HU223755B1 - Fogamzásgátló és csontritkulás elleni hatású szteroid vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Fogamzásgátló és csontritkulás elleni hatású szteroid vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223755B1
HU223755B1 HU9800373A HUP9800373A HU223755B1 HU 223755 B1 HU223755 B1 HU 223755B1 HU 9800373 A HU9800373 A HU 9800373A HU P9800373 A HUP9800373 A HU P9800373A HU 223755 B1 HU223755 B1 HU 223755B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
compound
alkenyl
ring
alkynyl
Prior art date
Application number
HU9800373A
Other languages
English (en)
Inventor
Hubert Jan Jozef Loozen
Original Assignee
Akzo Nobel N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel N.V. filed Critical Akzo Nobel N.V.
Publication of HU9800373D0 publication Critical patent/HU9800373D0/hu
Publication of HUP9800373A2 publication Critical patent/HUP9800373A2/hu
Publication of HUP9800373A3 publication Critical patent/HUP9800373A3/hu
Publication of HU223755B1 publication Critical patent/HU223755B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány fogamzásgátló és csontritkulás elleni hatású, újszteroidvegyületekre, e vegyületeket hatóanyagként tartalmazógyógyászati készítményekre, és az új vegyületek előállításáravonatkozik, amelyek (I) általános képletében R3 jelentése =O; –OH;=NOR; –OR vagy –OOCR általános képletű csoport, ahol R jelentése 1–6szénatomos alkilcsoport; R6 jelentése hidrogénatom; =CH2 vagy–(CH2)mH, ahol m értéke 1 vagy 2; R7 jelentése hidrogénatom; 1–4szénatomos alkil-, 2–5 szénatomos alkenil- vagy 2–5 szénatomosalkinilcsoport, ahol az alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport egymástólfüggetlenül halogénatomként 1–3 fluor-, vagy klóratommalszubsztituálva lehet; R11 jelentése hidrogénatom; 1–4 szénatomosalkil-, 2–4 szénatomos alkenil-, 2–4 szénatomos alkinil- vagy 1– 4szénatomos alkilidéncsoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil- vagyalkilidéncsoport egymástól függetlenül halogénatomként 1–3 fluor- vagyklóratommal szubsztituálva lehet; E jelentése a D-gyűrű 16- és 17-helyzetű szénatomjával együttvéve négy-héttagú gyűrűt alkot, amelygyűrű a D-- gyűrűhöz viszonyítva ?-helyzetű, RE csoporttalszubsztituált, és adott esetben egy vagy két endociklusos kettőskötést tartalmaz; RE jelentése hidrogénatom; 1–6 szénatomos alkil-,2–6 szénatomos alkenil-, 2–6 szénatomos alkinil-, 1–6 szénatomosalkilidéncsoport; 2–6 szénatomos spiro-anellált cikloalkilcsoport;–OR, –SR, –OOCR, –NHR, –NRR, –NHCOR általános képletű csoport; ahol R(és ha RE jelentése –NRR, akkor a két R egymástól független) jelentése1– 6 szénatomos alkilcsoport; –NCO, –(CH2)n–N3 vagy –(CH2)n–CNáltalános képletű csoport, ahol n értéke 0–5; s ahol az alkil-,alkenil-, alkinil-, alkilidén- vagy cikloalkilcsoport 1–3szubsztituensként egymástól függetlenül –OR, –SR, – OOCR, –NHR, –NRRvagy –NHCOR általános képletű csoporttal – amelyekben R jelentése afenti –, valamint fluor- vagy klóratommal szubsztituálva lehet; R17jelentése –OH, –OCH2OR, –OR vagy –OOCR általános képletű csoport, aholR 1–6 szénatomos alkilcsoportot jelent; ahol a szteroidvegyület adottesetben egy vagy két kettős kötésként ?9(10), ?5(10), ?4(5), ?11(12)vagy ?14(15) helyzetű kettős kötést tartalmazhat; és az A- vagy B-gyűrűk bármelyike aromás lehet. Az (I) általános képletű vegyületeketúgy állítják elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületbe – ahol aszubsztituensek jelentése a fenti – szubsztituált vagyszubsztituálatlan alkenilláncot vezetnek be a 16- vagy 17-- helyzetűszénatomon, majd átmenetifém-katalizátor alkalmazásával, olefin-metatézis reakció útján gyűrűzárást végeznek. A találmány szerintivegyületek kiválóan alkalmasak perimenopauzális vagy posztmenopauzálispanaszok és kóros állapotok, különösen előnyösen csontritkuláskezelésére vagy megelőzésére. Ezen túlmenően e vegyületekfogamzásgátló hatást is kifejtenek. ŕ

Description

(57) Kivonat
A találmány fogamzásgátló és csontritkulás elleni hatású, új szteroidvegyületekre, e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre, és az új vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek (I) általános képletében
R3 jelentése =O; -OH; =NOR; -OR vagy -OOCR általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom; =CH2 vagy -(CH2)mH, ahol m értéke 1 vagy 2;
R7 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoport, ahol az alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport egymástól függetlenül halogénatomként 1-3 fluor-, vagy klóratommal szubsztituálva lehet;
Rfí jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilvagy 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil- vagy alkilidéncsoport egymástól függetlenül halogénatomként 1-3 fluor- vagy klóratommal szubsztituálva lehet;
E jelentése a D-gyűrű 16- és 17-helyzetű szénatomjával együttvéve négy-héttagú gyűrűt alkot, amely gyűrű a D-gyűrűhöz viszonyítva α-helyzetű, RE csoporttal szubsztituált, és adott esetben egy vagy két endociklusos kettős kötést tartalmaz;
Re jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkilidéncsoport; 2-6 szénatomos spiro-anellált cikloalkilcsoport; -OR, -SR, -OOCR, -NHR, -NRR, -NHCOR általános képletű csoport;
ahol R (és ha RE jelentése -NRR, akkor a két R egymástól független) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; -NCO, -(CH2)n-N3 vagy -(CH2)n-CN általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5; s ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, alkilidén- vagy cikloalkilcsoport 1-3 szubsztituensként egymástól függetlenül -OR, -SR, -OOCR, -NHR, -NRR vagy -NHCOR általános képletű csoporttal - amelyekben R jelentése a fenti -, valamint fluor- vagy klóratommal szubsztituálva lehet;
R17 jelentése -OH, -OCH2OR, -OR vagy -OOCR ál-
A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 7 lap ábra).
HU 223 755 Β1 talános képletű csoport, ahol R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
ahol a szteroidvegyület adott esetben egy vagy két kettős kötésként Δ9(10), Δ5(10), Δ4(5), Δ11(12) vagy Δ14(15) helyzetű kettős kötést tartalmazhat; és az A- vagy B-gyűrűk bármelyike aromás lehet.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületbe - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkenilláncot vezetnek be a 16- vagy 17-helyzetű szénatomon, majd átmenetifém-katalizátor alkalmazásával, olefin-metatézis reakció útján gyűrűzárást végeznek.
A találmány szerinti vegyületek kiválóan alkalmasak perimenopauzális vagy posztmenopauzális panaszok és kóros állapotok, különösen előnyösen csontritkulás kezelésére vagy megelőzésére. Ezen túlmenően e vegyületek fogamzásgátló hatást is kifejtenek.
A találmány fogamzásgátló és csontritkulás ellen ható, új szteroidvegyületek családjára, e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre és előállításukra vonatkozik. Az új vegyületek (I) általános képletében
R3 jelentése =0; -OH; =NOR; -OR vagy -00CR általános képletű csoport, ahol R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R6 jelentése hidrogénatom; =CH2 vagy -(CH2)mH általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, s ahol a szteroid adott esetben egy vagy két kettős kötésként Δ9(10), Δ5(10), Δ4(5), Δ11(12) vagy Δ 14(15) helyzetű kettős kötést tartalmaz; vagy az A- és B-gyűrűk bármelyike aromás lehet; a nem ábrázolt hidrogénatomok jelenléte vagy hiánya egy adott gyűrű telített, telítetlen vagy aromás jellegétől függ, és az átlagos képzettségű szakember számára közvetlenül belátható;
R7 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoport, ahol az alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport egymástól függetlenül 1-3 halogénatomként fluorés klóratommal szubsztituálva lehet;
Kijelentése hidrogénatom; 1—4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil- vagy alkilidéncsoport
1- 3 halogénatomként egymástól függetlenül fluorés klóratommal szubsztituálva lehet;
E jelentése a D-gyűrű 16- és 17-helyzetű szénatomjaival együttvéve négy-héttagú gyűrű, ahol a gyűrű a D-gyűrűhöz viszonyítva α-helyzetű, RE csoporttal szubsztituált, és adott esetben egy vagy két endociklusos kettős kötést tartalmaz; az E-gyűrű a-helyzete a D-gyűrűhöz képest esszenciális, mivel azok a megfelelő szteroidok, amelyek E-gyűrűje β-helyzetű, az igényelt biológiai hatással nem rendelkeznek. Megjegyezzük, hogy - nómenklatúra okából egyes találmány szerinti vegyületek neve megjelöli a 16β- és/vagy ^-szubsztituensek helyzetét; azonban tekintet nélkül erre az utalásra az E-gyűrű helyzete egészében véve α-helyzetű az összes találmány szerinti vegyületben;
Kijelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-,
2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkilidéncsoport; 2-6 szénatomos spiro-anellált cikloalkilcsoport; -OR, -SR, -00CR,
-NHR, -NRR vagy -NHCOR általános képletű cso15 port, ahol R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent (és ha Re jelentése -NRR csoport, akkor a két R jelentése egymástól független); -NCO, -(CH2)n-N3 vagy -(CH2)n-CN általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5; s ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, alkil20 idén- vagy cikloalkilcsoport 1-3 szubsztituensként egymástól függetlenül -OR, -SR, -OOCR, -NHR, -NRR vagy -NHCOR általános képletű csoporttal ahol R jelentése a fenti - fluor- és klóratommal szubsztituálva lehet;
R17 jelentése -OH, -OCH2OR, -OR vagy -OOCR általános képletű csoport, ahol R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű szteroidvegyületben bármely alkil-, alkenil-, alkinil- vagy alkilidéncsoport elága30 zó vagy egyenes szénláncú lehet. Ha az R3, R6 vagy R-ι -i csoport egyszeres kötés útján kapcsolódik a szteránvázhoz, akkor a szteránváz szubsztituált szénatomja vagy hidrogénatomot jelent, vagy szén-szén kettős kötés áll fenn. Az RE csoport az E-gyűrűhöz egyszeres kötéssel kapcsolódik, az E-gyűrű szubsztituált szénatomja hidrogénatomot is hordoz.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti szteroidvegyületek kiváló, érdekes ösztrogénés/vagy progesztagénsajátságokkal rendelkeznek. Ezen specifikus jellegzetességeik következtében a találmány szerinti szteroidvegyületek igen célszerűen alkalmazhatók perimenopauzális vagy posztmenopauzális (menopauza utáni) panaszok - így a klimaktérikus tünetek, például hőhullámok és hangulati zavarok -, urogenitális (a vizeleti és nemiszervekkel kapcsolatos) panaszok, így a vizelet-visszatartás elégtelensége, bőr- és hüvelyhám-atrófia, valamint más, az ösztrogénhiánnyal vagy ösztrogének megvonásával járó tünetek, így csontritkulás, ateroszklerózis és Alzheimer-betegség megelőzé50 sére vagy kezelésére. A találmány szerinti szteroidvegyületek kiválóan alkalmazhatók az ösztrogénhiányból eredő csontritkulás megelőzésére vagy kezelésére.
A találmány szerinti szteroidvegyületek továbbá fogamzásgátlás céljára is felhasználhatók.
A 16,17-gyűrűben szubsztituált szteroidvegyületeket már eddig is ismertettek. A. V. Kamernitskii és munkatársai (Chemical Abstracts, 89, 215660p) 16,17-helyzetben öt- vagy hattagú, 17-helyzetben acetilcsoportot tartalmazó szteroidszármazékot írtak le. Az e közle60 ményben leírt vegyületek azonban a találmány szerinti
HU 223 755 Β1 szteroidoktól abban különböznek, hogy a 11-helyzetű szénatom hidrogénatomot hordoz.
J. Wang és munkatársai (Chemical Abstracts, 123, 285604t) olyan szteroidvegyületeket írtak le, amelyek két hármas kötésű, tíztagú E-gyűrűt, 17-helyzetben hidroxilcsoportot, 11-helyzetben hidrogénatomot tartalmaznak.
A 411 733 számú európai szabadalmi leírásban (Schering AG) olyan szteroidvegyületeket ismertettek, amelyek hattagú E-gyűrűt és 17-helyzetben CO-kötésben részt vevő szénatomot tartalmaznak. A 411 733 számú leírásban közölt vegyületek azonban a találmány szerinti szteroidvegyületektől eltérők, mivel a 11-helyzetű szénatomjuk (szubsztituált) arilcsoportot hordoz. A közlemény szerint e vegyületek a progeszteron kompetitív antagonistái.
Amint látható, a technika jelenlegi állása szerint ismert közlemények egyike sem ismerteti a találmányunk szerinti szteroidvegyületeket; a találmány szerinti szteroidvegyületek a szakközleményekben közölt vegyületektől a 11-, 16- és 17-helyzetek szubsztitúciójában különböznek. Közelebbről, a találmány szerinti szteroidvegyületek olyan E-gyűrűt tartalmaznak, amely az öttagú D-gyűrű 16- és 17-helyzetű szénatomjaival közös szénatomokat tartalmaz, és a D-gyűrűhöz viszonyítva α-helyzetű. Továbbá, a 17-helyzetű szénatom egy CO-kötés útján kapcsolódó, oxigénatomot tartalmazó csoporttal szubsztituált; és a 11-helyzetű szénatom arilcsoportot nem hordoz.
Ehhez adódik, hogy a fenti közlemények egyike sem utal a találmány szerinti szteroidvegyületek érdekes gyógyászati sajátságaira. Mindezek alapján a jelen találmány szerinti szteroidvegyületek - mind in vitro, mind in vivő körülmények között igazolt aktivitásuk következtében - a szteroidvegyületek új családját alkotják.
A specifikus és szelektív ösztrogénhatékonyság elérésére a találmány szerinti szteroidvegyületekben az E-gyűrű célszerűen öttagú. A kedvező ösztrogén/progesztagén profil kialakítása céljából az E-gyűrű előnyösen hattagú; ez a profil mind a hatékony, szelektív ösztrogénsajátságokra, valamint a hatékony ösztrogén/progesztagén vegyes hatásokra vonatkozik. A találmány egyik előnyös megvalósítása szerint az A-gyűrű aromás, és a többi gyűrű telített; ahol továbbá az R7 csoport előnyösen α-propilcsoport. A legelőnyösebb vegyület - amelynek kódjele Org 38 515 - további jellegzetessége, hogy R3 és R17 jelentése hidroxilcsoport; Rg, R-|i és Re hidrogénatomot jelent.
A találmány továbbá azokra a gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek a találmány szerinti szteroidvegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal összekeverve tartalmazzák [ezek általános leírását lásd: Gennaro és munkatársai: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Company (1990)], különösen annak 8. részében: gyógyászati készítmények és gyártásuk]. A találmány szerinti vegyületek és a gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagok keveréke szilárd adagolási egységekké, például pilulákká, tablettákká préselhető; vagy feldolgozható kapszulák vagy végbélkúpok alakjában. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő folyadékok segítségével injekciós készítményekké alakíthatók, amelyek oldat, szuszpenzió, emulzió vagy permet, például nazális (orrüregbe adagolható) spray alakjában lehetnek. Az adagolási egységek előállítása során - például tabletták gyártásában - a szokásos adalékok, így töltőanyagok, színezékek, polimer kötőanyagok, töltőanyagok vehetők számításba. Általában bármilyen, gyógyászati szempontból elfogadható adalék anyagot használhatunk, amely nem befolyásolja a készítmények aktív komponensének a hatását. A találmány szerinti vegyületek továbbá implantátumba (beültetett szövetbe), hüvelygyűrűbe, tapaszba, gélbe vagy más, tartós felszabadulást biztosító készítménybe is foglalhatók.
A készítményekben vivőanyagként például laktózt, keményítőt, cellulózszármazékokat vagy ezeket megfelelő mennyiségekben tartalmazó keverékeket alkalmazhatunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti szteroidvegyületek alkalmazása peri- és/vagy poszt-menopauzális panaszok enyhítésére alkalmazható, különösen csontritkulás ellen ható gyógyszer gyártására. így a találmány tárgyát képezi az a kezelési eljárás is, amelynek útján peri- és/vagy posztmenopauzális (klimaktériumos) panaszokat, valamint csontritkulást hormonhelyettesítő terápiával (HRT terápiával) kezelünk, s amely abban áll, hogy egy nőbetegnek egy fentebb leírt vegyületet (megfelelő gyógyszeradagolási formában) adagolunk.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti szteroidvegyületek alkalmazására is vonatkozik fogamzásgátló hatású gyógyszerkészítmények gyártásában, így tehát a találmány tárgyát képezi a fogamzásgátlás, mint orvosi indikációs terület: azaz eljárás fogamzás gátlására, ami abban áll, hogy egy nőbetegnek vagy nőstény állatnak egy fentebb leírt vegyületet adagolunk (megfelelő gyógyszeradagolási formában).
Végül a találmány a szteroidvegyületek alkalmazására is vonatkozik szelektív ösztrogénhatással rendelkező, így a hormonhelyettesítő terápia területén általánosan alkalmazható gyógyszerek gyártásában.
A 16a,17a-anellált szteroidok szintézisét általában úgy végezzük, hogy előbb a szteroid 16-helyzetű szénatomjára a-helyzetben 3 vagy 4 szénatomos, megfelelő funkciós csoportot viselő fragmentumot vezetünk be (öt- vagy hattagú gyűrű kialakítása céljából). Ennek az eljárásnak a megkönnyítésére a 17-ketocsoportot először általában dimetil-hidrazonná alakítjuk, amelyet később a megfelelő funkciós csoport oldalláncba vezetése után ismét lehasítunk. A gyűrűzárás fémorganikus folyamattal, így például ω-jód-alkil-származékoknak átmenetifémes - például szamáriummal végzett - kezelése útján valósítható meg (öttagú gyűrűk esetén lásd az 1. példát); vagy organolitíumszármazékot alakítunk ki megfelelő reagensek, például t-butil-lítium használatával (ez hattagú gyűrűk esetére a 2. példában található). Egy más úton úgy is eljárhatunk, hogy az öttagú gyűrűt ω-szililcsoportot hordozó oldalláncban lévő szilí3
HU 223 755 Β1 ciumtartalmú csoportok fltioriddal elősegített hasításával képezett anionok útján alakítjuk ki (lásd a 3. példát).
Gyökanionnal közvetített (médiáit) reakciókban a gyűrűzárás céljára szubsztrátumokként ω-acetilének is használhatók, például fémnátrium vagy fémlítium alkalmazásával (lásd a 4. példát).
Teljesen más megközelítést jelent anellált gyűrű kialakítása olefin-metatézis folyamat alkalmazásával, átmenetifémekből - például ruténiumból, molibdénből vagy wolfrámból - származó katalizátorok jelenlétében. E célra 16a,17a-dialkenilezett szteroidok alkalmazhatók szubsztrátumokként. Ezen vegyületek szteroid ketonok 16-helyzetű alkilezésével, majd ezt követően alkénfragmentum bevezetésével, fémorganikus anionszármazékokkal (például litiátokkal) könnyen kialakíthatók. Az 5. példában ismertetünk egy ilyen reakciót mind öt-, mind hattagú gyűrűk kialakítására.
A fentiek alapján a találmány - a fentiekben leírt, találmány szerinti vegyületek és e vegyületek különböző alkalmazásain kívül - olyan módszerekre is vonatkozik, amelyek útján 16,17-anellált szteroidok előállíthatok úgy, hogy a szteroidvázon, annak 16,17-szénatomjain gyűrűt alakítunk ki. Ezek a módszerek - amelyeket mindeddig a szteroidkémia területén még nem alkalmaztak - 16,17anellált szteroidok széles körének a megvalósítását teszik lehetővé. így például az 1 970 9870 számú (közzé még nem tett) német szabadalmi dokumentumban eljárást írnak le, amelynek súlyos korlátozásai vannak a szintetizálható, specifikus vegyületek vonatkozásában. Az ott leírt eljárás szerint butadiént vagy dimetil-butadiént a 16- és 17-helyzetben erősen aktivált kettős kötést tartalmazó származékkal visznek [4+2] cikloaddíciós reakcióba. Ez azt jelenti, hogy a 17-helyzetű szénatomon mindig egy erősen elektronvonzó szubsztituensnek (például ciano- vagy acilcsoportnak) kell jelen lennie, s ez erősen korlátozza az alkalmazási lehetőségek körét. Továbbá, ez az eljárás csupán hattagú gyűrűk, korlátolt számú és korlátozottan változatos vegyületek megvalósítását teszi lehetővé; és szimmetrikus szerkezetű butadiénvegyületet igényel, mivel a módszer nem regioszelektív. A találmány szerinti eljárások nem járnak ilyen korlátozásokkal, s így 16,17-anellált, öt- és hattagú gyűrűk széles körének sztereoszelektív és regioszelektív szintézisét teszik lehetővé, amint ezt fentebb leírtuk. Ezek a módszerek tehát a szteroidkémia területén találmányi szintet képviselnek.
Az alábbiakban találmányunkat ábrákkal (reakcióvázlatokkal) és példákkal részletesen ismertetjük; ezek azonban, és a leírt specifikus megvalósítási formák a találmány körét nem korlátozzák.
Az alábbiakban az ábrákat (reakcióvázlatokat) röviden magyarázzuk.
1. reakcióvázlat: a (12) és (13) képletű szteroidvegyületek szintézisének vázlatos ábrázolása a (2)-től (13)-ig terjedő képletű vegyületek útján, amint ez az
1. példában látható.
2. reakcióvázlat: a (19), (20) és (21) képletű szteroidok szintézisének vázlatos bemutatása a (14)-től (21)ig terjedő vegyületek útján, amint azt a találmány szerint a 2. példában leírjuk.
3. reakcióvázlat: a (30) és (33) képletű szteroidok szintézisének vázlatos bemutatása a (22)-től (33)-ig terjedő vegyületek útján, amint azt a találmány szerint a 3. példában leírjuk.
4. reakcióvázlat: a (39) képletű szteroid szintézisének vázlatos bemutatása a (34)-től (39)-ig terjedő vegyületek útján, amint azt a találmány szerint a 4. példában ismertetjük.
5. reakcióvázlat: a (44) képletű szteroid szintézisének vázlatos bemutatása a (40)-től (44)-ig terjedő vegyületek útján, amint azt a találmány szerint az 5. példában ismertetjük.
6. reakcióvázlat: a (47) képletű szteroid szintézisének vázlatos bemutatása a (40)-től (47)-ig terjedő vegyületek útján, amint azt a találmány szerint a 6. példában közöljük.
A zárójelbe tett számok az adott vegyület reakcióvázlatokban szereplő szerkezeti képletének a számával azonosak.
1. példa
Jóllehet az (1) képletű, szükséges szteroidszubsztrátumok szteroidok C6,C7-helyzetű dehidrogénezésével, irodalomban közölt módszerek segítségével (például klór-anil vagy DDQ alkalmazásával) könnyen előállíthatok, új módszert dolgoztunk ki, amely lehetővé teszi változatos felépítésű 17a-etinil-17p-hidroxi-szteroidok előállítását, melyek kedvezően alkalmazhatók szubsztrátumokként a megfelelő 17-ketoszteroidok szintézisére. E vegyületek celitre lecsapott réz-karbonáttal kezelve deetinilezhetők. Jóllehet az irodalomban egy hasonló átalakítást közöltek ezüst-karbonát használatával, a jelenleg leírt módszer előnye a sokkal olcsóbb reagens felhasználása.
Celitre lecsapott CuCO3 előállítását az alábbiak szerint végezzük.
100 g celitet 500 ml metanol és 100 ml 6 N sósav elegyével 15 percig keverve tisztítunk, utána a keveréket szűrjük, és vízzel neutrális kémhatásig többször mossuk. Az így kapott anyagot 60 g Cu(NO3)2.3H2O és 400 ml víz oldatát csepegtetjük. További 15 perces keverés után az oldatlan anyagot szűrjük, és vízzel mossuk. (A víz legnagyobb részét szárítás előtt úgy távolítjuk el, hogy az anyagot acetonban pépesítjük, majd szűrjük, és ezt követően pentánnal mossuk.) A végső szárítást vákuumban 80 °C hőmérsékleten éjszakán át végezzük, s így 160 g reagenst kapunk.
g (17p)-17-hidroxi-pregna-4,6-dien-20-in-3-on-t és 20 g celitre lecsapott réz-karbonátot 100 ml toluolban szuszpendálunk, és a keveréket körülbelül 6 órán át Dean-Stark-féle vízleválasztó feltét alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk némi vízmaradék eltávolítására. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatogramon (VRK) követjük (monitorozzuk). A reakció teljessé válása után az elegyet celiten szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éter és hexán elegyével kezeljük. így 2,4 g pregna-4,6-dien-20in-3,17-diont kapunk, olvadáspont: 182-183 °C. Ennek az anyagnak nátrium-[tetrahidrido-borát]-tal végzett redukciója útján jutunk a kívánt 17p-alkoholhoz, amely
HU 223 755 Β1 acetilezés útján (ecetsavanhidriddel) vezet a kívánt (1) képletű kiinduló anyaghoz.
(17a,17fi)-17-(Acetil-oxi)-7-propil-ösztr-4-en-3-on [(2) képletű vegyület]
Propil-lítium oldatát (amelyet 1,4 g lítiumból és 9 ml propil-bromidból 60 ml éterben -20 °C hőmérsékleten készítünk) -40 °C hőmérsékleten 78,6 g CuJ és 60 ml száraz tetrahidrofurán (THF) elegyéhez csepegtetjük. Az elegyet még 30 percig keverjük, majd 5,2 g (1) képletű (17p)-17-(acetil-oxi)-ösztra-4,6-dien-3-on és 20 ml THF oldatát csepegtetjük hozzá -40 °C hőmérsékleten. A reakció további 15 perces keveréssel teljessé válik; ekkor az elegyet 300 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott szerves terméket 30 ml THF-ban felvesszük, és 3 ml 6 N kénsavoldattal keverjük némi A5,6-izomernek A4,5-izomerré végbemenő izomerizálása céljából. Egy óra eltelte után az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként heptán és etil-acetát 8:2 arányú elegyének alkalmazásával 2,1 g kívánt, cím szerinti (2) képletű vegyületet kapunk, olvadáspont: 97-100 °C.
(17a, 17p)-7-Propil-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,17diol-17-acetát [(3) képletű vegyület] g (2) képletű vegyület és 300 ml acetonitril oldatához 12 g CuBr2-t adunk, a reakcióelegyet 20 órán át keverjük, s közben a reakció előrehaladását VRK-n figyeljük (a VRK lemezek a Merck AG cégtől szerezhetők be, Németország). A reakcióelegyet vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket rövid szilikagéloszlopon kromatografáljuk (eluálószerként heptán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk), s így 13,5 g (3) képletű terméket kapunk fehér, amorf anyagként; Rf=0,57 (heptán és etil-acetát 7:3 arányú elegye a kifejlesztőszer). Az alábbiakban az eluálószer összetételét zárójelben röviden jelezzük; ugyanígy jelöljük az Rrérték meghatározásához használt kifejlesztőszer összetételét.
(17a, 17p)-3-Metoxi-7-propil-ösztra-1,3,5( 10)trién-17-ol-acetát [(4) képletű vegyület]
13,5 g (3) képletű vegyület és 60 ml dimetil-formamid (röviden: DMF) oldatához 2,4 g nátrium-hidridet adagolunk kis részletekben, 60%-os ásványolajos diszperzióban. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, amíg a hidrogénfejlődés meg nem szűnik; majd 3 ml metil-jodidot csepegtetünk hozzá. Utána környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A lepárlási maradékot - az illékony komponensek eltávolítása után - 20 ml THF-ban felvesszük, és 80 ml metanolban oldott 4 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A hidrolízis 1 órás keverés után teljessé válik, ekkor a reakcióelegyet 1 N kénsavoldattal közömbösítjük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, s így 11,5 g (4) képletű, cím szerinti anyagot kapunk; Rf-0 ,34 (heptán/etil-acetát 7:3).
(17a)-3-Metoxi-7-propil-ösztra-1,3,5( 10)-trién-17on [(5) képletű vegyület]
10,4 g 3-O-metil-7a-propil-ösztradiol [(4) képletű vegyület] és 50 ml metilén-klorid (diklór-metán, röviden: DKM) oldatához a megadott sorrendben 15 g porított nátrium-acetátot, 30 g szilikagélt és 32 g piridinium-klór-bromátot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ekkor a reakció teljes. A fölös oxidálóreagenst 1 ml izopropanol hozzáadásával elbontjuk, és ezt követően 10 perc múlva 150 ml hexánt adunk hozzá. A csapadék teljes mennyiségét celiten szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. így 9,6 g lényegében tiszta, (5) képletű, cím szerinti vegyületet kapunk; Rf=0,54 (heptán/etil-acetát 7:3).
(7a)-3-Metoxi- 7-propil-ösztra-1,3,5(10)-trién-17on-(dimetil-hidrazon) [(6) képletű vegyület]
11,2 g 7a-propil-3-O-metil-ösztron és 60 ml toluol oldatához 6 ml dimetil-hidrazint és 0,5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és a reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtés után a reakcióelegyet 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal közömbösítjük, a szerves fázist vízzel többször mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítva 11,4 g a (6) képletű vegyületet (hidrazont) olajos formában kapjuk; Rf=0,30 (heptán/etil-acetát 7:3).
[7a, 16a(S)]-16-[3-{[Dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]oxi}-2-metil-propil]-3-metoxi-7-propil-ösztra1,3,5(10)-trién-17-on-(dimetil-hidrazon) [(7) képletű vegyület]
2.6 g (6) képletű vegyület és 30 ml száraz THF oldatához -40 °C-on 5,6 ml 1,5 N hexános butil-lítium-oldatot adunk, az elegyet ezen a hőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd 2,7 g (2R)-2-metil-3-jód-propanol-0(terc-butil-dimetil-szilil)-(TBDMS)-éter és 5 ml THF oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 1 órán át -20 °C hőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és extraháljuk. Kromatográfia után a lepárlási maradékból 4,6 g hozammal kapjuk a (7) képletű, cím szerinti vegyületet; Rf=0,50 (heptán/etil-acetát 7:3).
[7a,16a(S)]-16-(3-Hidroxi-2-metH-propil)-3-metoxi7-propil-ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on-(dimetil-hidrazon) [(8) képletű vegyület]
4.6 g (7) képletű vegyület és 5 ml THF oldatát 1 órán át 50 °C hőmérsékleten 15 ml 1 moláris THF-os TBAF-oldattal melegítjük, utána a reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A terméket rövid szilikagéloszlopon át vezetve 3,1 g cím szerinti (8) képletű vegyületet nyerünk olajszerű formában; Rf=0,18 (heptán/etil-acetát 7:3).
[7a,16a(S)]-16-[2-Metil-3[{[(4-metil-fenil)-szulfonil]oxi]-propil]-7-propil-ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on [(10) képletű vegyület]
2,8 g (9) képletű vegyület és 7 ml piridin oldatát 0 °C hőmérsékleten 2,6 g tozil-kloriddal kezeljük, a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a reagens feleslegét jéggel, félórás keveréssel elbontjuk. A terméket etilacetattal extraháljuk, és kromatográfiával tisztítjuk. így
3,2 g (10) képletű, cím szerinti terméket kapunk, amely színtelen olaj; Rf=0,35 (heptán/etil-acetát 7:3).
[7a,16a(S)]-(3-Hidroxi-2-metil-propil)-3-metoxi-7propil-ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on [(9) képletű vegyület]
3,1 g (8) képletű vegyület, 30 ml aceton és 3 ml víz
HU 223 755 Β1 elegyét 3 g amberliszt-15-savas gyantával (Fluka AG cégtől) 2 órán át 55 °C hőmérsékleten kezeljük, majd a reakcióelegyet szűrjük, és bepároljuk. A hozam 2,8 g (9) képletű, cím szerinti, olajszerű termék; Rf=0,75 (heptán/aceton 1:1).
[7a, 16a(S)]-16-(3-Jód-2-metil-propil)-7-propil-ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on [(11) képletű vegyület]
3,2 g (10) képletű vegyület és 10 g nátrium-jodid ml acetonnal készült oldatát 1 órán át 65 °C-on melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. így 2,9 g hozammal jutunk a (11) képletű jódvegyülethez; Rf=0,55 (heptán/etil-acetát 7:3).
[4’S,7a,16fi,17$]-3,4’,5’, 16-Tetrahidro-3-metoxi-4’metíl- 7-propil-17H-ciklopenta[16,17]ösztra1,3,5(10)-trién-17-ol [(12) képletű vegyület] SmJ2-oldatot állítunk elő 3 g szamáriumfémből és
4,7 g 1,2-dijód-etánból 70 ml száraz THF-ban. Az így kapott oldathoz 0 °C hőmérsékleten 20 mg trisz(dibenzoil-metanato)-vasat és ezt követően 2,8 g (11) képletű vegyület és 10 ml THF oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd az elegyet vízbe öntjük, 2 N kénsavoldattal savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az így kapott nyerstermékből kromatográfiával eltávolítjuk a némi megmaradt 16,17p-izomert, ennek eredményeként 1,6 g cím szerinti (12) képletű vegyületet kapunk; Rf=0,32 (heptán/etil-acetát 7:3). A megfelelő β-izomer Rrértéke 0,37.
[4'S,7a, 16(i,17p>]-3’,4',5’,16-Tetrahidro-4’-metil-7propil-17H-ciklopenta[ 16,17]ösztra-1,3,5(10)-trién3,17-diol [(13) képletű vegyület]
700 mg (12) képletű vegyület és 5 ml toluol oldatához 15 ml 1 moláris toluolos DIBAL (diizobutil-alumínium-hidrid)-oldatot adunk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük az éterkötés hasítására. Ekkor a reagens feleslegét víz hozzáadásával elbontjuk, és az elegyet 40 ml 2 N sósavoldattal tovább hígítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, majd szárítás és bepárlás után a kapott maradékot diizopropil-éterrel alaposan átkeverve 460 mg kristályos, (13) képletű, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 166-168 °C; Rf=0,36 (heptán/etil-acetát 7:3).
2. példa (7a, 16a)-16-[4-{[Dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi}butil]-3-metoxi-7-propil-ösztra-1,3,5( 10)-trién-17-on(dimetil-hidrazon) [(14) képletű vegyület]
3,9 g (6) képletű hidrazon és 45 ml száraz THF oldatához -60 °C hőmérsékleten 8,5 ml 1,5 N hexános butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 4,2 g 4-jód-butanol-TBDMS-éter és 5 ml THF oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet -20 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, s ennek eredményeként a cím szerinti (14) képletű terméket 6,2 g hozammal, olajszerű formában kapjuk; Rf=0,52 (heptán/etil-acetát 7:3).
(7a,16a)-16-(4-Hidroxi-butil)-3-metoxi-7-propilösztra-1,3,5(10)-tríén-17-on-(dimetil-hidrazon) [(15) képletű vegyület] g (14) képletű vegyület és 5 ml THF oldatát 20 ml moláris THF-os tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal órán át reagáltatjuk, utána a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott terméket kromatografálva 4,1 g cím szerinti (15) képletű vegyületet kapunk olajszerű formában; Rf=0,17 (heptán/etilacetát 7:3).
(7a,16a)-16-(4-Hidroxi-butil)-3-metoxi-7-propilösztra-1,3,5(10)-tríén-17-on [(16) képletű vegyület] 4 g (15) képletű vegyület, 40 ml aceton, 4 ml víz és g amberliszt-15-savas gyanta keverékét 2 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Szűrés után a szűrletet bepároljuk, a maradékot 40 ml toluolban felvesszük, szárítjuk és bepároljuk. így 3,7 g lényegében tiszta, (16) képletű, cím szerinti vegyülethez jutunk; Rf=0,61 (heptán/aceton 1:1); a kiinduló anyag Rrértéke 0,65.
(7a,16a)-16-[4-{[(4-Metil-fenil)-szulfonil]-oxi}-butil]7-propil-ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on [(17) képletű vegyület]
3.7 g (16) képletű termék és 3,2 g tozil-klorid 10 ml száraz piridinnel készült oldatát 0-5 °C hőmérsékleten órán át keverjük, utána vízzel hígítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Kromatográfiás tisztítás útján
4,6 g (17) képletű, kívánt tozilátot kapunk; Rf=0,45 (heptán/etil-acetát 7:3).
(7a,17a)-16-(4-Jód-butil)-3-metoxi-7-propil-ösztra1,3,5(10)-trién-17-on [(18) képletű vegyület]
4,6 g (17) képletű vegyület, 20 g nátrium-jodid és 50 ml aceton keverékét 1,5 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és toluollal extraháljuk. A szerves oldatot szárítva és bepárolva maradékként 4,4 g (18) képletű, cím szerinti, lényegében tiszta jódvegyületet kapunk; Rf=0,50 (heptán/etil-acetát 7:3).
(7α,16α,17a)-3-Metoxi- 7-propil-16,24-ciklo-19,21 -dinorkola-1,3,5(10)-trién-17-ol [(19) képletű vegyület]
3.8 g (18) képletű jódvegyület és 20 ml száraz THF oldatához -60 °C hőmérsékleten 9 ml 1,7 moláris heptános terc-butil-lítium-oldatot adunk, és a reakcióelegyet további 15 percig -60 °C-on keverjük, utána a reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az így kapott nyersterméket az illékony komponensek eltávolítása után heptánnal alaposan átkeverjük, így 1,9 g, lényegében tiszta, (19) képletű, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 161-162 °C; Rf=0,40 (heptán/etil-acetát 7:3).
(7a,16a, 17a)-17-Hidroxi-7-propil-16,24-ciklo-19,21-dinorkol-4-én-3-on [(21) képletű vegyület] g lítium 9 ml folyékony ammóniával készült oldatához -33 °C hőmérsékleten 1,3 g (19) képletű vegyület és 30 ml száraz THF oldatát adjuk. Az elegyet az ammóniával visszafolyató hűtő alatt forralva további órán át (az ammónia forráspontján) keverjük, majd a reakcióelegyet 20 ml etanollal keverjük, utána az ammóniát folytonos nitrogénáram alatt elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist bepároljuk, és a lepárlási maradékot heptánnal alaposan eldolgozzuk. így 1,1 g tiszta dienol-éter közbenső terméket kapunk, olvadáspont: 190-192 °C.
HU 223 755 Β1
Az így kapott terméket 25 ml THF-ban oldjuk, és 5 ml 6 N kénsavoldattal kezeljük. Az elegyet 6 órán át keverjük, majd nátrium-karbonáttal közömbösítjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítva 610 mg fehér, habszerű, (21) képletű cím szerinti terméket kapunk; Rf=0,25 (heptán/etil-acetát 7:3).
(7a, 16a, 17a)-7-Propil-16,24-ciklo-19,21 -dinorkola1,3,5(10)-trién-3,17-diol [(20) képletű vegyűlet]
600 mg (19) képletű vegyűlet és 5 ml száraz toluol oldatához 12 ml 1 moláris diizobutil-alumínium-hidridet adunk toluolos oldatban. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva a demetilezés teljessé válik; a reagens feleslegét víz óvatos adagolásával elbontjuk, majd az elegyet 50 ml 4 N sósavoldatba öntjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel kezeljük. így 310 mg hozammal jutunk a cím szerinti (20) képletű vegyülethez, olvadáspont: 240 °C; Rf=0,20 (heptán/etil-acetát 7:3).
3. példa (11fi,16a)-11-Metil-16-{2-[(trimetil-szilil)-metil]prop-2-enil}-ösztr-5-én-3,17-dion-[3-ciklusos(1,2-etándiil)-acetál] [(23) képletű vegyűlet]
12,7 ml hexametil-diszilazán és 50 ml THF oldatához -50 °C hőmérsékleten 40 ml 1,5 moláris heptános butil-lítium-oldatot adunk. 20 perces keverés után az elegyhez 16,5 g (22) képletű anyag és 100 ml THF oldatát folyatjuk be lassú ütemben, -50 °C hőmérsékleten. További 30 perces keverés után a reakcióelegyhez 25 g 3-jód-2-(trimetil-szilil)-metil-propén és 25 ml THF oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet még 3 órán át -20 °C-on keverjük, majd 400 ml vízre öntjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, és szilikagélen kromatografáljuk. A kapott nyersterméket heptánnal alaposan átkevergetjük, s így 12,5 g (23) képletű, cím szerinti terméket nyerünk, olvadáspont: 184-185 °C; Rf=0,55 (heptán/etil-acetát 7:3).
(11β,16β,17β)-4’,5’, 16,17-Tetrahidro-17-hidroxi- 11-metil-4’-metilén-3’H-ciklopenta[ 16,17]ösztra5,16-dién-3-on-3-[ciklusos(1,2-etándiil-acetál)] [(24) képletű vegyűlet]
8,8 g (23) képletű vegyűlet és 200 ml száraz THF oldatát 4 ml 1 moláris THF-os tetrabutil-ammónium-fluorid (TBAF) THF-os oldatával kezeljük. A reakcióelegyet a gyűrűzáró reakció teljessé tételére 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd további 15 ml 1 moláris TBAF-oldatot adunk hozzá, és a forralást még 1 órán át folytatjuk a reakció során képződött 17-O-szilil-éter hasítása céljából. Ezután az elegyet kis térfogatra töményítjük, vízzel hígítjuk a maradékot, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kromatográfiás tisztítás 4,0 g (24) képletű, cím szerinti anyagot eredményez, olvadáspont: 141-142 °C; Rf=0,28 (heptán/etil-acetát 7:3).
(4’S, 11β,16β,17β)-4’,5’,16,17-ΤβΰβΙνάΓ0-17-ΙνάΓ0xi-4’-(hidroxi-metil)-11-metil-3’l-l-ciklopenta[16,17]ösztra-5,16-dién-3-on-3-[ciklusos(1,2-etándiil-acetál)] [(25) képletű vegyűlet és (26) képletű 4’R analóg vegyűlet]
Bora-biciklo-nonán (9-BBN) oldatát állítjuk elő 3 ml 10 moláris borán-dimetil-szulfid komplexből és 4 ml 1,5-ciklooktadiénből 30 ml száraz THF-ban. Ehhez az oldathoz 3,8 g (24) képletű vegyűlet és 10 ml THF oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a reagens feleslegét 1 ml etanol, és ezt követően 20 ml 2 N nátronlúgoldat és 10 ml 30%-os H2O2-oldat óvatos hozzáadásával elbontjuk, és az elegyet még 3 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, toluol és aceton elegyével eluáljuk, s így 2,1 g (25) képletű terméket kapunk, olvadáspont: 178 °C; Rf=0,47 (toluol/aceton 1:1); valamint 1,2 g (26) képletű terméket nyerünk, Rr0 ,55 (toluol/aceton 1:1).
(4’R, 11β,16β,17β)-4’,5’, 16,17-Tetrahidro-17-hidroxi-11-metil-4-[{[(4-metil-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]3’H-ciklopenta[ 16,17]ösztra-5,16-dién-3-on-3-[ciklusos(1,2-etándiil-acetál)] [(31) képletű vegyűlet]
1,2 g (26) képletű vegyűlet, 0,8 g tozil-klorid és 5 ml piridin oldatát 2 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, utána az elegyet jeges vízzel hígítjuk, 15 percig keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva 1,6 g lényegében tiszta, cím szerinti (31) képletű terméket kapunk; Rf=0,52 (toluol/etilacetát 7:3).
(4’R, 11β, 16β, 17β)-4’-ΒυΜ-4’,5’, 16,17-tetrahidro-17-hidroxi-11-metil-3’H-ciklopenta[ 16,17]ösztra5.16- dién-3-on [(32) képletű vegyűlet]
Kuprátreagenst állítunk elő úgy, hogy 2,3 g réz(l)jodid és 20 ml THF oldatához -20 °C hőmérsékleten 12 ml 2 moláris éteres propil-magnézium-bromid-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 600 mg (31) képletű vegyűlet és 3 ml THF oldatát adjuk hozzá. A keverést még 2 órán át -20 °C-on folytatjuk. A reakciót úgy dolgozzuk fel, hogy 60 ml telített ammónium-klorid-oldatot és 10 ml 10%-os ammóniaoldatot adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket kromatografáljuk, s így a (32) képletű terméket 420 mg hozammal nyerjük, olvadáspont: 97-98 °C; Rf=0,45 (hexán/etil-acetát 7:3).
(4Η,11β, 16β, 17β)-4'-ΒυΜ-4’,5’, 16,17-tetrahidro-17-hidroxi-11 -metil-3 ’H-ciklopenta[16,17]ösztra4.16- dién-3-on [(33) képletű vegyűlet]
400 mg (32) képletű vegyűlet és 5 ml aceton oldatát 2 ml 4 N kénsavoldattal kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Kromatográfiás tisztítás útján 360 mg lényegében tiszta, (33) képletű, kívánt termékhez jutunk, mely amorf anyag; Rf=0,27 (heptán/etil-acetát 7:3).
(4’S, 1 ίβ, 16β, 17β)-4’,5’, 16,17-Tetrahidro-4’-(hidroxi-metil)-11-metil-17-[(trimetil-szilil)-oxi]-3’H-ciklopenta[ 16,17]ösztra-5,16-dién-3-on-3-[ciklusos(1,2-etándiil-acetál)] [(27) képletű vegyűlet]
A 17-OH funkciós csoport védelmét többlépéses eljárással valósítjuk meg. A primer alkoholt előbb acetilezzük. így 750 mg (25) képletű vegyűlet 2 ml piridinnel készült oldatához 5 mg 4-(dimetil-amino)-piridint (röviden: DMAP), és ezt követően 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 10 g
HU 223 755 Β1 jég-víz keveréket adunk hozzá, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot heptán és diizopropil-éter keverékével kezeljük; így 730 mg monoacetátot kapunk, olvadáspont: 112 °C.
Ezt a terméket 3 ml, 200 mg imidazolt tartalmazó DMF-ban oldjuk, 240 μΙ TMS-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ekkor 15 ml vizet adunk hozzá, és a terméket éterrel extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 900 mg lényegében tiszta szilil-éter-származékot kapunk; Rf=0,54 (heptán/etil-acetát 7:3).
E terméket 3 ml száraz THF-ban oldjuk, és 70 mg lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 0,3 ml víz, 0,1 ml 2 N nátronlúgoldat és 1 g nátrium-szulfát keverékével kezeljük, majd celiten szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 700 mg amorf, (27) képletű vegyületet kapunk; Rf=0,29 (heptán/etil-acetát 7:3).
(4’S, 11β,16β, 17β)-3,3-[1,2-etándiilbisz(oxi)]-4’,5’, 16,17-tetrahidro-11-metil-17[(trimetil-szilil)-oxi]-3’H-ciklopenta[16,17]ösztra-5,16dién-4’-karboxaldehid [(28) képletű vegyület]
600 mg (27) képletű vegyület és 15 ml diklór-metán (DKM) oldatához 1,5 g vízmentes nátrium-acetátot,
2,5 g szilikagélt és ezt követően 2 g piridinium-(klórbromát)-ot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml étert adunk hozzá, még 15 percig keverjük, majd celiten szűrjük, a szűrletből az illékony komponenseket lepároljuk, s így 420 mg lényegében tiszta (28) képletű karboxaldehidhez jutunk, amely állás közben lassan megszilárdul; Rf=0,48 (heptán/etil-acetát 7:3).
(4’S, 11β,16β,17β)-4’-Ε(βηϊΙ-4’, 5’, 16,17-tetrahidro-11-metil-17-[(trimetil-szilil)-oxi]-3’H-ciklopenta[ 16,17]ösztra-5,16-dién-3-on-3-[ciklusos(1,2-etándiil-acetál) [(29) képletű vegyület]
1,3 g metil-trifenil-foszfónium-klorid és 25 ml THF oldatához 1,7 ml 1,5 moláris hexános butil-lítium-oldatot adagolunk -40 °C hőmérsékleten. 30 percnyi keverés után a reakcióelegyhez 400 mg (28) képletű anyag és 2 ml THF elegyét adjuk. A reakcióelegyet körülbelül 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd a reakciót leállítjuk úgy, hogy az elegyet 100 ml vízbe öntjük. A terméket dietil-éterrel extraháljuk, és ezt követően kromatografáljuk. így 280 mg olajszerű, (29) képletű terméket kapunk; Rf=0,53 (heptán/etil-acetát 7:3); a kiinduló anyag Rfértéke 0,23.
(4’5,11β,16β,17β)-4'-ΕίβηίΙ-4’,5’, 16,17-tetrahidro-11-metil-17-hidroxi-3’H-ciklopenta[16,17]ösztra4,16-dién-3-on [(30) képletű vegyület]
260 mg (29) képletű vegyület 3 ml THF és 3 ml 4 N kénsavoldat keverékével készült oldatát 2 órán át 45 °C hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal közömbösítjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A kapott nyersterméket rövid szilikagéloszlopon kromatografáljuk, s így 150 mg (30) képletű terméket kapunk; Rf=0,25 (heptán/etil-acetát 7:3).
4. példa
3-{[( 1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-ösztra1,3,5(10)-trién-17-on-(dimetil-hidrazon) [(35) képletű vegyület]
15,5 g (34) képletű 3-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)trién-17-on-(dimetil-hidrazon)-hoz 200 ml DMF-ban előbb 13 g imidazolt adunk, és ezt követően 15 g TBDMSCI és 20 ml éter oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 2 liter vízbe öntjük, és az így kapott keveréket további 10 percig keverésben tartjuk. Ezután a csapadékot szűrjük, és vákuumban szárítjuk. Hozam: 20 g (35) képletű, cím szerinti vegyület, olvadáspont; 100-103 °C.
(16a)-3-{[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-16-(4butinil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on-(dimetil-hidrazon) [(36) képletű vegyület]
A szteroid alkilezését úgy végezzük, hogy előbb a 4-bróm-1-butinból aniont képezünk. Az eljárás az alábbi: 11,9 g (35) képletű vegyület és 100 ml THF oldatához -20 °C hőmérsékleten 20 ml 1,5 moláris hexános butil-lítium-oldatot adunk, a reakcióelegyet 1 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük, és a 4-bróm-1 -butin anionjának hideg oldatát csepegtetjük hozzá (amelyet úgy állítunk elő, hogy 7,7 g 4bróm-1-butin és 50 ml THF oldatához -78 °C hőmérsékleten 36 ml butil-lítium-oldatot adunk), majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután az elegyet még 1 órán át keverjük, majd 300 ml 10%-os, vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, kromatografálás után
9,5 g (36) képletű, olajszerű terméket kapunk; Rf=0,85 (toluol/etil-acetát 6:4).
(16a)-3-{[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-16-(4butinil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on [(37) képletű vegyület] g (36) képletű vegyület, 100 ml THF és 70 ml 1 moláris acetát-pufferoldat (pH=4,5) elegyéhez 15 g perjódsav és 40 ml etanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd 500 ml vizet adunk hozzá, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A nyerstermék kromatográfiája útján 4,2 g (37) képletű vegyületet kapunk.
(16a, 17a)-3-{[( 1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]oxi}-16,23-ciklo-19,24-dinorkola-1,3,5(10)-tetraén-17-ol [(38) képletű vegyület]
3,4 g naftalinból és 150 mg lítiumforgácsból 30 ml száraz THF-ban lítium-naftalenid-oldatot állítunk elő, és ezt az oldatot 560 mg (37) képletű vegyület és 5 ml THF oldatához csepegtetjük mindaddig, míg a reakcióelegy maradandóan sötétzöld színt nyer. A reakcióelegyet további 10 percig keverjük, majd 30 ml ammónium-klorid-oldatba öntjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk, 150 mg kristályos (38) képletű vegyületet kapunk.
(16a, 17a)-16,23-Ciklo-19,24-dinorkola1,3,5(10),20-tetraén-3,17-diol [(39) képletű vegyület]
130 mg (35) képletű vegyület és 5 ml 5%-os metanolos sósavoldat elegyét szobahőmérsékleten 2 órán
HU 223 755 Β1 át keverjük, majd 3 ml piridinnel kezeljük, utána bepároljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, és a végső tisztítást kromatográfiával végezzük. így 65 mg (39) képletű termékhez jutunk, olvadáspont: 203-205 °C.
5. példa [7a, 16a)-7-Metil-16-(prop-2-enil)-ösztr-5( 10)-én3,17-dion-3,3-dimetil-acetál [(41) képletű vegyület]
16,6 ml 1,5 moláris hexános butil-lítium-oldatból és 3,85 ml diizopropil-aminból 35 ml THF-ban, -20 °C hőmérsékleten lítium-diizopropil-amid-oldatot állítunk elő. 20 perces keverés után 8,3 g (40) képletű szteroid és 30 ml THF oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 20 percig -20 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor -40 °C-ra hűtjük, 2,2 ml allil-bromidot csepegtetünk hozzá, majd a keverést további 4 órán át -20 °C hőmérsékleten folytatjuk. Ennek befejeződése után a VRK-elemzés szerint a reakció teljesen végbement. Ekkor a reakcióelegyet 200 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, hexán és 5% etilacetát elegyével eluáljuk, így 7,2 g hozammal fehér, szilárd (41) képletű terméket kapunk, olvadáspont: 85-86 °C.
(7a, 16a, 17$)-7-Metil-16,17-bisz(prop-2-enil)-17hidroxi-ösztr-5( 10)-én-3-on-3,3-dimetil-acetál [(42) képletű vegyület] ml 1 moláris allil-magnézium-bromid-oldat és 30 ml THF elegyéhez -40 °C hőmérsékleten 4,5 g (41) képletű vegyület és 30 ml THF oldatát adjuk. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 250 ml 10%-os ammónium-klorid-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott terméket kromatografálva 3,2 g (42) képletű 16a, 17adiallil-származékot nyerünk fehér, amorf alakban.
(7a, 16a,17a)-7-Metil-17-hidroxi-16,24-ciklo-19,21dinorkola-5( 10), 22-dién-3-on-(3,3-dimetil-acetál) [(43) képletű vegyület]
1,3 g (42) képletű vegyület és 30 ml DKM oldatához 200 mg bisz(triciklohexil-foszfin)-benzilidén-ruténiumdikloridot adunk, és a reakcióelegyet addig keverjük, míg az átalakulás teljesen le nem zajlik. Az oldószert részlegesen eltávolítjuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. így 1,1 g amorf, (43) képletű fehér színű terméket kapunk; Rf=0,38 (heptán/etil-acetát 7:3 térf./térf.).
(7a, 16a,17a)-7-metil-17-hidroxi-16,24-ciklo-19,21 -dinorkola-4,22-dién-3-on [(44) képletű vegyület] g (43) képletű vegyület és 30 ml aceton oldatát 5 ml 2 N HCI-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakció teljes. Miután az elegyet 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal közömbösítjük, etil-acetáttal extraháljuk, és a termék oldatát rövid szilikagéloszlopon vezetjük át. Az így kapott terméket diizopropil-éterrel kezelve 0,65 g (44) képletű termékhez jutunk, olvadáspont: 130-131 °C; Rf=0,14 (heptán/etilacetát 7:3).
6. példa (7a, 16a, 17a)-7-Metil-16-(prop-2-enil)-17-hidroxipregna-5( 10), 20-dién-3-on-(3,3-dimetil-acetál) [(45) képletű vegyület]
Vinil-lítium-oldatot állítunk elő úgy, hogy 0,32 ml tributil-vinil-ón és 3 ml THF elegyéhez -50 °C hőmérsékleten 0,8 ml 1,6 moláris hexános butil-lítium-oldatot adunk, majd az elegyet 20 percig keverjük, és utána 300 mg (41) képletű vegyület és 2 ml THF oldatát csepegtetjük az elegyhez. További 15 perces keverés után a reakcióelegyet 20 ml 10%-os ammónium-klorid hozzáadásával elbontjuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Kromatográfiás tisztítás után 120 mg hozammal amorf (45) képletű terméket kapunk; Rf=0,56 (heptán/etil-acetát 7:3 térf./térf.).
(7a, 16β, 17β)-16,17-Dihidro-17-hidroxi-5’H-ciklopenta[ 16,17]ösztra-5( 10),16-dién-3-on-(3,3-dimetil-acetál) [(46) képletű vegyület]
120 mg (45) képletű vegyület és 4 ml DKM oldatához 30 mg bisz(triciklohexil-foszfin)-benzilidén-ruténium-dikloridot adunk, az elegyet 2 órán át keverjük, majd bepároljuk, és szilikagéloszlopon szűrjük. így 80 mg (46) képletű terméket kapunk; Rf=0,40 (heptán/etil-acetát 7:3).
(7a,16fi,17fi)-7-Metil-16,17-dihidro-17-hidroxi-5’Hciklopenta-[16,17]ösztra-4,16-dién-3-on [(47) képletű vegyület] mg (46) képletű vegyület és 2 ml aceton oldatát 0,2 ml 2 N sósavoldattal kezeljük, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával közömbösítjük, és vízzel hígítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, és rövid szilikagéloszlopon vezetjük át. A hozam 45 mg (47) képletű termék, olvadáspont: 175-176 °C; Rf=0,49 (heptán/etil-acetát 1:1).
7. példa
A petefészek kivágásával előidézett csontveszteség megelőzésének tesztelése patkányokon (a csontritkulás elleni hatás tesztelése)
Bevezetés
A petefészek kimetszése (ovariektomia) patkányokon csontveszteséget okoz, amely ösztrogénhiány következménye. Ösztrogénvegyületek adagolásával ez a hatás megelőzhető. Ezt a tesztet alkalmazzák egy vegyület csontritkulás (oszteoporózis) elleni aktivitásának a kiértékelésére petefészküktől megfosztott patkányokon. A csonttömegre kifejtett hatás perifériás Kvantitatív Komputeres Tomográfiás (pQCT) méréssel értékelhető ki, amelyet a trabekuláris csont ásványanyag-sűrűségén végzünk.
Vizsgálati állatok
E vizsgálatunkhoz érett, szűz, nőnemű Wistar-patkányokat használunk, amelyek testtömege 225-250 g [törzsük: Hsd/Cpd:Wu, SPF-tenyészet Harlan-tól, CPB, Zeist, Hollandia],
A vizsgálat
A vizsgálat első napján a patkányok tömegét mérjük, és testtömegük sorrendjében ketrecekbe osztjuk az állatokat. A legkisebb testtömegű patkányt az első
HU 223 755 Β1 ketrecben, a legsúlyosabb patkányt az utolsó ketrecbe helyezzük el. A kezeléseket a patkányokon blokkonként randomizáljuk. Egy blokk (3+n kezelési csoport) 1 intakt placebo patkányból, 1 OVX placebo patkányból, 1 OVX összehasonlításra szánt patkányból és minden egyes n kezelésre egy-egy patkányból áll.
A „sharri’-műtétet (álműtétet) és az ovariektomiát éteres altatással hajtjuk végre. Az altatásból való felébredés után 24 órán belül adagoljuk a vivőanyagot, az összehasonlítási vegyületet vagy vizsgálati vegyületet (tesztvegyületet) naponta egyszer vagy kétszer 4 héten át.
A csont ásványi sűrűségének a mérése pQCTmódszerrel
A trabekuláris csont ásványi sűrűségét (mg/cm3) a combcsont metafizeális részén mértük pQCT módszerrel (Perifériás Kvantitatív Komputeres Tomográfia Berendezés, XCT 960A, Stratec, Birkenfeld, Németország) közvetlenül a friss szövet autopsziája után. Két 360°-os pásztázást végeztünk, amelyek standard sűrűsége a röntgensugárnyaláb következtében 1 mm. A pásztázási területek (letapogatott területek) feloldása 0,148*0,148 mm. Az egyik letapogatási területet a combcsont disztális végétől 5,5 mm távolságra vettük, ahol a metafizeális rész trabekuláris csont ásványi sűrűségét mértük. A másik pásztázási területet a dialízisben vettük, a disztális végződéstől 13,5 mm-re, mely trabekuláris csontot nem tartalmaz. Az utóbbi pásztázási területen határoztuk meg a csont kortikális ásványi sűrűségét, valamint a geometriai paramétereket, így a kortikális sűrűséget, a teljes csontterületet, a külső és belső átmérőt. A trabekuláris csont ásványi sűrűsége a combcsont disztális végződésének mérésében a mérésen belül és a mérések között körülbelül 2-3 százalékos variációt mutatott. Az XCT-960A eszközt akril műanyagba ágyazott, standard hidroxiapatittal kalibráltuk.
Az eredmények értelmezése
A petefészek kivágása a trabekuláris csont ásványi sűrűségében statisztikailag jelentős csökkenést idéz elő (P<0,05, kétutas ANOVA). A tesztvegyületeket akkor tekintjük hatásosnak, ha a disztális combcsont átlagos ásványi sűrűségi értékei a petefészektől megfosztott kontrollcsoporthoz képest szignifikánsan növekednek.
Hatásos (aktív) dózis (ED50-érték) az az adag, amelynek alkalmazásával a trabekuláris csont ásványi sűrűségében elért arányos különbség 40 és 60 százalék között adódik az álműtött és petefészküktől megfosztott csoport értékeihez képest.
Irodalom (irodalmi hivatkozások)
T. J. Wronski és C. F. Yen: A petefészküktől megfosztott patkány, mint a posztmenopauzális csontveszteség állatkísérleti modellje. Cells and Materials, Supp. 1,69-76. old. (1991).
I. Yamazaki és H. Yamaguchi: Petefészkétől megfosztott, csontszegény patkánymodell jellemző sajátságai. J. Boné Min. Rés., 4, 12-22. old. (1989).
A. G. H. Ederveen és munkatársai: Tibolonnal (kódjele Org. OD 14) vagy 17a-etinil-ösztradiollal végzett kezelés hatása a csonttömegre, a csont metabolizmusára és a kortikális és trabekuláris csont biomechanikai minőségére érett, petefészektől megfosztott patkányokon. Osteoporosis Int. (sajtó alatt) (1998).
8. példa
A receptorkötés tesztelése in vitro körülmények között
A találmány szerinti vegyületek relatív progeszteronreceptor-kötési affinitását az emberi emlőráksejtekben (MCF-7 sejtek, inkubálási idő 16 óra, 4 °C hőmérsékleten) jelen lévő citoplazmás progeszteronreceptorokon mértük, és összehasonlítottuk a (16a)-16-etil-21 -hidroxi-19-norpregn-4-én-3,20-dion affinitásával E. W. Bergink és munkatársai közleményében leírt eljárással [J. Steroid Biochem., 19, 1563-1570 (1983)].
A relatív ösztradiolreceptor-kötési affinitást ugyanolyan módszerrel mértük, mint amelyet fentebb leírtunk, azonban összehasonlításra 17ft-ösztradiolt alkalmaztunk.
Az ösztrogénhatás tesztelése in vivő körülmények között
Az in vivő ösztrogénaktivitást a jól ismert Allen-Doisy-teszt segítségével határoztuk meg [F. Allén és munkatársai: J. Amer. Med. Assoc., 81, 819-821 (1923)].
A progesztagénaktivitás tesztelése in vivő körülmények között
Az in vivő protesztagénaktivitást a jól ismert McPhail-teszttel határoztuk meg [Μ. K. McPhail: Progesztin mérése; Journal of Physiology, 83, 145-156 (1934)].
Számos, 1-6. példák szerinti vegyületet, valamint további, találmányunk szerint analóg módon szintetizált vegyületet vetettünk alá a 7. és 8. példában leírt teszteknek. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze, ahol egyszersmind az A-gyűrű típusát és a 7-, 11- és 17-helyzetű szénatomok szubsztitúcióját is feltüntettük. Az E és P jelű oszlopokban adjuk meg az ösztrogén- és progeszteronreceptorok iránti, relatív kötési affinitás értékét; az Allen-Doisy-módszerrel kapott ED50-értékeket és a McPhail-tesztek eredményeit pg/kg értékekben tüntetjük fel. A „csontritkulás” című oszlopban szemléltetjük a csontritkulás elleni hatás tesztértékeit (napi adag pg/kg értékekben tüntetjük fel. A „csontritkulás című oszlopban szemléltetjük a csontritkulás elleni hatás tesztértékeit (napi adag pg/kg-ban, fenti leírás szerint).
HU 223 755 Β1
1. táblázat
A humán ösztradiolreceptor (Ö), illetve progeszteronreceptor (P) iránti relatív kötési affinitás, és az in vivő hormonaktiviás (ED50) orális adagolás után
A-gyűrű 7a 11β 16a,17a Kódjel Ö (%) P (%) Allen- Doisy- mód- szer (pg/kg) McPhail- mód- szer (pg/kg) Oszteo- porózis (pg/kg/ nap)
Δ4=5 H H öttagú gyűrű+4'S-metil 38 541 58 >500 125 >1000
Δ4=5 H H öttagú gyűrű+4’S-propil 37 977 151 >4000 500 >1000
Δ4=5 H H hattagú gyűrű 37 518 115 >4000 125 >2000
Δ4=5 H metil öttagú gyűrű+4’R-butil 38 276 115 >500 125 >1000
Δ4=5 H metil öttagú gyűrű+4'S-azido-metil 38 322 44 >500 63 >1000
Δ4=5 H etil hattagú gyűrű 37 943 96 192 1000 400
Δ4=5 H etil öttagú gyűrű+ 4'S-etil 38 610 0,3 32 >125 125
Δ4=5 H etil öttagú gyűrű+4’S-propil 38 577 139 192 >500 250
Δ4=5 metil H öttagú gyűrű 37 352 36 1000 250 500
Δ4=5 propil H öttagú gyűrü+4'R-metil 38 550 36 125 >125 125
Δ4=5 metil H öttagú gyűrű+4”S-metil 38 049 250 >2000 1000 >1000
Δ5=10 metil H öttagú gyűrű 37 351 4 4000 2000 1000
Δ5=10 H etil öttagú gyűrű+4’R-propil 38 151 8 125 >1000 ND
Δ5=10 H H hattagú gyűrű 37 516 13 >4000 1000 >2000
aromás H H hattagú gyűrű 37 469 1 23 >4000 >2000 >4000
aromás H H öttagú gyűrű+4’R-propil 37 968 1 6 >1000 >4000 ND
aromás H H öttagú gyűrű+4’S-propil 37 969 3 25 >1000 4000 >1000
aromás H etil hattagú gyűrű 37 862 96 2 32 ND <16
aromás metil H öttagú gyűrű+4’S-metil 37 893 38 11 500 >4000 500
aromás metil H β öttagú gyűrű+4’S-propil 38 079 <1 1 >4000 ND ND
aromás metil H hattagú gyűrű 37 828 11 10 192 - 500
aromás propil H öttagú gyűrű+4’R-metil 38 514 11 4 24 >2000 <32
aromás propil H öttagú gyűrű+4’S-metil 38 481 23 6 64 >4000 125
aromás propil H hattagú gyűrű 38 515 16 10 96 4000 190
aromás propil H β öttagú gyűrű+4'R-propil 38 513 0,2 - 2000 >125 ND
NC: nem kompetitív ND: nem határoztuk meg

Claims (10)

  1. ND: nem határoztuk meg
    SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű szteroidvegyületek, ahol
    R3 jelentése =0; -OH; =N0R; -OR vagy -00CR álta- 50 lános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom; =CH2 vagy -(CH2)mH, ahol m értéke 1 vagy 2;
    R7 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkil-, 55 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoport, ahol az alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport egymástól függetlenül halogénatomként 1-3 fluor-, vagy klóratommal szubsztituálva lehet;
    Rff jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkil-, 60
  2. 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilvagy 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil- vagy alkilidéncsoport egymástól függetlenül halogénatomként 1-3 fluor- vagy klóratommal szubsztituálva lehet;
    E jelentése a D gyűrű 16- és 17-helyzetű szénatomjával együttvéve négy-héttagú gyűrűt alkot, amely gyűrű a D-gyűrűhöz viszonyítva α-helyzetű, RE csoporttal szubsztituált, és adott esetben egy vagy két endociklusos kettős kötést tartalmaz;
    Re jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-,
    HU 223 755 Β1
    1-6 szénatomos alkilidéncsoport; 2-6 szénatomos spiro-anellált cikloalkilcsoport; -OR, -SR, -OOCR, -NHR, -NRR, -NHCOR általános képletű csoport; ahol R (és ha RE jelentése -NRR, akkor a két R egymástól független) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; -NCO, -(CH2)n-N3 vagy -(CH2)n-CN általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5; s ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, alkilidén- vagy cikloalkilcsoport 1-3 szubsztituensként egymástól függetlenül -OR, -SR, -OOCR, -NHR, -NRR vagy -NHCOR általános képletű csoporttal - amelyekben R jelentése a fenti -, valamint fluor- vagy klóratommal szubsztituálva lehet;
    Rí7jelentése -OH, -OCH2OR, -OR vagy -OOCR általános képletű csoport, ahol R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    ahol a szteroidvegyület adott esetben egy vagy két kettős kötésként Δ9(10), Δ5(10), Δ4(5), Δ11 (12) vagy Δ14(15) helyzetű kettős kötést tartalmazhat; és az A- vagy B-gyűrűk bármelyike aromás lehet.
    2. Az 1. igénypont szerinti szteroidvegyületek, ahol az E-gyűrű hattagú.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti szteroidvegyületek, ahol az A-gyűrű aromás, és a többi gyűrű telített.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti szteroidvegyületek, ahol az R7 α-propilcsoportot jelent, az E-gyűrű hattagú, R3 és R17 jelentése hidroxilcsoport, és R6, R-n, valamint Re hidrogénatomot jelent.
  5. 5. Gyógyászati készítmény, amely az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti szteroidvegyületet és gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagot tartalmaz.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti szteroidvegyületek alkalmazása perimenopauzális vagy posztmenopauzális panaszok megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható gyógyszer gyártására.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a panasz csontritkulás (oszteoporózis).
  8. 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti szteroidvegyületek alkalmazása fogamzásgátló hatású gyógyszer gyártására.
  9. 9. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti
    16,17-anellált szteroidvegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 17-ketoszteroidvegyületbe - ahol a szubsztituensek jelentése ugyanaz, mint az előző igénypontokban - a 16-helyzetű, azaz a 17-ketocsoporttal szomszédos szénatomra szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoportot vezetünk be - amely ω-jód-alkil szerkezeti egység kialakítására megfelelő funkciós csoportot tartalmaz -, majd az ω-jód-alkil szerkezeti egységet fémorganikus reagenssel kezelve gyűrűvé zárjuk.
  10. 10. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti 16,17-anellált szteroidvegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 17ketoszteroidvegyületbe - ahol a szubsztituensek jelentése ugyanaz, mint az előző igénypontokban szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkenilláncot vezetünk be a 16-, vagy 17-helyzetű szénatomok bármelyikén, majd átmenetifém-katalizátor alkalmazásával, olefin-metatézis reakció útján gyűrűzárást végzünk.
    HU 223 755 Β1
    Int. Cl.7: C 07 J 53/00
    HU 223 755 Β1
    Int. Cl.7: C 07 J 53/00
    1. reakcióvázlat
    HU 223 755 Β1
    Int. Cl.7: C 07 J 53/00
    2. reakcióvázlat
    HU 223 755 Β1
    Int. Cl.7: C 07 J 53/00
    3. reakcióvázlat
    HU 223 755 Β1
    Int. Cl.7: C 07 J 53/00
    4. reakcióvázlat (37)
    HU 223 755 Β1
    Int. Cl.7: C 07 J 53/00
    5. reakcióvázlat
HU9800373A 1997-02-21 1998-02-20 Fogamzásgátló és csontritkulás elleni hatású szteroid vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU223755B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97102884 1997-02-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9800373D0 HU9800373D0 (en) 1998-04-28
HUP9800373A2 HUP9800373A2 (hu) 1998-11-30
HUP9800373A3 HUP9800373A3 (en) 1999-06-28
HU223755B1 true HU223755B1 (hu) 2005-01-28

Family

ID=8226513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800373A HU223755B1 (hu) 1997-02-21 1998-02-20 Fogamzásgátló és csontritkulás elleni hatású szteroid vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6077873A (hu)
EP (1) EP0869132B1 (hu)
JP (1) JP4392066B2 (hu)
KR (1) KR19980071540A (hu)
CN (2) CN101092442A (hu)
AR (1) AR011680A1 (hu)
AT (1) ATE205217T1 (hu)
AU (1) AU723713B2 (hu)
BR (1) BR9800718B1 (hu)
CA (1) CA2229960C (hu)
CZ (1) CZ50598A3 (hu)
DE (1) DE69801539T2 (hu)
DK (1) DK0869132T3 (hu)
ES (1) ES2164400T3 (hu)
HK (1) HK1016188A1 (hu)
HU (1) HU223755B1 (hu)
ID (1) ID19947A (hu)
IL (1) IL123195A (hu)
NO (1) NO310724B1 (hu)
NZ (1) NZ329789A (hu)
PL (1) PL188079B1 (hu)
PT (1) PT869132E (hu)
RU (1) RU2182153C2 (hu)
SG (1) SG60203A1 (hu)
TR (1) TR199800282A1 (hu)
TW (1) TW403736B (hu)
ZA (1) ZA981344B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW403736B (en) * 1997-02-21 2000-09-01 Akzo Nobel Nv Steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity
US6667299B1 (en) * 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
US6756366B1 (en) * 1999-04-06 2004-06-29 Akzo Nobel N.V. Orally active androgens
CO5271709A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
TWI225068B (en) 2000-06-06 2004-12-11 Akzo Nobel Nv Anellated steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity
JP2002241395A (ja) * 2001-02-16 2002-08-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオンの製造方法
US7250289B2 (en) 2002-11-20 2007-07-31 Affymetrix, Inc. Methods of genetic analysis of mouse
UA89964C2 (ru) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
EP2127656A4 (en) * 2006-12-20 2010-03-03 Landsteiner Scient S A De C V COMPOSITIONS OF RISEDRONATE AND VITAMIN D3
TW201109346A (en) * 2009-06-10 2011-03-16 Organon Nv Substituted 16,17-annellated steroid compounds for use in women's healthcare
US8367648B2 (en) 2009-06-10 2013-02-05 Msd Oss B.V. Substituted 16,17-annellated steroid compounds for use in womens healthcare

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991001958A2 (de) * 1989-08-04 1991-02-21 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen 11β-ARYL-GONA-4,9-DIEN-3-ONE
DE59005594D1 (de) * 1989-08-04 1994-06-09 Schering Ag 11 Beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-Methylen-estra-4,9-dien-3-one.
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
ZA94715B (en) * 1993-02-08 1994-10-24 Akzo Nv Steroids for treating menopausal complaints
TW403736B (en) * 1997-02-21 2000-09-01 Akzo Nobel Nv Steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity

Also Published As

Publication number Publication date
TW403736B (en) 2000-09-01
JPH10273499A (ja) 1998-10-13
MX9801428A (es) 1998-12-31
HU9800373D0 (en) 1998-04-28
PT869132E (pt) 2002-01-30
ATE205217T1 (de) 2001-09-15
CA2229960C (en) 2007-12-18
US6077873A (en) 2000-06-20
SG60203A1 (en) 1999-02-22
CN1197076A (zh) 1998-10-28
BR9800718A (pt) 1999-06-29
BR9800718B1 (pt) 2009-08-11
NO310724B1 (no) 2001-08-20
PL188079B1 (pl) 2004-12-31
HUP9800373A2 (hu) 1998-11-30
ES2164400T3 (es) 2002-02-16
AU723713B2 (en) 2000-09-07
CA2229960A1 (en) 1998-08-21
EP0869132B1 (en) 2001-09-05
NO980737D0 (no) 1998-02-20
HUP9800373A3 (en) 1999-06-28
DE69801539D1 (de) 2001-10-11
US6313180B1 (en) 2001-11-06
ZA981344B (en) 1998-08-27
DK0869132T3 (da) 2002-01-07
CZ50598A3 (cs) 1998-09-16
DE69801539T2 (de) 2002-04-18
CN101092442A (zh) 2007-12-26
ID19947A (id) 1998-08-27
TR199800282A1 (xx) 1998-09-21
NO980737L (no) 1998-08-24
IL123195A (en) 2002-11-10
PL324939A1 (en) 1998-08-31
IL123195A0 (en) 1998-09-24
EP0869132A1 (en) 1998-10-07
AR011680A1 (es) 2000-08-30
HK1016188A1 (en) 1999-10-29
AU5541298A (en) 1998-08-27
JP4392066B2 (ja) 2009-12-24
RU2182153C2 (ru) 2002-05-10
CN100522984C (zh) 2009-08-05
NZ329789A (en) 1999-09-29
KR19980071540A (ko) 1998-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0920441B1 (de) 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratriene, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratriene enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US5866560A (en) 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
HU229023B1 (en) 11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives
HUT77610A (hu) Ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, eljárás azok előállítására és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
HU223755B1 (hu) Fogamzásgátló és csontritkulás elleni hatású szteroid vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO1997045441A1 (de) 7α-(5-METHYLAMINOPENTYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(5-METHYLAMINOPENTYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
EP1237904B1 (en) 14,15-beta-methylene substituted androgens
HU221192B1 (en) Steroids with a spiromethylene lactone or lactol group, process for their production and pharmaceutical compositions containing the same
JPH02188599A (ja) ３―ケト―デルタ―４，９―１９―ノルステロイドから誘導される新物質及びそれらよりなる薬剤
MXPA98001428A (en) Steroid compounds that have anticonceptive and anti-osteoporo activity
EP1957515A2 (de) PRODRUGS ERbeta-SELEKTIVER SUBSTANZEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
WO2007062876A1 (de) Prodrugs er-beta-selektiver substanzen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
SK286852B6 (sk) 16,17-Karbocyklické kondenzované steroidné zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20041122

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee