CZ301376B6 - Steroidní deriváty s androgenním úcinkem - Google Patents
Steroidní deriváty s androgenním úcinkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301376B6 CZ301376B6 CZ20021894A CZ20021894A CZ301376B6 CZ 301376 B6 CZ301376 B6 CZ 301376B6 CZ 20021894 A CZ20021894 A CZ 20021894A CZ 20021894 A CZ20021894 A CZ 20021894A CZ 301376 B6 CZ301376 B6 CZ 301376B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- methoxy
- product
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 109
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 35
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 35
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCO RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 5
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 3
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 2
- GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L copper;carbonate Chemical compound [Cu+2].[O-]C([O-])=O GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FIPMUSSNRJGXLB-AIUWVKHHSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-13-ethyl-3-methoxy-7-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound COC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](C)CC2=C1 FIPMUSSNRJGXLB-AIUWVKHHSA-N 0.000 description 1
- KBIJNEVVKLELIK-MPSBBLFHSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7-ethyl-3-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CC)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 KBIJNEVVKLELIK-MPSBBLFHSA-N 0.000 description 1
- LDMHWUXKXZSPRY-AIUWVKHHSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7-ethyl-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CC)CC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 LDMHWUXKXZSPRY-AIUWVKHHSA-N 0.000 description 1
- FMVUKXLUPIZRAR-VXIBKDFQSA-N (8R,9S,13S,14S)-13-(methoxymethyl)-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound COC[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC3[C@H]1CC2)=O FMVUKXLUPIZRAR-VXIBKDFQSA-N 0.000 description 1
- FQQRZJDHXOZZHC-SJVMZCAKSA-N (8S,9S,13R,14S)-13-ethenyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbaldehyde Chemical compound C=C[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC=3[C@H]1CC2)C=O FQQRZJDHXOZZHC-SJVMZCAKSA-N 0.000 description 1
- SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-ethyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N 0.000 description 1
- QCELPNCKVMQZMD-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,8,9,10,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 QCELPNCKVMQZMD-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 1
- JVNDFEUKXWPZNH-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-1,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C([C@H]1[C@@H]2CCC[C@]2(CC[C@@H]11)C)CC2=C1CC=CC2 JVNDFEUKXWPZNH-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYWIXGLVAEPTP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutan-2-ylboron Chemical compound [B]C(C)(C)C(C)C AAYWIXGLVAEPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003527 Peterson olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019567 Re Re Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- KNEDKVNOOUXJMU-OYNJSTQKSA-N [(13s)-1-acetyloxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl] acetate Chemical compound C12CC[C@]3(C)C(=O)CCC3C2CCC2=C1C(OC(C)=O)=CC=C2OC(=O)C KNEDKVNOOUXJMU-OYNJSTQKSA-N 0.000 description 1
- FGJAEKWGRPTOFJ-SJVMZCAKSA-N [(8R,9S,13S,14R)-13-methyl-15-methylidene-4,6,7,8,9,11,12,14,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]methanol Chemical compound C=C1CC([C@]2(C)[C@@H]1[C@@H]1CCC=3CC=CCC3[C@H]1CC2)CO FGJAEKWGRPTOFJ-SJVMZCAKSA-N 0.000 description 1
- CTKRVAUZGUYITM-SXXASDTRSA-N [(8s,9s,13s,14s,17r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CTKRVAUZGUYITM-SXXASDTRSA-N 0.000 description 1
- DSWICQDUYHOEPQ-UHFFFAOYSA-N [Mg]C=C Chemical class [Mg]C=C DSWICQDUYHOEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009165 androgen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N copper;dinitrate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000046818 human AR Human genes 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005001 male reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001016 myotrophic effect Effects 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Abstract
Steroidy obecného vzorce I, ve kterém mají jednotlivé symboly specifický význam, charakterizované prítomností 14.beta.,15.beta.-cyklopropanového kruhu a 17.alfa.-hydroxymethylové skupiny. Temto steroidum je spolecná androgenní aktivita. Mohou být použity pro výrobu prostredku pro samcí antikoncepci a pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécení nedostatku androgenu. Dále je popsán kit s obsahem slouceniny obecného vzorce I.
Description
Steroidní deriváty s androgenním účinkem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká steroidních sloučenin obsahujících cyklopropanový knih, kde tento kruh zahrnuje atomy 14 a 15 steroidní kostry. Vynález se zvláště zabývá těmito steroidními sloučeninami jako látkami s androgenními účinky.
io
Dosavadní stav techniky
Steroidy obsahující výše uvedený cyklopropanový kruh byly popsány v EP 768 316, který se týká ženské antikoncepce a hormonální terapie proti endometrióze nebo obtížím při přechodu.
Popisuje se, že tyto steroidy mají progestagenní aktivitu a jako příklady se uvádějí 14α,15αinethy len-estra-4,9-dien-3-on-l 7a-ol a 3-oxo-14β, 15 β-methylenestra-4,9-dien-15 β-ν 1-(Nfenyl)karbamát. Z uvedeného popisu není možno odvodit ani účinnost, ani aktivity k žádným jiným receptorům těchto progestagenů.
V nepředu veřej něné patentové přihlášce PCT/DE99/01795 (zveřejněné 29. prosince 1999 jako
WO 99/67276) byla popsána skupina 14,15-cykIopropylsteroidů, mezi které patří sloučeniny substituované 17p-hydroxy.
Další nepreduverejněnou patentovou přihláškou je WO 00/53619, kde se popisuje skupina andro25 genních steroidů s konfigurací 14β,17α, viz (14β,17α)-17-(hydΓoxymethyl)steroidy.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález nyní poskytuje novou skupinu steroidů obecného typu uvedeného výše, které mají neočekávané androgenní účinky. Na rozdíl od progestagenů popsaných v oboru, uspokojují androgeny podle předkládaného vynálezu - včetně velmi účinných látek - mj. požadavky, že cyklopropanový kruh je β-orientovanv, a že na atomu uhlíku 17 je přítomna hydroxymethylová skupina, kteráje α-orientovaná. Důsledkem je, že steroidy podle vynálezu mají konfi35 guraci 14β na rozdíl od přírodních steroidních hormonů, jako je testosteron a estrádiol, které mají konfiguraci 14α, 17β.
Steroidy podle vynálezu mají strukturní vzorec I
kde
R, je O, (H,H), (H,OR), NOR, kde R je atom vodíku, (C,^)-alkyl, (Cr6)-acyl; R2 je atom vodíku, nebo alky 1;
Rj je atom vodíku; nebo R3 je (C i_6)-alkyl, (C^j-alkenyl, nebo (C2^)-alkÍny 1, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná atomem halogenu;
R4 je atom vodíku, (C]_6)-alkyl, nebo (C2 -alkenvl;
R5 je (C|^)~alkyl;
R„ je atom vodíku, halogen, nebo (C1-4)—alkyl;
R7 je atom vodíku, nebo (C^^-alkyl;
Rg je atom vodíku, hydroxy, (Ci^)-alkoxy, halogen, nebo (C alkyl;
R9 a R,o jsou nezávisle atom vodíku; nebo R9 a R,o jsou nezávisle (Ci-6>—·alkyl, (C2 6)-alkenyL (C3 ^,)-cykloalkyl, (C5_6)-cykloalkenyl, nebo (C2 6)-alkinyl, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou (CM)-alkoxy, nebo halogen;
Rh je atom vodíku, SO3H, (Ci-nj-acyl; a tečkované čáry znamenají případné vazby zvolené z Δ4, Δ5(Κ1), nebo Δ11 dvojné vazby nebo
Δ4,9 nebo Δ4,11 dienového systému.
Vynález se netýká pouze steroidů, které vyhovují strukturnímu vzorci l, ale také jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů a jejich prekurzorů,
Termín (C|.6)-alkyl, jak se užívá v definici vzorce I, znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terciární butyl, pentyl a hexyl. Podobně termín (Ct 4)—alkyl znamená alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku. Výhodné alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodnější alkylové skuw piny jsou methyl a ethyl.
Termín (C2 j6)-alkenyl znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu a 2 až 6 atomů uhlíku. Výhodné alkenylové skupiny mají 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinyl a propenyl.
Termín (C2_6)~alkinyl znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující alespoň jednu trojnou vazbu a 2 až 6 atomů uhlíku. Výhodné alkinylové skupiny mají 2 až 4 atomy uhlíku, jako je ethinyl a propinyl,
Termín (C3 6)-cykloalkyl znamená cykloalkanový kruh s 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan a cyklohexan.
Termín (C}.6)-cykloalkenyl znamená cykloalkenový kruh obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu a 5 nebo 6 atomů uhlíku.
Termín (Ci_ó)-alkoxy znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyloxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, terciární butyloxy, pentyloxy a hexyloxy. Podobně termín (CM)-alkoxy znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné skupiny alkyloxy mají
1 až 4 atomy uhlíku, a nej výhodnější je methyloxy.
Termín (C,_6)-acyl znamená acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako formyl, acetyl, propanoyl, butyryl, 2methyl propanoyl, pentanoyl, pivaloyl a hexanoyl. Podobně termín (C( 15)—acy I znamená acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny s 1 až 15 atomy uhlíku. Do definice skupin (€[_<,> acyl nebo (Ci_]5)-acyl jsou zahrnuty také acylové skupiny odvozené od dikarboxylových kyselin, jako hemimaloyl, hemisukcinoyl, hemiglutaroyl atd.
Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Jestliže je halogen substituent na alkylové skupině jako v definici R3, R^, Rg, R$ a R]0, výhodné jsou Cl a F, přičemž nej výhodnější je F.
Steroidní deriváty 14p,15p-methylen-17a-methanolu podle předkládaného vynálezu mají přirozené konfigurace 5α,8β,9α,10β a 13β. Konfigurace na C-17 je 17a. Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat také jeden nebo více dalších chirálntch atomů uhlíku. Mohou být proto získány io jako čistý diastereomer nebo jako směs diastereomerů. Způsoby získávání čistých díastereomerů jsou dobře známé v oboru, například krystalizace nebo chromatografie.
Pro terapeutické použití jsou vhodné takové soli sloučenin vzorce I, ve kterých je protiiont farmaceuticky přijatelný. Použity však mohou být také soli kyselin vzorce 1, například při výrobě nebo čištění farmaceuticky přijatelných sloučenin. Do rámce předkládaného vynálezu jsou zahrnuty všechny soli, ať už jsou farmaceuticky přijatelné nebo nejsou. Příklady solí kyselin podle vynálezu jsou minerální soli jako je sodná sůl, draselná sůl, a soli odvozené od organických bází jako amoniak, imidazol, ethylendiamin, triethylamin apod.
io Sloučeniny podle vynálezu popisované výše mají obecně neočekávaný androgenní účinek. Androgenní aktivita může být měřena různými způsoby. Účinnost androgenů může být tedy zjišťována in vitro použitím cytoplasmatického androgenního receptoru z lidských buněk tumoru mléčné žlázy (buněčná linie MCF-7); viz Bergink, E. W. a další, Comparison of the receptor binding properties of nandrolone and testosterone under in vitro and in vivo conditions,
J. Steroid Biochem, 22, 831 - 836 (1985). Je také možné používat buňky vaječníků čínského křečka (CHO) transfekované lidským androgenním receptorem (doba inkubace 16 hod., teplota 4 °C) a provádět porovnání s afinitou 5a-dihydrotestosteronu [způsobem popsaným v Berginkg, E. W. a další, J. Steroid Biochem, 19, 1563 - 1570 (1983)]. Je možno měřit transaktivační androgenní aktivitu sloučenin podle vynálezu, například v kombinaci s myším tumorovým virem prsní žlázy (MMTV) a genem pro lucíferázový receptor (doba inkubace 16 hod., teplota 37 QC) a provádět porovnání s aktivitou 5a-dihydrotestosteronu [způsobem popsaným v Schoonen, W. G. E. J. a další, Analyt. Biochem, 261, 222 - 224 (1998)]. Pro zjištění účinnosti androgenů in vivo je možno použít klasický Hershbergerův test. Při tomto testu se testují androgenní (přírůstek hmotnosti prostaty) a anabolické aktivity [zvýšení musculus levator ani (MLA)] sloučeniny u nedospě35 lých kastrovaných krys po denním podávání po dobu 7 dnů; víz Hershberger, L. G. a další, Myotrophic activity of 19-Nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle method, Proceedings of the society for experimental biology and medicíně 83, 175 - 180 (1953). Navíc může být testován účinek androgenní sloučeniny na potlačení LH u dospělých kastrovaných krys metodou podle Kumar, N. a další, The biological activity of 1--cilpha-methyl-40 19-nortestosterone is not amplified in male reproductive tract as is that of testosterone, Endrocrinology 130, 3677 - 3683 (1992).
Výhodné jsou takové sloučeniny podle vynálezu, které mají relativně vysokou androgenní aktivitu. Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou takové sloučeniny obecného vzorce 1 uvede45 ného výše, kde Ri je oxo, a tečkované čáry znamenají Δ4 dvojnou vazbu. Výhodnější jsou sloučeniny, kde R3 je 7a-methyl. Zvláště výhodná sloučenina podle vynálezu je (7α,14β,15β,17α)-17(hydroxymethyl)-7-methy 1-14,15-methylenestr—4-en-3-on.
Jako androgenní hormony mohou být steroidy podle předkládaného vynálezu použity mj. při mužské antikoncepci a mužské substituční hormonální terapii (HRT). Tak například mužská antikoncepce může zahrnovat režim podávání hormonu, ve kterém progestagen slouží pro dosažení antikoncepčního účinku a androgen doplňuje sníženou hladinu testosteronu. Další možností je, že mužská antikoncepce se provádí se samotným androgenním hormonem. Androgeny mohou být také použity pro doplnění androgenů při částečném deficitu androgenů u stárnoucích mužů.
-3CZ 301376 B6
Kromě použití u mužů mohou být androgeny podle vynálezu použity také u žen, například při substituční terapií androgenů u žen po menopauze nebo u dětí deficientních na androgeny.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího steroidní sloučeninu podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, jako se např. popisuje ve standardní referenční publikaci Gennaro a další, Remmington 's Pharmaceutical Sciences (18, ed., Mack Publishíng Company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Směs steroidních sloučenin podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné pomocné látky může být stlačena do pevných dávkových jednotek, jako jsou pilulky a tablety, nebo může io být zpracována do kapslí nebo Čípků. Pomocí farmaceuticky přijatelných kapalin mohou být sloučeniny aplikovány také jako injekční preparát ve formě roztoku, suspenze, emulze nebo ve formě spreje, například nosního spreje. Pro výrobu dávkových jednotek, například tablet, se předpokládá použití běžných aditiv, jako jsou plniva, barviva, polymemí pojivá apod. Obecně může být použito jakékoli farmaceuticky přijatelné aditivum, které neinterferuje s funkcí účinných sloučenin, Steroidní sloučeniny podle vynálezu mohou být také zahrnuty v implantátu, vaginálním kroužku, náplasti, gelu a jakémkoli jiném preparátu s prodlouženým uvolňováním.
Vhodné nosiče, se kterými mohou být prostředky podávány, zahrnují laktózu, škrob, deriváty celulózy apod., nebo jejich směsi použité ve vhodných množstvích.
Vynález se dále týká použití steroidní sloučeniny podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení deficience androgenů, jako například při mužské (male) nebo ženské (female) hormonální substituční terapii (HRT). Vynález také zahrnuje způsob léčení v oboru mužské nebo ženské HRT, který zahrnuje podávání pacientovi nebo pacientce trpícím nedostat25 kem androgenů sloučeniny popsané výše (ve vhodné farmaceutické dávkové formě).
Vynález se dále týká použití steroidní sloučeniny podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku s antikoncepční účinností (který se také v oboru označuje jako „antikoncepční prostředek“). Vynález se tedy také týká lékařské indikace antikoncepce, tj. způsobu antikoncepce zahr30 nuj ícího podávání subjektu samčího pohlaví, s výhodou člověku mužského pohlaví, sloučeniny popsané výše (ve vhodné farmaceutické dávkové formě) v kombinační terapii s progestagenem nebo bez ní.
Androgeny podle vynálezu mohou být také použity v kitu pro samčí (mužskou, male) antíkon35 cepe i. Ačkoli tento kit může obsahovat pouze jeden nebo více androgenů, je výhodné, jestliže obsahuje prostředek pro podávání progestagenu a prostředek pro podávání androgenu.
Tímto naposledy uvedeným prostředkem je farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle vynálezu jak se popisuje v této přihlášce a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se také týká způsobu léčení zahrnujícího podávání samčím nebo samičím subjektům (zvláště mužům nebo ženám) v případě potřeby doplnění androgenů terapeuticky účinného množství steroidního derivátu 14p,15p-methy1en-17ct-methanolu popisovaného výše. Tento způsob nezávisí na tom, zda potřeba doplnění androgenů je důsledkem mužské antikoncepce působením steří lizačního prostředku jako je progestagen.
Vynález se dále týká způsobu antikoncepce, který zahrnuje podávání steroidního derivátu 14p,15p-methy!en-17a-methanolu popisovaného výše plodnému samci, zvláště muži, v množství a režimu dostačujícím pro dosažení antikoncepčního účinku samotné uvedené sloučeniny.
Alternativně zahrnuje způsob antikoncepce podle předkládaného vynálezu podávání antikoncepčně účinné kombinace sterilizační látky jako je progestagen a steroidního derivátu 14β,15βmethylen-17a~methanolu popisovaného výše plodnému samci, zvláště muži.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyráběny různými způsoby známými v oboru organické chemie obecně, a zvláště v oboru chemie steroidních sloučenin, viz například: Fried, J. a další,
-4CZ 301376 B6
Organic Reactions in Steroid Chemistry, díly I a II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972.
Nezbytné je zavedení, 14p,15p-methylenové skupiny a (substituované) 17a-(hydroxymethylo5 vé) skupiny do steroidního jádra. Vhodnou výchozí látkou pro přípravu sloučenin vzorce I, kde
Ri je oxo; R;, R7, R# a Rn jsou atom vodíku; R3 a R4 jsou atom vodíku nebo (C16)—alkyl; Rs je methyl; R«, R9 a R10 mají výše uvedený význam; a tečkované čáry označují Δ4 dvojnou vazbu, je například sloučenina obecného vzorce II, kde R3 a R4 jsou atom vodíku nebo (C^j-alkyl, jejichž syntéza je známá z literatury, nebo které mohou být připraveny použitím standardních metod [viz např, US 3407217 (1965; R3 = H, R4 = H), FR 1434172 (1966; R3 = CH3, R4 = H), DE 2539300 (1976; R3 = H, R4 - CH3), WO 99/26962 (R3 = CH3, R4 = CH3)].
Možná syntéza sloučenin podle vynálezu začíná převedením sloučenin vzorce II na Ái4-sloučeniny vzorce III s použitím metod popsaných ve WO 00/53619. Adice vhodného karbenového meziproduktu na Δ14 dvojnou vazbu vede kderivátu (14p,15p,17p)-3-methoxy14,15-methylenestra-l ,3,5( 10)~trien-17-olu [Helquist, P., Comprehensive Organic Synthesis, díl 4, str. 951, Pergamon Press, Oxford, New York (1991); Nair, V., tamtéž, díl 4, str. 999 (1991); Larock, R, C. Cmprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, lne., 1989, str. 71]. Oxidace skupiny 17-hydroxy poskytne derivát (14p,15p)-3-methoxy-14,15-methylenestra20 1,3,5( 10)-trien-17-on (způsob provádění oxidací viz Hudlicky, M., Oxidations in Organic
Chemistry, ACS Monograph 186, Washington, DC, 1990), který slouží jako výchozí materiál pro zavedení 17-karbinolové části.
Konverze skupiny 17-oxo na I74CH2OH) může být provedena několika způsoby:
(a) 1: Wittigovou nebo Petersonovou reakcí na derivát 17-methylenestra-l,3,5(1 Oj-trien [Maercker, A., Org. Reactions 14, str. 270, Wiley, New York, 1965; Ager, D. J., Org. Reactions 38, str, 1, Wiley, New York, 1990]; 2: hydroborací, například použitím 9-BBN, disiamylboranu nebo thexylboranu [viz např. Zweifel, G. a další, Org. Reactionss _T3, str. 1, Wiley, New York,
1963], za vytvoření derivátu (17a)-estra-1,3,5(10)—trien—17—methanolu a/nebo odpovídajícího
17P-izomeru.
(b) 1: Převedením 17-ketonu na (17p)-spiroestra-l,3,5(10)-trien[17,2ř]oxiran reakcí například s tnmethylsulfoniurnjodidem/w-BuLi [Corey, E. J. a další, J. Am. Chem. Soc., 87, 1353 (1965)];
2: Izomerací katalyzovanou Lewisovou kyselinou I7p-oxiranu na 17ct-formyl [Rickbom, B.,
Comprehensive Organic Synthesis, díl 3, str. 733, Pergamon Press, Oxford, New York (1991)]; 3; Redukcí skupiny Πα-formylu na 17a-(CH2OH), (c) 1: Převedením 17-ketonu na 17-methylenovou sloučeninu; 2: Epoxidací například peroxy40 kyselinou jako je kyselina m-chlorperbenzoová, na (17 spiroestra— 1,3,5 (10)trien[ l7,2']oxiran;
3: Izomerací katalyzovanou Lewisovou kyselinou na 17a-formyl, jak bylo popsáno v části (b); 4: Redukcí skupiny 17a-formyl na 17a-(CH2OH).
-5CZ 301376 Bó (d) 1: Převedením 17-ketonu na 15p-oxiran jak bylo popsáno v částí (b) a (c); 2; Redukcí katalyzovanou Lewisovou kyselinou na steroid 17-methanol (s použitím například NaBH?CN/BF3.Et2O, viz: Tone, H. a další, Tetrahedron Lett., 28, 4569 (1987).
(e) 1: Reakcí 17-ketonu na 17-kyanosteroid s tosylmethy I-i soky ani dem [TosMIC, viz Bull, J. R., a další, Tetrahedron 31, 2151 (1975)]; 2: Redukcí kyanoskupiny na formyl diisobutylaluminium-hydridem; 3: Redukcí skupiny 17-formyl na 17-(CH2OH).
ío (f) 1: Wittigovou kondenzací s (Ph)3P=CHOMe; 2: Hydrolýzou získaného enoletheru; 3: Redukcí skupiny 17-formyl na 17~fCH2OH).
(g) 1: Konverzí 17-ketonu na 17j3-oxiran, jak bylo popsáno v části (b) a (c); 2: Eliminací na derivát estra-l,3,5(10),16-tetraen-17-methanol; 3: Hydrogenací Δ16 dvojné vazby.
(h) 1: Konverzí 17-ketonu na odpovídající enoltriflát [viz např. Cacchi, S. a další, Tetrahedron Lett., 25, 4821 (1984)]; 2: Alkoxy karbony lácí naposledy uvedené sloučeniny katalizovanou paladiem na alkylestra-l,3,5( 10),16-tetraen-17-karboxylát [Cachi, S. a další, Tetrahedron Lett., 26, 1109 (1985)]; 3: Redukcí naposledy uvedené sloučeniny na odpovídající 17-methanolový derivát; 4: Hydrogenací Δ16 dvojné vazby.
(i) 1: Konverzí 17-ketonu na alky lestra-1,3,5( 10), 16-tetraen-17-karboxylát jako bylo popsáno v části (h); 2: 1,4-redukcí, například hydrogenací nebo lithiem nebo sodíkem v kapalném amoniaku na derivát alkylestra-l,3,5( 10)—tr i en-l 7-karboxylát; 3: Redukcí esteru na
17-(CH2OH).
Některé z těchto metod (např. b, c) vedou k stereoselektivnímu vytvoření 17a-(CH2OH) izomerů. Jiné (např. a) mohou poskytnout směsi, které je možno dělit chromatograficky nebo krystalizaci. Takto získané deriváty (14β, 15β, 17a)-3-methoxy-l 4,15 -methylenestra-1,3,5( 10)30 trien-17-methanolu se zpracují Birchovou redukcí a následnou hydrolýzou za poskytnutí derivátů (14p,15p,17a)-17-(hydroxymethyl)estr-^-en-3-onu podle vynálezu.
Případně je možno provést reakci (14β, 15β,17a)-3-methoxy-l 4,15-methylenestra-1,3,5( 10) trien-17-karboxaldehydu uvedeného výše s (organokovovou) sloučeninou vzorce R9M, kde Rq má výše uvedený význam kromě atomu vodíku a M je Li, Na, K, MgX, ZnX, CeX2, SiR3 nebo SnR3, za poskytnutí 17-(CHR9OH) derivátu, který je obvykle směsí C-20 epimerů. Tato naposledy uvedená sloučenina může být po Birchově redukci oddělena a hydrolýza popsaná výše poskytne deriváty (14β,15p,17a)-l7-(CHR90H)-14,15-methy]enestr-4-en-3-onu podle vynálezu, kde skupina R9 má výše uvedený význam kromě atomu vodíku.
Sloučenina (14β, 15 β, 17α)-17-(CHR9OH)-3-methoxy-l 4,15-methylenestra-1,3,5( 10)-trien může být popřípadě oxidována za získání 20-ketonu, který potom může reagovat s (organokovovou) sloučeninou vzorce R)0M, kde Rt0 má výše uvedený význam kromě atomu vodíku a M má výše uvedený význam. V takovém případě poskytne Birchova redukce a hydrolýza 1745 (CRqRiqOH) deriváty podle vynálezu, kde R9 a R]0 mají výše uvedený význam kromě atomu vodíku.
20-keton může být popřípadě redukován reakcí s LíAIH4, NaBH4 nebo jinými redukčními činidly. V takovém případě se získají deriváty 17-(CHR9OH) s převrácenou stereochemickou konfigurací na C-20. Epimerace na C-20 může být také provedena Mitsunobuovou reakcí [Dodge, J. A., a další, Bioorg. & Med. Chem. Lett,, 6, l (1996)], nebo působením methansulfonylchloridu nebo p-toluensulfonylchloridu s následnou reakcí skyslíkatým nukleoťílním činidlem [např. superoxidem draselným, viz Corey, E. J., a další, Tetrahedron Lett., 3183 (1975)].
-6CZ 301376 B6
Derivát (14β, 15β, 17a)-3-methoxy-14,15-methylenestra-2,5( 10)—dien— i 7-methanolu, tj. produkt získaný po Birchově redukci, může být popřípadě oxidován na odpovídající 17-karboxaldehyd. Reakce se sloučeninou vzorce R9M jak bylo popsáno výše a hydrolýza poskytne
17-(CHR9OH) deriváty podle vynálezu, jak bylo popsáno výše. Tato reakční sekvence umožní zavedení substituentů R9, a analogicky Rw, které by nevydržely Birchovu redukci. Popřípadě by mohl být také 3-methoxy-2,5( 10)-dien převeden na stabilnější systém, např. 3,3-dimethoxyestr5(10)enový derivát nebo estr-4-en-3-on cyklický l,2-ethandiyl(dithio)acetalový derivát před oxidací a reakcí s R9M, apod.
Sloučeniny vzorce I se substituenty v polohách C-3, C-4, C-7, C-l 1, C-13, C-T, C— 16 a C-l 7 jinými než substituenty popsanými v definici vzorce II, nebo sloučeniny se skupinou Rn odlišnou od atomu vodíku, nebo sloučeniny s dvojnou vazbou ve steroidním jádře nebo jinak nenasycenými než Δ4 dvojnou vazbou, mohou být připraveny následujícím způsobem.
Sloučeniny podle vynálezu, kde Ri je (H,H), (H,OR), NOR, a R je H, (Ct_ň)—alkyl, nebo (C|_6)-acyl, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce I, ve kterých R] je oxo.
Sloučeniny, ve kterých R2 je (Cl4j)-alkyl, se získají ze sloučenin vzorce I, kde R? je atom vodíku.
Sloučeniny se substituenty R3 odlišnými od atomu vodíku mohou být připraveny např. z(7a,l5fí)-7-ethenyI-l7-hydroxyestr-4-en-3-onu, který může být připraven l,6-adicí vinyllithía nebo vinylmagnesiové sloučeniny katalyzovanou měďnými ionty, na například (Ι7β)-17(acety!oxy)estra-4,6-dien-3-on [Syntex, DE U43199 (1963)]. Převedení na (7a)-7-ethenyl-325 methoxyestra-l,3,5(l0)trien-l7-on a vytvoření funkcionalizovaného a/nebo nenasyceného vedlejšího řetězce v poloze C-7 ze skupiny 7-ethenyl se provedou standardními způsoby a zavedení skupiny I4p,l5p-methylen a vedlejšího řetězce v poloze C-17 se provedou podle popisu uvedeného výše. Přesné pořadí reakčních kroků nutných pro tyto operace a pro Birchovu redukci a hydrolýzu získaného estra-2,5(l0)-díenu je závislé na běžně používaných metodách při strategii syntézy.
Sloučeniny se substituenty R4 jinými než atom vodíku nebo (Ct^>-alkyl mohou být získány například zcyklického 1.2-ethandiylacetaIu (11β)-1 l-(hydroxymethyl)-3-methoxyestra-l,3,5(10)—trien—17-onu [van den Broek, A. J., a další, Steroids 30, 481 (1977)], nebo 17-(l,2-ethan35 diylacetalu) 3-methoxyestra-l,3,5(10)-trien-l 1,17-dionu [van den Broek, A. J,, a další, Reci. Trav. Chim. Pays-Bas 94. 35 (1975)].
Sloučeniny, kde R5 je např. ethyl, mohou být vyrobeny např. z 13-ethylgon-4-en-3,17-dionu [Brito, M., a další, Synth. Comm., 26, 623 (1996)].
16-Substituované sloučeniny mohou být získány alkylací v poloze C-l 6 derivátu (14β, 15β)-3methoxy-14,15-methylenestra-l ,3,5( 10)-trien-l 7-onu.
17p-Alkylované sloučeniny vzorce I mohou např. být získány alkylací alkyl-(14β, 15β,17α)-345 methoxy-14,15-methylenestra-l,3,5( 10)-trien-17-karboxylátu. Sloučeniny vzorce I, kde R8 je hydroxy, (C, 6)-alkoxy. nebo halogen, mohou být vyrobeny z (17β)—spiroestra—1,3,5(10)-trien[17,2']oxiranu.
Sloučeniny podle vynálezu, kde R)t je SO3H nebo (Ci_j5)—acyl, se získávají ze sloučenin vzorce I, kde Rn je atom vodíku.
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou nenasycené ve steroidním jádře, se vyrábějí ze sloučenin Δ4, kde Ri je oxo.
-7CZ 301376 B6
Sloučeniny podle vynálezu s dvojnou vazbou Δ5(Ι0) nebo Δ4’9 dienovým systémem, se vyrábějí ζΔ2'(,0) díenů získaných po Birchově redukci. Sloučeniny s Δη dvojnou vazbou mohou byl připraveny např. zestra-4,1 l-dien-3,17-dionu [Broess, A. I. A., a další, Steroids 57, 514 (1992)].
Vynález bude dále vysvětlen na následujících příkladech.
Příklady provedeni vynálezu to
Příklad 1 (7α, 14β,15β, 17a)~l 7-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3on
(i) Roztok (7a,17p)~3~methoxy-7-methylestra-l,3,5(10),14-tetraen-17-olu [Segaloff, A„ a další, Steroids 22, 99 (1973); 25,4 g] a dijodmethanu (27 ml) v suchém dichlormethanu (500 ml) byl ochlazen na 0°C. Byl přidán roztok diethylzinku v hexanu (15 % hmotnostních, 300 ml) v průběhu 1 hod a reakční směs byla míchána 21 hod. při teplotě laboratoře. Byl přidán led a směs byla vlita do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Produkt byl extrahován do diethyletheru; spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7α, 14β, 15 β,17p)-3-methoxy~7-methyl-14,15-methylenestra-l ,3,5( 10)~trien-17~ol (6,50 g).
(ii) Roztok produktu získaného v předcházejícím kroku (6,50 g) v acetonu (325 ml), ochlazený na 5 °C, byl smísen s Jonesovým činidlem (8M, 11,9 ml). Po 15 min míchání při 5 až 10 °C byl přidán 2-propanol a směs byla zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován; byla přidána voda a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí (7α,14β,15β)~ .w 3-methoxy-7-methyl-l 4,15-methylenestra-l ,3,5( 10>-trienl 7-onu (6,57 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(iii) Terc-butoxid draselný (6,1 g) byl po částech přidán k roztoku produktu získaného v předcházejícím kroku (3,81 g), ve směsi suchého tetrahydrofuranu (26 ml) a suchého dimethy 135 sulfoxidu (65 ml), obsahující trimethylsulfoniumjodid (8,4 g). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 hod. a potom byla vlita do vodného roztoku chloridu amonného. Produkt byl extrahován do ethylacetátu; spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za získání (7α,14β,15β,17β)-3-ηΐ6ΐ1ιoxy-7-methyl-14,15-methylenspíroestra-l,3,5(10)-trien[17,2']oxiranu (3,76 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího Čištění.
(iv) Roztok produktu získaného v předcházejícím kroku (3,76 g) v 1.4-dioxanu (113 m!) byl smísen svodným roztokem kyseliny chloristé (70%, 1,80 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 2 hod. a potom byla smíšena s další částí kyseliny chloristé (0,36 ml). Směs byla míchána další 2 hod. a potom byla vlita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt byl extrahován do ethylacetátu; spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí (7α,14β,-8CZ 301376 B6 β, 17a)-3-methoxy-7-methyl-l 4,15-methylenestra-1,3,5( 10)-trien-17-karboxaldehydu (4,11 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(v) Roztok produktu získaného v předcházejícím kroku (3,7 g) v suchém tetrahydrofuranu (24 ml) byl po kapkách přidán do ledem chlazené suspenze lithiumaluminiumhydridu (1,90 g) v tetrahydrofuranu (24 ml). Po 1 hod. míchání byla reakce ukončena přidáním nasyceného vodného roztoku stranu sodného. Byl přidán ethylacetát a směs byla zfiltrována přes dicalit. Organická fáze byla oddělena od vodné fáze a promyta roztokem soli, sušena nad síranem sodným a zakoncentrována za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7α,14β,15β,io 17a)-3-methoxy-7-methyl-l 4,15-methylenestra-1,3,5( 10)-trien-17-methanol (1,30 g).
(vi) Produkt získaný v přecházejícím kroku (1,30 g), v suchém tetrahydrofuranu (27 ml), byl přidán k roztoku lithia (0,82 g) v kapalném amoniaku (54 ml). Reakční směs byla míchána za varu pod zpětným chladičem 45 min. Byl přidán terc-butanol (2,7 ml) a směs byla míchána
30 min. Byl přidán ethanol a amoniak byl ponechán odpařit. Byla přidána voda a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí (7α, 14β, 15β, 17a)-3-methoxy-7-methyl-l 4,15-methylenestra-2,5( 10)—dlen—1 7-methanolu (1,17 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(vii) Roztok produktu získaného v předcházejícím kroku (1,17 g) v acetonu (23 ml) byl smísen s kyselinou chlorovodíkovou (6M, 2 ml). Po 1,5 hod. míchání při teplotě laboratoře byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentro25 vány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7α,Ι4β,15β,17α)-17-(Η>'άΓθχνmethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0,40 g).
Teplota tání 137 až 140 °C, [a]D 20 = +73,0° (c = 1,00, dioxan), *H NMR (CDC13) S 5,80 (bs, 1H), 3,69 (m, IH), 3,50 (m, IH), 1,09 (s, 3H), 0,62 (d, 3H, J - 7,1 Hz), 0,47 (dd, IH, J = 8,3 a 5,1 Hz),
0,28 (dd, IH, J = 5,1 a3,5 Hz).
Příklad 2 (7α, 14β,15β,17a)-l 7-(Hydroxymethyl}_7-methyl-14,15-methylenestr-5( 10}-en-3-on
Roztok (7a, 14β, 15β, 17a)-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5( 10)-dien-17-methanolu (příklad 1, krok vi; 7,38 g) ve směsi methanolu (68 ml) a tetrahydrofuranu (48 ml) byl smísen s roztokem kyseliny šťavelové (2,38 g) ve vodě (40 ml). Po 1 hod. míchání při teplotě laboratoře byla reakční směs vlita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7α, 14β, 15β, 17a)-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-5( 10)-en-3-on (4,27 g). 'HNMR (CDC13) δ 3,69 (m, IH), 3,51 (t, IH, J- 9,0 Hz), 2,72 (bs, 2H), 2,46 (bs, 2H), 1,04 (s, 3H), 0,69 (d, 3H, J - 7,1 Hz), 0,48 (dd, IH, J - 8,3 a 5,1 Hz), 0,27 (dd, IH, J - 5,1 a 3,1 Hz).
-9CZ 301376 B6
Příklad 3 (7α, 14β,15 β, 17cc>— 17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestra^í.9dien-3-on
Fenyltrimethylamoniumtribromid (1,01 g) byl přidán k roztoku (7a,14p,15p,I7a)-17-(hydroxymethyl)-7~methyl“14,l 5-methylenestr-5(10)-en-3-onu (příklad 2, 0,85 g) v suchém pyridinu (25 ml). Po 1,5 hod míchání pří teplotě laboratoře byla směs vlita do ledové vody a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého io tlaku, Chromatografie na koloně poskytla (7a,14p,15p,l7a)-17“(hydroxymethyÍ)-7-methyl14,15-methylenestra-4,9^dien-3^)n (0,18 g). 'HNMR (CDC13) δ 5,68 (s, IH), 3,72 (m, IH), 3,60 (m, IH), 3,01 (bs, IH), 1,11 (s, 3H), 0,69 (d, 3H, J= 7,1 Hz), 0,52 (dd, IH, J= 8,3 a 5,5 Hz), 0,38 (dd, IH, J - 5,5 a 3,9 Hz).
Příklad 4 (7α, 14β, 15 β, 17a)-17-(Hydroxymethy lpt,7-dimethy 1-14,15-methy lenestr~4~en-3-on
(i) Roztok (7a,14p,15p,17a)-174hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3onu (příklad 1, 0,40 g) ve směsi formaldehydu (37 % hmotnostních roztoku ve vodě, 0,24 ml), triethylaminu (0,288 ml), thiofenolu (0,276 ml) a ethanolu (0,721 ml) byl míchán při teplotě laboratoře přes noc. Reakční směs byla vlita do vodného roztoku hydroxidu draselného (0,5M) a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty vodným rozto25 kem hydroxidu draselného (0,5M) a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7a,14p,15p,17a)-17-(hydroxymethvl)- 7 -methyl-4-[(fenylthio)methyl]-l 4,15-methylenestr-4-en-3-on (0,13 g).
(ii) Roztok produktu získaného v předcházejícím kroku (0,13 g) v acetonu (4,8 ml) byl smísen s Raneyovým niklem (suspenze v ethanolu, 0,5 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 45 min. Směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7α,14β, 15β, 17a)-17-(hydroxymethyl>4,7-dimethyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0,050 g). 'HNMR (CDC13) δ 3,69 (dt, část A systému AB, IH, J=10,6 a 5,1 Hz), 3,50 (ddd, část B systému AB, IH, J = 10,6, 8,3 a 4,7 Hz), 2,76 (dd, IH, J = 13,4 a 3,1 Hz), 1,78 (t, 3H, J= 1,2 Hz), 1,08 (s, 3H), 0,61 (d, 3H, J=7,l Hz), 0,47 (dd, IH, J = 8,3 a 5,1 Hz), 0,27 (dd, 1H,J = 5,1 a 3,5 Hz).
Příklad 5 (7α, 14β, 15β, 17a}~ 17-Ethy 1-17-( hydroxymethy lý-14,15-methy lenestr-4-en-3-on
-10CZ 301376 B6
(i) Chlortrimethylsilan (19 ml) byl přidán v průběhu 5 min k suspenzi (17a)_l7-hydroxy-19norpregna-4,6-dien-20-in-3-onu [Syntex S. A., GB 935116 (1958); 18,0 g] ve směsi dichlormethanu (300 ml) a pyridinu (25 ml), ochlazené na 0 °C. Po dvou hodinách míchání při 0 °C byla reakční směs vlita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt byl extrahován do dichlormethanu; spojené organické fáze byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí(l7a)-17-[(trÍmethylsilyl)oxyj-19-norpregna-4,6-dien-20-on-3-onu (22,3 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
io (ii) Směs lithia (5,0 g) a suchého diethyletheru (200 ml) byla ochlazena na -30 °C. Po kapkách byl přidán bromethan (26,9 ml) a potom byl získaný roztok ethyl lithia převeden k suspenzi jodidu měďného (30,6 g) v suchém tetrahydrofuranu (140 ml), ochlazen na -30 °C. Získaný kuprátový roztok byl míchán 45 min, při této teplotě a po kapkách byl přidán produkt získaný v předcházejícím kroku (20,0 g), v suchém tetrahydrofuranu (160 ml). Po 45 min. míchání při -25 °C byl přidán chlortrimethylsilan (20 ml) a míchání pokračovalo dalších 30 min. Reakční směs byla vlita do nasyceného roztoku chloridu amonného a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskyt20 nutí (7a,17a)-7-ethyl-3,17-bis[(trimethylsilyI)oxy]-19-norpregna-3,5-dien-20-inu (29,5 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího Čištění.
(iii) Roztok produktu získaného v předcházejícím kroku (29,5 g) v acetonu (400 ml) byl smísen s kyselinou chlorovodíkovou (2,3M, 20 ml). Po 1,5 hod. míchání při teplotě laboratoře byla reakční směs neutralizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Aceton byl odstraněn za sníženého tlaku a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí (7a,17a)-7-ethyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-in-3-onu (19,5 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(iv) Kyselina chlorovodíková (6M, 240 ml) byla po kapkách přidána do suspenze dicalitu (240 g) v methanolu (1200 ml). Po 20 min míchání při teplotě laboratoře byl dicalit oddělen filtrací a promýván vodou až do neutrality. Potom byl suspendován ve vodě (960 ml). Za důkladného míchání byl přidán trihydrát dusičnanu měďnatého (145 g), a opatrně byl přidán roztok uhličitanu sodného (72,2 g) ve vodě (360 ml). Po 30 min. míchání byl produkt oddělen filtrací a promýván vodou až do dosažení neutrální reakce. Produkt byl sušen při 80 °C za sníženého tlaku, za poskytnutí uhličitanu měďnatého na dicalitu (310 g). Směs produktu získaného postupem (iii) (19,5 g) a uhličitan měďnatý na dicalitu (70 g) v toluenu (330 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 9 hod za odstraňování vody použitím Dean-Starkova nástavce. Reakční směs byla zfiltrována a zbytek byl důkladně promyt ethylacetátem, a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7a)-7-ethylestM-en-3,17-dion (9,14 g).
(v) Roztok produktu získaného v předcházejícím kroku (9,14 g), bromidu měďnatého (13,6 g), a bromidu lithného (2,64 g) v acetonítrilu (285 ml) byl míchán při teplotě laboratoře 4 hod.
Reakční směs byla vlita do vody a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7a)-7-ethyl-3-hydroxyestra-l ,3,5( 10)—trien— 17-on (6,54 g).
-11 CZ 301376 B6 (vi) Směs produktu získaného v předcházejícím kroku (6,54 g), suchého uhličitanu draselného (18,6 g), jodmethanu (5,6 ml), a suchého dimethylformamidu (22 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 3,5 hod. Reakční směs byla vlita do vody a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí (7a)-7-ethyl-3-methoxyestra-l,3,5(lO)-trien-l 7-onu (6,77 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(vii) Roztok diisopropylaminu (6,15 ml) v suchém tetrahydrofuranu (70 ml) byl ochlazen na io 30 °C. Po kapkách bylo přidáno n-BuLi (1,6M roztok v hexanech, 27,5 ml) a míchání pokračovalo 30 min. Reakční směs byla ochlazena na -50 °C a po kapkách byl přidán produkt získaný v předcházejícím kroku (6,95 g) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml). Míchání pokračovalo hod, Po ochlazení na -60 °C byl přidán chlortrimethylsilan (11,1 ml). Směs byla míchána 20 min potom byla smísena s roztokem feny Itri methylamon i um-tri bromidu (10,0 g) v suchém pyridinu (31 ml). Po 1 hod. míchání při -60 °C byla směs vlita do vody a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7a,16a)-l6-brom-7~ethyl-3-methoxyestral,3,5(10)-trien-17-on (8,75 g).
(viÍi)Směs produktu získaného v předcházejícím kroku (8,75 g), bromidu lithného (12,7 g) a uhličitanu lithného (10,9 g) v suchém dimethylformamidu (77 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 3,25 h. Po ochlazení byla reakční směs vlita do vody a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7a)-7ethyl-3-methoxyestra-l,3,5(10),14-tetraen-17-on (4,31 g) a (7a,14p)-7-ethyl~3-methoxyestra-1,3,5( 10), 15-tetraen-l 7-on (1,0 g).
(ix) Roztok borohydrídu sodného (0,21 g) a hydroxidu sodného (0,44 g) v methanolu (50 ml) byla přikapána k roztoku (7a)-7-ethy 1-3-methoxyestra-1,3,5( 10), 14-tetraen-17-onu (4,31 g) v dichlormethanu (12 ml) a methanolu (20 ml), ochlazenému na 0°C, Reakční směs byla míchána 1,5 hod., reakce byla ukončena acetonem (4 ml), a potom byla vlita do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Produkt byl extrahován do ethylacetátu; spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí (7a)-7-ethy 1-3-methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-olu (4,28 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(x) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části i) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (24,27 g) převeden na (7a,14p,15p,17P)-7-ethyl-3-methoxy-14,1540 methylenestra-l,3,5(10)-trien-17-ol (12,82 g).
(xi) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části i i) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (14,03 g) převeden na (7α, 14p, 15p, 17P)-7-ethyl-3-methoxy-l 4,15methylenestra-l,3,5(10)-trien-17-on (7,34 g).
(xii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části iii) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (6,80 g) převeden na (7a,14p,15p,17p)-7-ethyl-3-methoxy-14,15methylenspiroestra-1.3,5(l0)-trien[17,2']oxiran (7,24 g).
(xiii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části i v) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (7,24 g) převeden na (7a,14p,15p,17a)-7-ethyl-3-methoxy-14,15methylenestra-l,3,5(10)-trien-17-karboxaldehyd (8,48 g).
- 12CZ 301376 B6 (xiv) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části v) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (8,48 g) převeden na (7a,14p,15p,17a)~7-ethyl-3-methoxy-14,15methylenestra-l,3,5(10)-trien-17-methanol (1,23 g).
(xv) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části ví) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (1,23 g) převeden na (7α, 14β, 15β, 17a)-7-ethyl-3-methoxy-l4,15methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol (1,19 g).
(xvi) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vii) příkladu 1, byl produkt io získaný v předcházej ícím kroku (1,19 g) převeden na (7α, 14β, 15β, 17a>-7-ethyl-l 7-(hydroxymethyl)-!4,15-methylenestr-4-en-3-on (0,40g). ‘H NMR (CDClj) 8 5,82(m, IH), 3,69 (dt, část A systému AB, IH, J = 10,6 a 5,5 Hz), 3,51 (ddd, část B systému AB, 1Η, J - 10,6, 7,9 a4,7 Hz), 1,09 (s, 3H), 0,79 (t, 3Η, J = 7,5 Hz), 0,45 (dd, IH, J = 8,3 a 5,5 Hz), 0,27 (dd, 1Η, J = 5,5 a 3,5 Hz).
Příklad 6 (7α, 14β, 15 β, 17a)-13—Ethyl— 17-(hydroxymethyl)-7-methyl-l 4,15-methy lengonM-en-3-on
(i) Tetrapropylamoniumperruthenát (1,3 g) byl přidán k roztoku (7α, 17p)-13-ethyl-3methoxy-7-methylgona-l,3,5(10ý-trien-17~olu [FRAD 87961 (1966); 19,5 g] a 4-methylmorfolin-.V-oxidu (21,5 g) v acetonu (513 ml). Po 30 min. míchání při teplotě laboratoře byla reakční směs zfdtrována pres dicalit a oxid křemičitý. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla surový produkt (7a)-13-ethyl-3-methoxy-7-methylgona-l,3,5(10)-trien-l7-on (11,0 g).
(ii) Kyselina p-toluensulfonová (0,41 g) byl přidána k roztoku produktu získaného v předcházejícím kroku (9,9 g), ve směsi ethylenglykolu (13,3 ml) a triethylorthoformiátu (23,9 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 hod. Další kyselina p-toluensulfonová (0,41 g) byla přidána a míchání pokračovalo 2 h. Byla přidána voda a míchání pokračovalo další 1 h. Produkt byl extrahován do ethylacetátu; spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem solí, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí cyklického 1,2-ethandiylacetalu (7cc)—13—ethyl—3— methoxy-7-methylgona-l,3,5(10)-trien-17-onu a výchozího materiálu (10,5 g, poměr 1:1). Postup byl opakován s cílem dosáhnout úplné přeměny výchozího materiálu. Produkt (9,8 g) byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(iii) Fenyltrimethylamoniumtribromid (8,25 g) byl přidán k roztoku produktu získaného v předcházejícím kroku (9,80 g) v suchém tetrahydrofuranu (55 ml). Po 1 h míchání byl přidán další fenyltrimethylamoniumtribromid (4,12 g) a míchání pokračovalo další 1 hod, Reakční směs byla vlita do nasyceného roztoku thiosíranu sodného. Produkt byl extrahován do ethylacetátu; spojené organické fáze byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí cyklického 1,2-ethandiylacetalu (7a, 16a)45 16-brom-13-ethyl-3-methoxy-7-methylgona-l ,3,5( 10)—trien— 17-onu (14,5 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
-13CZ 301376 B6 (iv) Roztok produktu získaného v předcházejícím kroku (14,5 g) v suchém dimethylsulfoxidu (55 ml) byl smísen s /erc-butoxidem draselným (12,4 g) a Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 1,5 h. Byl přidán další /erc-butoxid draselný (12,4 g) a reakční směs byla míchána další 3 h při 40 °C. Směs byla vlita do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a pro5 dukt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla cyklický 1,2-ethandiylacetal (7a)-13-ethyk3-inethoxy-7-rnethylgona4J,5(10),15-tetraen-!7-on (6,30 g).
io (v) Roztok produktu získaného v předcházejícím kroku (6,3 g) v suchém toluenu (162 ml) byl smísen s pyridinium-p-toluensulfonátem (4,21 g) a zahříván pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení byla reakční směs vlita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí cyklického 1.2 cthandiyl15 acetalu (7α)-13-ethyl-3-methoxy-7-methylgona-l ,3,5( 10), 14-tetraen-l 7-onu (6,5 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění, (vi) Roztok produktu získaného v předcházejícím kroku (6,5 g) v suchém toluenu (251 ml) byl smísen s kyselinou p-toluensulfonovou (3,5 g) a zahříván pod zpětným chladičem 45 min. Po ochlazení byla reakční směs vlita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí (7ct)— 13—ethy 1— 3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10), 14-tetraen-l 7-onu (5,9 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(vii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části v) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (5,9 g) převeden na (7a,17P)-13-ethyl-3-methoxy-7-methylgona-l,3,5(10),14-tetraen-17-ol (4,4 g).
(viii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části i) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (2,9 g) převeden na (7a,14P,15p,17p)-13-ethyl-3-methoxy-7-methyl14.15- methylengona-l, 3,5(10)—trien— 17-o 1 (1,4 g).
(ix) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části ii) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (1,4 g) převeden na (7a,14p,15p)-13-ethyl-3-methoxy-7-methyl·14.15- methylengona-l ,3,5( 10)-trien-17-on (1,4 g).
(x) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části iii) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (1,3 g) převeden na (7a,14p,15p,17p>13-ethyI-3-methoxy-7-methyl40 14,15-methylenspirogona-l,3,5(10)-trien[17,2']oxÍran (1,36 g).
(xi) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části iv) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (1,36 g) převeden na (7a,14p,15p,17a)-l3-ethyl-3-methoxy-7methyl-14,15-methylengona-l,3,5( 10)—trien— 17-karboxaldehyd (1,35 g).
(xii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části v) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (1,35 g) převeden na (7ct,14p,15p,17a)-13-ethyl-3-methoxy-7methyl-14,15-methylengona-l,3,5(10>-trien-l7-methanol (0,80 g).
(xiii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vi) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (0,60 g) převeden na (7a,14p,15p,17a)-13-ethyl-3-methoxy-7methyl-14,15-methylengona-2,5(10)-dien-17“methanol (0,60 g).
- 14CZ 301376 B6 (xiv) S použitím analogického postupu jako byl popsán v částí vti) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (0,60 g) převeden na (7α, 14β, 15β, 17ot)—13—ethyl—17—(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylengon-4-en-3-on (0,17 g). ‘H NMR (CDCI3) δ 5,79 (bs, 1H), 3,73 (m, IH), 3,47 (m, IH), 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,57 (dd, IH,
J = 7,9 a 5,1 Hz), 0,41 (dd, IH, J = 5,1 a3,5 Hz).
Příklad 7 (7α, 14 β, 15β, 16β, 17a)-17-(Hydroxymethy 1)-7,16-dimethyl-l 4,15-methy lenestr-4-en-3-on
(i) Roztok líthium-bis(trirnethylsilyl)amidu (20,2 mmol) v tetrahydrofuranu (35 ml) byl ochlazen na -40 °C. Byl přidán roztok (7α,14β, 153)-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenestral,3,5(10)-trien-17“Onu (příklad 1, krok ii); 5,60 g) v suchém tetrahydrofuranu (24 ml) po kapkách a reakční směs byla míchána 30 min. Potom při -30 °C byt přidán jodmethan (2,4 ml) a míchání pokračovalo 45 min. Směs byla vlita do nasyceného vodného chloridu amonného a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty roztokem solí, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí (7α,14β,15β,16a)-3-methoxy-7,16-dimethyl-l 4,15-methylenestra-1,3,5( 10)—trien— 17-onu (5,99 g). Pro20 dukt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(ít) Směs methyltrifenylfosfoniumbromidu (17 g), íerc-butoxidu draselného (4,4 g) a suchého toluenu (173 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 hod. Roztok ketonu získaného v předcházejícím kroku (5,04 g) v suchém toluenu (40 ml) byl přidán po kapkách a zahřívání pokračovalo 3 hod. Po ochlazení byla reakční směs vlita do nasyceného roztoku chloridu amonného. Produkt byl extrahován do ethylacetátu; spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7α, 14β, 15β, 163)-3-methoxy-7,16-dimethyl-l7-methylen-14,15-methylenestra-l,3,5(10)-trien (3,61 g).
(iii) m-Chlorperbenzoová kyselina (70 až 75 %, 2,3 g) byla přidána k roztoku produktu získaného v předcházejícím kroku (3,0 g) v suchém dichlormethanu (51 ml), obsahujícího pevný hydrogenuhličitan sodný (3 g). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 h; byla přidána další část m-chlorperbenzoové kyseliny (70 až 75 %, 0,77 g) po 1 hod. a 2 hod. Reakční směs byla vlita do nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného a produkt byl extrahován do dichlormethanu. Spojené organické fáze byly promyty vodným roztokem hydroxidu sodného (10 %) a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí (7α, 14β, 15β, 16β, 17β)-3-methoxy-7, l6-dimethyl-14,15-methylenspiroestra-l ,3,5(10)-trien[17,2']oxiranu (2,85 g). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(iv) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části iv) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (2,85 g) převeden na (7α,ΐ4β, 15β, 16β, 17β)-3-methoxy-7,16-dimethyl14.15- methylenestra-l ,3,5( 10)—trien— 17-karboxaldehyd (2,99 g).
(v) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části v) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (2,99 g) převeden na (7α, 14β,15β,16β, 17a)--3-methoxy-7,16-dimethyl14.15- methylenestra-l,3,5(10)-trien-17-methanol (0,30 g).
-15CZ 301376 B6 (vi) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vi) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (0,30 g) převeden na (7a,14p,15p,16p,17a)-3-iTiethoxy-7,16-dimethyl14,15-methy lenestra-2,5( 10)-dien-l 7-methanol (0,31 g).
(vii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vii) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (0,31 g) převeden na (7a,14p,15p,16p,17a)-17-{hydroxymethyl)-7,16dimethyl-14,15-methy lenesúM-en-3-on (0,053 g), 'HNMR (CDCh) δ 5,80 (m, IH), 3,64 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,01 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,38 (dd, IH, J 7,9 a 5,1 Hz), 0,25 (dd, tH,J-5,l a 3,5 Hz).
Příklad 8 (7α, 14β,15β,17β)-17-Hydroxy-l 7-(Hydroxymethyl)-7-methyl-l 4,15-methy lenestr—4-en-315 on
(i) Hydroxid draselný (3,28 g) byl přidán k roztoku (7ct,143,15p,17|3)—3—methoxy—7—methyl—
14,15-methylenspiroestra-l,3,5(10)-trien[17,2']oxÍranu (příklad 1, krok ίίί); 5,00 g) ve směsi dimethylsulfoxidu (147 ml) a vody (25,3 ml). Reakční směs byla míchána při 100 °C přes noc a potom byla vlita do roztoku chloridu amonného. Produkt byl extrahován do ethylacetátu; spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným, a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografíe na koloně poskytla (7α, 14β, 15β, 17β)~ 17-(hydroxymethyl)3-methoxy-7-methyl-l 4,15-methy lenestra-1,3,5( 10)-trien-l 7-ol (1,02 g).
(ii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vi) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (1,02 g) převeden na (7a,14p,15p,17p)-17-(hydroxymethyl)-3methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10}-dien--l 7-ol (1,05 g).
(iii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vii) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházej ícím kroku (1,05 g) převeden na (7α, 14β, 15 β, 17β)-17-hydroxy-174hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methy lenestr-4-en-3-on (0,12 g). “HNMR (CDCG) δ 5,80(bs, IH), 3,63 (dd, část A systému AB, IH, J = 10,6 a 4,7 Hz), 3,46 (dd, část B systému AB, 1H, J = 10,6 a5,1 Hz), 1,11 (s, 3H), 1,10 (dd, IH, J = 4,7 a 3,9 Hz), 0,61 (d, 3H, J = 7,l Hz), 0,54 (dd, IH, J = 8,3 a 4,7 Hz).
Příklad 9 (7α, 14β, 15β, 17β)-17-[(Acetyloxy)methyl]-l 7-fluor-7-methyl-l 4,15-methy lenestr-^-en-3-on io (a) a (7α,14β,15β, 17β)—17-fíuor-17-(hydroxymethyl-7-methyl-14,15-methy !enestr-4-en3-on (b)
(i) Roztok (7α, 14β,15β, 17P)-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenspiroestra-l ,3,5( 1O)-tríen[17,2']oxiranu (příklad 1, krok iii); 1,75 g) v suchém diethyletheru (43,7), ochlazený na -10 °C, byl smísen s diethyletherátem fluoridu boritého (1,75 ml). Reakční směs byla míchána 15 min. a potom byla reakce ukončena nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt byl extrahován do ethylacetátu; spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7α,14β,15β,17β)17-fluor-3-methoxy-7-methyl-l 4,15-methylenestra-l ,3,5(10)trien— 17-methanol (0,36 g).
io (ii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vi) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (0,36 g) převeden na směs (7α,14β,15β,17β)-17_ί1υοΓ“3-πιβύκ^~7methyl-l 4,15-methylenestra-2,5( 10)-dien-l 7-methanolu a (7α, 14β, 15 β, 17a)-3-methoxy-7methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanolu (0,36 g, poměr 1 : 3).
i5 (iii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v Části vii) příkladu 1 byla směs produktů získaných v předcházejícím kroku (0,36 g) převedena na (7α,14β,15β,17β)-17-ΠυθΓ-17(hydroxymethyl)-7~methyl-l 4,15-methylenestr-4-en-3-on a (7α, 14β, 15 β, 17β)— 17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0,32 g, poměr 1 : 3).
(iv) Roztok směsi získané v předcházejícím kroku (0,32 g) ve směsi suchého pyridinu (1,50 ml) a suchého tetrahydrofuranu (5 ml), obsahující 4-(dimethylamino)pyridin (0,005 g) byl smísen s acetanhydridem (0,90 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 1,5 hod. a potom byla reakce ukončena ledovou vodou a potom byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Produkt byl extrahován do ethylacetátu; spojené organické fáze byly promyty vodou, vodnou kyselinou sírovou (2M) a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným, a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7α,14β,15β,17β}-17-[(acetyloxy)methyl]-17-fluor-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0,050 g). ’H NMR (CDCh) δ 5,81 (bs, IH), 4,22 (dd, část A systému AB, IH, J= 22,8 a 12,2 Hz), 4,12 (dd, část B systému AB, IH, J = 22,4 a 12,2 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,17 (d, 3H, J = 2,8 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz).
(v) Roztok produktu získaného v části iv) (0,030 g) v methanolu (1 ml) byl smísen s roztokem hydroxidu sodného (0,009 g) ve směsi methanolu (0,3 ml) a vody (0,03 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 30 min. byla vlita do ledové vody. Produkt byl extrahován do ethylacetátu; spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí (7α, 14β, 15β, 17β)-17-ί1υοΓ-17-(Ηγ0Γθχγmethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-onu (0,030 g). ‘H NMR (CDCh) δ 5,81 (bs, IH), 3,74 (δ, část A systému AB, IH, J = 20,4, 12,2 a 6,6 Hz), 3,60 (ddd, Část B systému AB, 1H, J = 22,8, 12,2 a 6,7 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 2,8 Hz), 0,62 (d, 3H, J= 7,1 Hz); l9FNMR (CDCh) β- 156,08 (s).
Příklad 10 (7α, 14β, 15 β, 17 β)— 17-[(Acetyloxy)methyl]-l 7-fluor-7-methyl-l 4,15-methylenestr-5( 10)-en45 3-on
OAc
- 17CZ 301376 B6 (i) S použitím analogického postupu jako byl popsán v příkladu 2 byla směs (7α, 14β, 15β, 17β)17f1uor-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenestr-2,5( 10)-dien-17-methanolu a (7α, 14 β,15β, 17p)-3-methoxy-7-methyl-l 4,15-methylenestra-2,5( 10)—dien— 17-methanolu (0,076 g, poměr 1 : 3) (příklad 9, krok ii) převedena na směs (7α, 14β, 15β, 17β>·17-fluor-17( hydroxy5 methyl)-7-methyl-14,l 5-methylenestr-5( 10)-en-3-onu a (7α,14β,15β,17β)-17-<1^όπ^methyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-onu (0,060 g, poměr 1 : 3).
(i i) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části i v) příkladu 9 byla směs produktů získaných v části i) (0,060 g) acetylována a oddělena chromatografii na koloně, za poskytnutí io (7α,14β,15β,17β)-17-[(acetyloxy)methy!]-l 7-fluor-7-methyI-14,15-methylenestr-5( 10)-en3-onu (0,008 g). lH NMR (CDCh) δ 4,25 (dd, část A systému AB, IH, J = 23,6 a 12,2 Hz), 4,12 (dd, část B systému AB, IH, J= 22,4 a 12,2 Hz), 2,73 (bs, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J - 2,8 Hz), 0,69 (d, 3H, J = 7,1 Hz).
Příklad 11 (7a,14p,^,17a,20S)-20~Hydroxy-7-methyl-14,l 5-methylen-19-norpregn^l-en-3-on (a) a (7α, 14β, 15β, 17a,20R)-20-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregn-4-en-3-on (b)
(i) Roztok (7a, 14β,15β, 17a)-3-methoxy-7-methyl-l 4,15-methylenestra-l ,3,5( 10)—trien— 17karboxaldehydu (příklad 1, krok iv); 2,50 g) v suchém tetrahydrofuranu (15,4 ml), ochlazený na 0°C, byl smísen s methylmagnesíumchloridem (1,5M roztok v tetrahydrofuranu, 62 ml). Po 15 min. míchání byla reakce ukončena přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amon25 ného. Produkt byl extrahován do ethylacetátu; spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku, Chromatografie na koloně poskytla (7α, 14β, 15 β, 17a,20S}-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna1,3,5( 10)—trien—20—ol (0,84 g) α(7α,14β,15β,17α,20Ρ)-3-Γηεί1ιοχγ~7-ΠΊ€ίΙ^1-14,15-πΐ6ϋψ1βη19-norpregna~l,3,5(10)-trien-20-ol (0,23 g).
JO (iia) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vi) příkladu 1, (7α,14β,15β, 17a,20S)-3-methoxy~7-methyl-14,15-methylen-l 9-norpregna-1,3,5( 10)-trien-20-ol (0,48 g) byl převeden na (7α, 14β, 15β, 17a,20S)-3-methoxy- 7-methy I-14,15-methylen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,59 g).
(iib) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vi) příkladu 1, (7α,14β,15β,17α,20R)-3-methoxy-7-methy 1-14,15-methylen-l 9-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0,23 g) byl převeden na (7α, 14β, 15β, 17a,20R)-3~methoxy-7-methyl-l 4,15-methylen-l 9-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,11 g), (iiia) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vii) příkladu 1, (7α,14β,Ι5β,17a,20S)-3-methoxy-7-methyl-l 4,15-methylen-l 9-norpregna-2,5( 10)-dien~20-ol (0,59 g) byl převeden na (7a, 14β, 15β, 17a,20S)-20-hydroxy-7-methy 1-14,15-methylen- 19-norpregn4-en-3-on (0,33 g). lH NMR (CDClJ δ 5,80 (m, IH), 3,73 (m, IH), 1,20 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,44 (dd, IH, J = 7,9 a 5,1 Hz), 0,26 (dd, IH, J = 5,1 a 3,1
Hz).
- 18CZ 301376 B6 (iiib) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vii) příkladu I, (7α,14β,15 β, l7a,20R)-3-methoxy-7-methyl-l 3,15-methylen-l 9-norpregna-2,5( 10)-dien-20-ol (0,11 g) byl převeden na (7α, 14β, 15 β, 17a,20R)-20-hydroxy-7-methyl-l 4,15-methylen-l 9norpregn-4-en-3-on (0,060 g). 'H NMR (CDCb) δ 5,80 (m, IH), 3,77 (m, IH), 1,22 (d, 3H,
J = 6,7 Hz), 1,16 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,45 (dd, IH, J = 8,3 a 5,1 Hz), 0,23 (dd, IH, J = 5,1 a 3,5 Hz).
Příklad 12 (7α, 14β, 15β, 17a)-20-Hydroxy-7,20-dimethyl-l4,15-methylen-l 9-norpregn-4-en-3-on
(i) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části ii) příkladu 1, směs (7α,14β,15β,17α,20S)-3-methoxy-7~methy 1-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-olu a (7a,15 14β,15 β,17a,20R)-3-methoxy-7-methyl-l 4,15-methylen-l 9-norpregna-l ,3,5( 10)—trien—20— olu (příklad 11, krok i); 0,45 g, poměr 1 : 1) byla převedena na (7α,14β,15β,17α)-3-ιηβί1κ^-7methyl-14,15-methylen-l9-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on (0,55 g).
(ii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v částí i) příkladu 11, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (0,55 g) převede na (7a,143,153,17a)-3-methoxy-7,20-dimethyl14,15-methylen-19-norpregna-I,3,5(10)-trien-20-ol (0,26 g).
(iii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části ví) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (0,14 g) převede na (7α, 14β, 15β, 17a)-3-methoxy-7,20-dimethyl25 14,15-methylen-19-norpregna-2,5(10)-trien-20“Ol (0,14 g).
(iv) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vii) příkladu 11, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (0,14 g) převeden na (7a,14p,15p,17a)-20-hydroxy-7,2(Tdimethyl-14,15-methylen-19-norpregna-4~en-3-on (0,050 g). ’H NMR (CDCb) δ 5,80 (m, IH),
1,32 (s,3H,) 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,64 (d, 3H, J - 7,1 Hz), 0,42 (dd, IH, J = 7,9 a 5,1 Hz),
0,25 (dd, 1 H, J-5,1 a 3,5 Hz).
Příklad 13 35 (7α, 14β, 15 β, 17a,20S)-l 7-( 1 -Hydroxy propyl )-7-methy 1-14,15-methylenestr-4-en-3-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z (7a, 14β, 15p,17a)-3-methoxy-7-methy 1-14,15methy lenestra-1,3,5( 10)-trien“17-karboxaldehydu (příklad 1, krok iv) s použitím postupů
-19CZ 301376 B6 popsaných vpříkladu 11. Ή NMR (CDCb) δ 5,80 (m, IH), 3,75 (m, IH), 1,21 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7,9 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,43 (m, IH), 0,24 (m, 1H).
Příklad 14 (7α, 14β, 15β, 17a)-l 7-[(Acetyloxy)methyl]-7-methyl-l 4,15-methylenestr-4-en-3-on
Roztok (7aJ 4β, 15β, 17a)-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-l 4,15-methy lenestr=l--en-3-onu io (příklad 1, 0,20 g) ve směsi suchého pyridinu (1,76 ml) a suchého tetrahydrofuranu (8,8 ml) byl smísen s acetanhydridem (1,06 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc a potom byla reakce ukončena vodou. Po 1 hod. mícháni byl produkt extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným, a zakoncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí (7a,14p,15p,17a)-17-[(acetyloxy)methyl)]-7-methyl-14,1515 methylenestr-4-en-3-onu (0,22 g). Ή NMR (CDCb) δ 5,80 (t, IH, J = 2,8 Hz), 4,05 (dd, část A systému AB, IH. J = 11,0 a 6,3 Hz), 3,95 (dd, část B systému AB, IH, J = 11,0 a 7,1 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,48 (dd, IH, J = 8,3 a 5,1 Hz), 0,27 (dd, IH, J = 5,1 a 3,5 Hz).
Příklad 15
S použitím analogického postupu jako byl popsán v části v) příkladu l, a s použitím sloučenin z příkladů 1,2 a 8 jako výchozího materiálu, byly připraveny následující produkty: a) (3 β,7α, 14β, 15β, 17a)-3-Hydroxy-7-methyl-l 4,15-methy leneshM-en-17-methanol
'H NMR (CDCb) δ 5,33 (bs, IH), 4,21 (m, IH), 3,67 (m, IH), 3,48 (m, IH), 1,05 (s, 3H), 0,58 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,45 (dd, IH, J = 7,9 a 5,1 Hz), 0,22 (dd, IH, J = 5,1 a 3,1 Hz).
bl) (3β,7α, 14β, 15 β, 17a)-3-Hydroxy-7-methy I-14,15-methylenestr-5( 10)-en-17-methanol
'H NMR (CDCb) 8 4,09 (m, IH), 3,69 (m, IH), 3,50 (m, IH), 1,03 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,46 (dd, 1H, J = 8,3 a 5,1 Hz), 0,24 (dd, 1H, J = 5,1 a 3,5 Hz).
-20CZ 301376 B6 b2) (3β,7α,14β, 15β, 17a)-3-Hydroxy-7-methyl-l 4,15-methylenestr-5( 10)-en-l 7-methanol
'HNMR (CDClj) δ 3,82 (m, IH), 3,69 (m, IH), 3,50 (m, IH), 1,03 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,46 (dd, IH, J = 8,3 a 5,1 Hz), 0,24 (dd, IH, J = 5,1 a 3,5 Hz).
c 1) (3β,7α, 14β, 15β, 17β)-3,17-Dihydroxy-7-methyl-l 4,15-methylenestr-^k-en-l 7-methanol
'H NMR (CDCI3) δ 5,53 (m, IH), 4,21 (m, IH), 3,61 (dd, část A systému AB, IH, J = 10,6 a4,7 Hz), 3,45 (dd, část B systému AB, IH, J = 10,6 a 5,9 Hz), 1,09 (s, 3H), 1,02 (dd, IH, ío J = 4,7 a 3,5 Hz), 0,56 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J - 8,3 a 4,7 Hz).
c2) (3β,7α, 14β,15β, 17β)™3,17-Dihydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-l 7-methanol
'HNMR (CDCI3) δ 5,51 (m, IH), 4,12 (m, IH), 3,62 (dd, část A systému AB, IH, J = 10,6 15 a 4,7 Hz), 3,46 (dd, část B systému AB, IH, J = 10,6 a 5,9 Hz), 1,09 (s, 3H), 1,03 (dd, IH,
J = 4,7 a 3,9 Hz), 0,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J - 8,6 a 4,7 Hz).
Příklad 16 (7α, 14β, 15β, 17β)-17-Hydroxy-7-(methoxymethyl)“7-methyl-l 4,15-methylenestr~4-en-3~on (referenční sloučenina 3)
(i) Roztok (7α, 14β, 15β, 17β)-3-Γηεί1κ^-7-ηΊ6ΐΙ^1-14,15-methylenspiroestra-l ,3,5( 10)trien[I7,2']oxiranu (příklad 1, krok iii); 2,0 g) v suchém methanolu (106 ml) byl smísen s methoxidem sodným (6,91 g) a vařen pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla vlita do ledové vody a neutralizována. Produkt byl extrahován do diethyletheru; spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným, a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografíe na koloně poskytla (7α, 14β, 15 β, 17β)-3-ηΐ6θιοχχ-17-(methoxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestra-l ,3,5( 10)trien-17-ol (0,50 g).
-21 CZ 301376 B6 (ii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vi) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (0,50 g) převeden na (7a,14p,15p,17p)-3-methoxy-17-(methoxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5( l0)-dien-l 7-ol (0,69 g).
(iii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vii) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (0,69 g) převeden na (7a, 14β, 15β, 17p)-17-hydroxy-l7-(methoxymethyl )-7-methy 1-14,15-methyl enestr-4-en-3-on (0,15 g). lHNMR (CDC13) δ 5,80 (m, IH), 3,42 (d, část A systému AB, IH, J = 8,3 Hz), 3,33 (s, 3H), 3,16 (d, část B systému AB, IH, J = 8,3 Hz), 1,11 (dd, IH, J = 4,7 a 3,5 Hz), 1,09 (s, 3H), 0,60 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,50 (dd, IH, io J = 8,3 a 4,7 Hz).
Příklad 17 (7α, 14β,15β, 17 β)— 17-(Chlormethyl)-l 7-hydroxy-7-methyl-l 4,15-methylenestr-4-en-3 -on (referenční sloučenina 4)
Cl (i) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vi příkladu 1, byl (7α, 14β, 15β)-3methoxy-7~methyl-14,15-methylenestra-l,3,5(10)“trien-17-on (příklad 1, krok ii); 8,0 g) převeden na (7α, 14β,15β,17a)-3-methoxy-7-methyl-l 4,15-methylenestra-2,5( 10)-dien-l 7—ol (8,0 g).
(ii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části vii příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (8,0 g) převeden na (7aJ43J5p,17a)-]7--hydroxy-7''rnethyl-14,15methylenestr-4-en-3~on (2,51 g).
(iii) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části ii) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (2,51 g) převeden na (7α,14β.15β)-7-methy 1-14,15-methylenestr^4en-3,17-dion (2,23 g).
(iv) Diethyletherát fluoridu boritého (0,27 ml) byl přidán ke směsi produktu získaného v předcházejícím kroku (2,23 g), 1,2-ethandithiolu (0,67 ml), suchého tetrahydrofuranu (10 ml), a suchého methanolu (20 ml), ochlazen na 0 °C. Po dvou hodinách míchání při teplotě laboratoře, byla reakční směs vlita do vody. Produkt byl extrahován do ethylacetátu; spojené organické fáze byly promyty vodným hydroxidem sodným (10 %) a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla cyklický 3-(1,2ethandiyldithioacetal) (7a,^,^)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en~3,17-dionu (2,68 g).
Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(v) S použitím analogického postupu jako byl popsán v části iii) příkladu 1, byl produkt získaný v předcházejícím kroku (2,68 g) převeden na (7a,^,^,^)-3-[(2-merkaptoethyl)thio]-7methyl-14,15-methylenspiroestra-3,5-dien[17,2ř]oxÍran (2,81 g).
(vi) Roztok produktu získaného v předcházejícím kroku (0,50 g) v dimethyIformamidu (7,3 ml) byl smísen s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,73 ml). Po 1 hod, míchání při teplotě laboratoře, byla reakční směs vlita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně poskytla (7α,14β,15β,17β)-17~(chlormethyl)-17-hydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
-22CZ 301376 B6 (0,035 g). 'H NMR (CDC1,) δ 5,81 (m, IH), 3,67 (d, část A systému AB, IH, J = 11,0 Hz), 3,58 (d, část B systému AB, IH, J = 11,0 Hz), 1,17- (dd, IH, J = 5,1 a 3,5 Hz), 1,15 (s, 3H), 0,60 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,54 (dd, IH, J = 8,3 a 5,1 Hz).
Příklad 18
Biologické výsledky
Sloučeniny podle vynálezu a čtyři referenční sloučeniny byly testovány na androgenní aktivitu (výše popsanými způsoby) a vyhodnoceny podle následujícího schématu:
(-) nebyla nalezena androgenní aktivita;
io (+) nalezena androgenní aktivita;
(++) vysoká androgenní aktivita;
(+++) vynikající androgenní aktivita;
(n. d.) údaje nejsou k dispozici (pro) prekurzor
I. Sloučeniny podle vynálezu
| pr. | R, | r2 | Rj | Rx | Rs | Re | Rt | Re | Re | R10 | Rn | Ne- nas. | Výsl. |
| 1 | 0X0 | H | Me | H | Me | H | H | H | H | H | H | Δ4 | +++ |
| 2 | 0X0 | H | Me | H | Me | H | H | H | H | H | H | + | |
| 3 | 0X0 | H | Me | H | Me | H | H | H | H | H | H | Δ4'9 | ++ |
| 4 | Me | H | Me | H | Me | H | H | H | H | H | H | Δ4 | ++ |
| 5 | 0X0 | H | Et | H | Me | H | H | H | H | H | H | Δ4 | ++ |
| 6 | 0X0 | H | Me | H | Et | H | H | H | H | H | H | Λ4 | +++ |
| 7 | 0X0 | H | Me | H | Me | H | tep- Me | H | H | H | H | Δ4 | τ- |
| 8 | 0X0 | H | Me | H | Me | H | H | OH | H | H | H | Δ4 | ι |
| 9a | 0X0 | H | Me | H | Me | H | H | F | H | H | Ac | Δ4 | ++ |
| 9b | 0X0 | H | Me | H | Me | H | H | F | H | H | H | Δ4 | ++ |
| 10 | 0X0 | H | Me | H | Me | H | H | F | H | H | Ac | δ5(10) | + |
| 1 la | 0X0 | H | Me | H | Me | H | H | H | 2QS- Me | H | H | Δ4 | ++ |
| 11b | 0X0 | H | Me | H | Me | H | H | H | H | 20R- Me | H | Δ4 | + |
| 12 | 0X0 | H | Me | H | Me | H | H | H | Me | Me | H | Δ4 | + |
| 13 | 0X0 | H | Me | H | Me | H | H | H | 20S- Et | H | H | Δ4 | + |
| 14 | 0X0 | H | Me | H | Me | H | H | H | H | H | Ac | Δ4 |
-23Q1 301376 B6
IL Referenční sloučeniny
| Sloučenina | Výsledek |
| (14β, 15 β T17 β)-17-hyd roxy-17-(methoxymethyl)-14, 15-methylenestr-4-en-3-on (referenční sloučenina 1, WO 99/67276, J 1222) | - |
| (14β,15β, 17β)-17-(chlormethyl)-l 7-hydroxy-14,15-methylenestr-4-en-3-on (referenční sloučenina 2, WO 99/67276, J 1364) | - |
| (7a, 14β, 15β, 17β)-17-hydroxy-17-{rnethoxymethyl)-7-methyl-14,15-methy(enestr-4-en-3-on (referenční sloučenina 3, příklad 16) | - |
| (7a,143(15p,173)-17-(chíormethyl)-17-hydroxy-7-methyl-14,15- -methylenestr-4-en-3-on (referenční sloučenina 4, příklad 17) | - |
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKYL Sloučenina obecného vzorce I kde ío Ri je O, (H,H), (H,OR), NOR, kde R je atom vodíku, (C,_6)-alkyl, (Cró)acyl;R2 je atom vodíku, nebo (C^jalkyl;R3 je atom vodíku; nebo R3 je (Ci^)alkyl, (C2_6)alkenyl, nebo (C2-ó)alkiny 1, kde každá z těchto 15 skupin je popřípadě substituovaná atomem halogenu;R4 je atom vodíku, (Cj ^alkyl, nebo (C2 6)alkenyl;R5 je (CM)aIkyl;Ré je atom vodíku, halogen, nebo (Ci 4)alkyl;R? je atom vodíku, nebo (Ci_6)alkyl;25 Rg je atom vodíku, hydroxy, (Ci^)alkoxy, halogen, nebo (C u)-alkyl;R9 a R10 jsou nezávisle atom vodíku; nebo Rq a Riq jsou nezávisle (Ci_^)alkyl, (C2-$)alkenyl, (C3^)cykloalkyl, (C5_6)cykloalkenyl, nebo (C2_6)alkinyl, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou (C| 4)alkoxy, nebo halogen;Ri i je atom vodíku, SO3H, (Ci ^jacyl; a tečkované čáry znamenají případné vazby zvolené z Δ4, Δ5(10), nebo Δ11 dvojné vazby nebo Δ4,9 nebo Δ411 dienového systému.
- 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde substituent R| je O.
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde tečkované čáry znamenají Δ4 dvojnou vazbu.
- 4. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků, kde R4 je 7a-methyl.
- 5. Sloučenina, kterou je (7a, 14 β, 15 β, 17a)-17-( hydroxy methy l)-7-methy 1-14,15-methylen45 estr-4-en-3-on.-25CZ 301376 B6
- 6. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků pro použití v lékařství.
- 7. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku 5 s androgenním účinkem.
- 8. Kit pro hormonální samčí antikoncepci, obsahující steřílizační látku a androgen, vyznačující se tím, že androgenem je sloučenina podle některého z nároků 1 až 6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99204080 | 1999-12-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021894A3 CZ20021894A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ301376B6 true CZ301376B6 (cs) | 2010-02-03 |
Family
ID=8240955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021894A CZ301376B6 (cs) | 1999-12-02 | 2000-11-29 | Steroidní deriváty s androgenním úcinkem |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6706700B2 (cs) |
| EP (1) | EP1237904B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003515543A (cs) |
| CN (1) | CN1166680C (cs) |
| AR (1) | AR026655A1 (cs) |
| AT (1) | ATE317396T1 (cs) |
| AU (1) | AU778017B2 (cs) |
| CA (1) | CA2390226A1 (cs) |
| CO (1) | CO5251441A1 (cs) |
| CY (1) | CY1106086T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301376B6 (cs) |
| DE (1) | DE60025958T2 (cs) |
| DK (1) | DK1237904T3 (cs) |
| ES (1) | ES2258037T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047596B (cs) |
| HU (1) | HUP0203611A3 (cs) |
| IL (1) | IL149424A (cs) |
| MX (1) | MXPA02004939A (cs) |
| NO (1) | NO322422B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518753A (cs) |
| PE (1) | PE20011033A1 (cs) |
| PL (1) | PL202999B1 (cs) |
| RU (1) | RU2242479C2 (cs) |
| SK (1) | SK287095B6 (cs) |
| TW (1) | TWI275593B (cs) |
| WO (1) | WO2001040255A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203536B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2204613T3 (es) * | 1999-04-06 | 2004-05-01 | Akzo Nobel N.V. | Androgenos 7-alfa alquilo oralmente activos. |
| ES2336439T3 (es) * | 2002-01-21 | 2010-04-13 | N.V. Organon | Proceso para la preparacion de 7-alfa-metilesteroides. |
| US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| PL2764008T3 (pl) * | 2011-10-07 | 2017-04-28 | Estetra S.P.R.L. | Sposób wytwarzania estetrolu |
| DK3310346T3 (da) | 2015-06-18 | 2021-05-25 | Estetra Sprl | Orodispersibel tablet indeholdende estetrol |
| TN2017000499A1 (en) | 2015-06-18 | 2019-04-12 | Mithra Pharmaceuticals S A | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| PL3310345T3 (pl) | 2015-06-18 | 2021-10-18 | Estetra Sprl | Ulegająca rozpadowi w jamie ustnej tabletka zawierająca estetrol |
| KR102662025B1 (ko) | 2015-06-18 | 2024-05-02 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 에스테트롤 성분을 함유하는 구강분해성 투여 단위 |
| KR102712911B1 (ko) | 2016-08-05 | 2024-10-04 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 월경통 및 생리통의 관리방법 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| CN111621141B (zh) * | 2020-06-12 | 2022-04-08 | 广西大学 | 一种缓释型二氧化氯-水性聚氨酯抗菌膜及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3086027A (en) * | 1960-01-22 | 1963-04-16 | Lilly Co Eli | 19-nor-4, 9(10)-steroids and process |
| EP0277676A1 (en) * | 1987-01-23 | 1988-08-10 | Akzo N.V. | New ll-aryl steroid derivatives |
| EP0768316A1 (de) * | 1995-10-10 | 1997-04-16 | JENAPHARM GmbH | Steroide mit einer 14,15, Methylengruppe |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19827522A1 (de) | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Jenapharm Gmbh | 14,15-Cyclopropanosteroide der 19-Nor-Androstanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| ATE228143T1 (de) | 1999-03-08 | 2002-12-15 | Akzo Nobel Nv | 14.beta.,17-alpha-hydroxymethylandrostan derivate als androgene |
-
2000
- 2000-11-29 DK DK00993259T patent/DK1237904T3/da active
- 2000-11-29 SK SK758-2002A patent/SK287095B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 HU HU0203611A patent/HUP0203611A3/hu unknown
- 2000-11-29 CN CNB008164959A patent/CN1166680C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 WO PCT/EP2000/012009 patent/WO2001040255A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-29 CA CA002390226A patent/CA2390226A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 JP JP2001541010A patent/JP2003515543A/ja active Pending
- 2000-11-29 AU AU28383/01A patent/AU778017B2/en not_active Ceased
- 2000-11-29 NZ NZ518753A patent/NZ518753A/en unknown
- 2000-11-29 EP EP00993259A patent/EP1237904B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 IL IL149424A patent/IL149424A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 HK HK02109169.4A patent/HK1047596B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 PL PL355689A patent/PL202999B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 MX MXPA02004939A patent/MXPA02004939A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 CZ CZ20021894A patent/CZ301376B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 ES ES00993259T patent/ES2258037T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 US US10/148,820 patent/US6706700B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 DE DE60025958T patent/DE60025958T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 AT AT00993259T patent/ATE317396T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 RU RU2002117440/04A patent/RU2242479C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 AR ARP000106304A patent/AR026655A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-01 CO CO00092012A patent/CO5251441A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 PE PE2000001285A patent/PE20011033A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-02 TW TW089125707A patent/TWI275593B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-03 ZA ZA200203536A patent/ZA200203536B/en unknown
- 2002-05-30 NO NO20022564A patent/NO322422B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-10 CY CY20061100500T patent/CY1106086T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3086027A (en) * | 1960-01-22 | 1963-04-16 | Lilly Co Eli | 19-nor-4, 9(10)-steroids and process |
| EP0277676A1 (en) * | 1987-01-23 | 1988-08-10 | Akzo N.V. | New ll-aryl steroid derivatives |
| EP0768316A1 (de) * | 1995-10-10 | 1997-04-16 | JENAPHARM GmbH | Steroide mit einer 14,15, Methylengruppe |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301376B6 (cs) | Steroidní deriváty s androgenním úcinkem | |
| JP4749550B2 (ja) | アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 | |
| KR100730010B1 (ko) | 신규 안드로겐 | |
| EP1343806B1 (en) | Methylene steroids as novel androgens | |
| EP1343804A1 (en) | 14(15)-unsaturated 15- and/or 16- substituted androgens with mixed androgen-progestational profile | |
| AU2002224923A1 (en) | Methylene steroids as novel androgens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101129 |