DE2503315B2 - Verfahren zur herstellung von tyramin und dessen saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von tyramin und dessen saeureadditionssalzenInfo
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Description
Tyramin (p-Hydroxyphenylathylamin) und dessen
Salze werden wegen ihrer blutdruclcsteigernden und insbesondere kontrahierenden Wirkung auf den Uterus
und die periphcren Blutgefäße medizinisch verwendet, vorzugsweise in Kombination mit weiteren Wirkstoffen.
Sie dienen außerdem als Ausgangsprodukte für die Synthese von Arzneimitteln unterschiedlicher Art und
Wirkungsrichtung. Verbindungen, die für derartige Zwecke eingesetzt werden sollen, müssen bekanntlich
einen sehr hohen Reinheitsgrad aufweisen.
Die Herstellung von Tyramin ist in vielen Veröffentlichungen beschrieben worden. Sie erfolgt entweder
durch mehrstufige Synthesen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung des 4-Hydroxy-mandelsäurenitrils
(J. S. B uc k, J. Amer. Chem. Soc, 55, S. 3388-3390
[1933]), oder durch Decarboxylierung (Abspaltung von CO2) aus der entsprechenden Aminocarbonsäure, dem
I-Tyrosin (E. Waser, HeIv. Chim. Acta, 8, S. 758-770
[1925]; K.Dose, Chem. Berichte, 30, S. 1251-1258 [1957]).
Diese bekannten Verfahren werden in relativ kleinen Ansätzen durchgeführt und sind für die Herstellung im
technischen Maßstab nicht oder nur bedingt geeignet. Das bei der Decarboxylierung nach den bekannten
Verfahren anfallende Rohtyramin läßt sich nur schwer reinigen, da infolge der dabei erforderlichen hohen
Reaktionstemperatur in beträchlichem Maße Begleitstoffe entstehen, die nur mit einigen Schwierigkeiten
entfernt werden können. Weder die Umkristallisation des Tyramins noch seine Destillation führen zu einem
für pharmazeutische Zwecke ausreichend reinen Produkt. Überdies sind die Verluste bei diesen Reinigungsoperationen nicht unbeträchtlich.
Auch die Umkristallisation des nach den bekannten Verfahren gewonnenen Hydrochlorids des Tyramin ist
ebenfalls wenig befriedigend, da entweder die Löslichkeitsunterschiede bei Raumtemperatur und Siedetemperatur
in den in Betracht kommenden Lösungsmitteln nur wenig verschieden sind oder (und) die Verunreinigungen,
die der Rohbase anhaften, sich nicht vollständig abtrennen lassen.
Die Aufgabe der Erfindung besteht daher in der Entwicklung und Schaffung eines Verfahrens, das es
erlaubt, Tyramin mit einem für pharmazeutische Zwecke erforderlichen hohen Reinheitsgrad im technischen
Maßstab mit guten Ausbeuten herzustellen.
Es wurde gefunden, daß man Tyramin und dessen Säureadditionssalze mit hohem Reinheitsgrad und mit
guten Ausbeuten im technischen Maßstab in einfacher Weise dadurch herstellen kann, daß man die Decarboxylierung
des I-Tyrosins zu Tyramin anstatt in einem bekannten Wärmeübertragungsmittel, wie z. B. Fluoren
oder Dihydroanthracen, in Diphenyläther als Wärmeübertragungsmittel
vornimmt und das dabei erhaltene rohe Tyramin anschließend mit Oxalsäure in das Tyraminoxalat überführt. Das Tyraminoxalat kann dann
durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in eine ·> Suspension des Oxalats in einem niederen Alkohol,
beispielsweise in Äthanol oder Isopropanol, in das Hydrochlorid oder durch Zusatz einer anderen Säure,
wie z. B. Schwefelsäure, Maleinsäure oder Malonsäure in ein anderes physiologisch verträgliches. Salz des
Tyramins umgewandelt werden. Gegebenenfalls kann aus den Salzen in bekannter Weise auch das freie
Tyramin hergestellt werden (vgl. E. Waser, a.a.O.,
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Tyramin und dessen Säureadditionssalzen
durch Decarboxylierung von I-Tyrosin bei höherer Temperatur in Gegenwart eines Wärmeübertragungsmittels, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Diphenyläther als Wärmeübertragungsmittel verwendet, das erhaltene Tyramin anschließend als Oxalat
isoliert und dieses in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder in Tyramin überführt.
Die Decarboxylierung des Tyrosins in Diphenyläther als Wärmeübertragungsmittel wird vorzugsweise bei
Temperaturen von 250 bis 2700C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 2 Stunden. Sie ist abhängig
von den Aufheizbedingungen und der Menge des zur Decarboxylierung eingesetzten in Diphenyläther suspendierten
1-Tyrosins. Um beim Abkühlen eine
jo Kristallisation des Diphenyläthers zu vermeiden, wird
zweckmäßig etwas Isopropyläther zugesetzt.
Zur Reinigung wird das nach dem Abkühlen durch Filtration von dem Diphenyläther/Isopropyläther-Gemisch
abgetrennte rohe Tyramin in heißem Methanol
J5 oder Äthanol gelöst und unter Rühren eine äquivalente
Menge Oxalsäure in Aceton zugegeben. Oxalsäure bildet mit Tyramin ein in Äthanol und Methanol nahezu
unlösliches Salz; die der Base anhaftenden Begleitstoffe bleiben bei dieser Operation in Lösung. Zur weiteren
Reinigung wird das gebildete abfiltrierte und gewaschene Oxalat bei 80°C in Wasser gelöst, nach Zusatz von
Aktivkohle (p.a.) filtriert, eingeengt und mit Aceton versetzt. Das auf diese Weise in hoher Ausbeute (über
70% bezogen auf I-Tyrosin) erhältliche kristalline oxalsäure Salz des Tyramin ist frei von Begleitstoffen
der Rohbase.
Zur Überführung in das wegen seiner guten Löslichkeit bevorzugte Tyraminhydrochlorid wird das
Oxalat in Äthanol suspendiert, in die Suspension bei etwa 50° C Chlorwasserstoffgas eingeleitet und die
Temperatur 30 Minuten lang unter kräftigem Rühren auf 50 bis 60°C gehalten, um das Oxalat vollständig zu
spalten. Nach Abkühlen läßt sich das so erhältliche Tyraminhydrochlorid leicht abfiltrieren und durch
j5 Waschen mit Aceton von der Oxalsäure befreien.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert:
wi 8 Liter Diphenyläther werden zum Sieden erhitzt
(-250°C) und innerhalb eines Zeitraums von 30
Minuten 550 g Tyrosin unter Rühren darin suspendiert, Anschließend wird unter Abdestillieren niedriger
siedender Anteile etwa 2 Stunden lang auf 250—260°C
h*-, erhitzt. Es entsteht eine klare braune Lösung. Man läßt
unter Rühren abkühlen, setzt zum Reaktionsgemisch 200 ml Isopropyläther hinzu und filtriert das ausgefallene
Rohtyramin. Nach Waschen mit Isopropyläther
beträgt die Ausbeute an Rohtyramin 372 g (89% der Theorie). Die Diphenyläther kann für weitere Decarboxylierungeii
wieder verwendet werden.
372 g (2,7 Mol) Rohtyramin werden in 2,6 Litern heißem Methanol gelöst und zu dieser Lösung 108 g
(1,2MoI) Oxalsäure in 200 ml Aceton unter kräftigem Rühren zugetropft. Dann läßt man abkühlen und saugt
den gebildeten Niederschlag ab. Nach dem Trocknen erhält man 372 g Tyraminoxalat vom Schmelzpunkt:
221-225° C.
Zur weiteren Reinigung wird das Oxalat in 2,6 Liter Wasser bei 80° C gelöst und nach Zusatz von 40 g
Aktivkohle (p.a.) 10 Minuten lang gerührt Alsdann wird die Kohle abgesaugt, das Filtrat bis fast zur Trockne
eingedampft, der Rückstand mit 400 ml Aceton versetzt und filtriert. Nach dem anschließenden Waschen mit
wenig Aceton erhält man 350 g (71% der Theorie) Tyraminoxalat vom Schmelzpunkt 234—236°C in Form
ι farbloser Kristalle.
Zur Überführung in das Hydrochlorid werden 350 g Tyraminoxalat in 1200 ml Äthanol suspendiert. Unter
kräftigem Rühren wird bei etwa 50°C in die Suspension Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach dem Einleiten
rührt man noch 30 Minuten bei 50—600C weiter, kühlt
auf Raumtemperatur und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Nach dem Waschen mit Aceton erhält man
316 g (60% bezogen auf I-Tyrosin) Tyraminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 270-2723C(Zers.).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Tyramin und dessen Säureadditionssalzen durch Decarboxylierung von I-Tyrosin be. höherer Temperatur in Gegenwart eines Wärmeübertragungsmittels, d a durch gekennzeichnet, daß man Diphenyläther als Wärmeübertragungsmittel verwendet, das erhaltene Tyramin anschließend als Oxalat isoliert und dieses in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder in Tyramin überführt.
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|---|---|---|---|
| DE2503315A DE2503315C3 (de) | 1975-01-28 | 1975-01-28 | Verfahren zur Herstellung von Tyramin und dessen Säureadditionssalzen |
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| DE2503315B2 true DE2503315B2 (de) | 1978-02-09 |
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