮衍生物
CN1798559A (zh) 用于治疗气管疾病的喹啉－2－酮衍生物
CN1471519A (zh) 氨基烯基苯甲酰基-苯并呋喃或苯并噻吩,它们的制备方法与含有它们的组合物
CN1273463C (zh) (1－苯甲酰甲基－3－苯基－3－哌啶基乙基)哌啶衍生物,制备它们的方法以及包含它们的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication