NO744296L

NO744296L -

Info

Publication number: NO744296L
Application number: NO744296A
Authority: NO
Inventors: D Bormann; B Knabe; E Schrinner; M Worm
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1973-11-29
Filing date: 1974-11-28
Publication date: 1975-06-23
Also published as: SE7414994L; GB1469448A; HU169852B; DK619574A; CH611305A5; AT341087B; FI343374A; ATA953474A; CH611307A5; IE40424L; ES432221A1; EG11596A; AU7581274A; FR2252850B1; JPS5088088A; IL46084A0; US4016159A; LU71381A1; NL7415285A; FR2252850A1

Description

Cefem-derivater og. fremgangsmåte for deres fremstilling.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er acylaminocefemkarbonsyrer med generell formel I

hvor R-j.'R2 °9 R3betegner hydrogen eller alkylrester, idet R, og 1*2 r henholdsvis R^ , tilsamraen også kan danne en eventuelt substituert alkylenrest, X betegner en enkel-binding eller NH, A betegner en eventuelt substituert fenylen- eller tienylrest, Y betegner en enkelbinding eller oksygen og Z betegner en eventuelt substituert fem- eller seks-leddet ring som også kan være forbundet med et påkondensert ringsystem, samt disse forbindelsenes fysiologisk anvendelige salter og estere. En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er fremstillingen av acylaminocefemkarbonsyrer med generell formel I samt deres fysiologisk uskadelige salter og estere som består i at man a. omsetter 7-amino-£\ 3-cefem-4-karbonsyrer med generell formel II, hvor Z har ovennevnte betydning,

fortrinnsyis i form av et salt eller inneholdende en beskyttet karboksylgruppe,

med en karbonsyre med generell formel III

hvor R , R2, R3, X, A og Y har de tidligere angitte betydninger, særlig hvor sistnevnte forbindelse foreligger i form av et derivat som er reaktivt overfor en aminogruppe, eller et salt av en slik forbindelse, eventuelt frigjør den eventuelt beskyttede karboksylgruppe og omdanner den fremstilte karbonsyre eventuelt til et fysiologisk anvendelig salt eller en fysiologisk anvendelig ester, eller

b. at man omsetter acylaminocefemkarbonsyrer med generell formel

IV

med merkaptoforbindelser med generell formel V

hvor Z har ovennevnte betydning,

og' eventuelt omdanner de fremstilte produkter til fysiologisk anvendelige salter eller estere.

Når R-L'R2°9R3betegner en alkylrest, kan disse være rettkjedede eller forgrenede alkylrester med f.eks. 1 til 18, og fortrinnsvis 1 til 8 C-atomer, hvor summen av C-atomene i restene Rl'R2°^R3 'fortrinnsvis ikke. bør være større enn 16. Eksempler på alkylenrester er slike som inneholder•2 til 5, fortrinnsvis 2 til 3 C-atomer. Eksempler på substituenter på alkylenrestene er lavmolekylære alkylrester med 1 til 4 C-atomer som på sin side kan være ringsluttet til en ring inneholdende 5 eller 6 ledd, eventuelt avbrutt av et heteroatom, fortrinnsvis et oksygenatom. Også alkyl-substituenter på alkylenresten som ikke er ringsluttet kan inne-holde et heteroatom, fortrinnsvis et oksygenatom.

I henhold til oppfinnelsen er slike forbindelser særlig egnet hvor R^, R^og R^står for hydrogen eller hvor restene og R^ betegner alkylen inneholdende 2 til 3 C-atomer, og R^betegner hydrogen.

A betegner f.eks. 1,2-fenylen-, 3,3-fenylen-, og særlig 1,4-fenylen- eller 2,5-tienylen-rester, hvor disse restene igjen f.eks. kan være substituerte med lavmolekylære alkyl-, alkoksy- eller halogen-grupper (inneholdende 1 til 4 C-atomer),

. eller fortrinnsvis med klor.

Fortrinnsvis betegner A den usubstituerte 1,4-fenylen-rest.

Z betegner en eventuelt substituert fem- eller seks-leddet, fortrinnsvis femleddet ring som kan bestå av C-atomer, men fortrinnsvis inneholder en til fire heteroatomer som oksygen, svovel og/eller nitrogen i ringen. Resten Z kan dessuten være forbundet med et påkondensert ringsystem, fortrinnsvis en pyridin-eller triazolring, fortrinnsvis en benzenring, imidlertid foretrekkes en rest Z som ikke er kondensert med et ringsystem. Ring-systemet som danner resten Z kan også være helt eller delvis hydrogenert, fortrinnsvis imidlertid ikke hydrogenert..

Eksempler på resten Z er følgende:

Cyklopentyl, cykloheksyl, tienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, tia-triazolyl, oksatriazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tiazinyl, oksazinyl,triazihyl, tiadiazinyl, oksadiazinyl, ditiazinyl, dioksazinyl, oksatiazinyl, tetrazinyl, tiatriazinyl, oksatriazinyl, ditiadiazynyl, imidazolinyl og tetrahydropyrimidyl.

Blant de ringsystemer som er nevnt eksempelvis foretrekkes femleddede ringsystemer med 1 til 2 nitrogenatomer og eventuelt et oksygenatom, f.eks. oksazolyl, fortrinnsvis oksazol-2-yl, oksadiazolyl, fortrinnsvis 1,3,4,-pksadiazol-5-yl, imidazolinyl, fortrinnsvis imidazolin-2-yl og seksleddedé ringsystemer med 1 til 3 nitrogenatomer og eventuelt et svovel-a tom, som f. eks. pyridyl, eksempelvis pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrimidyl, fortrinnsvis pyrimid-2-yl og pyrimid-4-yl, tetrahydropyrimidyl, fortrinnsvis 1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl, tiadiazinyl, særlig 4H-1,3,4-tiadiazin-2-yl, triazinyl, fortrinnsvis 1,3,4-triazin-2-yl og 1,3,5-triazin-4-yl og 1,3,5-triazin-4-yl samt pyridazinyl, særlig pyridazin-3-yl.

Særlig foretrekkes femleddede ringsystemer med en svovelatom og 1 til 2 nitrogenatomer som tiazolyl, særlig tiazol-2-yl, tiadiazolyl, særlig 1,3,4-tiadiazol-5-yl og 1,2,4-tiadiazol-5-yl, femleddede ringsystemer med 3 til 4 nitrogenatomer, som triazolyl og fortrinnsvis 4H-1,2,4-triazol-3-yl og tetrazolyl, fortrinnsvis lH-tetrazol-5-yl.

Resten Z kan være enkelt- eller flersubstituert, hvor substituentene f.eks. kan være de følgende: Alkylgrupper med eksempelvis 1 til 15 C-atomer som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-heksyl, undecyl og pentadecyl, fortrinnsvis substituenter med 1 til 4 C-atomer, særlig metyl.

Cykloalkylgruppene er f.eks. cyklopentyl og cykloheksyl, lavmolekylære alkylgrupper med 1 til 4 C-atomer, fortrinnsvis metyl, som er substituert, f.eks. med aryl, eksempelvis fenyl eller tienyl, med aryloksy, eksempelvis fenoksy, med lav-alkoksy, som f.eks. metoksy, etoksy med lav-alkoksykarbonyl som f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl eller med halogen, lavmolekylære alkoksygrupper som f.eks. metoksy eller etoksy, lavmolekylære alkenylgrupper som f.eks. allyl,

lavmolekylære alkyl- og alkenylmerkaptogrupper som f.eks. metyl-merkapto og allylmerkapto, lavmolekylær alkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl, lavmolekylær alkoksykarbonylamino som etoksy-karbonylamino, lavmolekylær karboksyalkyltio som karboksymetyltio, .amino, lavmolekylær mono- og dialkylamino som metylamino, dimetyl-amino, etylamino, dietylamino, oksido, hydroksy, nitro, cyano, halogen, fortrinnsvis klor, merkapto og karboksy,

arylrester som f.eks. fenyl, substituert fenyl, eksempelvis lavmolekylær alkoksyfenyl som metoksyfenyl, etoksyfenyl, halogen-fenyl sont klorfenyl, hydroksyfenyl, aminpfenyl, alkylfenyl, særlig lavmolekylær alkylfenyl som t-butylfenyl, tolyl; cetylfenyl, nitrofenyl, bifenylyl eller pyridyl, metylpyridyl, furyl, naftyl, kinolyl, isokinolyl, tienyl, 2-tiazolyl, 2-pyrrolyl, 4-imidazolyl, 5-pyrazolyl og 4-isoksazolyl.

Restene Z er fortrinnsvis usubstituerte eller er substituerte med alkyl, særlig lavalkyl som metyl, eller med aryl, særlig fenyl.

Som spesielle eksempler for resten Z nevnes følgende: 1H-1,2,3-triazol-5-yl,

1,2,4-triazol-3-yl,

5-metyl-l,2,4-triazol-3-yl,

1-fenyl-3-metyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl,

4,5-dimetyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

5-metyl-4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4- fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

5- etyl-l,2,4-triazol-3-yl,

4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

5-etyl-4-amino-4 H-l,2,4-triazol-3-yl,

5-fenyl-1,2,4-triazol-3-yl,

5-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl,

5-(4-klorfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl,

5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-3-yl,

5- (4- (2-metyl-pyridyl 0-1,2,4-tr iazol-3-yl, 5-fenoksyrnety1-1,2,4-triazol-3-yl,

5-metoksymetyl-l,2,4-triazol-3-yl,

5-etoksymetyl-l,2,4-triazol-3-yl,

5-etoksykarbonylmetyl-l,2,4-triazol-3-yl, 5-(2-etoksyetyl)-1,2,4-triazol-3-yl,

5-(2-aminoetyl)-1,2,4-triazol-3-yl,

4-metyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4-(4-etoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4-(4-etoksyfenyl)-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4 -(4-etoksyfenyl)-5-feny1-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4 -(4-etoksyfenyl)-5-(4-aminofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4,5-difenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4,5-di-p-tolyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4-allyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

4-amino-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4-amino-5-etyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

1-mety1-5-feny1-1,2,4-triazol-3-yl,

1-feny1-4-allyl-5-(m-nitrofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 1-fenyl-4-allyl-5-t-butyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, lH-tetrazol-5-yl,

l-metyl-lH-tetrazol-5-yl,

l-etyl-lH-tetrazol-5-yl,

l-n-propyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-i-propyl-lH-tetrazol-5-yl, l-n-butyl-lH-tetrazol-5-yl,

1-cyklofentyl-lH-tetrazol-5-yl,

1-fenyl-lH-tetrazol-5-yl,

1-p-klorfenyl-lH-tetrazol-5-yl,

l-cykloheksyl-lH-tetrazol-5-yl,

l-benzyl-lH-tetrazol-5-yl,

l-allyl-lH-tetrazol-5-yl,

l,2,3-tiadiazol-5-yl,

l,3,4-tiadiazol-2-yl,

l,2,4-tiadiazol-3-yl,

1.2.4- tiadiazol-5-yl,

1.2.5- tiadiazol-3-yl,

3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl, 3-fenyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-metylmerkapto-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-etyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-n-propyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-i-propyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-fenyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-(4-metoksyfenyl)-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-(4-klorfenyl)-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-n-heptyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-(2-furyl)-1,3,4 -tiadiazol-5-yl, 2-(3-pyridyl)-1,3,4 -tiadiazol-5-yl, 2-n-butyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-(2-pyridyl)-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-(4-pyridyl)-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-(1-naftyl)-1,3,4 -tiadiazol-5-yl, 2(2-kinolyl)-l,3,4 -tiadiazol-5-yl, 2-(l-isokinolyl)-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-etoksykarbonylmetyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-fenyl-3-mety1-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2- etoksykarbonylamino-4-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 3- metylmerkapto-1,2,4-tiadiazol-5-yl,

1,2,4-oksadiazol-5-yl,

1.2.3- oksadiazol-5-yl,

1.3.4- oksadiazol-5-yl,

2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-etyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl 2-(4-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(2-tienyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(3-tienyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(4-klorfenyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(2-tiazolyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-(2-furyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-(4-pyridyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl),

2-(3-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-(2-metoksyfenyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-(2-tolyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(3-tolyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-(2-hydroksyfenyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-(4-hydroksyfenyl)-1,3,4-oksadziazol-5-yl, 2-n-butyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-n-propyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-benzyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-(1-naftyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-(2-pyrrolyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-(4-imidazolyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-(5-pyrazolyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-(3,5-dimetyl-4-isoksazolyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl,

tiazol-2-yl,

4-metyl-tiazol-2-yl,

4-fehyl-tiazol-2-yl,

4-pentyl-tiazol-2-yl, 4-heksyl-tiazol-2-yl, 4-undecyl-tiazol-2-yl,

4-tridecyl-tiazol-2-yl, 4-pentadecyl-tiazol-2-yl,

4-p-t-butylfenyl-tiazol-2-yl,

4-p-cetylfenyl-tiazol-2-yl,

4-p-fenylfenyl-tiazol-2-yl,

4-etyl-tiazol-2-yl,

4,5-dimetyl-tiazol-2-yl,

benztiazol-2-yl,

4,5-dimetyl-oksazol-2-yl,

4-fenyl-oksazol-2-yl,

benzoksazol-2-yl,

oksazolin-2-yl,

imidazol-2-yl,

imidazolin-2-yl, benzimidazolin-2-yl,

1- metyl-imidazolin-2-yl,

2- furyl,

2-tiofenyl,

2-pyrrolyl,

2- tiazolinyl, 3- isoksazolyl,

3- pyrazolyl,

tiatriazol-5-yl,

purinyl,

pyrid-2-yl,

pyrid-3-yl,

pyrid-4-yl,

5-nitro-pyrid-2-yl,

1- oksidopyrid-2-yl

pyrimid-2-yl,

i,4,5-tetrahydropyrimid-2-yl,

4- hydroksy-pyrimid-2-yl,

4- hydroksy-6-metyl-pyrimid-2-yl,

2- hydroksy-pyrimid-4-yl, 2-fenyl-5-etoksykarbonyl-6-metyl-pyrimid-4-yl, 2-fenyl-5-etoksykarbonyl-6-etoksy-pyrimid-4-yl, 2-f enyl-5-etoksy karbonyl-6-amino-rpyrimid-4-yl, 2-hydroksy-5-cyano-6-metyl-pyrimid-4-yl, 2,6-dimetyl-5-acetyl-pyrimid-4-yl,

2-undecyl-5-acetyl-6-metyl-pyrimid-4-yl, 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-pyrimid-4-yl, triazolopyridyl,

pyridazinyl,

pyrazinyl,

2-metylmerkapto-6-fenyl-1,3,5-triazin-4-yl, 5- metyl-6-hydroksy-l,3,4-triazin-2-yl, 5-fenyl-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl,

5-hydroksy-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl.

Ved acyleringen av aminocefemsyrer med generell formel II kommer i henhold til oppfinnelsen f.eks. følgende forbindelser med formel III i. betraktning som utgangsstoff: 4-amidinofenyleddiksyre,

4-N-metyl-amidino-fenyleddiksyre,

4-N,N-dimetyl-amidino-fenyleddiksyre,

4-N,N'-dimetylamidino-fenyleddiksyre,

4-N,N,N<1->trimetyl-amidino-fenyleddiksyre,

4-N-etyl-amidino-fenyleddiksyre,

4-N,N'-dipropyl-amidino-fenyleddiksyre, i 4-N,N<1->di-n-oktyl-amidino-fenyleddiksyre

4-N-i-pentyl-amidino-fenyleddiksyre

4-N-N-dimetyl-N'-etylamidino-fenyleddiksyre

4-(2-imidazolinyl)-fenyleddiksyre,

4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyridmidyl)-fenyleddiksyre, 4-'(l-metyl-l ,4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl) -f enyleddiksyre, 4- Jj>,5-bis-(2-metoksy-etyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl] -fenyleddiksyre 4-(1,5-dimetyl-2-imidazolinyl)-fenyleddiksyre,

4-(l-metyl-5-butyl-2-imidazolinyl)-fenyleddiksyre, 4-(5,5-dimetyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-fenyleddiksyre, 4-(l,4,6,7,8,9-heksahydro-5H-cyklopentenyl/d/pyrimidyl-2)-fenyleddiksyre 4 -(9-oksa-2,4-diazaspiro/,5/undec-2-en-3-yl)-fenyleddiksyre, 4 -(2,4-diazaspiro/5,5/-undec-2-en-3-yl)-fenyleddiksyre, 4-N,N'-tetrametylen-amidino-fenyleddiksyre,

3- amidino-fenyleddiksyre, 4- amidino-2-metyl-fenyleddiksyre

4-amidino-2-metoksy-fenyleddiksyre,

4-amidino-2-butoksy-fenyleddiksyre,

4-amidino-2-klor-fenyleddiksyre,

4,N,N-pentametylen-amidino-fenyleddiksyre,

henholdsvis de tilsvarende fenoksy-, tienyl- eller tienyloksy-eddiksyrer, henholdsvis tilsvarende syrer med formel II hvor X =

NH.

Fremstillingen av karbonsyrer med generell formel III hvor X betegner en enkelbinding kan foretas på forøvrig kjent måte ut fra cyan-fenyl-, cyan-fenoksy- eller cyantienyl- eller cyantienyloksy-eddiksyreestere. Etter overføring av nitrilgruppen til en iminoeter omsettes forbindelsen med ammoniakk eller et amin, henholdsvis et diamin, til amidin, og til slutt forsåpes karbonestergruppen eller en syreamidgruppe dannet av sistnevnte

(Houben-Weyl 8, 6 97).

Fremstillingen av karbonsyre med generell formel III hvor X = NH, foretas på forøvrig kjent måte ut fra de tilsvarende . aminokarbonsyrer eller aminokarbonsyrederivater, idet man omsetter aminogruppen i disse forbindelser med eventuelt substituerte cyanamider, karbodiimider, tioureaforbindelser, S-alkyltioureaforbindelser, O-alkylisotioureaforbindelser eller liknende (Houben-Weyl 8, 180 til 195). På den annen side kan aminogruppen i ovennevnte aminokarbonsyrederivater også omsettes på forøvrig kjent måte (Houben Weyl 9, 887) til tioureaforbindelser henholdsvis S-alkyltioureaforbindelser, og disse kan omsettes videre med aminer til karbonsyrer med generell formel III, hvor X = NH.

Fremstillingen av 7-amino-A3-cefem-4-karbonsyrer

med generell formel II er i prinsippet for eksempel beskrevet i hollandsk patent 7 005 519, belgisk patent 759 570 eller japansk patent 7 135 751, og skjer ved omsetning av 7-aminocefhalosporan-syre (7-ACS) med merkaptoheterocykliske forbindelser Z - SH.

De nye acylderivater av 7-amino- 3-cefem-4-karbonsyrer med generell formel II fremstilles etter fremgangsmåten a, særlig fordelaktig ved at 7-amino-A>, 3-cef em-4-karbonsyrer med generell .formel II omsettes i form av et- salt, særlig et alkali-eller tert.-aminsalt, f.eks. natrium- , kalium- eller trietyl-aminsalt, med et reaktivt derivat av en karbonsyre med generell formel III.

Saltene av 7-amino-A3-cefem-4-karbonsyrer med generell formel II kan tilsettes direkte eller kan fremstilles i oppløs-ningen ut fra 7-amino-Zi 3-cefem-4-karbonsyrer med generell formel II og eksempelvis natriumhydrogenkarbonat, dinatriumhydrogenfos-fat eller trietylamin.

For acylering av 7-amino-^ 3-cefem-4-karbonsyrer med generell formel II i henhold til oppfinnelsen, har særlig syrekloridene vist seg egnet som reaktive derivater av karbonsyrer med generell formel III. Disse kan på forøvrig kjent måte fremstilles ut fra karbonsyrene ved innvirkning av tionylklorid i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. et aromatisk hydrokarbon.

De utvinnes som hydroklorider som kan brukes direkte til den videre omsetning. Bortsett fra syrekloridene kan man også bruke andre reaktive derivater av karbonsyrer med formel III, f.eks. syrebromider, aktiverte estere som p-nitrofenylester, p-nitro-fenyltioestere eller cyanmetylestere, syreazider, syrecyanider eller symmetriske henholdsvis blandede anhydrid. Videre kan man bruke reaktive addisjonsforbindelser av karbonsyrer mecl generell formel III og f.eks. bruke kondensasjonsmidlene karbodiimider,' hvorved 7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyrene med generell formel II fortrinnsvis brukes inneholdende en beskyttet karboksylgruppe, fortrinnsvis altså i form av et salt eller en ester. De reak-

tive derivater kan brukes ikke bare i form av hydroklorid, men også i form av andre salter som hydrobromid eller acetat, som fremkommer ved reaksjonen.

Ascyleringen av 7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre foretas fortrinnsvis slik at man til oppløsningen av et salt av 7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre i vann eller i en blanding av vann og et vann-blandbart oppløsningsmiddel som aceton, dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan eller tetrahydrofuran, tilsetter ekvimo-lare mengder eller et lite overskudd av en forbindelse med formel III i form av dennes reaktive derivat, ved en omtrent nøytral pH-verdi, fortrinnsvis en pH på 6 til 9. Det har vist seg særlig gunstig å.bruke syrekloridets hydroklorid i fast form. For binding av den dannede saltsyre tilsettes oppløsningen på forhånd to ekvi-valenter av en base som f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller trietylamin. Omsetningen foretas ved romtemperatur eller svakt nedsatt temperatur, fortrinnsvis mellom -5 og +5°C. Den først svakt alkal-iske pH-verdi synker under reaksjonen til omkring 7.

7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyrene med generell formel

II kan også brukes inneholdende en beskyttet karboksylgruppe, spesielt i form av deres estere.

I estergruppen (-COOR) kan R f.eks. stå for følgende grupper: Eventuelt substituert,.rettkjedet eller forgrenet alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, alkoksyalkyl, acyloksyalkyl, aroylal-kyl, en heterocyklisk rest eller, en . silylrest.

Hvis esterresten R betegner rettkjedet eller forgrenet alkyl, foretrekkes alkyl med 1 til 12 C-atomer og særlig 1 til 5 C-atomer, spesielt metyl og tert. butyl. Som substituenter nevnes f.eks. 'halogenatomer, fortrinnsvis klor og jod. Tilsvarende substituenter kan være f.eks. 2,2,2-trikloretyl eller 2-jodetyl. Cyklo-alkylrestene kan f.eks. være rester med 5 til 10 C-atomer, eksempelvis cykloheksyl, særlig isobornyl eller adamantyl. Alrylrestene er særlig fenyl, aralkylrestene kan særlig være lavmolekylært alkyl, spesielt benzyl eller benzhydryl, som eksempelvis kan være substituert med lavmolekylært alkoksy eller nitro. Eksempelene er p-metoksybenzyl eller p-nitrobenzyl. Som aryloksyalkyl- og alkyloksy-alkyl-grupper kommer særlig grupper med lavmolekylære alkylgrupper i betraktning, f.eks. fenoksymetyl eller metoksymetyl. Også blant acyloksyalkylgruppene er slike med lavmolekylært acyl og alkyl av interesse, eksempelvis acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl eller ftalyl. Blant aroylalkylgrupper med lavalkyl nevnes f.eks. benzoylmetyl og som eksempel på en heterocyklisk rest tienyl.

Blant silylrestene er særlig lavmolekylære rester av spesiell interesse, f.eks. trimetylsilyl.

Man foretrekker slike estere som kan spaltes under relativt milde betingelser, f.eks. hydrogenolytisk, ved forsåping eller enzymatisk, eksempelvis benzydrylestere, benzylestere, 4-metoksybenzylestere, 4-nitrobenzylestere, t-butylestere, triklor-etylestere, acetoksymetylestere, pivaloyloksymetylestere, 3-ftalid-estere eller trimetylsilylestere.

Estere av 7-amino- 3-cefem-4-karbonsyrer med generell formel II kan f.eks i fremstilles ved deacylering av de tilsvarende 7-acylaminocefemkarbonsyreestere. Denne deacylering skjer ved at de acylerte estere omsettes med et silyleringsmiddel i nærvær av en base og omdannes med fosforpentaklorid til en kompleksaktig forbindelse, amidgruppen som er aktivert ved silylering deretter overføres til iminohalogenidet ved tilsetning av et halogenerings-middel, iminohalogenidet omdannes med alkohol til en imihoeter og denne hydrolyseres*

De basiske cefemkarbonsyrer med generell formel I foreligger som indre salter og utkrystalliserer i de fleste tilfeller direkte og kan filtreres fra. I mange tilfeller må de utfelles med en væske som ikke er oppløsningsmiddel for disse forbindelser, f.eks. aceton, og deretter omkrystalliseres eller omfelles fra egnede opp-løsningsmiddelblandinger. for å oppnå bedre rensning.

Fremgangsmåte b for fremstilling av acylamino-cefemkarbonsyrer med generell formel I består i at acylaminocefemkarbon syrer med generell formel IV omsettes med ovennevnte merkaptofor-bindelse med generell formel V. De nødvendige forbindelser med generell formel IV kan fremstilles, i henhold til fremgangsmåten beskrevet i tysk utlegningsskrift 2.118.635. Forbindelsene fremstilles ved acylering av 7-aminocefalosporansyre med ovennevnte syrer med generell formel III.

Prosess b. gjennomføres fortrinnsvis i vann eller i organisk oppløsningsmiddel eller i blandinger av vann og.organiske oppløsningsmidler. Slike organiske oppløsningsmidler kan f.eks. være aceton, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, tetrahydrofuran og acetonitril. Reaksjonstemperaturen kan varieres innen vide grenser, den foretrukne temperatur er ca. 20 til 120QC, og særlig 40 til 80°C.

Reaksjonstiden er meget avhengig av temperaturen og utgjør f.eks. ved 60 til 80°C ca. tre timer'til en time.

Reaksjonen i henhold til fremgangsmåte b. lykkes innen-for et stort pH-område, men.for å oppnå høye utbytter er det ønske-lig å foreta reaksjonen innen pH-området på ca 3 til 9, særlig mellom 6 og 7,5. For å holde en optimal, konstant pH-verdi er det gunstig å tilsette svake baser som f.eks. natriumbikarbonat eller pufferblandinger som natriumhydrogenfosfat/dinatriumhydrogenfosfat.

For å oppnå særlig høye utbytter er det \ å anbefale å gjennomføre reaksjonen under en beskyttelsesgass som nitrogen eller argon.

Isolering av sluttproduktet med formel I kan foretas

på forskjellig måte, f.eks. ved filtrering av de utkrystalliserte produkter eller ved inndampning av reaksjonsoppløsningen og fra-skilling av biprodukter ved hjelp av forskjellige oppløsningsmidler.

De nye acylaminocefemkarbonsyrer med generell formel I inneholder i molekylet en eventuelt substituert amidino- eller guan-idinogruppe og har derfor amfoter karakter. De danner indre salter og er oppløselige i vann med en pH-verdi på ca. 5.

Når produktet etter fremgangsmåte a. er en ester, kan denne spaltes f.eks. ved hydrogenolyse (f.eks. benzyl- eller p-nitrobenzylestere), eller ved andre esterspaltninger, som f.eks. trifluoreddiksyre (eksempelvis tert.-butylestere),'trifluoreddiksyre/anisol-blandinger (f.eks. benzhydrylester, 4-metoksy-benzyl-esteren).

Produktene i henhold til oppfinnelsen med formel I kan brukes som sådanne, som fysiologisk anvendelige salter eller estere. Eksempler på fysiologisk uskadelige saltdannere er saltsyre,, svovel-syre, salpetersyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, hydrogenbrom-syre, amidosulfonsyre, sitronsyre eller eddiksyre. Foretrukne saltdannere er sterke syrer. Saltdannelsen skjer f.eks. ved å blande ekvivaltente mengder forbindelser med formel I og syre i oppløsning fulgt av fordampning.

Hvis karbonsyrer med formel I fremstilt etter prosess a. eller b. skal overføres til fysiologiske estere, kan dette skje etter metoder beskrevet i litteraturen, f.eks. ved omsetning med alifatiske diazoforbindelser. Fortrinnsvis skjer fremstillingen av fysiologiske estere eller syrer med generell formel I etter metode a. ved å bruke tilsvarende estere av syrer med generell formel II.

De nye acylaminocefemkarbonsyrer med generell formel I har fremragende antibakterielle egenskaper. Virkningen mot gram-positiv og gramnegative bakterier er omtrent like kraftig som for penicilliner. Utover dette har de den fordel at de har god virkning mot penicillinasedannende stafylokokker (tabell 1) .

Sammenliknet med de cefalosporiner som befinner seg i handelen viser de nye acylaminocefemkarbonsyrer med generell formel I en delvis bedre virkning mot gramnegative bakterier (tabell 2) og en vesentlig bedre virkning mot grampositive bakterier (tabell 3, 4 og 5).

Som tallene i tabellene viser har de nye acylaminocefemkarbonsyrer én virkning som er like god som de antibiotika som befinner seg i handelen og i mange tilfeller en bedre virkning.

Produktene ifølge oppfinnelsen utgjør derfor verdi-fulle terapeutika som på fremragende måte er egnet til bekjempelse av bakterielle infeksjoner. Produktene kan brukes som sådanne eller sammen med terapeutiske hjelpestoffer av vanlig type, som f.eks. tragant, melkesukkér, talkum, agar-agar o.s.v. i form av preparater som f.eks. tabletter, drageer, kapsler eller som opp-løsninger eller suspensjoner. Det aktive stoff inneholdes da i en mengde på ca. 50 til 1000 mg, fortrinnsvis 100 til 500 mg. For parenteral bruk kommer fortrinnsvis suspensjoner eller vandige oppløsninger i betraktning. Andre fysiologisk uskadelige oppløs-ningsmidler som f.eks. etanol, polyglykoier etc. kan tilsettes som oppløsnirigsformidlere. Også kombinasjoner med andre aktive stoffer er mulig. Således kan man bruke forbindelser i henhold til oppfinnelsen sammen med andre antibiotika, f.eks. fra rekken av penicilliner, cefalosporiner eller forbindelser som har innvirkning på bakterieinfeksjon-symptomene som antipyretika, analgetika, eller antiphlogistika.

I henhold til oppfinnelsen kan man i tillegg til de acylaminocefemkarbonsyrer som er beskrevet i utførelseseksemplene f;eks. fremstille de følgende forbindelser med generell formel I

De følgende eksempler skal belyse oppfinnelsen uten

å avgrense denne.

Eksempler.

De nye forbindelser blekarakterisert vedderes spektroskopiske data. I IR-spekteret viser de karakteristiske absorpsjonsbånd for Erlaktamringen mellom 1755 og 1765 1 cm-1

Eksempel 1.

a. 5,35 g 4-amidiriofenyleddiksyre (smeltepunkt 295 -297°C, dekomp.) ble suspendert i 45 ml tørr benzen. Man .tilsetter to dråper dimetylformamid og 17,9 g tionylklorid og oppvarmer i 1.1/2

time ved tilbakeløpskoking. Etter avkjøling frafiltreres det faste produkt, vaskes med tørr benzen og tørkes i vakuum. Man får 6,9 g 4-amidino-fenylacetylklorid-hydroklorid med smeltepunkt 174 til 177°C. (dekomp.).

b. 0,45 g 4-amidino-fenylacetylklorid-hydroklorid tilsettes i løpet av ca. 10 minutter til en oppløsning av 0,59 g 3-^1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7"-7-amino-/\ 3-cefem-karbonsyre og 0,45 g natriumbikarbonat i 9 ml vann og 0,9 ml aceton, avkjølt til ca.

-2°C. Under oppskumning dannes et fargeløst krystallinsk bunnfall som et 1 time ved 0°C filtreres fra, vaskes med kaldt vann, aceton

og eter05tørkes i luft. Man får 0,45 g. 3-/1 1, 3,4-tiadiazol-2-yl) - tiometyl7-7-(4-amidino-fenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 2 3 5°C (dekomp.)

Eksempel 2.

a. 3,00 g 5-amidino-tienyl-2-eddiksyre suspenderes i 30 ml tørr benzen. Man tilsetter 1 dråpe dimetylformamid og 12 ml tionylklorid og rører to timer ved romtemperatur. Det krystallinske produkt filtreres fra, vaskes med tørr benzen og tørkes i vakuum.

Man får 3,82 g 5-amidino-tienyl-2-acetylkl.orid-hydroklorid.

b. I analogi med eksempel lb fremstilles ut fra 0,62 g 5-amidino-tienyl-2-acetylklorid-hydroklorid og 0,81 g 3-/15-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre 0 ,78 g 3-/1 5-metyl-1, 3 , 4-tiadiazol-2-yl) -tiome.tyl7-7- ( 5-amidino-tienylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 215 til 218°C (dekomp.).

Eksempel 3.

I analogi med eksempel lb får man ut fra 0,47 g 5-amidino-tienyl-2-acetylklorid-hydroklorid (fra eksempel 2a) og 0,59 g 3-/"(l, 3, 4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-amino-A 3-cef em-4-karbonsyre, 0,47 g 3-/"( 1, 3 , 4-tiadiazol-2-yl)-tiometyT7-7-(5-amidino-tienyl-acetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 220°C (dekomp.).

Eksempel 4.

I analogi med eksempel lb får man fra 0,63 g 4-amidino-fenyl-acetyl-klorid-hydroklorid fra eksempel la og 0,82 g 3-/Ttiazol-2- yl)-tiometyl7-7-^amino-/\ 3-cefem-4-karbonsyre 0,85 g 3-/"(tiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(4-amidino-fenylacetamido)-/\ 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 242 til 244°C (dekomp.).

Eksempel 5.

Analogt eksempel lb får man fra 0,47 g 4-amidino-fenyl-acetyl-klorid-hydroklorid (fra eksempel la) og 0,62 g 3-/T 4-metyl-tiazol-2-yl)-tiometyl7-7-amino-£^3-cefem-4-karbonsyre , 0,59 g 3- A(4-metyl-tiazol-2-yl)-tiometyl/-7-(4-amidino-fenyl-acetamido)-A3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 244 og 246°C (dekomp.). Eksempel 6.

a. 21 g 4-guanidinofenyleddiksyre settes til 200 ml tionylklorid som er avkjølt til 0°C. Etter 15 minutter ved 0°C røres videre i 15 minutter ved romtemperatur, produktet utfelles med 500 ml tørr eter, frafiltreres, vaskes'med tørr eter, og tørkes i vakuum. Man får 24,7 g 4-guanidino-fenylacetylklorid-hydroklorid med smeltepunkt 127 til 130°C.

b. Analogt eksempel lb får man ut fra 0,75 g 4-guanidino-f enylacetyl-klorid-hydroklorid og 0,90 g 3-/"( 5-metyl-l, 3 ,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyiy-7-amino-A3-cefem-4-karbonsyre, 1,01 g 3- f( 5-metyl-1,3,4-tiadiazoi-2-yl)-tiometyl7-7-(4-guanidino-fenyl-acetamido-A3-cefem-4-karbonsyre, smeltepunkt fra 220°C (dekomp.). Eksempel 7.

Analogt eksempel lb får man fra 0,60 g 4-guanidino-fenylacetylklorid-hydroklorid (fra eksempel 6a) og 0,69 g 3-/"(4-metyl-tiazol-2-yl)-tiometyl7-7-amino-A3-cefem-4-karbonsyre, 0,92 g 3-/(4-metyl-tiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(4-guanidino-fenylacetamido)-Zi> 3-cef em-4-karbonsyre, smeltepunkt fra 215°C (dekomp.).

Eksempel 8.

Analogt eksempel lb får man fra 0,6 2 g 4-guanidino-f enylacetyl-klorid-hydroklorid (fra eksempel 6a) og 3-/"(tiazol-2-yl) - tiometyl7-7-amino-A 3-cef em-4-karbonsyre, 0,74 g 3-/"( tiazol-2-y])- tiometyl7-7-(4-guanidino-fenylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre, smeltepunkt fra 225°C (dekomp.).

Eksempel 9.

Analogt eksempel lb får man fra 0,82 g 4-g^ianidino-fenylacetylklorid-hydroklorid (fra eksempel 6a) og 3-/"(l,3,4-

tiadiazol-2-yl)-tiometyl7"-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre, 1,39 g 3-/"(l, 3 ,4-tiadiazol-2-yl) -tiometyl7~7- (4-guanidino-f eriyladetamido) -- A-3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 235°C (dekomp.).

■ Eksempel 10.

a. 10 g 4-(2-imidazolinyl)-fenyleddiksyre (smeltepunkt 196 til 197°C røres med 150 ml tørr benzen og 90 ml tionylklorid i 5 timer ved 50 til 60°C. Etter avkjøling frafiltreres det krystallinske produkt, vaskes med tørr benzen og tørkes i vakuum. Man får 11 g 4-(2-imidazolinyl)-fenyl-acetylklorid-hydroklorid. b. Analogt eksempel lb får man ut fra 0,57 g 4-(2-imidazolinyl) -f enylacetylklorid-hydroklorid og 0,69 g 3~A"( 4 -me tyl - tiazol-2-yl)-tiometyl7-7-amino-Z^. 3-cefem-4-karbonsyre 0,48 g 3-(/"(4-metyl-tiazol-2-yl) -tiometyl7-7-Z4-imidazolin-2-yl) -fenylacetamido_7-A. 3-cef em-4-karbonsyre med smeltepunkt 175 til 177°C (dekomp.)\

Eksempel 11.

a. 30,o g 4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenyleddiksyre-hydroklorid (smeltepunkt 256 til 258°C) røres med 350 ml tørr benzen, 270 ml ren tionylklorid og fem dråper dimetylformamid i 6 timer ved 55°C. Etter avkjøling frafiltreres det krystallinske stoff, vaskes med tørr benzen og tørkes i vakuum. Man får 31,4 g 4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenylacetylklorid-hydroklorid .

b. Analogt eksempel lb får man fra 2,40 g 4-(l,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-f enylacetylklorid og 2,4 8 g 3-/~( 5-mety1-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre 2,14 g 3-A(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenylacetamidg7-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 195°C (dekomp.).

Eksempel 12.

Analogt eksempel lb får man fra 0,85 g 4-(2-imidazolinyl)- fenyl-acetylklorid-hydroklorid (fra eksempel 10a) og 1,04 g .3-/(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-amino-Å 3-cefem-4-karbonsyre, 1,4 5 g 3/'( 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety1/- 7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamidq7-A3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 170 til 174°C (dekomp.). i Eksempel 13.

1,18 g 7-/3-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-cefalosporansyre ble oppløst i 25 ml vann og 2,5 ml aceton, tilsatt 0,53 g 3-fenyl-5-merkapto-l,2,4-tiadiazol og reaksjonsblandingen rørt i 2 timer under nitrogen ved 7 0 - 80°C. Under hele

v

reaksjonstiden holdes pH-verdieri på 6,2 ved tilsetning av vandig natriumbikarbonatoppløsning. Fra den klare oppløsning utkrystalli-. seres produktet langsomt. Produktet avkjøles, frafiltreres,vaskes med vann og tørkes over P„ 2. 0_ b i vakuum. Man får 1,2 g 3-/13-fenyl-1,2,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl/-7-/3-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenyl-acetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 216° (dekomp.).

Eksempel 14.

3,00 g 4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetylklorid-hydroklorid (fra eksempel lia) settes i løpet av ca. 10 minutter til en oppløsning av 2,72 g 7-amino-cefalosporansyre (7-ACS) avkjølt til 0°C, samt 2,52 g natriumbikarbonat i 50 ml vann og 5 ml aceton. Under oppskumning dannes en klar oppløsning. Etter en time ved 0°C innstilles med fortynnet saltsyre på pH = 3,8, man filtrerer fra uomsatt 7-ACS, tilsetter filtratet 2,12 g 2-merkapto-4-fenyl-tiazol og rører reaksjonsblandingen 2 timer under nitrogen ved 7 0 - 8 0°C. Under hele reaksjonstiden kontroll-eres pH-verdien og holdes konstant på 6,0 til 6,2 ved tildrypping av vandig natriumbikarbonatoppløsning, hvorved produktet utfelles. Etter avkjøling frafiltreres og man koker ut med aceton. Man får 1, 53 g 3-/r(4-fenyl-tiazol-2-yl) -tiomety 1/-7-/4- (1, 4 , 5 , 6-tetrahydro-pyrimid-2^yl)-fenylacetamido7~A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca 235°C (dekomp.).

Eksempel 15.

Man gjentar eksempel 14 med den forskjell at det i stedet for 2-merkapto-4-fenyl-tiazol brukes 1,45 g 2-merkapto-4-metyl-tiazol. Etter avkjøling.filtreres den nesten klare oppløs- ning, oppløsningsmidlet avdestilleres i. vakuum, residuet opp-løses i metanol, filtreres og produktet felles ut med eter. Man

får 2,75 g 3-/(4-metyl-tiazol-2-yl)-tiometyl7-7-Z4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl) -f enylacetamid_o7-A 3-cef em-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 195°C (dekomp.).

Eksempel 16.

Analogt eksempel lb omsettes 1,23 g 4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetylklorid-hydroklorid med 1,4 0 g 3-/"(4-metyl-tiazol-2-yl) -tiometyl7-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre, hvorved det dannes en klar oppløsning under oppskumning. pH-verdien innstilles på 3,8' med fortynnet saltsyre, uomsatt aminocefemkarbonsyre filtreres fra og oppløsningsmidlet destilleresav fra filtratet, residuet oppløses i varm metanol, oppløsningen filtreres og produktet felles med eter. Man får 1,4 g 3-/l4-metyl-tiazol-2-yl) -tiometyl7-7-/]4- (1,4,5 , 6-tetrahydro-2-yl) - f enylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre som er identisk med produktet fra eksempel 15.

Eksempel 17.

Man gjentar eksempel 15 med den forskjell at det i stedet for 2-merkapto-4-metyl-tiazol brukes 1,26 g 3-merkapto-5-metyl-1,2,4-triazol. Man får 3,0 g 3-/15-metyl-l,2,4-triazol-3-yl)-tiomety17-7-/4-(1,4,5,6,-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/- A3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 215°C (dekomp.).

Eksempel 18.

Man gjentar eksempel 15, men bruker i stedet for 2-merkapto-4-metyl-tiazol 1,98 g 2-merkapto-5-metyl-l,3,4-tiadiazol éppløst i 20 ml aceton. Man får 4,8 g 3-/15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7- >/3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7_A 3-cefem-4-karbonsyre som er identisk med produktet fra eksempel 11.. Eksempel 19.

Man gjentar eksempel 15 med den forskjell at det i stedet for 2-merkapto-4-metyl-tiazol brukés 0,89 g 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet opp-løses residuet i dimetylsulfoksyd,.oppløsningen filtreres og produktet utfelles med aceton. Man får 2,75 g 3-/J1,3,4-tiadiazol -2 -yl ) -tiometyI7-7-_/T- (1/4,5, 6-tetrahydropyrimid-2-yl) -

fenylacetamido7-/\ 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt fra ca.

160°C (dekomp.).

Eksempel 20.

Man gjentar eksempel 13 med den forskjell at det i

stedet for 3-fenyl-5-merkapto-l,2,4-tiadiazol brukes 0*32 g 2-merkapto-tiazol. Etter avkjøling blir den klare oppløsning frysetørket, residuet oppløst i dimetylsulfoksyd,. filtrert og produktet utfelles fra filtratet med aceton og eter. Man får

.0,90 g 3-/~(tiazol-2-yl)-tiometyl7-7-/4-(1,4 , 5 , 6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenylacetamido/-A 3-cefem-4-karbonsyre med smelte-

punkt ca. 215°C (dekomp.).

Eksempel 21.

Eksempel 20 gjentas med den forskjell at i stedet for 2-merkapto-tiazol brukes 0,39 g 2-merkapto-5-metyl-6-hydroksy-1,3,4-triazin. Man får 1,3 g 3-/1 5-metyl-6-hydroksy-l,3,4-triazin-2-yl) -tiometyl_7-7-/^- (1,4,5, 6-tetrahydro-pyrimid-2-yl) -f enylacetamido/-A 3-cefem-karbonsyre med smeltepunkt fra ca. 220°C (dekomp.).

Eksempel 22.

Eksempel 11 gjentas med den forskjell at produktet

etter 1 time ved 0°C utfelles med 6 n HC1 som hydroklorid. Man

far etter frafiltering av vasking med kaldt vann, aceton og eter 2,5 g 3-/15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-/4-(l,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/-Z 3-cefem-4-karbonsyre-hydroklorid som svake lysegule krystaller med smeltepunkt ca.

17 5°C (dekomp.).

Eksempel 23.

0,6 2 g 4-amidino-fenylacetylklorid-hydroklorid

(fra eksempel la) tilsettes i løpet av ca. 10 minutter til en oppløsning av 0,78 g 3-/"( 5-metyl-l, 2 ,4-triazol-3-yl)-tiometyl7~ 7-åmino-A 3-cefem-4-karbonsyre avkjølt til ca. 0°C og 0,60 g natriumbikarbonat i 25 ml vann og 2,5.ml aceton. Under oppskum-

ning dannes en nesten klar oppløsning. Etter en time ved 0°C

filtreres, filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre til pH =

3,8, uomsatt aminocefemkarbonsyre filtreres fra, filtratet fryse-tørkes, residuet oppløses i varm metanol, filtreres og felles

fra filtratet med eter. Man får 0,65 g 3-/X 5-metyl-l,2,4-triazol-

3-yl)-tiometyl/-7-(4-amidino-fenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 215°C (dekomp.).

Eksempel 24.

Analogt eksempel 23 får man ut fra 0,75 g 4-amino-f enylacetyl-klorid-hydroklorid og 0 ,91 g 3-/"( 1, 2 ,4-triazol-3-yl)-tiometyl/-7-(4-amidino-fenylacetamido)-A3-cefem-4-karbonsyre'med smeltepunkt over 3 00°C (dekomp.).

Eksempel 25.

Analogt eksempel 23 får man ut fra 0,90 g 4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenylacetylklorid-hydroklorid (fra eksempel lia) og 0,99 g 3-/"( 1, 3 , 4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7~7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre 0 ,95 g 3-£Tl 1 3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl"7-7-/T- (1,4,5, 6-tetrahydropyrimid-2-yl) -f enylacetamido/- 3-cefem-4-karbonsyre som er identisk med produktet fra eksempel 19.

Eksempel 26.

Analogt eksempel lb får man fra 0,24 g 3-/(5-metyl-1,3,4-tiazol-2-yl)-tiometyl/-7-amino- 3-cefem-4-karbonsyre og 0,18 g 4-amidinofenylacetylklorid-hydroklorid (eksempel la)

0, 28 g 3/ i 5-metyl-l, 3 , 4-tiadiazol-.2-yl) -tiometyl/-7- (4-amidino-fenylacetamido) - 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 220 til 222°C (dekomp.).

Eksempel 27.

a. Man suspenderer 9,7 g 4-amidinofenoksyeddiksyre (smeltepunkt 324 til 326°C) i 50 ml tørr benzen, tilsetter 29,7

g tionylklorid og oppvarmer en time på dampbad under tilbakeløps-koking. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen frafiltreres det faste produktet. Man får 11,4 g 4-amidinofenoksyacetylklorid-hydroklorid som har et dekomponeringspunkt fra 14 2 til 14 3°C.

b. En oppløsning av 0,61 g 3~A(4-fenyl-1,3-tiazol-2-yl)-tiometyl7-7-amino-A\ 3-cefem-4-karbonsyre og 0,50 g natriumkarbonat i 10 ml vann og 2 ml aceton blir ved -5°C porsjonsvis tilsatt en suspensjon av 0,50 g 4-amidinofenbksyacetylklorid-hydroklorid i.5 ml aceton. Etter 2 timer ved 0°C filtreres bunnfallet fra, vaskes med aceton og eter og tørkes i vakuum. Man får 0,48 g 3/(4-fenyl-1,3-tiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(4-amidinofenoksy-acetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 235 til 240°C

(dekomp.).

Eksempel 2 8.

Analogt eksempel lb får man ut fra 0,78 g 3-/15-fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-1iomety l/-7-amino-A 3-cefem-4-Karbonsyre og 0,50 g 4-amidinofenoksyacetylklorid-hydroklorid (fra eksempel 27a) 0,65 g 3-/T5-fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(4-amidino-fenoksyacetamido)-A3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 230 til 235PC (dekomp.).

Eksempel 29.

Analogt eksempel lb får man ut fra 1,28 g 3-/lpyrid-2-yl)-tiometyl7-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre og 0,99 g 4-åmidino-fenoksy-acetylklorid-hydroklorid (fra eksempel 27a) 1,2 g 3-/lpyrid-2- yl)-tiometyl/-7-(4-amidinofenoksyacetamido)A*-3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt fra 270 til 273°C (dekomp.).

Eksempel 30.

Analogt eksempel lb får man fra 1,00 g /\ 2-tiazoli-diri-2-.yl)-tiometyl7-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre og 0,75 g 4-amidino-fenoksyacetylklorid-hydroklorid (fra eksempel 27a) 0,80 g 3- /7A2-tiazolidin-2-yl)-tiometyI7-7-(4-amidinofenoksyacetamido)-A\3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 250 til 255°C (dekomp.).

Eksempel 31.

På liknende måte som i eksempel lb får man fra 0,80 g 3- £\ l- fenyl-l-H-tetrazol-5-yl)-tiometyl7-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre og 0,50 g 4-åminofenoksyacetylklorid-hydroklorid 0,85 g 3-/Il-fenyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiomety!7-7-(4-amidinofenoksyaceta-mido-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 220 til 225°C (dekomp.).

Eksempel 32.

a. Man suspenderer 5,56 g 4-(N-n-heksylamidino)-fenoksy-eddiksyre (smeltepunkt 156°C (dekomp) i 25 ml tørr benzen, tilsetter 10 ml tionylklorid og 0,2 ml dimetylformamid og rører i 3 timer ved 55 til 60°C. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen frafiltreres bunnfallet vaskes med eter og tørkes i vakuum. Man får

5,14 g 4-(N-n-heksylamidino)-fenoksyacetylklorid-hydroklorid med smeltepunkt 164 til 165°C.

b. Til en oppløsning av 0,98 g 3-/15-metyl-l,3,4-oksadia-

zol-2-yl)-tiometyl/"-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre og 0,75 g natriumbikarbonat i 7,5 ml vann og 1,5 ml aceton settes ved -5°C porsjonsvis en suspensjon av 1,0 g 4-(N-n-heksylamidino)-fenoksyacetylklorid-hydroklorid. Ved -5°Crøres videre il time, deretter innstilles oppløsningen på pH 4 og henrettes over natten ved 0°C. Etter filtrering inndampes oppløsningen til tørrhet, inndampningsresten gnis ut med absolutt etanol og det etanpliske filtrat inndampes til tørrhet. Ved utgnidning av residuet med eter får man 0,75 g 3-/15-metyl-l,3,4roksadiazol-2-yl)tiometyl/-7-/3-(N-n-heksylamidino)-fenoksyacetamido/-^3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 150 til 155°C (dekomp.). Eksempel 33.

Analogt eksempel 32b får man ut fra 0,69 g 3-/15-metyl-1, 3 , 4-tiadiazol-2-yl)-tiométyl7-.7-amino-A 3-cef em-4-karbonsyre og 0,67 g 4-(N-n-heksylamidino)-fenoksyacetylklorid-hydroklorid (fra eksempel 32a) 0,56 g 3-/15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/4-(N-n-heksylamidino)-fenoksyacetamido7-Ar3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 165 til 167°C (dekomp.).

Eksempel 34.

En oppløsning av 1,72 g 3-/*( 5-metyl-l, 3 , 4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-amino-A 3-cef em-4-karbonsyre og 11.15 g natriumbikarbonat i 25 ml vann og 2,5 ml aceton tilsettes ved -5°C med 1,45 g 4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenoksyacetylklorid-hydroklorid i porsjoner. Etter i times røring innstilles på pH

4, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Inndampningsresten oppløses i 20 ml dimetylsulfoksyd. Man filtrerer og filtratet tildryppes i 250 ml aceton under isavkjøling. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med aceton og tørkes i vakuum. Man får 1,78 g 3-/15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl/-7-/3-(1,4-5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenoksyacetamido/-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 190 til 195°C (dekomp.).

Eksempel 35.

En oppløsning av 1,03 g 3-/15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre og 0,85 g natriumbikarbonat i 10 ml vann og 2 ml aceton blir i porsjoner ved -5°C tilsatt en suspensjon av 0,75 g 4-amidinofenoksyacetylklorid-hydroklorid (fra eksempel 27a) i 10 ml aceton. Man rører i 1 time ved 0°C, filtrerer den nevte klare oppløsning og surgjør den med 6n saltsyre til pH 1. Blandingen hensettes noen tid ved 0°C, bunnfallet filtreres fra og vaskes med. vann og tørkes i vakuum. Man får 1,2 g 3-/15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyI7-7-/4-amidinofenoksy-acetamidg7-A 3-cefem-4-karbonsyre-hydroklorid med smeltepunkt 165 til 167°C (dekomp.).

Eksempel 36.

a. Til en suspensjon av 4,4 g (4-(2-imidazolinyl)-fenoksy-eddiksyre (smeltepunkt 27 8 til 28 0°C dekomp.) i 25 ml tørr benzen settes 2 5 ml tionylklorid og oppvarmer i tre timer ved tilbake-løp. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen blir det faste produktet frafiltrert og tørket i vakuum. Man får 4,9 g 4-(2^-imidazolinyl)-fenoksyacetylklorid-hydroklorid som dekomponerer ved 195°C.

b. 0,83 g 4-(2-imidazolinyl)-fenoksyacetylklorid-hydroklorid settes i løpet av noen minutter til en oppløsning avkjølt til ca . -5°C innéholdende 1,03 g 3—AI 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2- yl)-tiometyl7-7-amino-A-3-cefem-4-karbonsyre og 0,75 g natriumbikarbonat i 10 ml vann og 2 ml aceton. Etter en time ved 0°C filtreres, oppløsningen innstilles på pH 4 og hensettes over natten ved 0°C. Man frafiltrerer det utfelte bunnfallet og får etter vasking med vann og aceton og tørking i vakuum 0,77. g 3- /15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-/3-(imidazolin-2-yi)-fenoksyacetamido7-As3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt

175 til 182°C (dekomp.).

Eksempel 37.

På liknende måte som beskrevet i eksempel 36b får man ut fra 1,86 g 4-(2-imidazolinyl)-fenoksyacetylklorid-hydroklorid (se eksempel 36å) og 2,3 g 3-/15-n-propyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl/-7-amino-A3-cefem-4-karbonsyre 2,0 g 3-/15-n-propyl-1, 3 ,4-tiadiazol-2-yl) tiometyl7_7-./4'- ( imidazolin-2-yl) -f enoksy-acetamido/-/^ 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 16 5 til 168°C (dekomp.).

Eksempel 38.

Analogt eksempel 36 b får man ut fra 0,65 g 3-/J5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-amino-A 3-cefem-4-karbon syre og 0,50 g 4-amidinofenoksyacetylklorid-hydroklorid (eksempel 27 a) 0,68 g 3- £\ 5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety17-7-(4-amidinofenoksyacetamido)-Å 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 240 til 245°C (dekomp.).

Eksempel 39. ' * .

Analogt eksempel 36 b får man ut fra 0,78 g 3-/15-fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre og 0,67 g 4-(N-n-heksylamidino)-fenoksyacetylklorid-hydroklorid (eksempel 32a) 0,62 g 3-/1 5-fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl) -tiomety 17-7-/3'- (N-n-heksylamidino) -fenoksyacetamido/-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 160 til 165°C (dekomp.).

Eksempel 4 0.

Analogt eksempel 36 b omsettes 1,8 g 3-/l5-n-propyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety17-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre og 1,25 g 4-amidino-fenoksyacetylklorid-hydroklorid (eksempel 36b). Etter omfelling av råproduktet (1,5 g) fra dimetylsulfoksyd/aceton får man 0,78 g 3-/l5-n-propyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety17-7-(4-amidinofenoksyacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 230 til 240°C (dekomp.).

Eksempel 41.

Analogt eksempel 36b får man fra 1,0 g 3-/15-n-

■

propyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety 17-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre og 0,83 g 4-(2-imidazolinyl)-fenoksyacetylklorid-hydroklorid (fra eksempel 36a) 0,47 g 3-/l5-n-propyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl) -tiometyl/-7-/4~- (imidazolin-2-yl) -f enoksyaceta-mido/-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 178 til 182°C (dekomp.).

Eksempel 42.

I analogi med eksempel 36 b får man ut fra 0,87 g 3-/ll-metyl-l-H-tetrazol-5-yl)-tiometyl7~7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre og 0,63 g 4-amidino-fenoksyacetylklorid-hydroklorid (se eksempel 27a) 0,84 g 3-/Il-metyl-l-H-tetrazol-5-yl)-tiomety (4-amidinofenoksy-acetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre

med smeltepunkt 250 til 255°C (dekomp.).

Eksempel 43.

På samme måten som i- eksempel 36 b får man ut fra 0,53 g 3-/7(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl/-7-amino-A 3-cefem- 4-karbonsyre og 0;40 g 4-(2-imidazolinyl)-fenylacetylklorid-hydroklorid (eksempel 10a) 0,60 g 3-711-metyl-l-H-tetrazol-5-yl)-tiometyl7-7-/4-(2-imidazolinyl)-fenylacetamido/-A 3-cefem-4- karbonsyre med smeltepunkt 255 til 260°C (dekomp.).

Eksempel 44.

En blanding av 1,3 g 7-(4-amidino-fenylacetamido)-cefalosporansyre i 40 ml vann og 10 ml aceton tilsettes under nitrogen 0,31 g natriumbikarbonat og 0,58 g 2-n-propyl-5-merkapto-1,3,4-oksadiazol og oppvarmes i 5•timer ved 70°C. Etter avkjøling til 0°C filtreres bunnfallet fra og vaskes med vann og aceton. Etter tørking i vakuum får man 1,15 g 3-/15-n-propyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety17-7-(4-amidino-fenylacetamido)-

A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 248 til 253°C (dekomp.). Eksempel 45.

I analogi med eksempel 44 får man ut fra 1,3 g 7-(4-amidino-fenylacetamido)-cefalosporansyre og 0,53 g 2-metyl-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol 1,15 g 3-/15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyr/-7-(4-amidinofenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 220 til 222°C (dekomp.).

Eksempel ^ 4 6 .

En blanding av 0,90 g 7-(4-amidino-fenoksyacetamido)-cefalosporansyre i 10 ml vann og 1 ml aceton innstilles med natriumbikarbonat på pH 7. Etter tilsetning av 0,17 g natriumbikarbonat og 0,29 g 2-metyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol i 5 ml vann oppvarmes reaksjonsblandingen under nitrogen i 3 timer ved 60 til 65°C. Etter avkjøling til 0°C innstilles med 2n saltsyre på pH

4, bunnfallet filtreres fra og vaskes méd vann og aceton. Man får 0,58 g 3-/15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl/-7-/3-amid-inofenoksyacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 208 til 210°C (dekomp.).

Eksempel 47.

På samme måten som i eksempel 4 6 får man ut fra 0,90 g 7-(4-amidino-fenoksyacetamido)-céfalosporansyre og 0,30 g 2-metyl-5- merkapto-l,3,4-oksadiazol 0,80 g 3-/15-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiometyl7-4-(4-amidinofenoksyacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 240 til 245°C (dekomp.).

Eksempel 48.

I analogi med eksempel 46 får man ut fra 0,90 g 7-(4-amidino-fénoksy-acetamido)-cefalosporansyre og 0,39 g 2-fenyl-5-merkapto-1, 3 , 4-oksadiazol 0,75 g 3-/"( 5-f enyl-1, 3 , 4-Oksadiazol-2-yl)-tiometyl7_7-(4-amidinofenoksyacetamido)-A 3-cefqm-4-karbon^syre. Produktet smelter etter omfelling fra dimetylsulfoksyd/

aceton ved 228 til 232°C under dekomponering.

Eksempel 49.

På liknende måte som beskrevet i eksempel 44 får man ut fra 0,90 g 7-(4-amidino-fenoksy-acetamido)-cefalosporansyre og 0,29 g 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol 0,73 g 3-/75-amino-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl/-7-(4-amidinofinoksyacetamido)-3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 245 til 248°C (dekomp.).

Eksempel 50.

1,46 g 7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)fenoksy-acetamidq7-cefalosporansyre omsettes i analogi med eksempel 44 med 0,65 g 2-fenyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen dekahteres væsken over den utfelte olje fra og man gnir ut oljen med aceton, hvilket fører til krystalli-sasjon. Den avdekanterte oppløsning innstilles på pH 4 hvorved mere produkt utfelles. I alt får man 1,08 g 3-/1 5-f enyl-1, 3 ,4 - tiadiazol-2-yl)-tiomety\ J- 1-[ A-(1,4,5-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenoksyacetamido/-A\3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 155 til 160°C (dekomp.).

Eksempel 51.

Analogt eksempel 50 får man fra 1,46 g 7-/4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenoksyacetamido7-cefalosporansyre og 0,59 g 2-f enyl-5-merka'pto-l, 3 ,4-oksadiazol 1,16 g 3-/1 5-f enyl-1,

3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety1/-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenoksyacetamido/-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt

170 til 175°C (dekomp.)

Eksempel 52.

På liknende måte som. i eksempel 44 får man ut fra 1,37 g 7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamido7-cefalosporansyre og 0,65 g 2-fenyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol 1,20 g 3-/l5-fenyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety I7~7-Z4-(imidazolin-2-yl)-fenyl-acetamidq7~A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 185 til 190°C

(dekomp.) .

Eksempel 53.

På samme måten som i eksempel 50 får man ut fra 1,37 g 7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamido7-cefalosporansyre

og 0,58 g 2-n-propyl-5-merkapto-l, 3 ,4-tiadiazol 0,73 cr 3-/T5-n-propyl-1, 3 , 4-tiadiazol-2-yl)-tiomety T/- 1-/ Ji~ (imidazolin-2-yl) fenylacetamidq/-<A3-cef em-4-karbonsyre med smeltepunkt 175 til 180°C (dekomp.).

Eksempel 54.

Analogt eksempel 44 får man ut fra 1,3 g 7-(4-amidino-fenylacetamido) -cef alosporansyre og 0,60. g 2-n-butyl-5-merkapto-1, 3 , 4-oksadiazol 1,05 g 3-/"( 5-n-butyl-l, 3 , 4-oksadiazol-2-yl) - tiomety17-7-(4-amidino-fenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 247 til 252°C (dekomp.).

Eksempel 55.

I analogi med eksempel 44 får man ut fra 1,3 g 7-(4-amidinofenylacetamido)-cefalosporansyre og 0,62 g 2-n-butyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol 1,20 g 3-/75-n-butyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(4-amidinofenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 200 til 204°C (dekomp.).

Eksempel * 56. V

I analogi med eksempel 44 får man ut fra 1,3 g 7-(4-amidinofenyl-acetamido)-cefalosporansyre og 0,71 g 2-fenyl-5-merkapto-l,3,4-oksadiazol 1,3 g.3-/75-fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety17-7-(4-amidinofenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 213 til 217°C (dekomp.).

Eksempel 57.

I analogi med eksempel 44 får man ut fra 1,30 g 7-(4-amidinOfenyl-acetamido)-cefalosporansyre og 0,78 g 2-fenyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol 1,36 g 3-/j5-fenyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety 17-7-(4-amidinofenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 228 til 230°C (dekomp.).

Eksempel 58.

Analogt eksempel 44 får man ut fra 1,30 g 7-(4-amidino-fenylacetamido)-cefalosporansyre og 0,64 g 2-n-propyl-5-merkapto-1,3 ,4-tiadiazol 1,15 g 3-/7 5-n-propyl-l, 3 ,4-tiadiazol-2-yl)-tio- metyl7-V-(4-amidinofenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 238 til 243°C (dekomp.).

Eksempel 59.

I analogi med eksempel 44 får man ut fra 1,3 g 7-(4-amidinofenyl-acetamido)-cefalosporansyre og 0,53<*>g 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol 0,85 g 3-/j5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl) -tiametyl7~7-(4-amidinofenylacetamido) -A. 3-cefem-4i-karbonsyre med smeltepunkt 254 til 260°C (dekomp.).

Eksempel 6 0.

På samme måten som i eksempel 44 får man ut fra 1,30 g 7-(4-amidinofenyl-acetamido)-cefalosporansyre og 0,60 g 2-metyl-5-merkapto-l,3,4-oksadiazol 1,25 g 3-/75-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiometyiy-7-(4-amidinofenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 250 til 253°C (dekomp.).

Eksempel 61.

Analogt eksempel 44 får man ut fra 1,30 g 7-(amidino-fenylacetamido)-cefalosporansyre og 0,41 g 2-merkapto-l,3,4-oksadiazol 1,27 g 3-/71/3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety 17-7-(4-amidinofenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 252 til 256°C (dekomp.).

Eksempel 62. v

I analogi med eksempel 4 6 får man ut fra 1,4 6 g 7-/4- (1,4,5, 6-tetråhydropyrimid-2-yl) -f enoksyacetamido_/-cef alo-sporansyre og 0,39 g 2-merkapto-l,3,4-tiadiazol 0,67 g 3-/71,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl/-7-/3(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenoksyacetamido7_A3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 175 til 180°C (dekomp.).

Eksempel 63.

I analogi med eksempel 44 får man ut fra 1,8 g 7-(4-amidinofenoksyacetamido)-cefalosporansyre og 0,60 g 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol 1,21 g 3-/71,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-(4-amidinofenoksy-acetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 180 til 185°C.

Eksempel 64.

Analogt eksempel 46 får man ut fra 0,90 g 7-(4-amidinofenoksyacetamido)-cefalosporansyre og 0,29 g 4-metyl-5-merkapto-1,3-tiazol 0,71 g 3-/T4-metyl-l,3-tiazol-2-yl)-tiometyl/- 7-(4-amidinofenoksyacetamido)-A.3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 230 til 235°C. (dekomp.)

Eksempel 65.

0,90 g 7-(4-amidinofenoksy)cefalosporansyre omsettes

med 0,41 g 2-fenyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol i analogi med eksempel 44. Etter avsluttet reaksjon hensettes blandingen etter tilsetning av aceton over natten, det kornede bunnfallet filtreres fra og vaskes med aceton. Man får 0,94 g 3-/15-fenyl-1,3,4,-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-(4-amidinofenoksyacetamido)3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 198 til 200°C.

Eksempel 66.

0,90 g 7-(4-amidinofenoksy)-cefalosporansyre omsettes i analogi med eksempel 44 med 0,33 g 2-n-butyl-5-merkapto-l,3,4-oksadiazol. Man får etter avkjøling til 0°C et viskøst produkt som etter avdekantering av oppløsningen kan vaskes med vann og røres ut med aceton. Det fremstilte kornede stoffet filtreres fra, vaskes med vann og tørkes i vakuum. Man får 0,85 g 3-/15-n-butyl-l,3,4-pksadiazol-2-yl) -tiomety 17-7- (4-amidinof enoksyacetamido) 3-cef em-4-karbonsyre som smelter ved-195 til 200°C (dekomp.).

Eksempel 67.

Analogt eksempel 66 får man ut fra 1,8 g ,7-(4-amidino-fenoksy)-cefalosporansyre og 0,80 g 2-n-butyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol 1,65 g 3-/15-n-butyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety YJ- 1-(4-amidinofenoksyacetamido) - f\ 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 200 til.2 0 5°C (dekomp.).

Eksempel 68.

I analogi med eksempel 66 får man ut fra 1,35 g 7-(4-amidinofenoksy)-cefalosporansyre og 0,48 g 2-n-propyl-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol 1,15 g 3-/15-n-propyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety1/- 7-(4-amidinofenoksyacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 212 til 216°C (dekomp.). Eksempel 69.

En oppløsning av 1,42 g 7-/3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenyl-acetamidg7-cefalosporansyre i 30 ml vann tilsettes 0,80 g natriumsalt av 2-merkapto-4-metylmerkapto-6-fenyl-1,3,5-triazin og oppvarmes under nitrogen i 3 timer til 65°C. Reaksjonsblandingen av-kjøles, bunnfallet filtreres fra, vaskes med vann og røres noen tid med 50 ml aceton. Utrøringsresten filtreres fra og vaskes med eter og og heksan. Man får 0,98 g 3-/"(4-metylmerkapto-6-f enyl-1, 3 , 5-triazin-2-yl)-tiomety17-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenyl-acetamido/ 3-cefem-4-karbonsyre som smelter ved 206 til 208°C (dekomp.). Eksempel 70.

Analogt eksempel 50 får man ut fra 1,37 g 7-/3-(imida-

■ h zolin-2-yl)-fenylacetamidc7-cefalosporansyre og 0,47 g 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol 0,90 g 3-/T1/3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/5-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamido/-^ 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 170 til 173°C (dekomp.).

Eksempel 71.

I analogi med eksempel 50 får man ut fra 1,4 g 7-/3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-cefalosporansyre og 0,55 g l-fenyl-l-H-5-merkapto-tetrazol 0,81 g 3-/71-fenyl-l-H-tetrazol-5-yl) -tiometyl7_7-/3-.( 1,4,5, 6-tetrahydropyrimid-2-yl) -fenylacetamido7_A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 170 til l7'<3>°c (dekomp.).

Eksempel 72.

På samme måten som i eksempel 4 4 får man ut fra 0,8 0 g 7-(4-amidinofenylacetamido)-cefalosporansyre og 0,28 g 2-merkapto-pyridin 1,00 g 3-/7pyrid-2-yl)-tiomety37^-7-(4-amidinofenylacetamido) - A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 277 .til 281°C (dekomp.).

Eksempel 73.

En blanding av 0,95 g 7-/3-(imidazolin-2-yl)-fenoksy-åcetamidcT-cefalosporansyre i 15 ml vann og 2ml aceton innstilles med natriumbikarbonat på pH 7 og oppvarmes etter tilsetning av 0,26 g 5-merkapto-l,3,4-tiadiazol og 0,17 g natriumbikarbonat i 5 ml vann til 7 0°C under nitrogen, i 4 timer. Etter avkjøling i 0°C dekanteres det utfelte produktet fra og utfellingsresten gnis ut med aceton som gir 1,24 g 3-/73 -1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17~7-/^-imidazolin-2-yl)-fenoksyacetamido/~Å 3-cefém-4-karbonsyre med smeltepunkt 198-200°C (dekomp.) Den avdekanterte oppløsning innstilles på pH 4 og inndampes til tørrhet. Den tørre resten oppløses i 20 ml dimetylsulfoksyd og filtratet tildryppes under avkjøling til 250 ml aceton. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med aceton og tørkes i vakuum, hvilket gir ytterligere 0,63 g 3-/71, 3 , 4-tiadiazol-2-yl).-tiomety 17-7-/J-(imidazolin-2-yl)-fenoksyacetamido/-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 198 til 200°C (dekomp.).

Eksempel 74.

I analogi med eksempel 73 får man ut fra 0,95 g 7-/3-imidazolin-2-yl)-fenoksyacetamido7~cefalosporansyre og 0,26 g 2-metyl-5-mérkapto-l,3,4-oksadiazol totalt 0,82 g 3-/15-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/5"(imidazolin-2-yl)-fenoksyacetamido7~

t / S 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 205 til 211°C (dekomp.).

Eksempel 75.

På liknende måte som i eksempel 73 får man ut fra 0,95 g 7-/3-(imidazolin-2-yl)-fenoksyacetamidq7-cefalosporansyre og 0,29 g 2-metyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol 0,64 g 3-/15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiomety 17-7-/3 -(imidazolin-2-yl)-fenoksyacetamido/-A^3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 180 til 185°C (dekomp.).

Eksempel. 76.

En blanding av 1,4 6 g 7-/3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2- yl)-fenoksyacetamido7-cefalosporansyre i 200 ml vann og 2 ml aceton innstilles med natriumbikarbonat på pH 7 og oppvarmes etter tilsetning av 0,38 g 2-metyl-5-merkapto-l,3,4-oksadiazol og 0,26 g natriumbikarbonat i 10 ml vann under nitrogen i 4 timer ved 70°C. Etter avkjøling til 0°C innstilles på pH 4, man filterer og inndamper

filtratet til tørrhet. Inndampningsresten gnis ut med etanol, det faste stoffet filtreres fra og oppløses i dimetylsulfoksyd. Filtratet .tildryppes under isavkjøling ut i aceton og det utfelte produktet filtreres fra , vaskes med aceton og tørkes i vakuum. Man får 0,87 g 3- /15-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenoksyacetamidQ7-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 210-215°C (dekomp.).

Eksempel 77.

Som i eksempel 76 blir 1,89 g 7-/4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenylacétamido7-cefalosporansyre omsatt med 0,80 g 2-n-butyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol. Etter inndampning av filtratet til tørrhet får man en olje som vaskes med vann og deretter tørkes i høy-vakuum. Derpå blir residuet omfelt fra dimetylsulfoksyd/aceton. Man får 0,96 g 3-/15-n-butyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety1/-7-/3-(1,4,5, 6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 173 til 175°C (dekomp.).

Eksempel 78.

En oppløsning av 1,42 g 7-/3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl) fenylacetamidc7-cefalosporansyre i 20 ml vann og 2 ml aceton tilsettes 0,37 g 2-metyl-5-merkapto-l,3,4-oksadiazol og 0,24 g natriumbikarbonat i 5 ml vann og oppvarmes under nitrogen i 4 timer ved 7 0°C.

Etter avkjøling inndampes oppløsningen til tørrhet, inndarhpnings-resten oppløses i 20 ml dimetylsulfoksyd, filtreres, og filtratet

dryppes under isavkjøling ut i 250 ml aceton. Bunnfallet ^filtreres fra, vaskes med aceton og tørkes i vakuum og gir 1,28 g 3-/7 5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety17-Z3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-f enylacetamido/" ~A 3-cef em-4-karbonsyre med smeltepunkt 203 til 205°C (dekomp.). ^ Eksempel 79.

På samme måte som i eksempel 78 får man ut fra 1,4 2 g 7-/4 -(1,4,5,6-tetrah<y>drop<y>rimid-2-<y>l)-fen<y>lacetamido7-cefalosporansyre og 0,49 g 2-n-propyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol 1,24 g 3-/75-n-propyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl/-7-/3-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenylacetamido/~A3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 210 til 215°C (dekomp.).

Eksempel 80.

På liknende måte som i eksempel 78 får man ut fra 1,4 2 g 7-/4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenylacetamidq7-cefalosporansyre og 0,59 g 2-fenyl-5-merkapto-l ,'3 ,4-tiadiazol 1,34 g 3-/75-fenyl-1,3 ,*4-tiadia.zol-2-yl) -tiomety17-7-/4- (1, 4 , S, 6-tetrahydropyrimid-2-yl)fenylacetamido7~/\ 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 210 til 220°C (dekomp.).

Eksempel 81.

Analogt eksempel 78 får man ut fra 1,42 g 7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/-cefalosporansyre og 0,48 g 2-n-butyl-5-merkapto-l,3,4-oksadiazol 1,37 g 3-/75-n-butyl-l,3,4-oksadiazol -2-yl)-tiometyl/-7-/4-(1,4,5,6-tétrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-A\3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 190 til 200°C (dekomp.).

Eksempel 82.

Analogt eksempel 78 får man ut fra 1,42 g 7^/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamidg7-cefalosporansyre og 0,44 g

2-n-propyl-5-merkapto-l,3,4-oksadiazol 1,20 g 3-/75-n-propyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety1/-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 200 til 210°C (dekomp.).

Eksempel 83.

Analogt eksempel 78 får man ut fra 1,42 g 7-/5-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-cefalosporansyre og 0,54 g 2-fenyl-5-merkapto-l,3,4-oksadiazol 1,2 g 3-/15-fenyl-1,3,4-oksadiazol- 2 -yl) -tiometyI/-7-/4- (1,4,5, 6-tetrahydropyrimid-2-*yl) -

i fenylacetamido/-^ 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 210 til 220°C

(dekomp.).

Eksempel 84.

0,58 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 10 ml DMF dryppes til en oppløsning inneholdende 1,67 g 3-/11,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl/-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre-benzhydrylester-p-toluensulfonat avkjølt til 0°C (smeltepunkt 151 til 152°C) og 0,51 g 4-(imidazolin-2-yl)-fenyleddiksyre i 25 ml DMF.

Etter en time ved 0°C og henstand over natten ved ca. 20°C filtreres fra og produktet utfelles méd eter fra filtratet. Man får 1,2 g 3-/11, 3 , 4-tiadiazol-2-yl)-tiometyJ7-7-/5-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamido/-Å 3-cefem-4-karbonsyre-benzhydrylester-p-toluensulfonat i form av et amorft fast stoff som dekomponeres ved ca. 95°C.

IR-spektrum (KBr-skive) : Ja> -laktam ved 1775, ester ved 1720 og acyl

-1

ved L6 6 0 cm - ..;

-t

Eksempel 85.

Analogt til eksempel 44 får man ut fra 0,95 g 7-/4-(1, 4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-cefalosporansyre og 0,37 g 2-merkapto-benzotiazol 0,90 g 3-/Benzotiazol-2-yl-tiometyl/- 7-/4- (1, 4 , 5 , 6-tetrahydropyrimid-2-yl) -f enylacetamidCLy-A 3-cef em-4-karbonsyre med smeltepunkt 200 til 203°C (dekomp.).

Eksempel 86.

Analogt eksempel 44 får man ut fra 1,41 g 7-/5-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/-cefalosporansyre og 0,4 0 g 2-merkapto-2-tiazolin 0,8 g 3-/2-tiazolin-2-yl-tiometyl7-7-/T-(1,4,5,

6-tetrahydropyrimid-2-yl)fenyl-acetamidp7-Å 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 220 - 225°C (dekomp.). Eksempel 87.

I analogi med eksempel 36 b får man ut fra 1,16 g 4-(l, 4,5,6-tetra-hydropyrimid-2-yl)-fenylacetylklorid-hydroklorid (fra eksempel lia) og 1,38 g 3-/ll-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl7-7-amino-A3-cefem-4-karbonsyre 0,48 g 3-/1l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)- tiomety YJ-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamidoZ-Av 3-cef em-4 -karbonsyre med smeltepunkt 220°C (dekomp.).

Eksempel 88.

Analogt eksempel 36 b Omsettes 0,65 g 4-(2-imidazolinyl-fenyl-acetylklorid-hydroklorid og 3-/2-tiazolin-2-yl-tiometyl7-7-

«amino-As 3-cefem-4-karbonsyre. Etter 1 time ved -2 o C og 2 1timer ved 25°C filtreres, oppløsningen innstilles på pH 3,5 og det utfelte bunnfallet filtreres fra. Etter vasking med vann og aceton får man 0,6 g 3-/2-tiazolin-2-yl-tiomety17-7-/3-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamido/-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 240 - 245°C (dekomp.). Eksempel 89.

Som i eksempel 44 får man ut fra 1,3 g 7-(4-amidino- v fenyl-acétamido)-cefalosporansyre og 0,31 g 5-merkapto-l-metyl-l-H-tetrazol 0,8 g 3-/71-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyA7-7-/~"T-amidino-fenylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 215 220°C (dekomp.).

Eksempel 90.

Analogt eksempel 44 får man ut fra 1,30 g 7-(4-amidino-fenyl-acetamido)-cefalosporansyre og 0,40 g 2-merkapto-2-tiazolin 0,85 g 3-/2-tiazolin-2-yl-tiometyl7-V-/5-amidino-fenyl-acetamido/- A>3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 235 - 240°C (dekomp.).

Eksempel 91.

Analogt forskriften i eksempel 44 får man ut fra 1,30 g 7-(4-amidino-fenylacetamido)-cefalosporansyre og 0,59 g 2-merkapto-kinolin 0,85 g 3-/kinolin-2-yl-tiometyl7-7-/4-amidino-fenyl-acetamido7-/ k3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 250°C (dekomp.).

Eksempel 92.

Analogt eksempel 44 får man ut fra 1,30 g 7-(4-amidino-fenyl-acetamido)-cefalosporansyre og 0,55 g 2-merkapto-benzbtiazol 1,13 g 3-/Benzotiazol-2-yl-tiometyl7-7-/74-amidino-fenyl-acetamido/

A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 250 til 255°C (dekomp.). Eksempel 9 3.

Analogt eksempel 46 omsettes 1,46 g 7-/4*-(1,4, 5i 6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenoksyacetamido7-cefalosporansyre og 0,31 g 5-merkapto-l-metyl-l-H-tetrazol .

Etter avkjøling til 0° surgjøres til pH 4, bunnfallet filtreres fra og vaskes med aceton. Filtratet inndampes til tørrhet, residuet opptas i dimetylsulfoksyd og etter filtrering utfelles mere sluttprodukt fra oppløsningen med aceton/eter. I alt får man 0,7 g 3-/ll-metyl-l-H-tetrazol-5-yl)-tiometyX7-7-/3 -(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenoksyacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 210°C (dekomp.).

Eksempel 94. v

Man gjentar eksempel 20 med den forskjell at det i stedet for 2-merkapto-tiazol brukes 0,28 g 2-merkapto-triazol. Man får 0,8 g 3-/7triazol-2-yl)-tiometyI7-7-Z5-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenylacetamido/-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 225°C (dekomp.).

Eksempel 95.

Man gjentar eksempel 20 med den forskjell at det i stedet for 2-merkapto-tiazol brukes 0,36 g 2-merkapto-5-etyl-triazol. Man får 1,25 g 3-/15-etyl-triazol-2-yl)-tiometyr7-7-/3-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 230°C (dekomp.).

Eksempel 96.

Man gjentar eksempel 20 med den forskjell at det i stedet for 2-merkapto-tiazol brukes.0,35 g 2-tiouracil. Man får 1,0 g 3- /14-hydroksy-pyrimid-2-yl ).-tiometyl7-7-/3- (1,4,5, 6-tetrahydro-pyrimid-2-yl) -f enylacetamido"7-/\ 3-cef em-4-karbonsyre med smeltepunkt ca.-i—'220 C (dekomp.).

Eksempel 97.

Man gjentar eksempel 20 med den forskjell at det i stedet for 2-merkapto-tiazol brukes 0,31 g 4-merkaptopyridin. Man1

får da 0,82 g 3-(4-pyridyl-tiometyl)-7-/7-1 (1, 4 , 5 , 6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/~/\ 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 220°C (dekomp.) .

Eksempel 98.

Man gjentar eksempel 13 med den forskjell at det i stedet for 3-fenyl-5-merkapto-l,2,4-tiadiazol brukes 0,38 g 4,6-dimetyl-2-merkapto-pyrimidin. Man får 0,65 g 3-/1,6-dimetyl-pyrimid-2-yl)-tio-metyl7-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-A 3-cefem-4- karbonsyre med smeltepunkt 232°C (dekomp.).

Eksempel 99.

Man gjentar eksempel 13 med den forskjell at det i stedet for 3-fenyl-5-merkapto-l,2,4-tiadiazol brukes 0,59 g 2-merkapto-5-

fenyl-4H-l,3,4-tiadiazin. Man får 0,81 g 3-/75-fenyl-4H-l,3,4-tia-diazin-2-yl)-tiometyl7-7-/3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/ ~An 3-cef em-4 -karbonsyre med smeltepunkt ca. 240°C (dekomp.). Eksempel 100.

Man gjentar eksempel- 20 med den forskjell a\ det i stedet for 2-merkapto-tiazol brukes 0,32 g 3-merkapto-4-amino-4H-1,2,4-triazol. Man får 1,22 g 3-/{4-amino-4H-l, 2 , 4-triazol-3-yl) - tiomety17^ -7-/4-(1,4,5 ;6-tetrahyd*ropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/- A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 235°C (dekomp.). Eksempel 101.

Man gjentar eksempel 20 med den forskjell at det i stedet for 2-merkapto-tiazol brukes 0,36 g 3-merkapto-4-amino-5-metyl-1,2,4-triazol. Man får 1,4 g 3-/(4-amino-5-metyl-l,2,4-triazol-3-yl)-tiometyl7-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl) -fenylaceta-midg|-A 3-cef em-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 225°C (dekomp.). Eksempel 102.

Eksempel 20 gjentas med den forskjell at det i stedet for 2-merkapto-tiazol benyttes 0,35 g 2-merkapto-4-metyl-pyrimidin. Man får 1,1 g 3-/I4-metyl-pyrimid-2-yl)-tiometyl7-7- /4-(l,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt jc a 200°C. (dekomp.).

Eksempel 103.

Man gjentar eksempel 13 med den forskjell at det i stedet for 3-fenyl-5-merkapto-l,2,4-tiadiazol brukes 0,49 g 2-fenyl-5-merkapto-oksadiazol. Man får 0,9 g 3-/T5-fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl) -tiomety17"- 7-/4- (1,4, 5 , 6-tetrahydropyrimid-2-yl) -f enylacetamido/ - A3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 200°C (dekomp.). Eksempel 104.

Eksempel 20 gjentas med den forskjell at det i stedet for 2-merkapto-tiazol brukes .0,4 0 g 3-merkapto-4-amino-5-etyl-l,2,4-triazol. Man får 1,25 g 3/T4-amino-5-etyl-l,2,4-triazol-3-yl)-tiometyl7-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/- Z\3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 230°C (dekomp.). Eksempel 105.

Man gjentar eksempel 13 med den forskjell at det i stedet for 3-fenyl-5-merkapto-l,2,4-tiadiazol brukes 0,4 3 g 2-merkapto-5-nitro-pyridin. Man får 0,9 g 3-/75-nitro-pyridin-2-yl)-tiomety!7-7- 74-(1,4,5,6-tetra-hydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 230°C (dekomp.).

Eksempel 106.

Man gjentar eksempel 13 med den forskjell at det i

stedet for 3-f enyl-5-merkapto-l, 2, 4-tiadiazol brukes 0,40* g 4,5-dimetyl-tiazol. Man får 0,5 g 3-/74,5-dimetyl-tiazol-2-yl)-tiomety 17-7-/4- (1,4,5, 6-tetrahydropyrimid-2-yl) -fenylacetamid_p7-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 189°C (dekomp.).

Eksempel 107.

Man gjentar eksempel 20 med den forskjell at det i stedet for 2-merkapto-tiazol brukes 0,41 g 2-merkapto-pyridin-N-oksyd. Man får 1,1 g 3-/71-oksido-2-pyridyl)-tiometyl7-7-/T-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/-A. 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 160°c (dekomp.). Eksempel 108.

Man gjentar eksempel 20 med den forskjell at det i stedet for 2-merkapto-tiazol brukes 0,36 g 3-metyl-5-merkapto-1,2,4-tiadiazol. Man får 1,4 g 3-/13-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl7-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-/\.3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 205°C (dekomp.).

Eksempel 10 9-,

Man gjentar eksempel 13 med den forskjell at det i stedet for 3-fenyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol brukes 0,45 g 2-merkapto-benzoksazol. Man får 0,7 g 3-/Tbenzoksazol-2-yl)-tiometyl/- 7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7V\ 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 18 5°C (dekomp.).

Eksempel 110.

Eksempel 13.gjentas med den forskjell at det i stedet for 3-fenyl-5-merkapto-l,2,4-tiadiazol benyttes 0,45 g 2-merkapto-benztiazol. Man får 0,4 g 3-/Jbenztiazol-2-yl)-tiometyl7-7-/4-(1,4, .5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamidg7-A. 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 173°C (dekomp.).

Eksempel 111.

I analogi med eksempel 1.3 omsettes 2,29 g 7-/j4-imida-zolin-2-yl)-fenyl-acetamidg7"-cefalosporansyre med 0,95 g 2-mérkapto-4-tert.-butyltiazol. Man får 0,83 g 3-/14-tert.-butyl-tiazol-2-yl)-tiomety 17-7-/4"- ( imidazolin-2-yl) -f enylacetamido7_/\ 3-cef em-4-karbonsyre med smeltepunkt 183° (dekomp.).

Eksempel 112.

Analogt eksempel 13 omsettes 2,29 g 7-/1 4-imidazolin-2-yl)-fenylacetamidg7-cefalosporansyre med 0,8 g 2-merkapto-4-isopropyl-tiazol. Man får 1,1 g 3-/l4-isopropyl-tiazol-2-yl)-tiomety!7-7-/5-( imidazolin-2-yl)-f enylacetamido/~A 3-cef é*m-4-karbonsyre med smeltepunkt ca; 183°C (dekomp.) .

Eksempel 113.

Analogt eksempel 13 omsettes 2,29 g 7-/T4-imidazolin-2-yl)-fenylacetamido7-cefalosporansyre med 0,9 g 2-merkapto-4-n-butyl-tiazol. Man får 1,2 g 3-/T4-n-butyl-tiazol-2-yl)-tiomety17-7-/4""-imidazolin-2-yl)-fenylacetamido/<->A, 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 182°C (dekomp.)..

Eksempel 114.

I analogi med eksempel 13 omsettes 2,29 g 7-/l4-imida-zolin-2-yl)-fenylacetamido/-cefalosporansyre med 0,8 g 2-merkapto-4-'n-propyl-tiazol. Man får 1,0 g 3-/14-n-propyl-tiazol-2-yl)-tiomety!7-7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamido7-A. 3-cefem-4-karbonsyre med

smeltepunkt ca. 175°C (dekomp.).

Eksempel 115.

På samme måte som i'eksempel 13 blir 2,29 g 7-/J4-imidazolin-Z-yl)-fenylacetamido7-cefalosporansyre omsatt med 0,7 g.

2-merkapto-4-etyl-tiazol. Man får 0,9 g 3-/14-etyl-tiazol-2-yl)-tiomety17-7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 185°C (dekomp.).

Eksempel 116.

I analogi med eksempel 13 omsettes 2,29 g 7-/T4-imidazo-1in-2-yl)-fénylacetamido/-cefalosporansyre méd 1,0 g 2-merkapto-5-fenyl-1,3,4-oksadiazol. Man får 1,2 g 3-/J5-fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl) -tiometyl/-7-/7- (imidazolin-2-yl) -f enylacetamido/-^ 3-cef em-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 205°C (dekomp.).

Eksempel 117.

Analogt eksempel 13 omsettes 2,29 g 7-/]4-imidazolin-2-yl)-fenylacetamido7-cefalosporansyre med 1,1 g 2-merkapto-4-fenyl-tiazol . Man får 1,8 g 3-/T4-fenyl-tiazol-2-yl)-tiomety17-7-/4-(imida-zolin-2-yl)-fenylacetamido7-Ax3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 2 00°C (dekomp.)..

Eksempel 118.

Analogt eksempel 13 blir 2,29 g 7-/T4-imidazolin-2-yl)- fenylacetamido7-cefalosporansyre omsatt med 0,9 g 2-merkapto-benz-tiazoi. Man får 1, 3 g 3-/~(benztiazol-2-yl)-tiomet<y>I7-7-/3-(imida-zolin-2-yl)-fenylacetamido/~A3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 185°C (dekomp.).

Eksempel 119.

Analogt eksempel 13 omsettes 2,29 g 7-/14-imidazolin-2-yl)-fenylacetamido7~cefalosporansyre med 0,9 g 2-merkapto-benzoksazol. Man får 1,3 g 3-/lbenzoksazol-2-yl)-tiomety!7-7-/71-(imidazolin-2-yl) - fenylacetamidq7-/x 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt ca. 195°C (dekomp.).

Eksempel 120.

I analogi med eksempel 1 b får man ut fra 1,3 0 g 4-(2-imidazolinyl)-fenyl-acetylkloridhydroklorid (fremstilling se eksempel 10 a) og 1,79 g 3-(5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre et acyleringsprodukt som ved tilsetning av 2n saltsyre gir 1,92. g hydroklorid av 3-/15-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/14-(2-imidazolinyl)-fenylacetamido/-

7\ 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 107 - 110°C (dekomp.).

Eksempel 121.

I analogi med eksempel lb får man ut fra 2,18 g 4-(1,4, 5 , 6-tetrahydropyrimid-2-yl)-f enylacetylklor-idhydroklorid (fremstilling se eksempel lia) og 2,86 g 3-(5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre 3,25 g 3-/15-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl) - tiomety 17-7-/4"- (1,4,5 , 6-tetrahydropyrimid-2-yl) - fenylacetamidc7-Zi 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 178-180°C

(dekomp.).

Eksempel 122.

På samme måte som i eksempel 1 b får man ut fra 1,17 g 4-amidinofenylacetyl-klorid-hydroklorid (se eksempel 1 a) og 1,79 g 3-(5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-A 3-cefem-4-karbonsyre 1,94 g 3-/T5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-(4-amidino-fenylacetamido) - A. 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 197 - 199°C (dekomp.).

Den samme forbindelsen ■ får man i godt utbytte når,

i analogi med eksempel 44, 1,73 g 7-(4-amidinofenylacetamido)cefalosporansyre omsettes med 0,64 g 2-merkapto-5-etyl-l,3,4-tiadiazol.

Eksempel 123.

I analogi med eksempel 19 får man ut fra 820 mg 7-/3-

(imidazolin-2-yl)-fenylacetamidoy-cefalo-sporansyre og 230 mg 1- metyl-2-merkapto-imidazol ved 7 timers oppvarming ved 50 - 55°,

270 mg 3-/71-metylimidazol-2-yl)-tiometyl/-7-/3-imidazolin-2-yl) - fenylacetamido7-/^ 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 185-190°C

(dekomp.).

t Eksempel 124.

På samme.måte som i eksempel 44 får man ut fra 820 mg 7-/4"-(imidazolin-2-yl)-fénylacetamido7-cefalosporansyre og 210 mg 2- merkapto-l,3,4-oksadiazol etter 8 timer ved 4 5° 320 mg 3-/^1,3,4-oksdiazol-2-yl)-tiomety 17-7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamido/- A, 3-cefem-4-karbonsyre méd smeltepunkt 220 - 223°C (dekomp.) .

Eksempel 125.

a) En suspensjon av 2,9 g 4-(imidazolin-2-yl)-2-metoksy-fenoksyeddiksyre i 15 ml benzen og 20 ml tionylklorid tilsettes

0,2 ml dimetylformamid og røres i 6 timer ved 75°, filtreres og residuet vaskes med .benzen og diisopropyleter. Man får 2,5 g 4-(imidazolin-2-yl)-2-metoksy-fenoksyacetylklorid-hydroklorid med smeltepunkt 200°C. b) I en oppløsning av 2,1 g natriumbikarbonat i en blanding av 7 5 ml vann og 7,5 ml aceton oppløses 2,3 3 g 7-aminocefalosporansyre (7-ACS) og tilsettes ved -5° 2,5 g 4-(imidazolin-2-yl)-2-metoksy-fenoksyacetylklorid-hydroklorid i porsjoner.

Etter 1 time ved 0° surgjøres til pH 4, det utfelte faste stoff filtreres fra og reaksjonsblandingen inndampes deretter til tørrhet. De organiske bestanddeler oppløses i 25 ml dimetylsulfoksyd og denne oppløsning dryppes inn i 350 ml aceton. Det utfelte fløtefargede bunnfall ble filtrert fra og vasket med aceton. Man fikk 2,72 g 7-/4-(imidazolin-2-yl)-2-metoksy-fenoksyacetamid/- cefalosporansyre med smeltepunkt 195 - 200°C"(dekomp.).

c) På samme måten som i eksempel 44 får man ut fra 1,08 g 7-/4-(imidazolin-2-71)^2-metoksy-fenoksyacetamido7-cefalosporansyre

og 260 mg 2-merkapto-l,3,4-tiadiazol 760 mg 3-/71,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety 17-7-/4"- (imidazolin-2-yl) -2-metoksy-f enoksyacetamidg7-A. 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 198 - 202°C (dekomp.).

Eksempel 126.

På samme måte som i eksempel 44 får man ut fra 820 mg 7-/4-(imidazolin-2-yl)-2-metoksy-fenoksyacetamidg7-cefalosporansyre og 240 mg 5-metyl-2-merkapto-l,3,4-tiadiazol 440 mg 3-/15-metyl-l,3, 4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/4-(imidazolin-2-yl)-2-metoksy-fenoksyacetamido/~A\3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 208 -

209°C.

Eksempel 127.

a) En suspensjon av 6,15 g 4-amidino-2-metoksy-fenoksy-eddiksyre i 60 ml benzen og 10 ml tionylklorid tilsettes 0,2 ml

dimetylformamid og oppvarmes. Etter 2 timer ved 65° har det dannet seg en godt rørbar, fargeløs suspensjon. Bunnfallet isoleres, vaskes med benzen og diisopropyleter og tørkes. Man får 6,5 g 4-amidino-2-metoksy-fenoksyacetylklorid-hydroklorid med smeltepunkt 155 - 156°C (dekomp.). b) ' På samme måte som i eksempel 1 b omsettes 6,5 g 4-amidino-2-metoksy-fenoksyacetylklorid-hydroklorid med 6,3 g 7-amino-cefalosporansyre. Etter avsluttet tilsetning av syreklorid krystalli-serer 9,51 g 7-(4-amidino-2-metoksy-fenoksyacetamido)-cefalosporansyre ut, smeltepunkt 237 - 239°.• c) I analogi med eksempel 4 4 får *man ut fra 1,43 g 7-(4-Y

amidino-2-metoksy-fenoksyacetamido)-cefalosporansyre og 390 mg 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol 650 mg 3/11,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety lj-7-(4-amidino-2-metoksy-fenoksyacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 185 - 190° (dekomp.). Eksempel 128.

Man gjentar eksempel 127 c med 44 0 mg 5-metyl-2-merkapto-1,3,4-tiadiazol. Man får da 620 mg 3-/15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(4-amidino-2-metoksy-fenoksy-acetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 215-220°C (dekomp.).

Eksempel 129.

Eksempel 127 c gjentas med 390 mg 2-merkapto-l,3-tiazol.

Man får 780 mg 3-/11,3-tiazol-2-yl)-tiomety1/-7-(4-amidino-2-metoksy-fenoksyacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 210-215°C

(dekomp.).

Eksempel 13 0.

Man gjentar eksempel 127 c med 430 mg 4-metyl-2-merkapto- 1,3-tiazol. Man får 740 mg 3-/14-metyl-l,3-tiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(4-amidino-2-metoksy-fenoksyacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre med smeltepunkt 200 - 205°C (dekomp.).

Claims

1. Acylaminocefemkarbonsyrer med generell formel I

hvor: 12 3 12 R , R og R betegner hydrogen eller alkylrester, idet R og R , henholdsvis R 2 og R 3, tilsammen også kan danne en eventuelt substitu-. ert alkylenrest, X betegner en enkelbinding eller NH, A betegner en eventuelt substituert fenylen- eller tienylenrest, Y betegner en. enkelbinding eller oksygen, ■ Z betegner en eventuelt substituert, fem- eller seksleddet ring, som også kan være forbundet med et påkondensert ringsystem, samt deres fysiologiske anvendbare salter og .estere.

2. 3-/~( 1, 3 , 4-tiadiazol-2-yl)-tiomety 1/-7-(4-amidino-f enylacetamido )-A. 3-cefem-4-karbonsyre. 3 .

3-/1 5-metyl-l, 3 , 4-tiadiazol-2yl) -tiometyl7"-7- ( 5-amidino-tienylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre.

4. 3-/11/3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(5-amidino-tienyl-acetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre.

5. 3-/1tiadiazol-2-yl) -tiomety 17-7- (4-amidino-f enylacetamido) -A3-cefem-4-karbonsyre.

6. 3-/l4-metyl-tiazol-2-yl)-tiomety\ J- 1-(4-amidino-fenylacetamido) -A 3-cefem-4-karbonsyre.

7. 3-/15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety 17-7-(4-guanidino-fenylacetamido) -A 3-cefem-4-karbonsyre.

8 . 3-/~(4-metyl-tiazol-2-yl) -tiomety 1/-7- (4-guanidino-f enylacetamido) ~A 3-cefem-4-karbonsyre.

9. 3-/tiazol-2-yl)-tiometyl/-7-(4-guanidino-fenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre.

10. 3-/71,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(4-guanidino-fenyl-acetamido-A 3-cefem-4-karbonsyre.

11. 3-/74-metyl-tiazol-2-yl) -tiometyl/-7-/4- ( imi*dazolin-2-yl)-fenylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre. 12 . 3-/"( 5-metyl-l, 3,4-tiadiazol-2-yl) - tiomety 17-7-/4 - (1, 4 , 5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenylacetamido/-A 3-cefem-4-karbonsyre. 13. 3-/75-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamidc7"A. 3-cefem-4-karbonsyre. 14. 3-/l4-metyl-tiazol-2-yl)-tiomety 17-7-/4 -(1,4,5,6-tetra-hydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/_A 3-cefem-4-karbonsyre. 15. 3-/75-metyl-l,2,4-triazol-3-yl)-tiometyl7-7-/4-(1,4,5, 6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamidg/TA. 3-cefem-4-karbonsyre. 16. 3-/7 5-metyl-l,2,4-triazol-3-yl)-tiometyl7~7-(4-amidino-fenylacetamido) ~A 3-cefem-4-karbonsyre. 17. • 3-/T1,2,4-triazol-3-yl)-tiometyl7-7-(4-amidino-fenylacetamido) ~A 3-cefem-4-karbonsyre. 18. 3-/71,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/"A . 3-cefem-4-karbonsyre. 19. - 3-A(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-'yl)-tiometyl7-7-(4-amidino-fenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre. 20 . 3-/7 5-metyl-l, 3 ,4-tiadiazol-2-yl) -tiometyl_7-7-/4 - (1,4 , 5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenpksyacetamidc7_A 3-cefem-4-karbonsyre . 21. 3-/75-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-(4-amidino-fenoksyacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre-hydroklorid. 22. 3-/(5-n-propyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl/-7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenoksyacetamido/- 3-cefem-4-karbonsyre. 23. 3-/7 5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(amidino-fenoksyacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre. 24 . 3-/75-n-propyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiometyr/-7-(4-amidinofenylacetamido)-A. 3-cefem-4-karbonsyre. 25. 3-A( 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(4-amidino-fenoksyacetamido)~A 3-cefem-4-karbonsyre. 2 6. 3-/7 5-feny1-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/4-(imidazolin-2-yl) -f enylacetamidg7_A 3-cef em-4-karbonsyre . 27. 3-/15-n-propyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamido/~A 3-cefem-4-karbonsyre. 28. 3-/15-n-butyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(4-amidinofenylacetamido)-/\ 3-cefem-4-karbonsyre. 29. 3-/l5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety17-7-(4-amidinofenylacetamido)-A 3-cefem-4-karbonsyre. 30. 3-/15-n-propyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl/-7-(4-amidinofenylacetamido)- A3-cefem-4-karbonsyre. 31. 3-A(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7-7-(4-amidinofenylacetamido) ~A 3-cefem-4-karbonsyre. 32 . 3-/"(5-metyl-l, 3 , 4-oksadiazol-2-yl) - tiomety 17-7- (4-amidinofenylacetamido) ~A 3-cefem-4-karbonsyre. 33. 3-/11,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety 1/-7-/4-(1,4,5,6-tetra-hydropyrimid-2-yl)-fenoksyacetamido7~A 3-cefem-4-karbonsyre. 34. 3-/11,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl7~ 7-(4-amidino-fenoksyacetamido-A 3-cefem-4-karbonsyre. 35. 3-/11/3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenoksyacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre. 36. 3-/15-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenoksyacetamido/~A 3-cefem-4-karbonsyre. 37. 3-/15-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenoksyacetamidc7 -A 3-cefem-4-karbonsyre. 38. 3-/1 5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenoksyacetamidg/-Z\ 3-cefem-4-karbonsyre. 3 9. 3-/1l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiomety17-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre. 4 0 . 3-/~(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) - tiome ty T/-7-/4 -amid ino-fenylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre. 41. 3-/1triazol-2-yl)-tiomety 17-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenylacetamido/~A 3-cefem-4-karbonsyre. 4 2. 3-(4-pyridyltiometyl)-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre. 43. 3-/4,6-dimetyl-pyrimid-2-yl)-tiomety 17-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamidQ7-A 3-cefem-4-karbonsyre. 4 4. 3-/14,5-dimetyl-tiazol-2-yl)-tiometyI7-7-/4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido/A 3-cefem-4-karbonsyre. 45. 3-/U-oksido-2-pyridyl)-tiometyr7-7-/5-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamidg7-A 3-cefem-4-karbonsyre. 46. 3-/13-mety1-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiomety17-7-/3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamidc7-A 3-cefem-4-karbonsyre. 47. 3-/l4-isopropyl-tiazol-2-yl)-tiomety 17-7-/5"(imida-zol in-2-yl)-fenylacetamido7-A. 3-cefem-4-karbonsyre. 48. 3-/14-n-butyl-tiazol-2-yl)-tiomety 17-7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamidc7_A 3-cefem-4-karbonsyre. 49. 3-/l4-etyltiazol-2-yl)-tiometyI7-7-/4-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamido/-A 3-cefem-4-karbonsyre. 50. 3-/l4-fenyltiazol-2-yl)-tiomety17-7-/3-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamid <g> 7-Z\ 3-c efem- 4-karbons <y> re. 51. 3-/<l> benztiazol-2-yl )-tiomet <y>17 -7-/3-(imidazolin-2-yl)-fenylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre. 52. 3-/15-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety1/-7-/3-imidazolin-2-yl)-fenylacetamidg7-A 3-cefem-4-karbonsyre. 53.. 3-/5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiomety17-7-/J-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenylacetamido7-A 3-cefem-4-karbonsyre. 55. Fremgangsmåte for fremstilling av acylaminocefemkarbonsyrer med generell formel I, samt deres fysiologisk uskadelige salter og estere, karakterisert ved at mana. omsetter 7-amino-A3-cefem-4-karbonsyrer med generell formel II

hvor Z har den tidligere angitte betydning, fortrinnsvis i form av et salt eller inneholdende en beskyttet karboksylgruppe, med en karbonsyre med generell formel III

12 3 hvor R , R , R , x, A og Y har de tidligere angitte betydninger, spesielt i form av et karbonsyrederivat som er reaktivt overfor en aminogruppe eller et salt av en slik forbindelse, eventuelt frigjør den eventuelt beskyttede karboksylgruppe og eventuelt omdanner den fremstilte karbonsyre til et fysiologisk anvendelig salt eller en fysiologisk anvendelig ester ellerb. omsetter acylaminocefemkarbonsyrer med generell formel IV

med merkaptoforbindelser med generell formel V

hvor Z har den tidligere angitte betydning, og eventuell omdanner de fremstilte produkter til fysiologisk anvendelige salter eller estere.56. Farmasøytiske preparater virksomme mot bakterieinfeksjoner, karakterisert vedet innhold av en acylamino-cef emkarbonsyre med generell formel I

hvor R , R2 og R3 betegner hydrogen eller alkylrester, idet R^" og R2 henholdsvis R 2 og R 3 tilsammen • også kan danne en eventuelt substituert alkylenrest, X betegner en enkel binding eller NH, A betegner, en eventuelt substituert fenylen- eller tienylenrest, Y betegner en enkelbinding eller oksygen og Z betegner en eventuelt substituert fem- eller seks-leddet rest, som også kan være forbundet med et påkondensert ringsystem, samt deres fysiologisk anvendelige salter og estere. 57. Fremgangsmåte for fremstilling av preparater som er virksomme mot bakterieinfeksjoner, karakterisert ved at en acylaminocefemkarbonsyre med generell formel I

hvor 12 3

12 R , R og R betegner hydrogen eller alkylrester, idet R og R henholdsvis R <2> og R <3> tilsammen også kan danne en eventuelt substituert alkylenrest, X betegner en enkel binding eller NH, A betegner en eventuelt substituert fenylén- eller tienylenrest, Y betegner en enkel binding eller oksygen og Z betegner en eventuelt substituert, fem- eller seksleddet rest, som også kan være forbundet med et påkondensert ringsystem, samt deres fysiologisk anvendelige salter og estere, eventuelt blandes med farmasøytiske tilsetningsstoffer til en farma-søytisk egnet administrasjonsform.