SK287095B6

SK287095B6 - Androgénové zlúčeniny, použitie androgénových zlúčenín a súprava s ich obsahom

Info

Publication number: SK287095B6
Application number: SK758-2002A
Authority: SK
Inventors: Dirk Leysen; Der Louw Jaap Van; Bursi Roberta Buma; Gooyer Marcel Evert De
Original assignee: N.V. Organon
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2009-12-07
Also published as: DK1237904T3; CZ301376B6; CA2390226A1; CZ20021894A3; PL202999B1; PL355689A1; WO2001040255A3; NO322422B1; CO5251441A1; HUP0203611A3; MXPA02004939A; AR026655A1; CN1166680C; PE20011033A1; TWI275593B; EP1237904A2; HK1047596A1; NO20022564L; ES2258037T3; AU2838301A

Abstract

Opísané sú androgénové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa vyznačujú 14ß,15ß-cyklopropánovým kruhom a 17alfa-hydroxymetylovou skupinou na jadre steroidu a pri ktorých sa zistila vo všeobecnosti androgénová aktivita. Môžu byť použité na prípravu prostriedku na mužskú antikoncepciu, takisto ako na prípravu lieku na liečenie nedostatku androgénu.

Description

Predkladaný vynález sa týka steroidných zlúčenín, obsahujúcich cyklopropánový kruh, ktorý zahrnuje atómy uhlíka v polohách 14 a 15 kostry steroidu. Konkrétnejšie, vynález sa týka takých steroidných zlúčenín, ktoré majú androgénovú aktivitu.

Doterajší stav techniky

Steroidy, ktoré majú spomenutý cyklopropánový kruh, boli opísané v EP 768 316, a sú použiteľné v oblasti ženskej antikoncepcie a hormonálnej terapie proti endometrióze alebo klimakterickým ťažkostiam. Tieto steroidy sú opísané ako zlúčeniny, ktoré majú progestagénovú aktivitu, ako je napríklad 14o,15o-metylénestra-4,9-dién-3-ón-17a-ol a 3-oxo-140,15$-metylén-estra-4,9-dién-170-yl-(/V-fenyl)karbamát. Ani potencia, ani žiadne iné receptorové aktivity takýchto progestagénov nemôžu byť vyvodené z tohto opisu.

V nepredzverejnenej patentovej prihláške PCT/DE99/01795 (zverejnená 29. decembra 1999 ako WO 99/67276) bola opisovaná skupina 14,15-cyklopropylových steroidov, v rámci ktorých sa tam nachádzali aj isté Πβ-hydroxy substituované steroidy.

Ďalšou nepredzverejnenou patentovou prihláškou je WO 00/53619, v ktorej je opísaná skupina androgénových steroidov, ktoré majú 14β,17α konfiguráciu, pozri (14β,17α)-17-(hydroxymetyl)ové steroidy.

Predkladaný vynález teraz poskytuje novú skupinu steroidov všeobecného typu, ako bolo uvedené, ktoré majú neočakávanú androgénovú aktivitu. Na rozdiel od progestagénov už v danej oblasti techniky známych, androgény podľa vynálezu, ktoré zahrnujú niektoré veľmi účinné zlúčeniny, okrem iného vyhovujú požiadavkám, aby bol cyklopropánový kruh β-orientovaný a aby sa na uhlíkovom atóme v polohe 17 nachádzala hydroxylová skupina, ktorá je α-orientovaná. Následkom toho majú stetroidy podľa vynálezu ^-konfiguráciu, na rozdiel od prírodných steroidných hormónov, napríklad ako testosterón a estradiol, ktoré majú konfiguráciu 14α, 17β.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú androgénové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

kde

R¹ je O, (H,H), (H,OR), NOR, kde R je vodík, Ci_₆-alkyl, Ci_₆-acyl;

R² je vodík lebo C₁.₆-alkyl;

R³ je vodík; alebo R³ je Ci.₆-alkyl, C₂.₆-alkenyl alebo C₂.6-alkinyl, každý voliteľne substituovaný halogénom;

R⁴ je vodík, Ci.6-alkyl alebo C₂.₆-alkenyl;

R⁵ je C^-alkyl;

R^s je vodík, halogén alebo C₁.₄-alkyl;

R⁷ je vodík alebo Ci.₆-alkyl;

R⁸ je vodík, halogén alebo Cj._s-alkyl;

R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vodík; alebo R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle Ci.₆-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₃.₆-cykloalkyl, C₅.₆-cykloalkenyl alebo C₂.6-alkinyl, každý voliteľne substituovaný C, ₄-alkoxy alebo halogénom;

R¹¹ je vodík, SO3H, Ci.is-acyl; a bodkované čiary znamenajú voliteľné väzby, vybrané z Δ⁴, Ä⁵⁽¹⁰⁾ alebo Δ¹¹ dvojitej väzby, alebo Δ^4,9 alebo Δ⁴’¹¹ diénového systému, pod podmienkou, že ak R¹ je O, R² je H, R³ je H alebo C^-alkyl, R⁴ je H, R⁵ je metyl, R⁶ je H, R⁷ je H, R⁸ je El, R⁹ je H, R¹⁰ je H a je tam Δ⁴ dvojitá väzba, potom R¹¹ nemôže byť H.

Vynález sa netýka len steroidov všeobecného vzorca (I), ale taktiež ich farmaceutický prijateľných solí alebo esterov, proliečiv a prekurzorov.

Pojem Ci.6-alkyl vo všeobecnom vzorci (I) znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terciámy butyl, pentyl, a hexyl. Rovnako, pojem C]_4-alkyl znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. Výhodnými sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, a najvýhodnejšími alkylovými skupinami sú metyl a etyl.

Pojem C₂/,-alkenyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenylovú skupinu, obsahujúcu aspoň jednu dvojitú väzbu a 2 až 6 atómov uhlíka. Výhodne obsahujú alkenylové skupiny 2 až 4 atómy uhlíka, napríklad ako vinyl a propenyl.

Pojem C₂.6-alkinyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkinylovú skupinu, obsahujúcu aspoň jednu trojitú väzbu a 2 až 6 atómov uhlíka. Výhodne obsahujú alkinylové skupiny 2 až 4 atómy uhlíka, napríklad ako etinyl a propinyl.

Pojem C₃_6-cykoalkyl znamená cykloalkánový kruh obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka, ako je cyklopropán, cyklobután, cyklopentán a cyklohexán.

Pojem C₅_6-cykloalkenyl znamená cykloalkánový kruh, obsahujúci aspoň jednu dvojitú väzbu a 5 alebo 6 atómov uhlíka.

Pojem C|.₀-alkoxy znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyloxy skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je metyloxy, etyloxy, propyloxy, izopropyloxy, butyloxy, izobutyloxy, terciárny butyloxy, pentyloxy, a hexyloxy. Rovnako, pojem C_b4-alkoxy znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyloxy skupinu, obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka. Výhodné alkyloxy skupiny obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, a najvýhodnejšou je metyloxy.

Pojem C|.₍,-acyl znamená acylovú skupinu, získanú z karboxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, takú ako formyl, acetyl, propanoyl, butyryl, 2-metylpropanoyl, pentanoyl, pivaloyl, a hexanoyl. Rovnako, pojem C|_i5-acyl znamená acylovú skupinu, získanú z karboxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 15 atómov uhlíka. V rámci definície pojmov Ci.6-acyl a Ci.₁₅-acyl sú taktiež zahrnuté acylové skupiny získané z dikarboxylových kyselín, napríklad také ako hemi-maloyl, hemi-sukcinoyl, hemi-glutaroyl, a tak ďalej.

Pojem halogén znamená fluór, chlór, bróm, alebo jód. V prípade, že je halogén substituentom na alkylovej skupine, ako je tomu napríklad v definíciách substituentov R³, R⁶, R⁸, R⁹ a R¹⁰, výhodnými sú Cl a F, najvýhodnejším je F.

14p,15p-metylén-17a.-metaiiolové steroidné deriváty podľa vynálezu majú prirodzenú konfiguráciu 5a, 8β, 9α, 10β a 13β. Konfigurácia na C-17 je 17a. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať okrem toho jedno, alebo viac dodatočných chirálnych uhlíkových atómov. Z tohto dôvodu môžu byť tieto získané ako čisté diastereoizoméry, alebo ako zmes diastereoizomérov. Metódy na získanie čistých diastereoizomérov sú v oblasti techniky dobre známe, napríklad ako je kryštalizácia alebo chromatografia.

Vhodnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca (I) na terapeutické použitie sú tie, kde protiión je farmaceutický prijateľný. Ale soli kyselín všeobecného vzorca (I) môžu nájsť použitie, napríklad pri príprave alebo čistení farmaceutický prijateľnej zlúčeniny. Všetky soli, či už sú farmaceutický prijateľné alebo nie, sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu. Príkladmi solí kyselín podľa predkladaného vynálezu sú anorganické soli, ako je napríklad sodná soľ, draselná soľ, a soli získané z organických báz, ako sú amoniak, imidazol, etyléndiamín, trietylénamín a im podobné.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ako boli opísané v texte, vo všeobecnosti majú neočakávanú androgénovú aktivitu. Androgénová aktivita sa dá merať rôznymi spôsobmi. Teda, účinnosť androgénov sa môže stanoviť in vitro použitím cytoplazmatického androgénového receptora z ľudských buniek tumoru prsníka (MCF-7 bunková línia); pozri Bergink, E. W. a kol., Comparison of the receptor hinding properties of mandrolone and testosterone under in vitro and in vivo conditions, J. Steroid Biochem. 22. 831-836 (1985). Je taktiež možné použiť bunky vaječníkov čínskeho škrečka (CHO) transfekované s ľudským androgénovým recetorom (inkubačná doba 16 hodín, teplota 4 °C) a porovnané s afinitou 5a-dihydrotestosterónu [podľa postupu opísaného v Bergink, E. W. a kol., J. Steroid Biochem. 19, 1563-1570 (1983)]. Transaktivačná androgénová aktivita zlúčenín podľa vynálezu môže byť meraná napríklad v bunkách vaječníkov čínskeho škrečka (CHO) transfekovaných s ľudským androgénovým receptorom (hAR), v kombinácii s prsným nádorovým vírusom myší (MMTV) a s luciferázovým receptorovým génom (inkubačná doba 16 hodín, teplota 37 °C) a porovnaná s afinitou 5a-dihydro-testosterónu [podľa postupu opísaného v Schoonen, W. G. E. J. a kol., Analyt. Biochem. 261. 222-224 (1998)]. Na stanovenie účinnosti androgénov in vivo môže byť použitý klasický Hershbergerov test. V tomto teste sa preverujú androgénová (prírastok v hmotnosti prostaty) a anabolické účinky [nárast svalového zdvíhača ani (MLA)] zlúčenín na nedospelých kastrovaných potkanoch po dennom podaní počas siedmich dní; pozri Hershberger, L. G. a kol., Myotrophic activity of 19-Nortesto-sterone and other steroids determinated by modifled levator ani muscle method, Proceeding of the society for experimental biology and medicíne 83, 175-180 (1953). Navyše, účinok androgénových zlúčenín na LH supresiu môže byť testovaný na dospelých kastrovaných potkanoch podľa Kumar, N. a kol., The biological activity of 7alpha-metyl-193 nortestosterone is not amplified in malé reproductive tract as is that of testosterone, Endocrinology 130, 3677-3683 (1992).

Výhodné sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú relatívne vysokú androgénovú aktivitu. Teda výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, ktoré vyhovujú uvedenému všeobecnému vzorcu (I), kde R¹ je oxo, a bodkované čiary znamenajú Δ⁴ dvojitú väzbu. Výhodnejšími sú zlúčeniny podľa vynálezu, kde R³ je 7oc-metyl. Zvlášť výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je (7α,14β,15P,17cc)-17-(hydroxyme-tyl)7-metyl-14,15 -metylénestr-4-en-3 -ón.

Ako androgénové hormóny môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použité, inter alia, v mužskej antikoncepcii a mužskej HRT (doplnková hormonálna terapia). Teda, napríklad mužská antikoncepcia môže zahrnovať podávanie hormónov, kde progestagén slúži na dosiahnutie antikoncepčného účinku a androgén slúži na doplnenie výslednej zníženej hladiny testosterónu. Inou možnosťou je, že sa mužská antikoncepcia uskutoční s androgénovým hormónom samotným. Androgény môžu byť taktiež použité na prísun androgénu pre starších mužov s nedostatkom androgénu. Okrem ich použitia u mužov, môžu byť androgény podľa vynálezu použité taktiež u žien, napríklad ako terapia nahradenia androgénu u postmenopauzálnej ženy alebo u detí s nedostatkom androgénu.

Predkladaný vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutický prostriedok zahrnujúci steroidnú zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu zmiešanú s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, napr. ako je opísaná v štandardnom odkaze Gennaro a kol., Remmington's Pharmaceutical Sciences, (18. vydanie, Mack Publishing Company, 1990, pozri najmä časť 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Zmes steroidných zlúčenín podľa vynálezu a farmaceutický prijateľných pomocných látok môže byť stlačená do tuhých dávkových jednotiek, ako sú napríklad pilulky, tabletky, alebo môže byť spracovaná do kapsúl alebo čapíkov. Prostredníctvom farmaceutický vhodných kvapalín môžu byť zlúčeniny taktiež aplikované ako injekčné prípravky vo forme roztoku, suspenzie, emulzie, alebo ako sprej, napríklad nazálny sprej. Na vytvorenie dávkových jednotiek, napr. tabletiek sa zvažuje použitie bežných prísad, ako sú napríklad plnivá, farbivá, polyméme spojivá a im podobné. Vo všeobecnosti môže byť použitá akákoľvek farmaceutický prijateľná prísada, ktorá neinterferuje s úlohou účinnej zlúčeniny. Steroidné zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť taktiež zahrnuté v implantáte, vaginálnom krúžku, náplasti, géli a v akýchkoľvek prípravkoch na nepretržité uvoľňovanie.

Vhodné nosiče, s ktorými môžu byť prostriedky podávané, zahrnujú laktózu, škrob, celulózové deriváty a im podobné látky, alebo ich zmesi použité vo vhodných množstvách.

Ďalej sa vynález vzťahuje na použitie steroidných zlúčenín podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenie nedostatku androgénu, ako je napríklad HRT (doplnková hormonálna terapia) u muža alebo u ženy. Teda, vynález taktiež zahrnuje spôsob liečenia v oblasti mužskej alebo ženskej HRT, zahrnujúci podanie zlúčeniny opísanej v texte (vo vhodnej farmaceutickej dávkovej forme) pacientovi, trpiacemu na nedostatok androgénu.

Ďalej sa vynález vzťahuje na použitie steroidnej zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu lieku s antikoncepčným účinkom (pre ktorý sa v danej oblasti techniky taktiež používa výraz „ antikoncepčný prostriedok“). Teda vynález tiež poskytuje liečebné indikácie antikoncepcie, t. j. spôsob antikoncepcie, ktorý zahrnuje podanie zlúčeniny opísanej v texte (vo vhodnej farmaceutickej dávkovej forme) v kombinovanej terapii s alebo bez progestagénu subjektu, ktorým je samec, výhodne muž.

Androgény podľa vynálezu môžu byť taktiež použité v súprave pre mužskú antikoncepciu. Hoci táto súprava môže obsahovať len jeden alebo viac androgénov, je výhodné keď zahrnuje prostriedky na podanie progestagénu a prostriedky na podanie androgénu.

Nakoniec vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu, ktorá je opísaná v texte a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález taktiež poskytuje spôsob liečenia, zahrnujúci podanie terapeuticky účinného množstva 14β,15β-metylén-17a-metanolového steroidného derivátu, opísaného v texte samcovi (najmä mužovi) alebo samici (najmä žene), ktorý/á potrebuje prísun androgénu. Toto platí bez ohľadu na to, či potreba prísunu androgénu vzrástla v dôsledku mužskej antikoncepcie požadujúcej podanie sterilizačného prostriedku, ako je napríklad progestagén.

Ďalej vynález poskytuje spôsob antikoncepcie, zahrnujúci podanie ^3,k^)-metylén-17o'-mctanolového steroidného derivátu, opísaného v texte v dávkovom množstve a dávkovacom režime, ktoré sú postačujúce pre danú zlúčeninu, aby bola antikoncepčné účinná per s e pre samca v plodnom veku (najmä pre muža). Alternatívne, spôsob antikoncepcie podľa vynáleze zahrnuje podanie antikoncepčné účinnej kombinácie sterilizačného prostriedku, napríklad progestagénu, a 14β,15β-ΓηεΙγΙέη-17α-ιτΐ6ΐ3ηο1ονέ1κ) steroidného derivátu, opísaného v texte samcovi v plodnom veku (najmä mužovi).

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vyrobené množstvom spôsobov, ktoré sú známe v oblasti organickej chémie vo všeobecnosti, a najmä v oblasti chémie steroidov (pozri napr.: Fried, J. a kol., Organic Reactions in Steroid Chemistry, Volumes I a II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972).

Najpodstatnejšímje zavedenie ^.^-metylénovej skupiny a (substituovanej) 17a-(hydroxymetyl)-ovej skupiny do jadra steroidu.

Konvenčnou východiskovou zlúčeninou na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je oxo; R², R⁷, R⁸, a R¹¹ sú vodík; R³ a R⁴ sú vodík alebo C].6-alkyl; R⁵ je metyl; R⁶, R⁹ a R¹⁰ majú už uvedený význam; bodkované čiary znamenajú Δ⁴ dvojitú väzbu, je napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R³ a R⁴ sú vodík alebo C^-alkyl, ktorej príprava je známa z literatúry, alebo ktorá môže byť pripravená použitím štandardných postupov [pozri napr. US 3407217 (1965; R³ = II, R⁴ = II), FR 1434172 (1966; R³ = CH3, R⁴ = H), DE 2539300 (1976; R³ = H, R⁴ = CH3), WO 99/26962, (R³ = CH3, R⁴ = CH₃)]

Možný syntézny postup pre zlúčeniny podľa vynálezu začína transformáciou zlúčenín všeobecného vzorca (II) na Ä^l4-zlúčeniny všeobecného vzorca (III) použitím postupu, opísaného vo WO 00/53619. Adícia vhodného karbónového medziproduktu na Δ¹⁴ dvojitú väzbu poskytuje (14p,15P,17P)-3-metoxy-14,15-metylén-estra-l,3,5(10)-trién-17-olový derivát [Helquist, P., in Comprehensive Organic Synthesis, zv. 4, str. 951, Pergamon Press, Oxford, New York (1991); Nair, V., ibid., zv. 4, str. 999 (1991); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., 1989, str. 71], Oxidácia 17-hydroxylovej skupiny poskytuje (14p,15P)-3-metoxy-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-ónový derivát (pre dané oxidácie pozri Hudlicky, M., Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, Washington, DC, 1990), ktorý slúži ako východisková zlúčenina na zavedenie 17-karbinolového fragmentu.

Konverzia 17-oxo na 17-(CH₂OH) sa dá uskutočniť rôznymi spôsobmi:

a) 1: Wittigovou alebo Petersonovou reakciou na 17-metylénestra-l,3,5(10)-triénový derivát [Maercker, M., v Org. Reactions 14, str. 270, Wiley, New York, 1965; Ager, D. J., v Org. Reactions 38, str. 1, Wiley, New York, 1990]; 2: hydroboráciou, napríklad použitím 9-BBN, disiamylboránu, alebo texylboránu [pozri napr. Zweifel, G. a kol., v Org. Reactions 13, str. 1, Wiley, New York, 1963], čoho výsledkom je tvorba (17a)-estra-l,3,5(10)-trién-17-metanolového derivátu a/alebo zodpovedajúceho 17β izoméru.

b) 1: Konverziou 17-ketónu na (UPj-spiroestra-lXSÓOj-tnénfU.Ž'Joxirán reakciou napríklad so zmesou trimetylsulfóniumjodid/M-BuLi [Corey, E. J. a kol., J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965)]; 2: izomerizáciou katalyzovanou Lewisovou kyselinou 17P-oxiránu na 17a-formyl [Rickbom, B., v Comprehensive Organic Synthesis, zv. 3, str. 733, Pergamon Press, Oxford, New York (1991)]; 3: redukciou 17a-formylu na 17a-(CH₂OH).

c) 1: Konverziou 17-ketónu na 17-metylénovú zlúčeninu; 2: epoxidáciou s napr. peroxykyselinou, ako je napríklad m-chlórperbenzoová kyselina, na (17p)-spiro-estra-l,3,5(10)-trién[17,2']oxirán; 3: izomerizáciou katalyzovanou Lewisovou kyselinou na 17a-formyl, ako bolo opísané v bode (b); 4: redukciou 17a-formylu na 17a-(CH₂OH).

d) 1: Konverziou 17-ketónu na 17p-oxirán, ako bolo opísané v bodoch (b) a (c); 2: redukciou katalyzovanou Lewisovou kyselinou na 17-metanolový steroid [s použitím napríklad NaBH₃CN/BF₃.Et₂O, pozri: Tone, H. a kol., Tetrahedron Lett. 28,4569 (1987)].

e) 1: Reakciou 17-ketónu na 17-kyano steroid reakciou s tosylmetylizokyanidom [TosMIC, pozri Bull, J. R. a kol., Tetrahedron 31, 2151 (1975)]; 2: redukciou kyanovej skupiny na formylovú skupinu pomocou diizobutylamóniumhydridu; 3: redukciou 17-formylovej skupiny na 17-(CH₂OH).

f) 1: Wittigovou kondenzáciou s (Ph)₃P=CHOMe; 2: hydrolýzou výsledného enoléteru; 3: redukciou 17-formylovej skupiny na 17-(CH₂OH).

g) 1: Konverziou 17-ketónu na 17P-oxirán, ako bolo opísané v bodoch b a c; 2: elimináciou na estra-1,3,5(10), 16-tetraén-17-metanolový derivát; 3: hydrogenáciou Δ¹⁶ dvojitej väzby.

h) 1: Konverziou 17-ketónu na zodpovedajúci enoltriflát [pozri napr. Cacchi, S. a kol., Tetrahedron Lett. 25, 4821 (1984)]; 2: paládiom katalyzovanou alkoxy-karbonyláciou posledne uvedenej zlúčeniny na alkyl-estra-1,3,5(10),16-tetraén-17-karboxylát [Cacchi, S. a kol., Tetrahedron Lett. 26, 1109 (1985)]; 3: redukciou posledne uvedenej zlúčeniny na zodpovedajúci 17-metanolový derivát; 4: hydrogenáciou Δ¹⁶ dvojitej väzby.

i) 1: Konverziou 17-ketónu na alkyl-estra-l,3,5(10),16-tetraén-17-karboxylát, ako bol opísaný v bode h; 2: 1,4-redukciou, napr. hydrogenáciou alebo lítiom alebo sodíkom v kvapalnom amoniaku, na alkyl-estra-1,3,5( 10)-trién-17-karboxylátový derivát; 3: redukciou esteru na 17-(CH₂OH).

Niektoré z týchto metód (napr. b, c) poskytnú stereoselektívnu tvorbu 17a-(CH₂OH) izoméru. Iné (napr. a) môžu poskytnúť zmes, ktorá sa môže oddeliť pomocou chromatografie alebo kryštalizácie.

Takto získané (14p.l5p,17a)-3-metoxy-14,15-metylénestra-1.3,5(10)-trién-17-metanolové deriváty sa podrobia Birchovej redukcii a následnej hydrolýze, čím sa získajú (14p,15p,17a)-17-(hydroxymetyl)estr-4-en-3-ónové deriváty podľa vynálezu.

(14p,15p,I7a)-3-Metoxy-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-karboxaldehyd, uvedený, sa môže nechať reagovať s (organokovovou) zlúčeninou všeobecného vzorca R⁹M, v ktorom R⁹ má uvedený význam, s výnimkou vodíka, a M je Li, Na, K, MgX, ZnX, CeX₂, SiR₃ alebo SnR₃, čím sa získa 17-(CHR⁹OH) derivát, ktorý je bežne zmesou C-20 epimérov. Posledne uvedená zlúčenina môže byť izolovaná následne po Birchovej redukcii a hydrolýze, ako bolo opísané za poskytnutia (14p,15p,17a)-17-(CHR⁹OH)-14,15-metylénestr-4-en-3-ónových derivátov podľa vynálezu, v ktorých R⁹ má uvedený význam, s výnimkou vodíka.

(14p,15p,17a)-17-(CHR⁹OH)-3-Metoxy-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién sa môže oxidovať, čím sa získa 20-ketón, ktorý sa potom môže nechať zreagovať s (organokovovou) zlúčeninou všeobecného vzorca (R^IOM), kde R¹⁰ má uvedený význam, s výnimkou vodíka, a M má tiež uvedený význam. V tomto prípade Birchova redukcia a hydrolýza poskytne 17-(CR⁹R^I0OH) deriváty podľa vynálezu, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, s výnimkou vodíka.

Voliteľne, 20-ketón sa môže redukovať reakciou s LiAlH₄, NaBH₄, alebo iným redukčným činidlom. V tomto prípade, 17-(CHR⁹OH) deriváty sú získané s obrátenou stereochémiou na C-20. Epimerizácia na C-20 sa taktiež môže uskutočniť prostredníctvom Mitsunobuovej reakcie [Dodge, J. A. a kol., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6, 1 (1996)], alebo pôsobením metánsulfonylchloridu alebo p-toluénsulfonylchloridu, počom nasleduje reakcia s kyslíkovým nukleofilom [napr. peroxidom draselným, pozri Corey, E.J. a kol., Tetrahedron Lett. 3183 (1975)].

(14p,15p,17a)-3-Metoxy-14,15-metylénestra-2,5(10)-dién-17-metanolový derivát, t. j. produkt získaný po Birchovej redukcii, môže byť oxidovaný na zodpovedajúci 17-karboxaldehyd. Reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca R⁹M, ako bola opísaná a hydrolýza poskytuje 17-(CHR⁹OH) deriváty podľa vynálezu, ako už bolo opísané. Tento sled reakcií umožňuje zavedenie substitucnta R⁹, a analogicky R¹⁰, ktoré by nevydržali Birchovu redukciu. Voliteľne, 3-metoxy-2,5(10)-dién by mohol byť takisto konvertovaný na stabilnejší systém, napr. 3,3-dimetoxyestr-5(10)-énový derivát alebo estr-4-en-3-ón cyklický l,2-etándiyl(di-tio)acetálový derivát, skôr, ako sa uskutoční oxidácia a reakcia s R⁹M, a tak ďalej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so substituentmi na C-3, C-4, C-7, C-ll, C-I3, C-ľ, C-16 a C-17 inými ako sú tie, ktoré boli uvedené v definícii všeobecného vzorca (II), alebo zlúčeniny s R¹¹ iným ako vodík, alebo zlúčeniny neobsahujúce dvojitú väzbu v jadre steroidu, alebo s nenasýteniami inými ako Δ⁴ dvojitá väzba, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom.

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R¹ je (H,H), (H,OR), NOR, a R je H, C|.₆-alkyl alebo C|.₆-acyl, môžu byť pripravené zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ je oxo.

Zlúčeniny, v ktorých R² je Ci^-alkyl, sú získané zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R² je vodík.

Zlúčeniny so substituentom R³ iným ako vodík, môžu byť pripravené napr. zo (7a,17p)-7-etenyl-17-hydroxyestr-4-en-3-ónu, ktorý môže byť pripravený meď(I)-katalyzovanou 1,6-adíciou vinyllítiovej alebo vinylmagnéziovej zlúčeniny na napr. (17p)-17-(acetyloxy)estra-4,6-dién-3-ón [Syntex, DE 1143199 (1963)]. Konverzia na (7cc)-7-etenyl-3-metoxyestra-l,3,5(10)-trién-17-ón a tvorba funkcionalizovaného a/alebo nenasýteného bočného reťazca na C-7 zo 7-etenylu sa uskutočňuje použitím štandardných postupov, a zavedenie 14p,15p-metylénovej skupiny a bočného reťazca na C-17 sa dosahuje tak, ako bolo opísané. Presný sled reakčných krokov, potrebných na tieto operácie a na Birchovu redukciu a hydrolýzu výsledného estra-2,5(10)-diénu, je predpísaná spôsobmi, bežnými v syntetickej stratégii.

Zlúčeniny so substituentom R⁴ iným ako vodík, alebo C].₆-alkyl sa dajú získať napr. z (11β)-11-(hydroxymetyl)-3-metoxyestra-l,3,5(10)-trién-17-ón cyklického 1,2-etándiylacetálu [van den Broek, A. J. a kol., Steroids 30, 481 (1977)], alebo 3-meto-xyestra-l,3,5(10)-trién-l 1,17-dión cyklického 17-(1,2-etándiylacetálu) [van den Broek, A. J. a kol., Recl. Tráv. Chim. Pays-Bas 94, 35 (1975)].

Zlúčeniny, v ktorých R⁵ je napr. etyl, môžu byť pripravené napr. z 13-etylgon-4-én-3,17-diónu [Brito M. a kol., Synth. Comm. 26. 623 (1996)].

16-substituované zlúčeniny môžu byť získané prostredníctvom alkylácie na C-16 (14β,15β)-3-ιηοΙοχγ-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-ónového derivátu.

17β-31Εγ1ον8ηέ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť napr. získané alkyláciou alkyl-( 14β, 15β,~ 17a)-3-metoxy-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-karboxylátu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v kto6 rých R⁸ je hydroxy, Ci.₆-alkoxy alebo halogén, môžu byť pripravené zo (17P)-spiroestra-1,3,5(10)-trién[17,2']-oxiránu.

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R¹¹ je SO₃H alebo Cj.^-acyl, sú získané zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹¹ je vodík.

Zlúčeniny podľa vynálezu bez nenasýteností v steroidnom jadre sa vytvárajú z A⁴ zlúčenín, kde R¹ je oxo.

Zlúčeniny podľa vynálezu, obsahujúce Δ⁵⁽¹⁰⁾ dvojitú väzbu alebo Δ⁴’⁹ diénový systém sa dajú získať z Δ²·⁵⁽¹⁰⁾ diénov, získaných po Birchovej redukcii.

Zlúčeniny obsahujúce Δ¹¹ dvojitú väzbu môžu byť pripravené napr. z estra-4,1 l-dién-3,17-diónu [Broess, A. I. A. a kol. Steroids 57, 514 (1992)].

Vynález bude ďalej vysvetlený s odkazmi na nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (7α, 14β, 15 β, 17a)-17-(Hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón

i) Roztok (7a,17fi)-3-metoxy-7-metylestra-l,3,5(10),14-tetraén-17-olu [Segaloff, A. a kol., Steroids 22, 99 (1973); 25,4 g] a dijódmetánu (27 ml) v suchom dichlór-metáne (500 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C. V priebehu 1 hodiny sa pridal roztok dietylzinku v hexáne (15 % hmotnostných, 300 ml) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 21 hodín. Pridal sa ľad a zmes sa vliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Produkt sa extrahoval do dietyléteru, spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7α,14β,15β,17β)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-ol (6,50 g).

ii) Na roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (6,50 g) v acetóne (325 ml), ochladeného na teplotu 5 °C sa nechalo pôsobiť Jonesovým činidlom (8M, 11,9 ml). Po 15-minútovom miešaní pri teplote 5 až 10 °C sa pridal 2-propanol a zmes sa prefiltrovala. Filtrát sa skoncentroval; pridala sa voda a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, aby poskytli (7a,^,^)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestral,3,5(10)-trién-17-ón (6,57 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

iii) Terc-butoxid draselný (6,1 g) sa po častiach pridal k roztoku produktu, získaného v predchádzajúcom kroku (3,81 g) v zmesi suchého tetrahydrofuránu (26 ml) a suchého dimetylsulfoxidu (65 ml), obsahujúcej trimetylsulfóniumjodid (8,4 g). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas troch hodín a potom sa vliala do vodného roztoku chloridu amónneho. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal (7α,14β,15β,17β)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénspiroestra-l,3,5(10)-trién[17,2']oxirán (3,76 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

iv) Na roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (3,76 g) v 1,4-dioxáne (113 ml) sa nechalo pôsobiť vodným roztokom kyseliny chloristej (70 %, 1,80 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas dvoch hodín a potom sa na ňu nechalo pôsobiť ďalším podielom kyseliny chloristej (0,36 ml). Zmes sa miešala počas ďalších dvoch hodín a potom sa vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal (7a.l4p,15P,17a)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-karboxaldehyd (4,11 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

v) Roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (3,7 g) v suchom tetrahydrofuráne (24 ml) sa po kvapkách pridal do ľadovo-vychladenej suspenzie hydridu hlinitolítneho (1,90 g) v tetrahydrofuráne (24 ml). Po 1-hodinovom miešaní sa reakcia stlmila prídavkom nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Pridal sa etylacetát a zmes sa prefiltrovala cez dicalit. Organická fáza sa oddelila od vodnej fázy a premyla sa soľankou, vysušila sa nad síranom sodným a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7a,14p,153,17a)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-metanol (1,30 g).

vi) Produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,30 g) v suchom tetrahydrofuráne (27 ml) sa pridal k refluxovanému roztoku lítia (0,82 g) v kvapalnom amoniaku (54 ml). Reakčná zmes sa miešala pri refluxnej teplote počas 45-tich minút. Pridal sa Zerc-butanol a zmes sa miešala počas 30-tich minút. Pridal sa etanol a amoniaku sa nechal odpariť sa. Pridala sa voda a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal (7a,14P,15p,17a)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-2,5(10)-dién-17-metanol (1,17 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

vii) Na roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (1,17 g) v acetóne (23 ml) sa nechalo pôsobiť kyselinou chloristou (6 M, 2 ml). Po 1,5-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa pridal nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7oc,14p,15p,17a)-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (0,40 g). Teplota topenia 137 až 140 °C, [a]_D ²⁰ = +73,0° (c = 1,00, dioxán), 'H NMR (CDC1₃) δ 5,80 (bs, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,47 (dd, 1H, J = 8,3 a 5,1 Hz), 0,28 (dd, 1H, J = 5,1 a 3,5 Hz).

Príklad 2 (7a,14p,15p,17a)-17-(Hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-5(10)-en-3-ón

Na roztok (7a,14p,15p,17a)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-2,5(10)-dién-17-metanolu (príklad 1, krok vi; 7,38 g) v zmesi metanolu (68 ml) a tetrahydrofuránu (48 ml) sa nechalo pôsobiť roztokom kyseliny oxálovej (2,38 g) vo vode (40 ml). Po 1-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7a,14p,15p,17a)-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-5(10)-en-3-ón (4,27 g). 'H NMR (CDC1₃) δ 3,69 (m, 1H), 3,51 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 2,72 (bs, 2H), 2,46 (bs, 2H), 1,04 (s, 3H), 0,69 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,48 (dd, 1H, J = 8,3 a 5,1 Hz), 0,27 (dd, 1H, J = 5,1 a 3,1 Hz).

Príklad 3 (7a,14p,15P,17a)-17-(Hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-4,9-dién-3-ón

Fenyltrimetylamóniumtribromid (1,01 g) sa pridal k roztoku (7a,14p,15p,17a)-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-5(10)-en-3-ón (príklad 2, 0,85 g) v suchom pyridíne (25 ml). Po 1,5-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa zmes vliala do ľadovej vody a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom tiosiranu sodného a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7α.,14β,15β,17α)-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-4,9-dién-3-ón (0,18 g). 'H NMR (CDC1₃) δ 5,68 (s, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,01 (bs, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,69 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,52 (dd, 1H, J = 8,3 a 5,5 Hz), 0,38 (dd, 1H, J = 5,5 a 3,9 Hz).

Príklad 4 (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymetyl)-4,7-dimetyl-14,15 -metylénestr-4-en-3 -ón

i) Roztok (7a,14p,15p,17a.)-17-(liydiOxymetyl)-7-metyl-14,15-metylén-estr-4-en-3-ónu (príklad 1, 0,40 g) v zmesi formaldehydu (37 % hmotn. vo vode, 0,24 ml), trietylamínu (0,288 ml), tiofenolu (0,276 ml) a etanolu (0,721 ml) sa miešal počas noci pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa vliala do vodného roztoku hydroxidu draselného (0,5M) a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli vodným roztokom hydroxidu draselného (0,5M) a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7a,14p,15p,17a)-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-4-[(fenyltio)-metyl]-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (0,13 g).

ii) Na roztok produktu, získaného v predchádzajúcom kroku (0,13 g) v acetóne (4,8 ml) sa nechalo pôsobiť Raney-niklom (suspenzia v etanole, 0,5 ml) a zmes sa ohrievala pri refluxnej teplote počas 45-tich minút. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7a,143,15P,17a)-17-(hydroxymetyl)-4,7-dimetyl-14,15-metylénestr-4-én-3-ón (0,050 g). 'H NMR (CDC1₃) δ 3,69 (dt, časť A systému AB, IH, J = 10,6 a 5,1 Hz), 3,50 (ddd, časť B systému AB, IH, J = 10,6, 8,3 a 4,7 Hz), 2,76 (dd, IH, J = 13,4 a 3,1 Hz), 1,78 (t, 3H, J = 1,2 Hz), 1,08 (s, 3H), 0,61 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,47 (dd, IH, J = 8,3 a 5,1 Hz), 0,27 (dd, IH, J = 5,1 a 3,5 Hz).

Príklad 5 (7a,14p,15P,17cc)-7-Etyl-17-(hydroxymctyl)-14,15-metylénestr-4-en-3-ón

i) Chlórtrimetylsilán (19 ml) sa pridal v priebehu 5-tich minút k suspenzii (17a)-17-hydroxy-19-norpregna-4,6-dién-20-in-3-ónu [Syntex S. A., GB 935116 (1958); 18,0 g] v zmesi dichlórmetánu (300 ml) a pyridínu (25 ml), ochladenej na teplotu 0 °C. Po 2-hodinovom miešaní pri teplote 0 °C sa reakčná zmes vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahoval do dichlórmetánu; spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal (17a)-17-[(trimetylsilyl)oxy]-19-norpregna-4,6-dién-20-m-3-ón (22,3 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

ii) Zmes lítia (5,0 g) a suchého dietyléteru (200 ml) sa ochladila na teplotu -30 °C. Ďalej sa po kvapkách pridal brómetán (26,9 ml), a potom sa výsledný roztok etyllítia preniesol k suspenzii jodidu meďného (30,6 g) v suchom tetTahydroíuráne (140 ml), ochladenom na teplotu -30 °C. Výsledný meďný roztok sa miešal počas 45-tich minút pri tejto teplote a po kvapkách sa pridal roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (20,0 g) v suchom tetrahydrofuráne (160 ml). Po 45-minútovom miešaní pri teplote -25 °C sa pridal chlórtrimetylsilán (20 ml) a v miešaní sa pokračovalo ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa vliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal (7cc,17a)-7-etyl-3,17-bis[(trimetylsilyl)oxy]-19-norpregna-3,5-dién-20-ínu (29,5 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

iii) Na roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (29,5 g) v acetóne (400 ml) sa nechalo pôsobiť kyselinou chloristou (2,3M, 20 ml). Po 1,5-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes neutralizovala nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Acetón sa odstránil za zníženého tlaku a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čim sa získal (7a,17a)-7-etyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-én-20-in-3-ón (19,5 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

iv) Po kvapkách sa pridala kyselina chlorovodíková (6M, 240 ml) k suspenzii dicalitu (240 g) v metanole (1200 ml). Po 20-minútovom miešaní pri izbovej teplote sa prostredníctvom filtrácie zhromaždil dicalit a premýval sa vodou, kým nebol neutrálny. Potom sa suspendoval vo vode (960 ml). Za dynamického miešania sa pridal trihydrát dusičnanu meďnatého (145 g), po ktorom nasledovalo opatrné pridanie roztoku uhličitanu sodného (72,2 g) vo vode (360 ml). Po 30-minútovom miešaní sa produkt zhromaždil pomocou filtrácie a premyl sa vodou do neutrálnej reakcie. Produkt sa sušil pri teplote 80 °C za zníženého tlaku, čím sa získal uhličitan meďnatý na dicalite (310 g). Zmes produktu, získaného podľa kroku iii (19,5 g) a uhličitanu meďnatého na dicalite (70 g) v toluéne (330 ml) sa zohrievala pri refluxnej teplote počas 9-tich hodín za odstraňovania vody, použitím Dean-Starkovej pasce. Reakčná zmes sa prefiltrovala, zvyšky sa dôkladne premyli etylacetátom a filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7a)-7-etylestr-4-én-3,17-dión (9,14 g).

v) Roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (9,14 g), bromid meďnatý (13,6 g) a bromid lítny (2,64 g) v acetonitrile (285 ml) sa miešal pri izbovej teplote počas 4 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vody a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7a)-7-etyl-3-hydroxyestra-l,3,5(10)-trién-17-ón (6,54 g).

vi) Zmes produktu získaného v predchádzajúcom kroku (6,54 g), suchého uhličitanu draselného (18,6 g), jódmetánu (5,6 ml) a suchého dimetylformamidu (22 ml) sa miešala pri izbovej teplote počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa vliala do vody a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čim sa získal (7a)-7-etyl-3-metoxyestra-l,3,5(10)-trién-17-ón (6,77 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

vii) Roztok diizopropylamínu (6,15 ml) v suchom tetrahydrofuráne (70 ml) sa ochladil na teplotu -30 °C. n-BuLi (1,6M roztok v hexánoch, 27,5 ml) sa pridal po kvapkách a miešanie pokračovalo počas 30-tich minút. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu -50 °C a po kvapkách sa pridal roztok produktu, získaného v predchádzajúcom kroku (6,95 g) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml). Miešanie pokračovalo počas 1-nej hodiny. Po ochladení na -60 °C sa pridal chlórtrimetylsilán (11,1 ml). Zmes sa miešala 20 minút a potom sa na ňu nechalo pôsobiť roztokom fenyltrimetylamóniumtribromidu (10,0 g) v suchom pyridíne (31 ml). Po 1-hodinovom miešaní pri teplote -60 °C sa zmes vliala do vody a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7α,16α)-16-bróm-7-etyl-3-metoxyestra-l,3,5(10)-trién-17-ón (8,75 g).

viii) Zmes produktu získaného v predchádzajúcom kroku (8,75 g), bromidu lítneho (12,7 g) a uhličitanu litneho (10,9 g) v suchom dimetylformamide (77 ml) sa ohrievala za refluxu počas 3,25 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes vliala do vody a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7oc)-7-etyl-3-metoxyestra-l,3,5(10),14-tetraén-17-ón (4,31 g) a (7a,14P)-7-etyl-3-metoxyestra-l,3,5(10),15-tetraén-17-ón (1,0 g).

ix) Roztok borohydridu sodného (0,21 g) a hydroxidu sodného (0,44 g) v metanole (50 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku (7a)-7-etyl-3-metoxyestra-l,3,5(10),14-tetraén-17-ónu (4,31 g) v dichlórmetáne (12 ml) a metanole (20 ml), ochladenému na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa miešala počas 1,5 hodiny, stlmila sa acetónom (4 ml) a potom sa vliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čim sa získal (7oc,17P)-7-etyl-3-metoxyestra-l,3,5(10),14-tctraén-17-ol (4,28 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

x) Podľa postupu analogickému kroku i) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (24,27 g) konvertoval na (7a,14p,15p,17P)-7-etyl-3-metoxy-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-ol (12,82 g).

xi) Podľa postupu analogickému kroku ii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (14,03 g) konvertoval na (7a,14p,15p)-7-ctyl-3-mctoxy-14,15-mctyléncstra-l,3.5(10)-trién-17-ón (7,34 g).

xii) Podľa postupu analogickému kroku iii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (6,80 g) konvertoval na (7a,14p,15P,17P)-7-etyl-3-metoxy-14,15-metylénspiroestra-l,3,5(10)-trién[17,2']oxirán (7,24 g).

xiii) Podľa postupu analogickému kroku iv) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (7,24 g) konvertoval na (7a,14p,15p,17a)-7-etyl-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-karboxaldehyd (8,48 g).

xiv) Podľa postupu analogickému kroku v) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (8,48 g) konvertoval na (7cc,14P,15p,17a)-7-etyl-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-metanol (Wg).

xv) Podľa postup analogickému kroku vi) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,23 g) konvertoval na (7 α, 14β, 15 β, 17a)-7-etyl-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-2,5( 10)-dién-17-metanol (1,19 g).

xvi) Podľa postupu analogickému kroku vii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,19 g) konvertoval na (7a.l4p,15p,17a)-7-etyl-17-(hydroxymetyl)-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (0,40 g). 'H NMR (CDC1₃) δ 5,82 (m, IH), 3,69 (dt, časť A systému AB, IH, J = 10,6 a 5,5 Hz), 3,51 (ddd, časť B systému AB, IH, J = 10,6, 7,9 a 4,7 Hz), 1,09 (s, 3H), 0,79 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,45 (dd, IH, J-8,3 a 5,5 Hz), 0,27 (dd, IH, J = 5,5 a 3,5 Hz).

Príklad 6 (7α,14β,15β,17α)-13 -Etyl-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15 -metyléngon-4-en-3 -ón

i) Tetrapropylamóniumrutenistan (1,3 g) sa pridal k roztoku (7a,17P)-13-etvl-3-metoxy-7-metylgona-l,3,5(10)-trién-17-ol [FRAD 87961 (1966); 19,5 g] a 4-metyl-morfolín-A-oxidu (21,5 g) v acetóne (513 ml). Po 30-minútovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes prefiltrovala cez dicalit a oxid kremičitý. Filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia surového produktu poskytla (7a)-13-etyl-3-metoxy-7-metylgona-l,3,5(10)-trién-17-ón (11,0 g).

ii) Kyselina p-toluénsulfónová (0,41 g) sa pridala k roztoku produktu, získaného v predchádzajúcom kroku (9,9 g) v zmesi etylénglykolu (13,3 ml) a trietylortoformiátu (23,9 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas troch hodín. Pridal sa dodatočná kyselina p-toluénsulfónová (0,41 g) a v miešaní sa pokračovalo počas dvoch hodín. Pridala sa voda a v miešaní sa pokračovalo počas ďalšej 1 hodiny. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou roztokom, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal (7a)-13-etyl-3-metoxy-7-metylgona-l,3,5(10)-trién-17-ón cyklický 1,2-etándiylacetál a východisková zlúčenina (10,5 g, pomer 1 : 1). Postup sa opakoval, aby sa dosiahla úplná konverzia východiskovej zlúčeniny. Produkt (9,8 g) sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

iii) Fenyltrimetylamóniumtribromid (8,25 g) sa pridal k roztoku produktu, získaného v predchádzajúcom kroku (9,80 g) v suchom tetrahydrofuráne (55 ml). Po 1-hodinovom miešaní sa pridal dodatočný fenyltrimetylamóniumtribromid (4,12 g) a pokračovalo sa v miešaní počas ďalšej 1 hodiny. Reakčná zmes sa vliala do nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal (7a,16a)-16-bróm-13-etyl-3-metoxy-7-metylgona-l,3,5(10)-trién-I7-ón cyklický 1,2-etándiyl- acetál (14,5 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

iv) Na roztok produktu, získaného v predchádzajúcom kroku (14,5 g) v suchom dimetylsulfoxide (55 ml) sa nechalo pôsobiť terc-butoxidom draselným (12,4 g) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 1,5 hodiny. Pridal sa dodatočný terc-butoxid (12,4 g) a reakčná zmes sa miešala počas ďalších troch hodín pri teplote 40 °C. Zmes sa vliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a produkt sa extrahoval etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7a)-13-etyl-3-metoxy-7-metylgona-l,3,5(10),15-tetraén-17-ón cyklický 1,2-etándiylacetál (6,30 g).

v) Na roztok produktu, získaného v predchádzajúcom kroku (6,3 g) v suchom toluéne (162 ml) sa nechalo pôsobiť pyridínium-p-toluénsulfonátom (4,21 g) a zohrieval sa pri refluxnej teplote počas 1 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal (7oc)-13-etyl-3-metoxy-7-metylgona-l,3,5(10),14-tetraén-17-όη cyklický 1,2-etándiylacetál (6,5 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

vi) Na roztok produktu, získaného v predchádzajúcom kroku (6,5 g) v suchom toluéne (251 ml) sa nechalo pôsobiť kyselinoup-toluénsulfónovou (3,5 g) a roztok sa zohrieval pri refluxnej teplote počas 45-tich minút. Po ochladení sa reakčná zmes vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal (7a)-13-etyl-3-metoxy-7-metylgona-l,3,5(10),14-tetraén-17-ón (5,9 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

vii) Podľa postupu analogickému kroku v) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (5,9 g) konvertoval na (7a,173)-13-etyl-3-metoxy-7-metylgona-l,3,5(10),14-tetraén-17-ol (4,4 g).

viii) Podľa postupu analogickému kroku i) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (2,9 g) konvertoval na (7cc,143,15P,17P)-13-etyl-3-metoxy-7-metyl-14,15-metyléngona-l,3,5(10)-trién-17-ol (1,4 g).

ix) Podľa postupu analogickému kroku ii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,4 g) konvertoval na (7a,14p,15P)-13-etyl-3-metoxy-7-metyl-14,15-metyléngona-l,3,5(10)-trién-17-ón (1,4 g).

x) Podľa postupu analogickému kroku iii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,3 g) konvertoval na (7a,14p,15p,17P)-13-etyl-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénspirogona-l,3,5(10)-trién[17,2']oxirán (1,36 g).

xi) Podľa postupu analogickému kroku iv) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,36 g) konvertoval na (7a,14P,15P,17a)-13-etyl-3-metoxy-7-metyl-14,15-metyléngona-l,3,5(10)-trién-17-karboxaldehyd (1,35 g).

xii) Podľa postupu analogickému kroku v) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,35 g) konvertoval na (7a,14p,15p,17a)-13-etyl-3-metoxy-7-metyl-14,15-metyléngona-l,3,5(10)-trién-17-metanol (0,80 g).

xiii) Podľa postupu analogickému kroku vi) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,60 g) konvertoval na (7a,14p,15p,17a)-13-etyl-3-metoxy-7-metyl-14,15-metyléngona-2,5(10)-dién-17-metanol (0,60 g).

xiv) Podľa postupu analogickému kroku vii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,60 g) konvertoval na (7a,14P,15p,17a)-13-etyl-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metyléngon-4-en-3-ón (0,17 g). 'H NMR (CDC1₃) δ 5,79 (bs, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,59 (d, 3H, J = = 7,1 Hz), 0,57 (dd, 1H, J = 7,9 a 5,1 Hz), 0,41 (dd, 1H, J = 5,1 a 3,5 Hz).

Príklad 7 (7a,14P,15P,16p,17a)-17-(Hydroxymetyl)-7,16-dimetyl-14,15-metylénestr-4-én-3-ón

i) Roztok bis(trimetylsilyl)amidu lítneho (20,2 ml) v tetrahydrofuráne (35 ml) sa ochladil na teplotu -40 °C. Po kvapkách sa pridal roztok (7a,14p,15P)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-l,3,5(I0)-trién-17-ónu (príklad 1, krok ii); 5,60 g) v suchom tetrahydrofuráne (24 ml) a reakčná zmes sa miešala počas 30-tich minút. Potom sa pri teplote -30 °C pridal jódmetán (2,4 g) a miešanie pokračovalo počas 45-tich minút. Zmes sa vliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal (7a,14P,15P,16a)-3-metoxy-7,16-dimetyl-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-ón (5,99 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

ii) Zmes metyltrifenylfosfóniumbromidu (17 g), terc-butoxidu draselného (4,4 g) a suchého toluénu (173 ml) sa ohrievala pri refluxnej teplote počas 1 hodiny. Po kvapkách sa pridal ketón (5,04 g) získaný v predchádzajúcom kroku v suchom toluéne (40 ml) a pokračovalo sa v ohrievaní počas troch hodín. Po ochladení sa reakčná zmes vliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7cz,14[3,153,163)-3-metoxy-7,16-dimetyl-17-metylén-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién (3,61 g).

iii) K roztoku produktu (3,0 g) získaného v predchádzajúcom kroku v suchom dichlórmetáne (51 ml), obsahujúcom tuhý hydrogenuhličitan sodný (3 g) sa pridala kyselina m-chlórperbenzoová (70 až 75 %, 2,3 g). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas troch hodín; po 1 hodine a po 2 hodinách sa jednotlivo pridali ďalšie podiely kyseliny w-chlórperbenzoovej (70 až 75 %, 0,77 g). Reakčná zmes sa vliala do nasýte12 ného vodného roztoku síranu sodného a produkt sa extrahoval do dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyli vodným roztokom hydroxidu sodného (10 %) a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čo poskytlo (7a,14p,15P,16p,17p)-3-metoxy-7,16-dimetyl-14,15-metylénspiroestra-l,3,5(10)-trién[17,2']oxirán (2,85 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

iv) Podľa postupu analogickému kroku iv) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (2,85 g) konvertoval na (7α,14β,15β,16β,17α)-3-metoxy-7,16-dimetyl-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-karboxaldehyd (2,99 g).

v) Podľa postupu analogickému kroku v) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (2,99 g) konvertoval na (7a,^,^,^,17a)-3-metoxy-7,16-dimetyl-14,15-metylénestra-l,3,5,(10)-trién-17-metanol (0,30 g).

vi) Podľa postupu analogickému kroku vi) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,30 g) konvertoval na (7α,14β,15β,16β,17α)-3-metoxy-7,16-dimetyl-14,15-metylénestra-2,5,(10)-dién-17-metanol (0,31 g).

vii) Podľa postupu analogickému kroku vii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,31 g) konvertoval na (7α,14β,15β,16β,17α)-17-(hydroxymetyl)-7,16-dimetyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (0,053 g). ’H NMR (CDClj) δ 5,80 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,01 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,38 (dd, 1H, J = 7,9 a 5,1 Hz), 0,25 (dd, 1H, J = 5,1 a 3,5 Hz).

Príklad 8 (7α,14β,15β,17β)-17-Hydroxy-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15 -metylénestr-4-en-3 -ón

i) Hydroxid draselný (3,28 g) sa pridal k roztoku (7oc,^,^,^)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénspiroestra-l,3,5(10)-trién[17,2']oxirán (príklad 1, krok iii); 5,00 g) v zmesi dimetylsulfoxidu (147 ml) a vody (25,3 ml). Reakčná zmes sa počas noci miešala pri teplote 100 °C a potom sa vliala do vodného roztoku chloridu amónneho. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7α,14β,15β,^)-17-(hydroxymetyl)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-ol (1,02 g).

ii) Podľa postupu analogickému kroku vi) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,02 g) konvertoval na (7a,^,^,^)-17-(hydroxymetyl)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-2,5,(10)-dién-17-01 (1,05 g).

iii) Podľa postupu analogickému kroku vii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (1,05 g) konvertoval na (7α,14β,15β,17β)-17-hydroxy-17-(hydroxymetyl)-7-metoxy-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (0, 12 g). 'H NMR (CDC1₃) δ 5,80 (bs, 1H), 3,63 (dd, časť A systému AB, 1H, J = 10,6 a 4,7 Hz), 3,46 (dd, časť B systému AB, 1H, J = 10,6 a 5,1 Hz), 1,11 (s, 3H), 1,10 (dd, 1H, J = 4,7 a 3,9 Hz), 0,61 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J = 8,3 a 4,7 Hz).

Príklad 9 (7a,^,^,^)-17-[(Acetyloxy)metyl]-17-fluór-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (a) a (7α,14β,15β,17 β)-17-fluór-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15 -metylénestr-4-en-3 -ón (b)

i) Na roztok (7oc,14p,15p,17P)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénspiroestra-l,3,5(10)-trién[17,2']oxiránu (príklad 1, krok iii); 1,75 g) v suchom dietyléteri (43,7 ml), ochladenom na teplotu -10 °C sa pôsobilo bórtrifloriddietyleterátom (1,75 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 15-tich minút a potom sa stlmila nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7α,14β,15β,17β)-17-fluór-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-1,3,5(10)-trién-17-metanol (0,36 g).

ii) Podľa postupu analogickému kroku vi) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,36 g) konvertoval na zmes (7α, 14β,15β,^)-17-fluór-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-2,5,(10)-dién-l7-metanol a (7α,14β,15β,17α)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-2,5,(10)-dién-17-metanol (0,36 g, pomer 1 : :3).

iii) Podľa postupu analogickému kroku vii) v príklade 1, sa zmes produktov, získaných v predchádzajúcom kroku (0,36 g) konvertovala na (7a,^,^,^)-17-fluór-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón a (7α,14β,15β,17α)-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (0, 32 g, pomer 1 : 3).

iv) Na roztok zmesi produktov, získaných v predchádzajúcom kroku (0,32 g) v zmesi suchého pyridínu (1,50 ml) a suchého tetrahydrofuránu (5 ml), obsahujúcej 4-(dimetylammo)pyridín (0,005 g) sa nechalo pôsobiť acetanhydridom (0,90 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 1,5 hodiny a potom sa stlmila ľadovou vodou, nasledovanou prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli vodou, vodnou kyselinou sírovou (2M) a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7α,14β,15β,17β)-17-[(acetyloxy)metyl]-17-fluór-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (0,050 g). *H NMR (CDC1₃) δ 5,81 (bs, 1H), 4,22 (dd, časť A systému AB, 1H, J = 22,8 a 12,2 Hz), 4,12 (dd, časť B systému AB, 1H, J = 22,4 a 12,2 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,17 (d, 3H, J = 2,8 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz).

v) Na roztok produktu získaného podľa kroku iv) (0,030 g) v metanole (1 ml) sa nechalo pôsobiť roztokom hydroxidu sodného (0,009 g) v zmesi metanolu (0,3 ml) a vody (0,03 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 30-tich minút a vliala so do ľadovej vody. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli soľankou roztokom, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čo poskytlo (7a,14p,15p,17P)-17-fiuór-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (0,030 g).). 'H NMR (CDCI3) δ 5,81 (bs, 1H), 3,74 (ddd, časť A systému AB, 1H, J = 20,4, 12,2 a 6,6 Hz), 3,60 (ddd, časť B systému AB, 1H, J = 22,8, 12,2 a 6,7 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 2,8 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz); ¹⁹F NMR (CDC1₃) δ - 156,08 (s).

Príklad 10 (7α,14β,15β,17β)-17-[(Acetyloxy)metyl]-17-fluór-7-metyl-14,15-metylénestr-5(10)-en-3-ón

i) Podľa postupu opísanému v príklade 2, sa zmes (7α,14β,15β,17β)-17-fluór-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-2,5(10)-dién-17-metanolu a (7α,14β,15β, 17a)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-2,5(10)-dién-17-metanolu (0,076 g, pomer 1 : 3) (príklad 9, krok ii) konvertovala na zmes (7α,14β,15β,17β)-17-ίΚι0Γ-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-5(10)-en-3-ónu a (7α, 14β, 15β, 17a)- 17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-5(10)-en-3-ónu (0, 060 g, pomer 1 : 3).

ii) Podľa postupu analogickému kroku iv) v príklade 9, sa zmes produktov získaná podľa kroku i) (0,060 g) acetylovala a rozdelila pomocou kolónovej chromatografie, čo poskytlo (7α,14β,15β,17β)-17-[(acetyloxy)metyl]-17-fluór-7-metyl-14,15-metylénestr-5(10)-en-3-ón (0,008 g). 'H NMR (CDC1₃) δ 4,25 (dd, časť A systému AB, 1H, J = 23,6 a 12,2 Hz), 4,12 (dd, časť B systému AB, 1H, J = 22,4 a 12,2 Hz), 2,73 (bs, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J “2,8 Hz), 0,69 (d, 3H, J = 7,1 Hz).

Príklad 11 (7a,14p,153,17a,20S)-20-Hydroxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregn-4-en-3-ón (a) a (7α,14β,15β,17α,20R)-20-hydroxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregn-4-en-3-ón (b)

i) Na roztok (7a,14P,15P,17a)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-karboxaldehydu (príklad 1, krok iv); 2,50 g) v suchom tetrahydrofuráne (15,4 ml), ochladený na teplotu 0 °C sa nechalo pôsobiť metylmagnézium-chloridom (1,5M roztok v tetrahydrofuráne, 62 ml). Po 15-minútovom miešaní sa reakčná zmes stlmila prídavkom nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7a,14p,15p,17a,20ó)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-ol (0,84 g) a (7a,14p,15P,17a,20R)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-ol (0,23 g).

iia) Podľa postupu analogickému kroku vi) v príklade 1, sa (7α,14β,15β,17α, 20S)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-ol (0,48 g) konvertoval na (7a,14P,15P,17a,205j-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylén-I9-norpregna-2,5(10)-dién-20-ol (0,59 g).

iib) Podľa postupu analogickému kroku vi) v príklade 1, sa (7α,14β,15β,17α, 20R)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-ol (0,23 g) konvertoval na (7a,14p,15p,17a,207?)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregna-2,5(10)-dién-20-ol (0,11 g).

iiia) Podľa postupu analogickému kroku vii) v príklade 1, sa (7α,14β,15β,17α, 20S)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregna-2,5(10)-dién-20-ol (0,59 g) konvertoval na (7a,14p,15p,17a,20S)-20-hydroxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregn-4-en-3-ón (0,33 g). 'H NMR (CDC1₃) δ 5,80 (m, IH), 3,73 (m, IH), 1,20 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,44 (dd, IH, J = 7,9 a 5,1 Hz), 0,26 (dd, IH, J = 5,1 a 3,1 Hz).

iiib) Podľa postupu analogickému kroku vii) v príklade 1, sa (7α,14β,15β,Ι7α, 20R)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregna-2,5(10)-dién-20-ol (0,11 g) konvertoval na (7α,14β,Ι5β,17α,20Λ)-20-hydroxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregn-4-en-3-ón (0,060 g). *H NMR (CDC1₃) δ 5,80 (m, IH), 3,77 (m, IH), 1,22 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,16 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,45 (dd, IH, J = 8,3 a 5,1 Hz), 0,23 (dd, IH, J = 5,1 a 3,5 Hz).

Príklad 12 (7α,14β,Ι5β,17α)-20-Ι Iydroxy-7,20-dimetyl-14,15-metylén-19-norpregn-4-en-3 -ón

i) Podľa postupu analogickému v kroku ii) v príklade 1, sa zmes (7α,14β,15β, 17a,20*S)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregna-1,3,5(10)-trién-20-olu a (7a,^,^,17a,20/?)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-olu (príklad 11, krok i); 0,45 g, pomer 1 : 1) konvertovala na (7α,14β,15β, 17a)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylén-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-ón (0,55 g).

ii) Podľa postupu analogickému kroku i) v príklade 11, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,55 g) konvertoval na (7α, 14β,15β,17a)-3-metoxy-7,20-dimetyl-14,15-metylén-l9-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-ol (0,26 g).

iii) Podľa postupu analogickému kroku vi) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,14 g) konvertoval na (7a,14p,15p,17a)-3-metoxy-7,20-dimetyl-14,15-metylén-19-norpregna-2,5(10)-dién-20-ol (0,14 g).

iv) Podľa postupu analogickému kroku vii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,14 g) konvertoval na (7a,143,15P,17a)-20-hydroxy-7,20-dimetyl-14,15-metylén-19-norpregn-4-en-3-ón (0,050 g). *H NMR (CDC1₃) δ 5,80 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,42 (dd, 1H, J = 7,9 a 5,1 Hz), 0,25 (dd, 1H, J = 5,1 a 3,5 Hz).

Príklad 13 (7a,14p,15p,17a,20S)-17-(l-Hydroxypropyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila zo (7a,14p,15P,17a)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-karboxaldehydu (príklad 1, krok iv) použitím postupov opísaných v príklade 11. 'HNMR (CDC1₃) δ 5,80 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7,9 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,43 (m, 1H), 0,24 (m, 1H).

Príklad 14 (7a,143,153,17a)-17-[(Acetyloxy)metyl)]-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón

OAc

Na roztok (7a,14p,153,17a)-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ónu (príklad 1, 0,20 g) v zmesi suchého pyridínu (1,76 ml) a suchého tetra-hydrofuránu (8,8 ml) sa nechalo pôsobiť acetanhydridom (1,06 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas noci a potom sa stlmila vodou. Po 1-hodinovom miešaní sa produkt extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čo poskytlo (7a,14p,15p,17a)-17-[(acetyloxy)metyl]-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (0,22 g). 'H NMR (CDC1₃) δ 5,80 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 4,05 (dd, časť A systému AB, 1H, J = 11,0 a 6,3 Hz), 3,95 (dd, časť B systému AB, 1H, J = 11,0 a 7,1 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,48 (dd, 1H, J = 8,3 a 5,1 Hz), 0,27 (dd, 1H, J = 5,1 a 3,5 Hz).

Príklad 15

Podľa postupu analogickému kroku v) v príklade 1 a s použitím zlúčenín z príkladov 1, 2 alebo 8, ako východiskových zlúčenín, sa pripravili nasledujúce produkty:

a) (3β,7α, 14β, 15 β, 17a)-3-Hydroxy-7-metyl-14,15-metylénestr-4-én-17-metanol

'H NMR (CDClj) δ 5,33 (bs, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,58 (d, 3H, J = = 7,1 Hz), 0,45 (dd, 1H, J = 7,9 a 5,1 Hz), 0,22 (dd, 1H, J = 5,1 a 3,1 Hz).

bl) (3β,7α,14β, 15β, 17a)-3-Hydroxy-7-metyl-14,15-metylénestr-5(10)-én-17-metanol

OH 'H NMR (CDC1₃) δ 4,09 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,46 (dd, 1H, J = 8,3 a 5,1 Hz), 0,24 (dd, 1H, J = 5,1 a 3,5 Hz).

b2) (3a,7a,14p,15p,17a)-3-Hydroxy-7-metyl-14,15-meiylénestr-5(10)-én-17-nietanol

'H NMR (CDCh) δ 3,82 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,46 (dd, 1H, J = 8,3 a 5,1 Hz), 0,24 (dd, 1H, J = 5,1 a 3,5 Hz).

c 1) (3β,7α, 14β, 15 β, 17β)-3,17-Dihydroxy-7-metyl-14,15-metylénestr-4-én-17-metanol

'H NMR (CDCI3) δ 5,53 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,61 (dd, časť A systému AB, 1H, J = 10,6 a 4,7 Hz), 3,45 (dd, časť B systému AB, 1H, J = 10,6 a 5,9 Hz), 1,09 (s, 3H), 1,02 (dd, 1H, J = 4,7 a 3,5 Hz), 0,56 (d, 3H, J = = 7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J = 8,3 a 4,7 Hz).

c2) (3α,7a, 143.15p.l7p)-3,17-Dihydroxy-7-metyl-14.15-metylénestr-4-én-l7-metanol

'H NMR (CDCI3) δ 5,51 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,62 (dd, časť A systému AB, 1H, J = 10,6 a 4,7 Hz), 3,46 (dd, časť B systému AB, 1H, J = 10,6 a 5,9 Hz), 1,09 (s, 3H), 1,03 (dd, 1H, J = 4,7 a 3,9 Hz), 0,59 (d, 3H, J = = 7,1 Hz), 0,54 (dd, 1 H, J = 8,6 a 4,7 Hz).

Príklad 16 (7α, 14β, 15β, 17β)-17-Hydroxy-17-(metoxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (referenčná zlúčenina 3)

OH

i) Na roztok (7a,^,^,17P)-3-metoxy-7-metyl-14,15-metylénspiroestra-l,3,5(10)-trién[17,2']oxiránu (príklad 1, krok iii); 2,0 g) v suchom metanole (106 ml), sa nechalo pôsobiť metoxidom sodným (6,91 g) a roztok sa refluxoval počas noci. Reakčná zmes sa vliala do ľadovej vody a neutralizovala sa. Produkt sa extrahoval do dietyléteru; spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7a,^,15p,17P)-3-metoxy-7-(metoxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestra-l,3,5(10)-trién-17-ol(0,50g).

ii) Podľa postupu analogickému kroku vi) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,50 g) konvertoval na (7a,14p,^,17P)-3-metoxy-17-(metoxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestra -2,5(10)-dién-17-01 (0,69 g).

iii) Podľa postupu analogickému kroku vii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (0,69 g) konvertoval na (7α,14β,15β,17β)-17-1^τοχγ-17-(πιεΙοχγτη6ΐγ1)-7-ηΐ6ΐγ1-14,15-ηιε1γ1έηε5ΐΓ-4-6η-3-όπ (0,15 g). ’H NMR (CDC1₃) δ 5,80 (m, 1H), 3,42 (d, časť A systému AB, 1H, J = 8,3 Hz), 3,33 (s, 3H), 3,16 (d, časť B systému AB, 1H, J = 8,3 Hz), 1,11 (dd, 1H, J = 4,7 a 3,5 Hz), 1,09 (s, 3H), 0,60 (d, 3H, J = 7,1

Hz), 0,50 (dd, 1H, J = 8,3 a 4,7 Hz).

Príklad 17 (7α, 14β, 15 β, 17β)-17-(Chlórmetyl)-17-hydroxy-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (referenčná zlúčenina 4)

OH

i) Podľa postupu analogickému kroku vi) v príklade 1, sa (7α,14β,15β)-3-ηιείοχγ-7-ηιεΐγ1-14,15-ΐΏ6ΐγ1έηestra-l,3,5(10)-trién-17-ón (príklad 1, krok ii); 8,0 g) konvertoval na (7α,14β,15β,17α)-3-πιεΙοχγ-7-ηΐ6ΐγ1-14,15-metylénestra-2,5(10)-dién-17-ol (8,0 g).

ii) Podľa postupu analogickému kroku vii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (8,0 g) konvertoval na (7α,14β,15β,17α)-17-1ιγύΓθχγ-7-ιηεΙγ1-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (2,51 g).

iii) Podľa postupu analogickému kroku ii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (2,51 g) konvertoval na (7a,143,153)-7-metyl-14,15-metylénestr-4-én-3,17-dión (2,23 g).

iv) Bórtrifluoriddietyleterát (0,27 ml) sa pridal k zmesi produktu, získaného v predchádzajúcom kroku (2,23 g), 1,2-etánditiolu (0,67 ml), suchého tetrahydrofuránu (10 ml) a suchého metanolu (20 ml), ochladenej na teplotu 0 °C. Po 2-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes vliala do vody. Produkt sa extrahoval do etylacetátu; spojené organické fázy sa premyli vodným hydroxidom sodným (10 %) a soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7a,14/3,15/3)-7-metyl-14,15-metyléncstr-4-én-3,17-dión cyklický 3-(l,2-etándiylditioacetálu) (2,68 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

v) Podľa postupu analogickému kroku iii) v príklade 1, sa produkt získaný v predchádzajúcom kroku (2,68 g) konvertoval na (7 α, 14β, 15β, ^)-3-[(2-merkaptoetyl)tio]-7-metyl-14,15-metylénspiroestra-3,5( 10)-dién[17,2'Joxirán (2,81 g).

vi) Na roztok produktu získaného v predchádzajúcom kroku (0,50 g) v dimetylformamide (7,3 ml) sa nechalo pôsobiť koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,73 ml). Po 1-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia poskytla (7a,14p,153,173)-17-(chlórmetyl)-17-hydroxy-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (0,035 g). 'H NMR (CDC1₃) δ 5,81 (m, 1H), 3,67 (d, časť A systému AB, 1H, J = 11,0 Hz), 3,58 (d, časť B systému AB, 1H, J = 11,0 Hz), 1,17 (dd, 1H, J = 5,1 a 3,5 Hz), 1,15 (s, 3H), 0,60 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,54 (dd, 1H, J = 8,3 a 5,1 Hz).

Príklad 18

Biologické výsledky

Na androgénovú aktivitu sa testovali zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a štyri referenčné zlúčeniny (podľa spôsobov, ktoré už boli opísané) a boli zoradené do nasledujúcej schémy:

(-)	nenájdená žiadna androgénová aktivita;
(+)	nájdená androgénová aktivita;
(++)	vysoká androgénová aktivita;
(+++)	vynikajúca androgénová aktivita;
(n.d.)	nedostupné žiadne údaje;
(pro)	prekurzor.

I. Zlúčeniny podľa vynálezu

Pr.

R¹

R²

R³

T

R⁵

R⁶

R⁷

R⁸

R⁹

R¹⁰

R¹¹

Dvoj, väzba

Výsl.

1

0X0

Η

Me

H

Me

H

Δ⁴

+++

2

0X0

Η

Me

H

Me

H

Δ^5(ι°)

+

3

oxo

Η

Me

H

Me

H

Δ⁴’⁹

+·+

4

0X0

Me

H

Me

H

Δ⁴

++

5

0X0

Η

Et

H

Me

H

Δ⁴

6

oxo

Η

Me

H

Et

H

Δ⁴

+++

7

0X0

Η

Me

H

Me

H

Ιόβ-Me

H

Δ⁴Δ⁴

+

8

oxo

Η

Me

H

Me

H

OH

H

Δ⁴

+

9a

oxo

Η

Me

H

Me

H

F

H

Ac

Δ⁴

++

9b

oxo

Η

Me

H

Me

H

F

H

Δ⁵⁽¹⁰⁾

++

10

0X0

Η

Me

H

Me

H

F

H

Ac

Δ⁴

+

11a

oxo

Η

Me

H

Me

H

2O.S’-Me

H

Δ⁴

++

11b

oxo

Η

Me

H

Me

H

20Ä-Me

H

Δ⁴

+

12

oxo

Η

Me

H

Me

H

Me

H

Δ⁴

+

13

oxo

Η

Me

H

Me

H

205-Et

H

Δ⁴

+

14

oxo

Η

Me

H

Me

H

Ac

Δ⁴

++

15a

3β-0Η

Η

Me

H

Me

H

Δ⁴

+++

15bl

3β-0Η

Η

Me

H

Me

H

Δ⁵⁽¹⁰⁾

pro

15b2

3α-0Η

Η

Me

H

Me

H

δ⁵⁽¹⁰⁾

pro

15cl

3β-0Η

Η

Me

H

Me

H

OH

H

Δ⁴

+

15c2

3α-0Η

Η

Me

H

Me

H

OH

H

Δ⁴

+

II. Referenčné zlúčeniny

Zlúčenina	Výsledok
(14β, 15 β, 17 β)-17-hydroxy-17-(metoxymetyl)-14,15-metylénestr-4-en-3-ón (referenčná zlúčenina 1, WO 99/67276, J 1222)	-
(14β,15β,17β)-17-(chlórmetyl)-17-hydroxy-14,15-metylénestr-4-en-3 -ón (referenčná zlúčenina 2, WO 99/67276, J 1364)	-
(7α,14β,15β,17β)-17-hydroxy-17-(metoxymetyl)-7-metyl-14,15-metylén-estr-4-en-3-ón (referenčná zlúčenina 3, Príklad 16)	-
(7α,14β,15β,17β)-17-(chlórmetyl)-17 -hydroxy-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3 -ón (referenčná zlúčenina 4, Príklad 17)	-

Claims

1. Androgénové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde

R¹ je O, (H,H), (H,OR), NOR, kde R je vodík, Cj^-alkyl, CA-acyl;

R² je vodík alebo C].₆-alkyl;

R³ je vodík; alebo R³ je C|_6-alkyl, C₂.₆-alkenyl alebo C₂.₆-alkinyl, každý voliteľne substituovaný halogénom;

R⁴ je vodík, C^e-alkyl alebo C₂._s-alkenyl;

R⁵ je Ci.6-alkyl;

R⁶ je vodík, halogén alebo C^-alkyl;

R⁷ je vodík alebo C₁_₆-alkyl;

R⁸ je vodík, halogén alebo C_w-alkyl;

R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vodík; alebo R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle Ci_₆-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₃.₆-cykloalkyl, C₅.₆-cykloalkenyl alebo C₂.₆-alkinyl, každý voliteľne substituovaný Ci.₄-alkoxylom alebo halogénom;

R¹‘je vodík, SO₃H, Cbu-acyl; a bodkované čiary znamenajú voliteľné väzby, vybrané z Δ⁴, A⁵⁽¹⁰⁾ alebo Δ¹¹ dvojitej väzby, alebo Δ⁴'⁹ alebo Δ⁴’ diénového systému pod podmienkou, že ak R¹ je O, R² je H, R³ je H alebo Cj^-alkyl, R⁴ je H, R⁵ je metyl, R⁶ je H, R⁷ je H, R⁸ je H, R⁹ je H, R¹⁰ je H a je tam Δ⁴ dvojitá väzba, potom len R nemôže byť H.

2. Androgénové zlúčeniny podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že substituent R¹ je O.

3. Androgénové zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že bodkované čiary znamenajú Δ⁴ dvojitú väzbu.

4. Androgénové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m , že R⁴ je 7a-metyl.

5. Androgénová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (7a, 14P,15fi,17a)-17-(hydroxymetyl)-7-metyl-14,15-metylénestr-4-en-3-ón.

6. Androgénová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na použitie ako liečivo.

7. Použitie androgénových zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu lieku s androgénovou aktivitou.

8. Súprava na zabezpečenie hormonálnej antikoncepcie u mužov, zahrnujúca sterilizačný prostriedok a androgén, vyznačujúca sa tým, že androgénom je androgénová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.

Koniec dokumentu