TWI275593B - Novel androgens - Google Patents

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A7 B7 1275593 五、發明說明（i ) (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 本發明爲具有環丙烷環之類固醇化合物的領域，其環 包括1 4和1 5個碳原子之類固醇骨架。更詳而言之，本 發明關於該等具有雄激素活性之類固醇化合物。 上示具有環丙烷環的類固醇類已示被於EP 768 316中， 其係於抗子宮內膜異位或更年期病苦之女性避孕和激素-治療的領域。該等類固醇被揭述爲具有黃體脂酮活性，實 例爲14a，1 5α —亞甲基雌一 4，9 一二烯一 3 -酮 一 17α —醇和3 —氧基14泠，15泠一亞甲基雌一4 ，9 —二烯一17/3 —基（Ν —苯基）胺基甲酸酯。該等 黃體脂酮類（progestagens )之效力或任何其他受器活性皆 不能由此揭示推論。 在非先公開專利申請案PCT/DE99/01795 (公告於 1999年十二月29曰爲W0 99/67276)中 揭述一種1 4，1 5 -環丙烷基類固醇之族群，其爲 1 7 Θ -羥基取代之酮類。 另一非先公開專利申請案W0 00/53619, 其中揭述一種雄激素類固醇之族群，其爲14Θ，17α 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組態，艮13 ( 1 4石，1 7 α ) — 1 7 — （羥甲基）類固醇 〇 本發明現提供一種上示一般類型的之類固醇之新穎族 群，其具有非.預期之雄激素活性。與先前技藝所示揭之黃 體脂酮類區別，本發明的雄激素-包括非常有效力者-特 別是符合環丙烷環是Θ-位向且在第17個碳原子上存在 α —位向的羥甲基的要求。結果，本發明的類固醇具有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 1275593

、發明說明（ 2 4冷一組態，對照於天然類固醇激素 醇，其具有組態1 4 α，1 7冷。 例如睾固酮和雌 醇 固 類 之 I 式 構 結 合 符 明 發 本 據 根

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) mi ο 1氫氫 爲 e 爲爲 φ· 1 ( 2 3 其 R ， R R 氫 爲 或或

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氫{氫氫氫 爲爲爲爲爲 4 5 6 7 8 R R R R R ， 基 R 基烯 烷環 基 R 烷和 C Γν 基 ' - 院 ·， c \1/ 1 }基 C-6C 6 烷或1-C 1 } ， C ， 6 素 C 基 1鹵或羥 基 烷 或

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C 烷被 環性 }擇 6 選 I 3 各 爲， 別基 分

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C 烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 1275593 at ----- B7 五、發明說明（3 ) 氧基或鹵素取代；

Rh爲氫，s〇3h，（（：卜"）醯基；和 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 虛線表示選擇性鍵，選自△ 4，△ 5 ( 1。）或△ 1 1雙鍵 ，或△ 4，9或△ 4，1 1二烯系統。 本發明不僅關於符合結構式I的類固醇，亦關於其藥 學地可接受的鹽或酯，前趨藥和先質。 術語（C i - 6 )烷基，如使用於式I的定義時，表示 具有1 - 6個碳原子之支鏈或非支鏈烷基，像甲基，乙基 ’丙基’異丙基，丁基，異丁基，三級丁基，戊基和己基 。同樣地，術語（C i — 4 )烷基係指具有1 一 4個碳原子 之烷基。較佳烷基具有1 - 4個碳原子，且最佳之烷基爲 甲基和乙基。 術語（C 2 — 6 )烯基表示具有至少一個雙鍵及2 - 6 個碳原子之支鏈或非支鏈烯基，較佳之烯基具有2 - 4個 碳原子，例如乙烯基和丙烯基。 術語（C 2 - 6 )炔基表示具有至少一個三鍵及2 — 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 個碳原子之支鏈或非支鏈炔基，較佳之烯基具有2 - 4個 碳原子，例如乙炔基和丙炔基。 (C3 - 6)環烷基示具有3 — 6個碳原子之環烷環， 像環丙烷，環丁烷，環戊烷或環己烷。 術語（C5- 6)環烯基表示具有至少一個雙鍵和5或 6個碳原子之環烯環。 術語（Ci-e)烷氧基具有1一6個碳原子之支鏈或 非支鏈烷氧基，像甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 1275593 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) 丁氧基，異丁氧基，三級丁氧基，戊氧基和己氧基。同樣 地，術語（c i - 4 )烷氧基係指具有1 一 4個碳原子之烷 氧基。較佳烷氧基具有1 - 4個碳原子，且最佳之烷基爲 甲氧基。 術語（Ci-6)醯基表示衍生自具有1 一6個碳原子 之羧酸的醯基，像甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基’ 2 -甲基丙醯基，戊醯基，三級戊醯基，和己醯基。同樣地 ，術語（C 1-15)醯基表示衍生自具有1 — 1 5個碳原子 之羧酸的醯基。 也包含在（Ci-6 )醯基或（Ci-u)醯基的定義中 者爲衍生自二羧酸的醯基，像半一丙二醯基，半一丁二醯 基》半一戊一釀基’等等。 術語鹵素表示氟，氯，溴，或碘。當鹵素爲烷基之取 代基時，像定義在R 3，R 6，R 9，R i。和R i i，C 1和 F爲較佳，F爲最佳。 本發明的143 ，15/3 —亞甲基一17α甲醇類固 醇衍生物具有天然的組態5 α，8 /3，9 α，1 〇 /3和 1 3 Θ。在C 一 1 7之組態是1 7 α。本發明的化合物也 可具有一個或以上之額外掌性碳原子。他們因此可以純非 對映體獲得，或以非對映體混合物獲得。獲得純非對映體 的方法在該技藝術爲己知，例如結晶或色層分析法。 爲了治療用途，式I化合物的鹽爲該等其中相對離子 是藥學上可接受的。然而，根據式I之酸的鹽也可發現在 ，例如，藥學上可接受的化合物的製備或純化之用途。所 (請先閱讀背面之注意事項再^|^本頁) 士 訂·· •線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -7 - 1275593 A7 __ B7 五、發明說明（5 ) 有的鹽，無論是否爲藥學地可接受的，被包含在本發明的 範圍中。根據本發明之酸的鹽之實例爲礦物鹽例如鈉鹽， 鉀鹽，和衍生自有機鹼像氨，咪唑，乙二胺，三乙胺和相 似物之鹽。 如上文所述之本發明化合物一般具有非預期的雄激素 活性。雄激素活性可在各種的方式中測量。因此，雄激素 的效力可在活體外使用得自人類的胸部腫瘤細胞（MC F - 7細胞株）的胞體漿的雄激素受器測量；參見 Bergink，E.W.及其硏究同仁，Comparison of the receptor binding properties of nandrolone and 睪固酮 under in vitro and in vivo conditions,J. Steroid Biochem ，2 2 ，8 3 1 — 8 3 6 ( 1 9 8 5 )。 使用以人類的雄激素受器轉染（培育時間1 6小時， 溫度4 °C )之中國田鼠卵巢（C Η 0 )細胞且比較5 α — 二氫睪固酮的親和力〔依照由Bergink，E.W .及其硏究同仁 所描述的步驟，J. Steroid Biochem.，1 9，1 5 6 3 — 1 5 7 0 ( 1 9 8 3 )〕。本發明化合物的 transactivative 雄激素活性可藉由例如在以人類的雄激素受體（h A R ) 轉染之中國田鼠卵巢細胞（C Η 0 )，與老鼠乳房腫瘤病 毒（Μ Μ T V )組合，和蟲螢光素受器基因（培育時間 1 6小時，溫度3 7 °C )和比較5 α —二氫睪固酮的活性 而測量，〔依照由Schoonen，W.G.E.J·及其硏究同仁所描述 的步驟，Analyt.Biochem.2 61，222 — 224 ( 1 9 9 8 )〕。爲了測定雄激素的活體內效力，可使用古 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) % --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - A7 B7 1275593 五、發明說明（6 ) 典Hershberger試驗。在這個試驗中化合物之雄激素（前列 腺重量增加）和合成代謝的活性〔提肛門肌（M L A )的 增加〕在每日投藥7天之後測試不成熟的閹割鼠；參見 Hershberger，L.G·及其硏究同仁 ’ Myotrophic activity of 19-Nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle method，Proceedings of the society for experimental biology and medicine 83_, 175-180(1953) 〇 此外 ，雄激素化合物在L H抑制上的效果可依照Kumai*，N.及其 硏究同仁，The biological activity alpha-methy 1-19-nortestosteron is not amplified in male reproductive tract as ia that of testosteron，內分泌學（Endocrinology) 1 30,3677-3683( 1 992)，在成熟閹割鼠中試驗。 較佳爲促使該等本發明化合物呈現較高的雄激素活性 。因此，本發明較佳化合物爲該等符合上述結構式I者， 其中Ri是氧基，和虛線表示Δ4雙鍵。更佳爲其中R3爲 7 α —甲基之化合物。特佳之本發明化合物爲（7 α， 14/3 ， 15/3 ， 17α) — 17 —(羥甲基）一7 —甲 基一 14，15 —亞甲基雌一4 一烯一 3 —酮。 作爲雄激素，本發明的類固醇可使用在，特別，男性 避孕和男性H R Τ (激素取代治療）。 因此，例如男性避孕可包括激素投藥的服法，其中黃 體脂酮用以達成避孕藥效果，及雄激素用以補充所產生之 減少的睪固酮含量。另一選項是男性避孕係獨自以雄性激 素完成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） Γ〇Ί ~" (請先閱讀背面之注意事項再 i I 本頁) ί線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275593 A7 ____ B7 五、發明說明（7 ) 該等雄激素也可用於在部份雄激素缺乏的老化男人的 雄激素補充。使用於男性之外，本發明的雄激素也可使用 在女性，例如當做停經後婦女，或在雄激素缺乏的孩子之 雄激素取代治療。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於一種醫藥組成物，其包括根據本發明之 類固醇化合物與藥學上可接受之輔劑混合，例如描述於標 準參考文獻 Gennaro 等人,Remmington/ s Pharmaceutical Sciences,(第 1 8版，Mack publishing Comp any, 1990,特別是參 見其第8部份：醫藥之製劑及其製造）中者。根據本發明 之類固醇化合物及藥學上可接受之輔劑的混合物可壓縮成 固體之劑量單位，例如九劑、錠劑，或製成膠囊或栓劑。 利用藥學上適合之液體，本發明化合物亦可以溶液、懸浮 液、乳劑形式之注射製劑或噴藥（如鼻之噴藥）應用。爲 了做成劑量單位，例如錠劑，可考慮使用傳統的添加劑， 例如塡料、著色劑、聚合黏結劑及類似物。一般而言，任 何不會干擾活性化合物功效之藥學上可接受之添加劑均可 被使用。本發明之類固醇化合物亦可被包含於植入物、陰 道環、貼藥、凝膠、及任何用於緩釋之製劑中。 與醫藥組成物一起投藥之適合載劑包括使用於適當量 之乳糖、澱粉、纖維素衍生物及其類似物’或其混合物。 此外，本發明係關於根據本發明之類固醇化合物使用 於製造治療雄激素-缺乏（例如男性或女性的H R T (激 素取代治療））的藥物。因此’本發明也包括一種在男性 或女性的H R Τ的領域中之治療方法’包括將如前述之化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X297公釐） -10: 1275593 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) 合物（在適當的藥劑劑量形式）投藥至患有雄激素-缺乏 之男性或女性病人。 進一步地，本發明係關於根據本發明之類固醇化合物 使用於製造具有避孕活性藥物（在該技藝中也使用術語"避 孕劑〃）。因此本發明也關於避孕之醫學指示’也就是一種 避孕方法，包含將如上述之化合物（在適當的藥劑劑量形 式）投藥至一標的，爲雄性，較佳人類的男性’和或不和 黃體脂酮組合治療。 根據本發明之雄激素也可使用於男用避孕組套中。雖 然此組套可僅包含一種或以上的雄激素，一般較佳包括用 於黃體脂酮投藥之裝置和用於雄激素投藥之裝置。後者裝 置爲一種醫藥調配物，包括如前述之根據本發明之化合物 ，和一種藥學上可接受的載劑。 本發明也關於一種治療方法，包括將治療有效量的前 述14α，15/3 —亞甲基一 17α —甲醇類固醇衍生物 人或女性。此無 ，例如黃體脂酮 投藥至需要雄激素-補充之（特別是）男 論是否由於涉及投藥不孕劑（sterilitant ) 之男性避孕的結果而需要雄激素-補充。 再者，本發明關係於一種避孕的方法 該化合物本身有效避孕的劑量數量和服法 ，包括將足以使 之上述1 4 α， 1 5 Θ -亞甲基一 1 7 α -甲醇類固醇衍生物投藥至有生 提供的避孕方法 育力的雄性，特別是人。或者，由本發明 包括不孕劑，例如黃體脂酮，和1 4沒， 1 5卢一亞甲基 1 7 α -甲醇類固醇衍生物的有效避孕之組合物投藥至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 頁 1275593 A7 __ B7 五、發明說明（9 ) 有生育力的雄性，特別是人。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本發明的化合物可藉由在有機化學技藝中一般且特別 是在類固醇化學技中（參見，例如：Fded，J.及其硏究同仁， 類固醇化學之有機反應（Organic Reaction in Steriod Chenistry)，第 I 和 II 卷，Van Nostrand Reinhold Company，紐 約，1972)已知的各種的方法產生。基本是14/3, 1 5Θ —亞甲基和（被取代之）1 7α —（羥甲基）引入 至類固醇核中。 用於製備式I化合物之方便起始物質，其中Ri爲氧基 ;R 2 ’ R 7 ， Rs 和 Rii 爲氫；R3 和 R4 爲氫或（Cl- 6 )烷基；R5爲甲基；R6，RdDRio具前述所給的意義 ;和虛線表示△ 4雙鍵，例如爲通式II的化合物，其中 R 3和R4爲氫或（Ci— 6)烷基，其合成在文獻中己知， 或可藉由使用標準方法製備〔例如參見US 34072 1 7 ( 1965;R3 = H，R4 = H)，FR 1 4 3 4 1 7 2 (1966 ;R3=CH3，R4 = H) ，DE 2539300 ( 1976;R3 = H，R4=CH3) ，WO 99/26962 ( R 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 = CH3，R4=CH3)〕。

O OH

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- A7 B7 1275593 五、發明說明（1〇 ) 本發明化合物的可能合成路徑以式II化合物轉變成式 III之△ 1 4 —化合物開始，使用在WO 00/53619中所描述的 方法。適當的碳烯中間產物加成至△ 1 4雙鍵產生（1 4 /3 ，15冷，17冷）一3 —甲氧基一14 ，15 —亞甲基 雌—1 ，3 ，5 ( 1 0 ) —三烯一 1 7 -醇衍生物〔

Helquist, P., Comprehensive Organic Synthesis ，第 4 卷，第 9 5 1 頁，PergamonPress ，牛津，紐約（1 9 9 1 ); Nair,V ，同前，第 4 卷，第 999 頁（1991)； Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformation,VCH tB Μ 公司，1989，第71頁〕。17 —羥基的氧化作用產 生（14冷，15冷）一3 —甲氧基一 14 ，15 —亞甲 基雌-1，3，5 (10)—三烯一 17 -酮衍生物（用於 氧化作用，參見 Hudlicky，M.，Oxidation in Organic Chemistry ，ACSMonograph 中，華盛頓，DC，1 9 9 0)，其作爲 引入1 7 —甲醇片段的起始物質。 1 7 —氧基轉化成1 7 — ( CH2〇H)可在幾個方法 中完成： (a ) 1 :威悌或彼得森反應至1 7 —亞甲基雌一 1 ，3 ，5 (10)—三烯衍生物〔Maercker，A.，0rg·

Reaction 1 4，第 2 7 0 頁，維斯，紐約，1 9 6 5 ; 八261〇丄，在〇1：2.1^&(^〇115 38，第1頁，維斯，紐約，1990];2:硼 氫化作用，例如藉由使用9-BBN，disi amylborane，或 thexylborane [例如參見 Zweifel G.及其硏究同仁，〇rg· ReacUons 1 3，第1頁，維斯，紐約，1 9 6 3〕，產生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275593 at __ B7 五、發明說明（n) (17α)—雌一1 ，3 ，5 (10)—三烯一17 —甲 醇衍生物及/或相當的1 7 /3異構物的形成。 (b) 1 : 17 —酮的轉化成（17Θ)—螺雌—1 ，3，5 (10) —三烯〔17，2'〕環氧乙烷係藉藉由 與例如碘化三甲基流—BuLi之反應[Corey，E.；L及其硏究伺 仁，J. Am· Chem. Soc· 8 7，1353(1965)〕； 2 :17沒一環氧乙烷至17α —甲醯基之（路易士）酸一 催化的異構化作用〔Rickborn，B.，Comprehensive Organic Synthesis，第 3卷，第 733頁，Pergamon Press，牛津，紐約（ 1991) 〕； 3 : 17α —甲醯基至 17α —（ CH2〇H)之還原反應。 (c) 1 : 17 -酮轉化成17 -亞甲基化合物；2 :使用例如過氧酸，例如對-氯苯甲酸之環氧化作用，轉 化成（17/3) —螺雌一1 ，3 ，5 (10) — 三烯一〔 17，2'〕環氧乙烷；3 :如（b)中所述之至17α — 甲醯基的（路易士）酸一催化的異構化作用；4 : 1 7 α —甲醯基至1 7α —（CH2〇H)的還原反應。 (d) 1 :如在（b)和（c)中所述之17 —酮的 轉化成17/3 —環氧乙烷；2 :至17 —甲醇類固醇的路 易士酸—催化的還原反應〔使用例如NaBH3CN/BF3. EU0 ， 參見：Tone, H.及其硏究同仁。Tetrahedron Lett· 28,4569(1987)]。 (e ) 1 : 1 7 -酮到1 7 —氰基類固醇的反應係藉 由與甲苯磺基甲基isocyanide的反應，參見Bull，J· R.及其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1275593 五、發明說明（12 ) 硏究同仁，Tetrahedron 31，2151 (1975)〕；2 :藉由氫化二異丁基鋁之氰基至甲醯基的還原反應；3: 1 7 —甲醯基到1 7 — (CH2〇H)的還原反應。 (f) 1 :與（Ph)3P = CHOMe的威悌縮合反 應；2 :所產生的烯醇醚的水解；3 : 7 -甲醯基到1 7 —(CH2〇H)的還原反應。 (g ) 1 :如在（b )和（c )中所述之7 —酮轉化 成17泠一環氧乙烷；2 :消除至雌一 1 ，3 ，5 (10 )，16 —四烯一 17 —甲醇衍生物；3 : Δ16雙鍵的氫 化作用。 (h) 1 : 17—酮轉化成相當的烯醇三氟甲烷磺酸 酯〔參見例如Cacchi，S.及其硏究同仁，Tetrahedron Lett. 25，4821 (1984)〕；2:後者到雌一 1，3 ，5 (10) ，16 -四烯一 17 —羧酸烷基酯的鈀一催 化的烷氧羰基化作用，〔Cacchi，S.及其硏究同仁， Tetrahedron Lett，26，1109 (1985)〕；3: 後者到相當的1 7 -甲醇衍生物的還原反應；4 : △ 1 6雙 鍵的氫化作用。 (i ) 1 :如在（h)中所述之1 7 -酮轉化成雌一 1，3，5 (10) ，16 —四烯一 17 —羧酸烷基酯； 2 ··到烷雌一 1，3，5 (10) —三烯—17 —羧酸基 酯衍生物之1 ，4 -還原反應，例如藉由氫化作用或藉由 在液態氨中的鋰或鈉；3 :酯到1 7 — ( C Η 2 0 Η )之還 原反應。 本^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 _ 15: (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275593 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13 一些該等方法（例如b，c )造成1 7 α —（ C Η 2 Ο Η )異構物的立體選擇性形成。其他（例如a )可 產生混合物，該混合物藉由色層分析法或結晶分離。 如此所得之 4 β 冷，17α) - 3 —甲氧 基 14 5 —亞甲基雌一 1 5 10) 烯 一 1 7 -甲醇衍生物進行B r i c h還原反應且接著水解 以產生本發明之（14/S ，15/3 ，17α) — 17 — （ 羥甲基）雌一4一烯一3—酮衍生物 可選擇地，上述 甲氧基一 1 4 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 4 β β 5 —亞甲基雌 7 α ) - 3 — 5 (10) — 三烯一17-羧醛可與式R9M的（有機金屬）化合物反應 ，其中R9除了氫之外的前述所給的意義，及Μ爲L i ， Na，K，MgX，ZnX，CeX2，SiR3 或 SnR3，以產生17 —（CHR9〇H)衍生物，其通常 爲C 一 2 0差向立體異構物（epimers )的混合物。後者然 後可在如上所述Brich還原反應和水解之後被分離以提供本 發明的（14/3，15^，17α) — 17—( CHR9〇H) — 14，15 —亞甲基雌一 4 一烯一3 —酮 衍生物，其中R 9除了氫以外之前述所給的意義。 可選擇地，上述 4 β β I Ί a ) 17 (CHR9OH) — 3 —甲氧基一 14，15 —亞甲基雌 一 1 3 1 〇 )—三烯可被氧化以獲得2 0 -酮 其然後可與式RiqM的（有機金屬）化合物反應’ RlQ具 有除了氫以外之前述所給的意義，和M具有前述所給的意 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 頁 1275593 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14 ) 義。在Bnch還原反應和水解之情形中’將提供本發明的 17 — (CR9Ri〇〇H)衍生物，其中R“QR10具有 除了氫以外之前述所給的意義° 選擇性地，20 —酮可藉由與L iA 1H，NaBH4 或其他還原劑的反應還原。在該情況中’在C 一 2 0反轉 立體化學獲得17 —（CHR9OH)衍生物。在C — 20 的差向立體異構化也可經由 Mitsunobu反應完成〔 00(1£6，】.八.及其硏究同仁，6丨〇〇1^.&“6(1.(：1^111.1^^，6, 1(1996)〕，或藉由以氯化甲烷磺醯基或氯化對一 甲苯磺醯基處理，接著與氧親核劑的反應〔例如超氧化鉀 ，參見 Corey，E.J.及其硏究同仁 ’ Tetrahedron Lett， 3183 (1975)〕。選擇性地，（14/3，15 冷 ，17α) — 3 —甲氧基一 14 ’ 15 —亞甲基雌一2 ， 5 ( 1 0 )—二烯一 1 7 —甲醇衍生物，也就是Brich還原 反應之後所得的產物，可氧化成相當的1 7 -羧醛。與如 上所述之式M R 9之化合物的反應和水解產生如上所述之本 發明的1 7 —（ C H R 9 0 Η )衍生物。此反應順序允許取 代基R 9，和類似地，R i。的引入，其將不會繼續使用於 Bnch還原反應。選擇性地，3 —甲氧基—2，5 (10) 一二烯亦可被轉化成較穩定的系統，例如3，3 —二甲氧 基雌一 5 (10)烯衍生物或雌一 4 一烯一 3 —酮環1， 2 -乙二基（二硫基）乙醯醛衍生物，在氧化作用和與 M R 9反應，等等之前。 在 C — 3’C 一 4，C 一 7，C—11 ，C 一 13, (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ¾ 大 . 線 ·! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -17- A7

1275593 五、發明說明（15 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) C〜1'，C— 16和C— 17具有取代基的式；[化合物， 除了該等在式2之定義中所述者’或具有Rii爲非氫的化 合物，或類固醇核中的沒有雙鍵的化合物，或具非△ 4雙鍵 之不飽和性之外，可依下列製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的化合物’其中Ri爲（Η，Η) ， （H，OR )，NOR，和 R 爲 H， （Ci-6)院基，或（Ci-6) 醯基可從其中Ri是氧基之式I化合物製備。其中r2爲（ C 1 - 6 )烷基之化合物係從其中R 2爲氫之式I化合物獲得 。具有取代基R 3爲非氫的化合物，可從例如（7 a，1 7 沒）一7 —乙烯基一 17 —羥基雌一 4 —烯一3 —酮（其 可從銅（I ) 一催化的乙烯基鋰或乙烯基鎂化合物之1， 6 -加成至例如（17/5) — 17 —(乙醯氧基）雌一 4 ，6 —二烯一 3 —酮〔Syntex ，DE 1 1 4 3 1 9 9 ( 1963).〕製備）而製得。轉化成（7α) — 7 -乙烯 基一 3 —甲氧基雌一1 ，3 ，5 (10)—三烯一 17 — 酮α和在來自7 -乙烯基的C 一 7之官能化及/或不飽和 側鏈的結構係使用標準方法進行，及1 4 /3，1 5 Θ -亞 甲基和在C - 1 7之側鏈的引入係如上所述完成。該等操 作所需之反應步驟及所產生的雌一 2，5 ( 1 0) —二烯 的B i r c h還原反應和水解作用的精確順序一般被描述 在合成策略的方法中。 具有取代基R 4爲非氫或（C i - 6 )烷基之外的化合物 可藉由從例如（1 1 Θ) — 1 1 一（羥甲基）一 3 —甲氧 基一 1 ，3，5 (10)—三嫌一 17 一酮環 1 ，2 —乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18 - 1275593 A7 __________—____________ B7 五、發明說明（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 二基乙醯醛〔van den Broek，A.J.及其硏究同仁，類固醇 (Steroids) 3 0 ? 4 8 1 ( 1 9 7 7 )]，或 3 — 甲氧基雌 —1 ’ 3 ’ 5 (10)—二嫌—1 1 ，17 — 一*嗣環 17 —(1 ’ 2 —乙二基乙醯醛〔vandenBroek，A.J·及其硏究 同仁，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 94，35 (1975 ) 〕獲得。 其中R 5爲例如乙基的化合物可藉由從例如1 3 -乙基 性（gon) - 4 一儲一 3，1 7 -二酮〔Brito，M.及其硏究 同仁，Synth· Comm.2 d，623 (1996)〕製備。 1 6 —取代之化合物可經由在（1 4々，1 5 θ ) — 3 —甲氧基一14，15 —亞甲基雌一1 ，3 ，5 (10 )—三烯一 17 -酮衍生物的C 一 16上烷基化而獲得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I的1 7 /3 —烷基化化合物可經由例如（1 4 /3， 15/3 ，17. α) — 3 —甲氧基一14 ，15 —亞甲基雌 一 1 ，3，5 (10) -三烯—17 -羧酸烷基酯之烷基 化作用而獲得。其中R8是羥基，（Ci-6)烷氧基，或鹵 素之式I化合物可從（17/3)螺雌一 1 ，3 ，5 (10 )—三烯一〔17，2'〕環氧乙烷製備。 其中Rll爲S〇3H或（Cl-15)醯基之本發明化合 物係從其中R 1 1爲氫之式I化合物獲得。 類固醇核中沒有不飽和性現象的本發明化合物係從其 中1^1爲氧基之Δ4化合物製得。

本發明具有△ 2，5 ( 1。）雙鍵，或△ 4，9二烯系統的化 合物係從B r i c h還原反應之後所得之△ 2 ’ 5 ( 1。）二M 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275593 Λ7 -- B7 五、發明說明（17 ) )製得。 具有△ 1 1雙鍵之化合物可藉由從例如雌一 4，1 1 一 二烯〜3，1 7 —二酮〔Broess，A.I.A.等人，類固醇 52，514 (1992)〕製備。 以參考下列實施例將於後文進一步解釋本發明。 實施例1 Χ_7 α， 14/3， 15/3， 17α) — 17—(羥甲基） ——甲某一14，15 —亞甲基雌一4 一烯一3 —酮。 (請先閱讀背面之注意事項再

訂： 1)將（7α ，17Θ) — 3 —甲氧基一7 —甲基雌 —1 ，3 ，5 (10) ， 14 —四嫌一17 —醇〔

Segal〇ff，A.及其硏究同仁，類固醇22，99 (1973) ;25 · 4克〕和二碘甲烷（27毫升）於無水二氯甲烷 (5 0 0毫升）中的溶液冷卻到〇 °C。在1小時內加入二 乙基鋅於己烷中的溶液（15%重量，300毫升）’及 反應混合物在室溫攪拌2 1小時。加入冰’且將混合物倒 至氯化銨的飽和水溶液中。將產物萃取於二乙醚內；經合 倂之有機相以鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥’和在減壓下濃 縮。管柱色層分析法產生（7^，140，15/3 ’ 17 卢）—3_甲氧基一 7_甲基一 14，15 —亞甲基雌一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --線 ·: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 1275593 Α7 Β7 五、發明說明（18 ) 1 ，3，5 (10) -三烯—17 —醇（6·50 克）。 ii)先前步驟所得之產物（6 · 50克）在丙酮（3 2 5毫升）中之溶液，冷卻到5 °C，以鍾斯（Jones )試劑 (8M，11 · 9毫升）處理。在5 — 10 °C半15分鐘 之後，加入2 —丙醇，且過濾混合物。 濃縮濾液；加水且將產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂 之有機相以鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮， 產生（7α ，14冷，15/3) — 3 —甲氧基一7 —甲基 一 14，15 —亞甲基雌—1 ，3，5 (10) —三烯一 1 7 -酮（6 · 5 7克）。產物在沒有進一步純化下使用 於下列步驟。 m )以數部份部分將三級丁醇鉀（6 · 1克）加到前 步驟所得之產物（3 · 81克）於無四氫呋喃（26毫升 )和無水二甲亞（6 5毫升）的混合物中的溶液內，包含 碘化三甲基流（8 . 4克）。反應混合物在室溫攪拌3小 時，然後倒至氯化銨的水溶液內。將產物萃取於乙酸乙酯 內；經合倂之有機相以鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，和在 減壓下濃縮，獲得（7α，14/5，15冷，17冷）一 3 —甲氧基一7 —甲基一 14，15 —亞甲基螺雌一 1， 3，5 (10)—三烯〔17，2'〕環氧乙烷（3 · 76 克）。產物在沒有進一步純化下使用於下列步驟中。 iv )前述步驟所得之產物（3 · 7 6克）在1 ，4 一 二噁烷（1 1 3毫升）中的溶液以過氯酸的水溶液（ 7 0 %，1 . 8 0毫升）處理。反應混合物在室溫攪拌2 (請先閱讀背面之注意事項再3本頁) -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 1275593 A7 _ B7 五、發明說明（19 ) 小時，然後以其他部分之過氯酸（0 · 3 6毫升）處理。 將混合物攪拌另外2小時然後倒至碳酸氫鈉的飽和水溶液 內。將產物萃取於乙酸乙酯內；經合倂之有機相以鹽水洗 滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮，產生（7 a，1 4 /3 ’ 15/3 ’ 17α) — 3 — 甲氧基一7 —甲基一 14， 15 —亞甲基雌—1 ，3，5 (10)—三烯—17 —羧 醛（4 · 1 1克）。產物在沒有進一步純化下使用於下列 步驟中。 ν )將前述步驟所得之產物（3 · 7克）在在無水四 氫呋喃（2 4毫升）中的溶液逐滴加到氫化鋰鋁（ 1 · 9 0克）在四氫呋喃（2 4毫升）中的冰冷卻之懸浮 液內。在攪拌1小時之後，反應藉由加入硫酸鈉的飽和水 溶液淬滅。加入乙酸乙酯，且混合物經過白色矽藻土載體 (dicalite )過濾。將有機相從水相分開和以鹽水洗滌，經 過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析法，產生（ 7α ， 14/3 ， 15/3 ， 17α) —3 —甲氧基一 7 —甲 基一14，15 —亞甲基雌—1 ，3 ，5 (10)—三烯 —17 —甲醇（1 · 30 克）。 vi )將前述步驟所得之產物（1 · 3 0克）在無水四 氫呋喃7毫升）中加至鋰（0 · 82克）於液態氨（ 5 4毫升）中的回流溶液內。反應混合物在回流溫度攪拌 4 5分鐘。加入三級丁醇（2 · 7毫升），且攪拌混合物 3 0分鐘。加入乙醇，且使氨蒸發。加水且將產物萃取於 乙酸乙酯內。經合倂之有機相以氯化銨的飽和水溶液和鹽 (請先閱讀背面之注意事項再#k本頁) 訂· · 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 1275593 A7 ________ B7 五、發明說明（20 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮，產生（7 α， 14 冷，15/3 ，17α) — 3 — 甲氧基一7 —甲基一 14，15 —亞甲基雌—2 ，5 (10)—二烯—17 — 甲醇（1 · 1 7克）。產物在沒有進一步純化下使用於下 列步驟中。 vii )前述步驟所得之產物（1 · 1 7克）在丙酮（

23毫升）中的溶液以鹽酸（6M，2毫升）處理。在室 溫攪拌1 · 5小時之後，加入碳酸氫鈉的飽和水溶液且將 產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以鹽水洗滌，經 過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生(7 α， 14/3， 15/3， 17α) — 17—(羥甲基）一 7 一甲基一 14 ’ 15 -亞甲基雌一 4 一儲—3 -酮 ( 0.40 克）°Μ·ρ· 137 — 140。。，[ α ) 〇 2 0 = +73 . 0 ° ( c = 1 . 〇 0，二噁烷），1 Η N M R (CDCl3)(55.80(bs，lH) ，3·69(ιη ，lH)，3.50(m，lH)，109(s，3H) ，0.62(d，3H 二 7·1Ηζ) ，0.47(dd 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，：LH，J— 8.3 和 5·1Ηζ) ，0.28(dd， lH，J = 5.Ht3 3.5Hz)。 實施例2 (7α ， 14/3 ， 15 石，17^) — 17 —(經甲基） —7 —甲基一14，1 5 —亞甲基雌一 5 (10)—烯一 3 —酮。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -23- 一 U75593 A7 B7 五 、發明說明（21

(7α ， 14 冷，15冷，17α) -3 —甲氧基一 7〜甲基一 14 ’ 15 —亞甲基雌一 2 ，5 (10)—二 烯〜1 7 一甲醇（實施例1 ，步驟w ; 7 · 3 8克）在甲 醇（6 8毫升）和四氫呋喃的混合物中的溶液以草酸（ 2 · 38克）在水（40毫升）中的溶液處理。在室溫攪 拌1小時之後，將反應混合物倒至碳酸氫鈉的飽和水溶液 內’且將產物萃取於乙酸乙酯內.。經合倂之有機相以鹽水 洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減的壓下濃縮。管柱色層分析 4 β β 1 7 α ) — 1 7 — (羥 -------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 訂： 丨線 炎基）一7.—甲基一14，15 -亞甲基雌一5 (10) 二烯—3 —酮（4.2 克）。1H N M R ( C D C 1 3 ) 53.69(m，lH)，3.51(t，lH，J = 9 . OH z ) ，2.72(bs，2H) ，2.46(bs 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

，2H) ，1.04(s，3H) ，0.69(d，3H ，J = 7.1Hz) ，〇.48(dd’lH，J = 8 · 3 和 5 · 1 H z )。 實施例3 (7α， 14万，15万，17α) — 17—(羥甲基） —7 —甲基—14 ，15 —亞甲基雌—4，9 —二烯一3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24 - 1275593 Α7 Β7 五、發明說明（22 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三溴化苯基三甲基銨（1 · 01克）加至（7α， 14/3， 15/3， 17α)— 17 — （羥甲基）一7 —甲 基一 14，15 —亞甲基雌—5 (10) —烯—3 —酮（ 實施例2，0 · 8 5克）在無水吡啶（2 5毫升）中的溶 液內。在室溫攪拌1 · 5小時之後，將混合物是倒至冰水 內且將產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以硫代硫 酸鈉的飽和水溶液和鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓 下濃縮。管柱色層分析法提供（7 α ，1 4 /3 ，1 5 /3 17α) — 1.7 —(羥甲基）一7 -甲基一 14 ，15 — 亞甲基雌一 4，9 一二烯一 3 -酮(0 · 1 8克）。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 5.68 ( s，1 H )， 3.72(m，lH) ，3.60(m，lH)， 3.01(bs，lH) ，l.ll(s，3H)， 〇.6 9(d，3H，J=7.1Hz) ，0.52( dd，lH，J=8.3 和 5·5Ηζ) ，0·38( (1(1，；^，卜5.5和3.91'12)。 實施例 4 (7α， 14万，15 汐，17α)— 17—(羥甲基） (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) % · --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 1275593 Α7 _______Β7 _ 五、發明說明（23 ) 一 4，7 —二甲某一 7 —甲基一 1 4 ’ 1 5 —亞甲基雌二-4 —燒一3 —酮。

i) — (7α， 14/3， 15/3， 17α)— 17 — (經甲基）一 γ 一甲基一14，15 —亞甲基雌一4 一嫌 一 3 -酮（實施例1 ’ 〇 · 40克）於甲醒（37重量％ 水溶液，0.24毫升），三乙胺（0.288毫升）’ 苯硫酚（0 · 276毫升）和乙醇（〇 · 721毫升）的 混合物中的溶液在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒至氫氧 化鉀（0 · 5 Μ )的水溶液內且將產物萃取於乙酸乙酯內 。經合倂之有機相以氫氧化鉀的水溶液（0 · 5 Μ )和鹽 水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析 法產生（7α ，14 卢，15/3，17^)— 17 — （羥 甲基）一 7 —甲基一 4 一〔（苯硫基）甲基〕一 14， 15 —亞甲基雌一 4 一烯一 3 —酮（0 · 13克）。 π ) -前述步驟所得之產物（〇 · 1 3克）在丙酮（ 4 . 8毫升）中的溶液以雷內鎳（在乙醇中的懸浮液， 0 · 5毫升）處理，且混合物在回流溫度下加熱4 5分鐘 。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。管柱色層分析法產 生(7^ ， 14/3， 15 石，17α)— 17 羥甲基 )一 4 ，_ 7 —二甲基一7 —甲基一 14 ， 15 —亞甲基雌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 •裝--- 本頁) -線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 1275593 A7 B7 五、 發明說明（24 克 ο 5 ο ο ί\ 酮 I 3

R M N H c D c 統 系 Β A t d Γν 9 6 3 Xu 咅 A . 之 3 份 ο 5 ， J ) ， z H Η 1 1± ， •份 5 部 和 Β 6 之 •統 ο 系 一—IB II A J ， ， d H d 1 d z H 7 4 和 3 8 6 o Tx d d 6 7 2 H 1 z H IX 3 和 4 3 i—l 8 7 H 3 z H 2 H 3 s /(V 8 o H 3 d rv 6 o 7

z H z z Η H -—I LO 5 3 和和 00 IX 8 5 II II J J Η H IX 1± d d d d o o 7 4 7 2 (請先閱讀背面之注意事項再^本頁) 5 例 施 a 7 4 7 1 I 基 乙 I 7 I a 7 IX 5 U甲基）—14，15 —亞甲基雌一 4 —烯一3 —酮二

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i ) 一在5分鐘內將氯三甲基矽烷（1 9毫升）加到 (17α) - 17 —羥基—19 —原孕—4，6 —二烯― 2 0 —炔—3-®〔 SyntexS.A.，GB 9 3 5 1 1 6 ( 1958) ; 18 · 0克〕在二氯甲烷（300毫升）和 吡啶（2 5毫升）的混合物中之懸浮液內，冷卻到〇 °C。 在Ό °C攪拌2小時之後，將反應混合物倒到碳酸氫鈉的飽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 27- 1275593 A7 __B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25 ) 和水溶液內。將產物萃取於二氯甲烷之內；經合倂之有機 相以水和鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮，產 生（17α) — 17 —〔（三甲基甲矽烷基）氧基〕一 19 —原孕—4，6 —二烯—20 -炔一 3 —酮（ 2 2 · 3克）。產物在沒有進一步純化下使用於下列步驟 中。 π) —將鋰（5 · 0克）和無水二乙醚（2 00毫升 )的混合物冷卻到一 3 0 t。然後逐滴加入溴乙烷（ 2 6 · 9毫升），之後將所得乙基鋰溶液轉移到碘化銅（ 3 0 · 6克）在無水四氫呋喃（1 4 0毫升）中的懸浮液 ，冷卻到- 3 0 °C。所產生的銅酸鹽溶液在該溫度下攪拌 4 5分鐘和逐滴加入在前述步驟中所得產物（2 0 · 0克 )於無水四氫呋喃（1 6 0毫升）中的溶液。在一 2 5 °C 攪拌4 5分鐘之後，加入氯三甲基甲矽烷（2 0毫升）和 繼續攪拌另外的3 0分鐘。將反應混合物倒到氯化銨的飽 和水溶液內且將產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相 以氯化銨飽和水溶液和鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減 壓下濃縮，產生（7α，17α) — 7 -乙基一 3，17 一雙〔（三甲基甲矽烷基）氧基〕一 19 一原孕一3 ，5 一二烯一 2 0 —炔（2 9 · 5克）。產物在沒有進一步純 化下使用於下列步驟。 ni ) -在前述步驟中所得之產物（2 9 · 5克）於丙 酮（400毫升）中的溶液以鹽酸（2 · 3M，20毫升 )處理。在室溫攪拌1 · 5小時之後，反應混合物以碳酸 (請先閱讀背面之注意事項再¥本頁) 士 線 # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28·

1275593 五、發明說明（26 ) M ft的飽和水溶液中和。在減壓下除去丙酮且將產物萃取 方令乙酸乙醋內。經合倂之有機相以鹽水洗滌，經過硫酸鈉 乾燥和在減壓下濃縮，產生（7^，ΐ7α) - 7 -乙基 一 1 7 -羥基一 1 g 一原孕一 4 一烯一 2Q_炔—3一酮 (1 9 · 5克）°產物在沒有進一步純化下使用於下列步 驟。 iv) -將鹽酸（6M，24〇毫升）逐滴加到白色矽 藻土載體（dicalite ) (24〇克）於甲醇（1200毫升 )中的懸浮液內。在室溫攪拌2 〇分鐘之後，藉由過濾收 集白色矽藻土載體（dicalite )和以水洗滌至中性。然後， 將其懸浮在水（9 6 0毫升）中。猛烈攪拌，同時加入硝 酸銅（II )三水合物（1 4 5克），接著小心加入碳酸鈉 (72 · 2克）在水（360毫升）中的溶液。在攪拌 3 0分鐘之後，藉由過濾收集產物和以水洗滌至中性。產 物在減壓下於8 0°C乾燥，產生在白色矽藻土載體上的碳 酸銅（II ) ( 3 1 0克）。Iii中獲得之產物（1 9 · 5克 )和在白色矽藻土載體上的碳酸銅（II) (70克）於甲 苯中的混合物在回流溫度下跌加熱9小時藉由使用Dean-Stark 阱 除去水 。過 濾反應 混合物 ，殘 餘物以 乙酸乙 酯徹底 洗滌和在減壓下濃縮濾液。管柱色層分析法產生（7 α ) —7 - 乙基雌—4 一烯—3，17 -二酮（9 · 14 克） ν ) -在前述步驟中所得之產物（9 化銅（1 1 ) ( 1 3 · 6克），和溴化鋰 (請先閱讀背面之注意事項再^本頁) % --線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4克），溴 2 · 6 4 克） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 1275593 A7 B7 五、發明說明（27 ) 於乙青（2 8 5毫升）的溶液於室溫攪拌4小時。將反應 混合物倒至水內且將產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂之有 機相以氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥 燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生（7 α ) - 7 -乙基-3—羥基雌—1 ，3，5 (10) -三烯—17 — 酮（6 · 5 4 克）。 vi )—在前述步驟中所得之產物（6 · 5 4克），乾 燥碳酸鉀（18. 6克），碘甲烷（5 .6毫升），和無 水二甲基甲醯胺（2 2毫升）之混合物在室溫攪拌3 · 5 小時。將反應混合物倒至水內且將產物萃取於乙酸乙酯內 。經合倂之有機相以水，氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌 ，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮，產生（7 α ) - 7 -乙基一 3 —甲氧基雌一1 ，3 ，5 (10)—三烯一17 一酮（6 · 7 7克）。產物在沒有進一步純化下使用於下 列步驟中。 V11 )—將二異丙基胺（6 · 1 5毫升）於無水四氫呋 喃（7 0毫升）中的溶液冷卻到—3 0 t。逐滴加入正一 B u L i (在己烷中的1 · 6M溶液，27 · 5毫升）且 繼續攪拌3 0分鐘。將反應混合物冷卻到—5 0 °C，且逐 滴加入前述步驟所得之產物（6 · 9 5克）在無水四氫呋 喃（1 0 0毫升）的溶液。繼續攪拌1小時。在冷卻到一 6 0 °C之後，加入氯三甲基甲矽烷（1 1 · 1毫升）。攪 拌混合物2 0分鐘。然後用三溴化苯基三甲基銨（ 1 0 · 0克）在無水吡啶（3 1毫升）中的溶液處理。在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^€本頁) 太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30- 1275593 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28 ) - 6 0 °C攪拌1小時之後，將混合物倒至水內且將產物萃 取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以碳酸氫鈉的飽和水溶 液和鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色 層分析法產生（7α，16α) — 16 —溴一 7 —乙基一 3 —甲氧基雌一1 ，3 ，5 (10)—四烯一 17 —酮（ 8 · 7 5 克）。 vm ) —將前述步驟所得之產物（8 · 7 5克），溴 化鋰（12 · 7克）和碳酸鋰（1〇 · 9克）在無水二甲 基甲醯胺（7 7毫升）中的混合物於回流下加熱3 · 2 5 小時。在冷卻之後，將反應混合物倒至水內而且將產物萃 取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以鹽水洗滌，經過硫酸 鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生（7 α ) -7 —乙基一3 —甲氧基雌一1 ，3 ，5 (10) ，14 — 四烯一17 —酮（4 · 31 克）和（7α ，14冷）一7 —乙基一3 —甲氧基雌一 1 ，3 ，5 (10) ，15—四 烯一 17 —酮（1.0 克）。 i X ) -將硼氫化鈉（0 · 2 1克）和氫氧化鈉（ 〇 · 4 4克）於甲醇（5 0毫升）中的溶液逐滴加到（7 α)— 7 —乙基一3 —甲氧基雌一1，3，5(10)， 15 -四烯一17 —酮（4 · 31克）於二氯甲烷（12 毫升）和甲醇（2 0毫升）中的溶液中，冷卻到〇 °c。將 反應混合物攪拌1 · 5小時，以丙酮（4毫升）淬滅，然 後倒至氯化銨的飽和水溶液內。將產物萃取於乙酸乙酯內 ;經合倂之有機相以鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) % 女 · |線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •31 - 1275593 A7 B7 五、發明說明（29 ) 下濃縮，產生（7α，— 7 —乙基一 3 一甲氧基 雌—1，3，5 (1〇) ’ 14 —四嫌—17 -醇（ 4 · 2 8克）。產物在沒有進一步純化下使用於下列步驟 中〇 χ ) 一依照類似賨施例1之i所描述的步驟’將前述 步驟所得之產物（2 4 · 2 7克）轉化成（7 a ’ 1 4 /3 ，15/3 ，17/3) — 7 — 乙基一 3 — 甲氧基一 14 ， 15 —亞甲基雌一 1 ，3 ’ 5 (10)—三儲一 17 —醇 (1 2 · 8 2 克）。 X i ) —依照類似實施例1之11所描述的步驟’將前 述步驟所得之產物（1 4 · 0 3克）轉化成（7 α ’ 14/5 ，15 沒）一 7 一 乙基一 3 —甲氧基—14 ’ 15 一亞甲基雌一1 ，3，5 (10)—二稀一 17 一酮（ 7 · 3 4 克）.。 χπ ) -依照類似實施例1之111所描述的步驟’將 前述步驟所得之產物（6 · 8 0克）轉化成（7 α ’ 1 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 冷，15泠，17卢）一 7 —乙基—3 —甲氧基一14 ， 15 -亞甲基螺雌一 1 ，3 ，5 (10) —三烯〔17， 2,〕環氧乙烷（7.24克）° xlli )—依照類似實施例1之lv所描述的步驟，將前 述步驟所得之產物（7 · 2 4克）轉化成（7 a，1 4 Θ ，15/3 ，17α) 一 7 —乙基一 3 —甲氧基一14 ， 15 —亞甲基雌一1 ，3，5 (10)〜三烯一17 —羧 醛（8 · 4 8 克）° 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（210 X 297公]2: 1275593 a7 B7 五、發明說明（30 ) (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) XIV ) -依照類似實施例1之v所描述的步驟，將前述 步驟所得之產物（8 · 4 8克）轉化成（7 a，1 4 /3， 15yS ，17α) — 7 —乙基一3 —甲氧基一14 ’ 15 —亞甲基雌一1 ，3 ，5 (10) —三烯一17 —甲醇（ 1 · 2 3 克）。 X ν ) —依照類似實施例1之vi所描述的步驟，將前 述步驟所得之產物（1 · 2 3克）轉化成（7 a，1 4 /3 ，15冷，17α) — 7 —乙基一 3 —甲氧基一14 ， 15 —亞甲基雌一2 ，5 (10)—二烯一17 —甲醇（ 1 · 1 9 克）。 xvi ) -依照類似實施例1之νϋ所描述的步驟，將前 述步驟所得之產物（1 · 1 9克）轉化成(7 α，1 4冷 ，15/3 ，17α) — 7 —乙基一17 —(羥甲基）一 14，15 —亞甲基雌一 4 —烯一3 —酮(0 · 4 0克） ο1!! N M R ( C D C 1 3 ) 5 5-82 (m，1 H )， 3 · 69 (dt ’AB 系統之 A 部份 ’ 1H’ 10.6和5·5Ηζ) ，3.51(ddd，AB系統 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之B部份，1H，J=10.6，7.9和4·7Ηζ) ，1.09(s，3H) ，0.79(t，3H，J = 7 . 5 Η z ) ，〇.45(dd，lH，J = 8.3 和 5 . 5 Η z ) ，〇.27(dd，lH，J = 5.5 和 3 . 5 Η z )。 實施例 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- A7 B7 1275593 五、發明說明（31 ) a ， 1 4/3 ， 15/3 ， 17α) — 13 —乙基一17 二羥田某）一7 —甲基一14，15 —亞甲基性（ — 4 一烯—3 —酮。

i ) 一將四丙基錢過釘酸鹽（perruthenate ) (1.3 克）加至（7α ，17α) — 13 —乙基一 17 —甲氧基 —7 —甲基性一 1 ，3 ，5 (10)—三烯一17 —醇〔 FRAD 8 7 9 6 1 ( 1 9 6 6 ) ; 19.5 克〕和 4 —甲基嗎福林Ν -氧化物（2 1 · 5克）在丙酮（5 1 3 毫升）中的溶液內。反應混合物在室溫攪拌3 0分鐘之後 ，藉由通過白色矽藻土載體（dicalite )和矽石過濾。在減 壓下濃縮濾液。粗產物的管柱色層分析法產生（7 α ) -13 —乙基一3 —甲氧基一7 —甲基孕一 1 ，3，5 ( 10) —三烯一 17 —酮（11.0 克）。 π ) -將對一甲苯磺酸（0 · 4 1克）加至前述步驟 所得之產物（9 · 9克）在乙二醇（1 3 · 3毫升）和三 原甲酸乙基酯（2 3 · 9毫升）的混合物中之溶液內。反 應在室溫攪拌3小時。加入額外對一甲苯磺酸（0 · 4 1 克）和繼續攪拌2小時。加水和繼續攪拌另1小時。將產 物萃取於乙酸乙酯內；經合倂之有機相以碳酸氫鈉之飽和 水溶液和鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮，產 (請先閱讀背面之注意事項再9本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 1275593 A7 ....... .. B7 五、發明說明（32 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 生（7α) — 13 —乙基一 3 —甲氧基一7 —甲基性（ gona ) — 1，3，5 (10) - 三烯一 17 — 酮環 1，2 一乙二基乙醯醛和起始物質（1 0 · 5克，比例1 : 1 ) 。重複達步驟以便完全轉化起始物質。產物（9 · 8克） 在沒有進一步純化下使用於下列步驟中。 in )—將三溴化苯基三甲基銨（8 · 2 5克）加至入 前述步驟所得之產物（9 · 8 0克）在無水四氫呋喃（ 5 5毫升）中的溶液內。在攪拌1小時之後加入額外三溴 化苯基三甲基銨（4 · 1 2克）和繼續攪拌額外1小時。 將反應混合物倒至硫代硫酸鈉的飽和水溶液內。將產物萃 取於乙酸乙酯內；經合倂之有機相以水和鹽水洗滌，經過 硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮，產生（7 a，1 6 α ) — 16 —溴一1 3 —乙基一3 —甲氧基一7 —甲基性（gona )一 1 ，3 ，.5 (10)—三烯一17 —酮環 1 ，2 — 乙 二基乙醯醛（1 4 · 5克）。產物在沒有進一步純化下使 用於下列步驟中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iv ) -將前述步驟所得之產物（1 4 · 5克）在無水 二甲亞硕（5 5毫升）的溶液以三級一 丁醇鉀（1 2 . 4 克）處理和反應混合物在室溫攪拌1 . 5小時。加入額外 三級—丁醇鉀（1 2 · 4克），且反應混合物於4 0 °C攪 拌另外3小時。將混合物倒至氯化銨的飽和水溶液內且將 產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以水和鹽水洗滌 ，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生 (7α) — 13 —乙基一3 —甲氧基一7 —甲基性（gona 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ35: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275593 A7 B7 五、發明說明（33 ) )一 1，3，5(10) ，15 — 四烯一 17 —酮環 1， 2 —乙二基乙醯醛（6 · 3 0克）。 v ) -將前述步驟所得之產物（6 · 3克）在無水甲 苯（1 6 2毫升）中的溶液以比錠對一甲苯磺酸酯（ 4 . 2 1克）處理和在回流下加熱1小時。在冷卻之後’ 將反應混合物倒至碳酸氫鈉的飽和水溶液內且將產物萃取 於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以鹽水洗滌，經過硫酸鈉 乾燥和在減壓下濃縮，產生（7α) - 13 -乙基一 3 -甲氧基一 7 —甲基性（g〇na )— 1，3，5(10) ’ 14 一四烯一17 —酮環1 ，2 —乙二基乙醯醛（6 · 5 克）。產物在沒有進一步純化下使用於下列步驟中。 ) -前述步驟所得之產物（6 · 5克）在無水甲苯 (2 5 1毫升）的溶液以對—甲苯磺酸（3 · 5克）處理 和在回流下加熱4 5分鐘。在冷卻之後，將反應混合物倒 至碳酸氫鈉的飽和水溶液內且將產物萃取於乙酸乙酯內。 經合倂之有機相以水和鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減 壓下濃縮，產生（7α) — 13 —乙基一 3 —甲氧基—7 —甲基性（gona )— 1，3，5(10)，14 —四烯一 1 7 -酮（5 · 9克）。產物在沒有進一步純化下使用於 下列步驟中。 vU ) 一依照類似實施例1之v所描述的步驟，將前述 步驟所得之產物（5 · 9克）轉化成（7 a，1 7 /3 ) -13 —乙基一3 —甲氧基一 7 —甲基性（g〇na) — 1 ，3 ，5 (10) ，14 一 四烯一 17 —醇（4 · 4 克）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f 「36 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-·1 n ·ϋ ϋ 1 ϋ ϋ )5^4· ϋ H ϋ I ϋ n I - 1275593

五、發明說明（34 ) νπι )-依照類似實施例1之i所描述的步驟’將前 述步驟所得之產物（2 · 9克）轉化成（7 a，1 4 /3 ’ 工5/3 ，17冷）一 13 —乙基一 3 —甲氧基一 7 一甲基 〜1 4，1 5 —亞甲基性（g〇na ) — 1，3，5 ( 1 〇 ) 〜三烯一 1 7 —醇（1 · 4克）。 lx ) -依照類似實施例1之ii所描述的步驟’將前述 步驟所得之產物（1 · 4克）轉化成（7 a，1 4冷’ 1 5石）一 1 3 —乙基一3 —甲氧基一 7 —甲基一 I4 ， 1 5 —亞甲基性（gona )—1，3，5(10)一 三烯一 請 先 閱 讀 背 面 之 注

頁 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1 7 -酮（1 · 4 克）。 X ) 一依照類似實施例1之Ui所描述的步驟’將前述 步驟所得之產物（1 · 3克）轉化成（7 a，1 4 /5 ’ 15/3 ，17α) — 13 —乙基一3 —甲氧基一 7 —甲基 〜1 4，1 5.— 亞甲基螺性（g〇na ) — 1 ，3 ，5 ( 1 〇 )—三烯一〔17，2'〕環氧乙烷（1 · 36克）。 X i ) -依照類似實施例1之iv所描述的步驟，將前 述步驟所得之產物（1 · 3 6克）轉化成（7 a ，1 4冷 ，15/3 ，17α) — 13 — 乙基一3 —甲氧基一7 —甲 基一1 4，1 5 —亞甲基性（2〇na ) — 1 ，3，5 ( 1 0 )一三烯一 17 —羧醛（1 · 35克）。 XII ) -依照類似實施例1之v所描述的步驟，將前述 步驟所得之產物（1 · 3 5克）轉化成（7 α ，1 4冷， 15/3 ，17α) — 13 —乙基一3 —甲氧基一7 —甲基 一14，15—亞甲基性（§〇1^)一1，3，5(10) 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） •37- 1275593 A7 B7 五、發明說明（35 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — 二 烯 — 1 7 一 甲 醇 ( 0 • 8 0克 )° xi ϋ ) — 依 照 類 似 實 施 例 1之 vi 所 描 述 的 步 驟 j 將 V2- 刖 述 步 驟 所 得 之 產 物 ( 0 • 6 0 克） 轉 化 成 ( 7 a j 1 4 β ， 1 5 β ϊ 1 7 a ) — 1 3 — 乙基 — 3 — 甲 氧 基 一 7 — 甲 基 — 1 4 1 1 5 — 亞 甲 基 性 ( gona ) — 2 y 5 ( 1 0 ) — 二 烯 — 1 7 — 甲 醇 ( 0 • 6 0 克） 〇 xi v ) 依! 照類似實施例 1之 vii 所 描 述 的 步 驟 ， 將 刖 述 步 驟 所 得 之 產 物 ( 0 • 6 0 克） 轉 化 成 ( 7 a 1 4 β 1 5 β 1 7 a ) — 1 3 一 乙基 一 1 7 — ( 羥 甲 基 ) — 7 甲 基 1 4 j 1 5 亞 甲 基性 ( g 〇 η ) _ 4 _ 烯 __ 3 — 酮 ( 0 . 1 7 克 ) 〇 1 Η N Μ [R ( C D C 1 3 ) (5 5 • 7 9 ( b S 1 Η ) ， 3 .7 , 3 ( m , 1 Η ) J 3 • 4 7 ( m ， 1 Η ) 0 • 9 2 (t 5 3 Η ， J 二 7 • 5 Η Ζ )· 1 0 • 5 9 ( d ，3 Η J J = 7 • 1 Η ζ ) 〇 • 5 7 ( d d ， 1 Η J =7 • 9 和 5 • 1 Η Ζ ) y 〇 • 4 1 ( d d ， 1 Η y J 5 · 1和 I 3 • 5 Η Z ) 〇 實 施 例 7 ( 7 a 1 4 β 1 5 β 1 6 β 1 7 a ) — 1 7 — ( 羥 甲 基 ) 7 ， 1 6 二 甲 基 :一 1 4 j 1 5 — 亞 甲 基 雌 _ 4 — 烯 一 3 — 酮 ο

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :填寫太 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38 - 1275593 Α7 Β7 五、發明說明（36 ) i ) 一將雙（三甲代甲矽烷基）醯胺鋰（2 0 · 2毫 莫耳）在四氫呋喃（3 5毫升）中的溶液冷卻到一 4 0 °C 。逐滴加入（7α’，14石，15/3) — 3 —甲氧基一 7 —甲基一14 ，15 -亞甲基雌一1 ，3 ，5 (10) — 三烯一 17 —酮（實施例1，步驟ii ; 5 · 60克）在無 水四氫呋喃（2 4毫升）中的溶液，且將反應混合物攪拌 30分鐘。然後，於一 30 °C，加入碘甲烷（2 · 4毫升 )和繼續攪拌4 5分鐘。將混合物倒至氯化銨的飽和水溶 液內且將產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以鹽水 洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮，產生（7 α， 14/3 ， 15/3 ， 16α) — 3 —甲氧基一7 ， 16 —二 甲基一14，15 —亞甲基雌一1 ，3 ，5 (10) —三 烯一 1 7 —酮（5 · 9 9克）。產物在沒有進一步純化下 使用於下列步驟中。 η ) —三溴化甲基三苯基鐵（1 7克），三級丁醇鉀 (4 · 4克）和無水甲苯（1 7 3毫升）之混合物在回流 下加熱1小時。逐滴加入前述步驟所得之酮（5 · 0 4克 )在無水甲苯（4 0毫升）的溶液且繼續加熱3小時。在 冷卻之後，將反應混合物倒至氯化銨的飽和水溶液內。將 產物萃取於乙酸乙酯內；經合倂之有機相以鹽水洗滌，經 過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生（7 α ， 14/3 ， 15冷，16冷）一3 — 甲氧基一7 ， 16 —二甲基一17 —亞甲基一14，15-亞甲基雌一 1 ， (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) . ;線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39 - 1275593 Α7 ----- Β7 五 、發明說明（ 37 3 5 (10) -三烯（3.61 克）。 U ) —將間一氯過苯甲酸（7 0 — 7 5 % • 3克 溶液 濃縮 >力U至前述步驟所得之產物（3 · 0克）在無水二氯甲烷 C51毫升）中的溶液內，包含固體碳酸氫鈉（3克）。 @ S混合物在室溫攪拌3小時；分別於1小時和2小時之 後加入額外部分間一氯過苯甲酸（7 0 — 7 5 %， 〇 · 7 7克）。將反應倒至亞硫酸鈉的飽和水溶液內且將 S物萃取於二氯甲烷內。經合倂之有機相以氫氧化鈉的水 1 0 % )和鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下 產生（7α， 14冷，15冷，16冷，17冷） —3 —甲氧基一 7 ，16 —二甲基一14 ，15 —亞甲基 螺雌—1 ，3，5 (10)—三烯〔17，2'〕環氧乙烷 (2 · 8 5克）。產物在沒有進一步純化下使用於下一個 步驟中。 1V ) -依照類似實施例1之iv所描述的步驟’將前述 步驟所得之產物（2 · 8 5克）轉化成（7 a，1 4 /3 ’ 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 項

頁 β 冷，17α)— 3 —甲氧基一 7， I6 甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基一 14，15 -亞甲基雌一1 ，3，5 (1〇) 一三嫌 —17 -羧醛（2· 99 克）。 ν ) -依照類似實施例1之ν所描述的步驟’將前述 步驟所得之產物（2 · 9 9克）轉化成（7 α ’ 1 4 Θ ’ 3^5/3 ，6/3 ，17α) — 3 — 甲氧基一7 , 16 — 二甲 基一 14，15 —亞甲基雌一 1 ，3，5 (1〇) 一三儲 一17—甲醇（0·30克）。 用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40 - 1275593 a7 _B7 _ 五、發明說明（38 ) VI ) 一依照類似實施例1之V1所描述的步驟，將前述 步驟所得之產物（0 · 3 0克）轉化成（7 a，1 4 /3， 15/3 ， 6/3 ， 17α) — 3 —甲氧基一7 ， 16 —二甲 基—14，15 —亞甲基雌—2，5 (10)—二烯― 1 7 —甲醇（0 · 3 1 克）。 VII ) 一依照類似實施例1之V11所描述的步驟，將前 述步驟所得之產物（0 · 3 1克）轉化成(7 a，1 4石 ，15石，16/3， 17α)— 17—(羥甲基）一7, 16 —二甲基一14，15 —亞甲基雌一4 —烯一 3 —酮 (0.053 克）。1H NMRCCDCla) ά 5.80(m，lH) ，3.64(m，2H)， 1.09(s，3H) ，1.01(d，3H，J 二 6 . 7 H z ) ，0.62(d，3H，J=7.1Hz) ，0.38(dd，lH，J=7.9 和 5.1Hz)， 〇.25(dd，lH，卜 5.1 和 3·5Ηζ)。 實施例 8 -ml---訂-----！！線； (請先閱讀背面之注意事項再衝寫本頁) 冉填寫士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 1± i I 基 羥 - 7 IX I θ. 71 IX 5 4 1± α 7 (_ 基I 甲一 羥一 4 IX I 基 甲 I 7 4 I 雌 基 甲 亞 烯 3 酮

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -41 - 1275593 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ______B7 _ 五、發明說明（39 ) i) 一將氫氧化鉀（3 · 28克）加至（7α，14 /3 ， 15/3 ， 17/3) — 3 —甲氧基一7 —甲基一 14 ， 15 —亞甲基螺雌一 1 ，3 ，5 (1〇)—三烯〔17， 2 '〕環氧乙烷（實施例1，步驟m ; 5 · 0 0克）在二 甲亞硕（1 4 7毫升）和水（2 5 · 3毫升）的混合物中 的溶液內。反應混合物在1 0 0 °C攪拌過夜和然後倒至氯 化銨的水溶液內。將產物萃取於乙酸乙酯內；經合倂之有 機相以鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮。管 柱色層分析法產生（7α，14/5，15Θ，17/3) — 17 —(羥甲基）一 3 —甲氧基一 7 —甲基一 14，15 —亞甲基雌一1 ，3 ’ 5 (10)—二嫌—17〜醇（ 1 · 0 2 克）。 - 11 ) 一依照類似實施例1之Vi所描述的步驟，將前述 步驟所得之產物（1 · 〇 2克）轉化成（7 a，1 4点， 15/3 ，17/S) — 17 —(羥甲基）一3 — 甲氧基一 7 —甲基一14，15 —亞甲基雌一2 ，5 (1〇)—二儲 —17 —醇（1·〇5 克）。 iii ) 一依照類似實施例1之vii所描述的步驟，將前 述步驟所得之產物（1 · 〇 5克）轉化成(7a，1 4 β ，1 5 /3 ，1 7 /3 ) — 1 7 —經碁一1 7 —(拜甲某）一 7 —甲基一 14，1 5 —亞甲基雌一4 一烯一3〜酮( 〇· 12 克）。1H NMR (CDCls) δ 5.80(bs，lH) ，3.63(dd，AB系統之 A部份，1H，J=10.6和4·7Ηζ) ，3·46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） -42 - (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) -裝 士 訂： ;線. A7 B7 1275593 五、發明說明（4〇 ) (d d，1 Η，A B系統之B部份，J二1 〇 · 6和 5 * 1 H z )，1.11( s，3H)，1.10(dd !H，j=4.7 和 3·9Ηζ)，0.61(d，3 Η’】=7·1Ηζ)，0.54(dd，lH，J 二 8 · 3 和 4 · 7 η z )。 實施例 9 ， 14汐，15/3’ 17^)— 17 — 〔 （^隨氧 堇基〕一17 —氟一 7 —甲基一14，15 i甲基 一烯—3 —酮（a )和（7 a，1 4 万，1 j $， 丄-1^) — 17 — 氟一1 7 —（羥甲基）一7 — 甲 I— 丄-1-^1 5 —亞甲基雌一 4 —烯—3 —酮(b ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i)-將（7α， 14 冷，15/5， 17/3) —3 — 甲氧基一7 —甲基一 14，15 —亞甲基螺雌一1 ，3 ， 5 (10) —三烯〔17，2'〕環氧乙烷（實施例1 ，步 驟m ; 1 · 7 5克）在無水二乙醚（4 3 · 7 )中的之溶 液，冷卻到一 1 0 °C，以三氟化硼二乙醚合物（1 · 7 5 毫升）處理。攪拌反應混合物1 5分鐘。然後用碳酸氫鈉 的飽和水溶液淬滅。將產物萃取於乙酸乙酯內；經合倂之 有機相以碳酸氫鈉之飽和水溶液和鹽水洗滌，經過硫酸鈉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- 1275593 Α7 -----Β7 五、發明說明（41 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 乾燥，和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生（7 ^， 14冷 ’ 15 冷，17/3) — 17 —氟一3 — 甲氧基一 7 —甲基一14 ，15 —亞甲基雌一1 ，3 ，5 (10)— 三烯〜17 —甲醇（〇·36克）。 π ) —依照類似實施例1之vi所描述的步驟，將前述 步驟所得之產物（0 · 3 6克）轉化成（7 a，1 4 /3， iS/S ，17/3) — 17 —氟一3 —甲氧基一 7 — 甲基一 14，15 —亞甲基雌一 2，5 (10)—二烯一 17 — 醇和（7α ，14/3 ，15 冷，17α) — 3 —甲氧基一 7 —甲基—14，15 —亞甲基雌一2 ，5 (10)—二 烯—1 7 —醇（0 · 3 6克，比例1 : 3 )。 in ) -依照類似實施例1之νΗ所描述的步驟，將前 述步驟所得之產物的混合物（0 · 3 6克）轉化成（7 α ’ 14/3， 15 冷，17/3) —17 —氟一17 — （羥甲 基）一7 —甲基一14，15 —亞甲基雌一 4 一烯一3 — 酮和（7α ，14/3 ，15/5，17α) — 17 —(羥甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）一 7 —甲基一 14，15 —亞甲基雌一4 一烯一3 — 酮（0 · 3 2克，比例1 ·· 3 )。 iv ) -前述步驟所得之產物的混合物（〇 · 3 2克） 在無水吡啶（1 · 5 0毫升）和無水四氫呋喃（5毫升） 的混合物之溶液，包含4 一（二甲胺基）吡啶（ 0.005克），以乙酸酐（0.90毫升）處理。混合 物在室溫攪拌1 · 5小時然後以冰水淬滅，接著加入碳酸 氫鈉的飽和水溶液。將產物萃取於乙酸乙酯內；經合倂之 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275593 a7 B7 五、發明說明（42 ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 有機相以水，硫酸水溶液（2 Μ )和鹽水洗滌，經過硫酸 鈉乾燥，和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生—(7α， 1 4 /3 ， 1 5互，17汐）一 17— ί (乙醯氧基）甲某 〕一17 —氟一7 —甲基一14，1 5 —亞甲基雌—4 — 烯-3 -酮(0·050 克）。1H N M R ( C D C 1 a )55.81(bs，lH) ，4.22(dd，AB 系 統之 A 部份，1 H，J = 2 2 · 8 和 1 2 · 2 H z )， 4 · 12 (dd，AB 系統之 B 部份，1H，J = 22·4 和 12·2Ηζ) ，2.1〇(s，3H)， 1.17(d，3H，J = 2.8Hz) ，0.62(d ，3H，J=7.1Hz)。 v) — iv中所得之產物（〇 · 030克）在甲醇（1 毫升）中的溶液以氫氧化鈉（0 · 0 0 9克）在甲醇（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 3毫升）和水（0 · 0 3毫升）的混合物中的溶液處 理。反應混合物在室溫攪拌3 0分鐘。和倒至冰水內。將 產物萃取於乙酸乙酯內；經合倂之有機相以鹽水洗滌，經 過硫酸鈉乾燥和在減壓力下濃縮，產生(7 a，1 4石， 15/3 ， 17/3) — 17 —氟一17 —(羥甲基）一7 — 甲基—14，15 —亞甲基雌一4 一烯一3 —酮( 0.030 克）。1H NMR (CDCls) (5 5.81(bs，lH) ，3.74(ddd，AB系統 之 A 部份，1H，J=20.4，12·2 和 6 ·6Ηζ )，3 · 60 (ddd，ΑΒ 系統之 Β 部份，1Η，J = 22.8，12.2和6.7^) ，1.15(d， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45- 1275593 A7 —___B7 五、發明說明（43 ) 3Η，】 = 2·8Ηζ)，0·62 7 . 1Hz) ； l9FNMR (C〇C 1 5 6 . 0 8 ( s ) ° d

H )(5 — 實施例 (7α β — 1 7 — 〔（乙醯氣 氟 基）甲基〕一1 i 雌一 5 ( 1 0 )二A— 3— 7 一甲^_一 1 4_：_L 5 —亞甲基

4

驟 步 一 5 的氟， 述 一 2 描 7 一 所 1 雌 2 1 基 例 甲 施 Θ 亞 實 7 | 似 1 5 類 ，1 照 , 依 5 4 | IX IX 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α 7 | 1 雌 , 基 · ^:一 甲 ο 5 亞 C 1 I 物 ， 5 合 C〇_ IX 混 4 ， 的 1 4 醇 ， 1—* 甲 α 一 | 7 基 7 C 甲 1 和 一 一 醇 7 烯 甲-二 I I 基| 基 7 氧 } 甲一^甲 ο 一一一 1 ， T α | 二 7 基 I C 氧 } 將甲 ο 2 5 克 6 7 ο 3 比 ， 基烯 α 甲 | 7 羥} ( ( ο 物 I 1 合 混 成 I 一 化氟雌 轉 I 基 } 7 甲 •111 亞 驟 一 一 步 } 5 ， 冷 1 9 7， 例 1 4 施 ，1 實 Θ 1. C 5 基 } 1 甲 3 ， I : ΟΡ 7 1 4 I 例

IX

7 IX 5 α 7 Γν 和 酬 - 3 >烯 基 I 甲 } 羥 ο ( 1 7 3 4

4 IX 物 合 | 混 基的 甲 嗣 7 IX I α 7 IX Dp 5 5 I 雌 基 甲 亞 I 5 1 例 匕 fry 克 ο 6 ο ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46- A7 B7 1275593 五、發明說明（44 ) 3 ) ° η ) -依照類似實施例9之所描述的步驟，將1中 所得之產物混合物（0 · 0 6 0克）乙醯化和藉由管柱色 層分析法分離，產生(7α， 14/3， 15汐，17石） 一 1 7 —〔（乙醯氧基）甲基〕一1 7 —氟一7 —甲基一 14，15 —亞甲基雌—5 (10)—烯一3 —酮。 1 H NMR(CDC13) ά4·25 (dd，AB 系統 之A部份，1H，J=23.6和12·2Ηζ)， 4 · 12 (dd，ΑΒ 系統之 Β 部份，1Η，J = 22.4 和 12·2Ηζ)，2.73(bs，2H)， 2.09(s，3H) ，1.12(d，3H，J = 2 . 8 H z ) ，0.69(d，3H，J=7.1Hz)

O 實施例 11 (7α， 14 汐，15^， 17a，20S)-20 —羥 基一 7 —甲基一14，15 —亞甲基一19 —原孕一4 — 烯一3 —酮（a)和（7α， 14/3，15 万，17α， 20R) — 20 —羥基—7 —甲基—14，15 —亞甲基 一 19 一 原孕一 4— — 3 —酮（b)。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47 - (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1275593 A7 _ B7 五、發明說明（45 ) 1) 一 （7α， 14/5， 15/3， 17α) — 3 — 甲 氧基〜7 —甲基一14，15 —亞甲基雌一1 ，3 ，5 ( (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 1 〇 ) -三烯一 1 7 -羧醛（實施例1，步驟iv ; 2 · 5 〇克）於無水四氫呋喃（1 5 · 4毫升）中的溶液 ’冷卻到0 °C，以氯化甲基鎂（於四氫呋喃中的1 · 5 Μ 溶液，6 2毫升）處理。在攪拌1 5分鐘之後，反應混合 物以加入氯化銨之飽和水溶液淬滅。將產物萃取於乙酸乙 酯內；經合倂之有機相以鹽水洗滌’經過硫酸鈉乾燥和在 減壓下濃縮。管柱色層分析法產生（7α，14/3，15 /3 ，17α ，20S) — 3— 甲氧基一7 —甲基一14 ， 15 —亞甲基一19 —原孕一1 ，3 ，5 (10)—三烯 —20 — 醇（〇 . 84 克）和（7α ，14 冷，15/5 ， 17α ，20R) — 3 — 甲氧基一7 —甲基一14，15 —亞甲基—19 —原孕一 1，3，5 (10)—三烯一 2〇一醇（0 · 23克）。 na ) -依照類似實施例1之vi所描述的步驟’將（7 α， 14/3， 15 冷，17'，2〇S)— 3 —甲氧基一 7 —甲基一 14，15 —亞甲基一 19 —原孕一 1 ，3 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 (10) -三嫌一 20 —醇（〇 · 48克）轉化成（7 α， 14/3， 15 冷，17a，20S) — 3 — 甲氧基一 7 一甲基—14 ，工5 —亞甲基一 19 —原孕—2 ，5 ( 1〇)—二烯—20 —醇（〇 · 59 克）。 nb ) -依照類似實施例1之vi所描述的步驟’將（7 α， 14 冷，15/3， 17a，2〇R) — 3 — 甲氧基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱 1 -48- 1275593 A7 B7 五、發明說明（46 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 — 甲 基 — 1 4 1 1 5 — 亞 甲 基 一 1 9 — 原 孕 — 1 ， 3 9 5 ( 1 〇 ) — 三 烯 — 2 0 — 醇 ( 0 • 2 3 克 ) 轉 化 成 ( 7 a ， 1 4 β ， 1 5 β y 1 7 a j 2 0 R ) — 3 — 甲 氧 基 — 7 — 甲 基 — 1 4 j 1 5 — 亞 甲 基 — 1 9 — 原 孕 — 2 y 5 ( 1 0 ) — 二 烯 — 2 0 — 醇 (丨 0 • 1 1克） ο iii a ) — 依 昭； ^w\ 類' 似: 實施例： 1之 vii 所 :描 述 的步 驟 j 將 ( 7 a j 1 4 β 1 5 β > 1 7 a y 2 0 S ) — 3 — 甲 氧 基 — 7 — 甲 基 — 1 4 ， 1 5 — 亞 甲 基 — 1 9 — 原 孕 — 2 ί 5 ( 1 〇 ) — 二 烯 — 2 0 — 醇 ( 0 • 5 9 克 ) 轉 化 成 ( 7 a ， 1 4 β ， 1 5 β 1 7 a y 2 0 S ) — 2 0 一 羥 基 — 7 甲 基 1 4 1 5 亞 甲 基 _ 1 9 _ 原 孕 — 4 __ 烯 _ 3 — 酮 ( 〇 . 3 3 克 ) 0 1 Η N M R ( C D C 1 3〕 丨5 5 • 8 0 ( m ， 1 Η ) ， 3 • 7 , 3 (m， 1 Η ) 1 • 2 0 ( s . 1 3 Η ) 1 • 1 ： 2 (d ’ 3 ;Η， J = 6 • 3 Η z ) ， 0 • 6 2 ( d 3 Η y J = 7 • 1 Η ζ ) 0 • 4 4 ( d d ， 1 Η y 3 = 7 • 9 和 5 • 1 Η Ζ ) 0 • 2 6 ( d d ， 1 Η ， J : 5 .1 和3 ί . 1 Η :Ζ ) 〇 ii: ib ) — 依 照 類 似 實施例 1之 vii 所 :描 述 的 步 驟 j 將 ( 7 a 1 4 β j 1 5 β y 1 7 a 1 2 0 R. ) — 3 — 甲 氧 基 — 7 — 甲 基 — 1 4 ， 1 5 — 亞 甲 基 — 1 9 — 原 孕 — 2 5 ( 1 0 ) — 二 烯 — 2 0 — 醇 ( 〇 • 1 1 克 ) 轉 化 成 ( 7 a 1 4 β j 1 5 β 1 7 a j 2 0 R ) 一 2 0 一 羥 基 — 7 甲 基 1 4 ， 1 5 亞 甲 基 1 9 原 孕 — 4 _ 烯 _ 3 一 酮 ( 0 0 6 0 克 ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再

灯· -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49- 1275593 Α7 Β7 五、發明說明（47 ) 1 Η N M R (C D C 1 a ) 5 5 . 8 0 ( m， 1 H )， 3.7 7 ( m ，1 H ) ，1 .2 2 (d， 3 H ，J = 6 . 7 Hz) ，1 · 1 6 ( s，3 H ) ，0 . .6 3 ( d， 3 Η ， J = 7 • 1 H z )， 0 . 4 5 ( d d ， ，1 H ， J = 8.3和5.1112)，0.23(3(1，111，】= 5 · 1 和 3 · 5 Η z )。 實施例 12 (7α， 14石，15厶，17α)— 20 —羥基一7, 20 —二甲基一 14 ，15 —亞甲基一19 —原孕一4 一 烯一 3 -酮。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ·.

--線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 ) 一依照類似實施例1之11所描述的步驟，將（7 α ， 14/3 ， 15冷，17α ，20S) — 3 —甲氧基一 7 —甲基一14 ，15 —亞甲基一19 —原孕一1 ，3 ，

5 (10) — 三烯一 20 —醇和（7α ，14/S ，15/S ，17α ，20R) — 3 —甲氧基一7 —甲基一14 ， 15 —亞甲基一19 一原孕一1 ，3 ，5 (10)—三烯 一 2 0 -醇的混合物（實施例1 1 ，步驟i ; 1 〇 · 4 5 克，比例 1 ·· 1 )轉化成（7 a ，1 4 /3 ，1 5 /3 ’ 1 7 α) — 3 —甲氧基一7 —甲基一14，15 —亞甲基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50- A7 1275593 B7___ 五、發明說明（48 ) 19 —原孕—1 ，3，5 (10)—三烯—20 —酮（ 0 · 5 5 克）。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) η ) —依照類似實施例1之i所描述的步驟，將前述 步驟所得之產物（0 · 5 5克）轉化成（7 a，1 4 /3， 15/S ，17α) — 3 —甲氧基一7 ，20 — 二甲基一 14 ，15 —亞甲基一19 一原孕一1 ，3 ，5 (10) —三烯一 20 —醇（0.26克）。 m ) -依照類似實施例1之vi所描述的步驟，將前述 步驟所得之產物（0 · 1 4克）轉化成（7 α， 14/5 ，15/S ，17α) — 3 —甲氧基一7 ，20 —二 甲基一 14 ，15 -亞甲基一19 一原孕一2 ，5 (10 )—三烯—20 —醇（0 · 14 克）。 IV ) -依照類似實施例1之vii所描述的步驟，將前述 步驟所得之產物（0 . 1 4克）轉化成(7 α，1 4 /9， 15/9 ，17α) - 20 —羥基一7 ，20 —二甲基一 14，15 —亞甲基—19 —原孕—4 —烯一3 —酮( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ◦ •◦。◦克）。1：^ N M R ( C D C 1 a ) (5 5.80(m，lH) ，1.32(s，3H)， 1.21(s，3H) ，1.20(s，3H)， 〇.64(d，3H，J = 7.1Hz) ，0·42( (1己，111，<1::=7.9和5.11_1乙），0·25( dd，1H，J = 5 · 1 和 3 · 5Hz)。 實施例 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 - 1275593 A7 B7 五、發明說明（49 ) (7^， 14/3， 15/3， 17a， 20S)— 17—( 1 一羥丙基）一7 —甲基一 14，15 —亞甲基雌一 4 — 嫌一 3 —酮

(請先閱讀背面之注意事 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係使用實施例1 1中所述的步驟從（7 α ，14/3 ， 15/3 ，17α) — 3 —甲氧基一7 —甲基一 14，15 —亞甲基雌一 1，3，5 (10) —三烯一 1 7 -羧醛（實施例1，步驟iv )製備。 1 H NMR(CDCls) 55.80 (m^ 1H)， 3.75(m，lH)，1.21(s，3H)， 0.93(t，3H，J = 7.9Hz) ，0.62(d ，3H，J=7.1Hz) ，0.43(m，lH)， 0 · 2 4 ( m，1 H )。 實施例 1 4 (7α， 14/3， 15 汐，17α)— 17 —〔（乙醯氧 基）甲基〕一7 —甲基一14 ，15 —亞甲基雌一 4 一烯 - — ... ' — .....' _丨· -3 —酮

OAc 項再 本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- A7 1275593 B7___ 五、發明說明（50 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) (7α， 14 冷，15/3’ 17α) — 17 — （羥甲 基）一7 —甲基一14 ，15 —亞甲基雌一 4 一儲一3 — 酮（實施例1，0 · 2 0克）在無水吡啶（1 · 7 6毫升 )和無水四氫呋喃（8 · 8毫升）的混合物之溶液以乙酸 酐（1 · 0 6毫升）處理。混合物在室溫攪拌過夜，然後 以水淬滅。在攪拌1小時之後將產物萃取於乙酸乙酯內。 經合倂之有機相以鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，和在減壓 下濃縮產生(7 α，1 4 々—，一1 5 /9，1 7 a ) - 1 7 - 〔（乙醯氣基）甲基1 一 7 —甲基一 14 ，1 5 —亞甲某 雌一 4 —烯—3 - 酮(0 · 2 2 克）。 1 H NMR (CDCla) δ δ . 80 (t，1H，J = 2 . 8 Η z ) ，4.05(6(1，六8系統之六部份，1 H，J = ll.〇 和 6·3Ηζ) ，3.95(dd， A Β 系統之 Β 部份，1 Η，J = 1 1 · 0 和 7 · 1 Η ζ ) ，2.03(s，3H) ，1.08(s，3H)， 0.62(d，3H，J=7.1Hz) ，0.48( dd，lH，J = 8.3 和 5·1Ηζ) ，0.27( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 dd，lH，J = 5.；^3.5Hz)。 實施例 15 依照類似實施例1之v所描述的步驟，和分別地使用實施 例1，2，和8的化合物當做起始物質，製備下列產物： a ) - (3/3， 7α， 14/3， 15/3， 17α) — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -53· 1275593 A7 B7 _五、發明說明（51 ) 3 —羥基一7 —甲基一 14，15 —亞甲基雌一4 —烯一 1 7 —甲醇。

1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 5.33 (bs，1 H )，4.21(m，lH) ，3.67(m，lH)， 3.48(m，lH) ，1.05(s，3H)， 〇.58(d，3H，J = 7.1Hz) ，0·45( dd，lH，J=7.HD5.1Hz) ，0.22( dd，lH，J = 5.1 和 3.1Hz)。 b 1 ) - (3α，7α， 14/3， 15^， 17a) —3—羥基一7 —甲基一14，15 —亞甲基雌一5 ( 1 0 )—烯一1 7 —甲醇。 (請先閱讀背面之注意事項再 -裝--- 本頁) --線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 4.09 (m，1 H ) ，3.69(m，lH)，3.50(m，lH)， l.〇3(s，3H) ，0.63(d，3H，J = 7.1Hz) ，〇.46(dd，lH，J=8.3 和 5.1Hz) ，〇.24(dd，lH，J = 5.1 和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54- 1275593 A7 _ B7 五、發明說明（52 ) ZΗ 5 3 2 b NIX α 7 IX 5 IX Λ- 4 ι—I 7 a 3 Γν 5 I 二*-雌基 甲亞I 5 IX 4 IXI基 甲 - 7I基羥I 3 ο 1

醇 甲I 7 IX Μ烯I

0H

c Dc /l\RMNH Η 1±m Γ\ 2 8 3 5 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) m κ(ν 9 6 3

H IX H 3 s /IV 3o 7 5 ZΗ

ΖΗ IX o o oo ， ， • 6 d d 3 d d ， o ( ( 6 4 4 2 νμ/Η IX m Γνο 5 Η 3 d /(\ π ρ f. 禾 οο r-H 8 5II II I—> I—>Η Η ζ } 71 Η 1 1 5 c . 3 3 θ· 7 IX Dp 5 1± 4 IX a 7 np 3 rv 」二1 雌基甲亞I 5 IX 4 1±I基甲I I 7I基羥 \3/ 醇 甲 一 7 IXI烯I 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OH C D C ΓνRΜΝΗ

) ο Η 1 1 -I ， TJm ， (Η r—I rH 2 ，•份 4 部’ A } 之 5 Η 統 4 1 系 · ， Β 3 mA ， ( ， ) 3 d Z 5 d Η • Γν τ 5 1 . 5 6 4) . 和 3 3 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55- 1275593 B7 五、發明說明（53 ) (d d，A B系統之B部份，1 Η，J = 1 0 · 6和 5 . 9 H z ) ，1.09(s，3H) ，1.02(dd ，1H，J=4.7 和 3·5Ηζ) ，0.56(d， 3H，J 二 7.1Hz) ，〇.54(dd，lH，卜 8 · 3 和 4 · 7 Η z )。 c 2 ) (3α， 7α， 14/3， 15/3， 17/3) — 3 ，17 —二羥基一7 —甲基一14，15 —亞甲基雌一 4 —烯一17 —甲醇。 (請先閱讀背面之注意事項再 -裝—— 本頁) 0Η

1 H NMR (CDCls) 55 . 51 (m，lH) ，4.12(m，lH) ，3.62(dd，AB系統之 --線- A 部份，1 Η，J = 1 Ο · 6 和 4 · 7 Η z ) ，3 · 4 6 (d d，A B系統之B部份，1 Η，J = 1 Ο · 6和 5 . 9 Η z ) ，1.09(s，3H) ，1.03(dd ，1H，J = 4.7 和 3.9Hz) ，〇.59(d， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3H，卜 7.1Hz) ，〇.54(dd，lH，J = 8 · 6 和 4 · 7 H z )。 實施例1 6 (7α， 14/3， 15/3， 17/3)— 17 —羥基一17 —(甲氧基甲基）一7 —甲基一 14，15 —亞甲基雌一 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275593 Λ7 --- B7 經潑部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（54 ) 主二^ - 3 -酮(參考化合物3 )。

0H

i ) (7α ， 14/3， 15 冷，17/3)— 3 — 甲氧 基〜7 —甲基一14，15 —亞甲基螺雌一1 ’ 3 ’ 5 ( 10) -三烯〔17，2'〕環氧乙烷（實施例1，步驟 in ; 2 · 0克）於無水甲醇（1 〇 6毫升）的溶液以甲醇 鈉（6 · 9 1克）處理和回流過夜。將反應混合倒至冰水 內且中和。將產物萃取於二乙醚內；經合倂之有機相與碳 酸氫鈉之飽和水溶液和鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，和在 減壓下濃縮。管柱色層分析法產生（7α，14Θ，15 /5 ，1.7/5) — 3 —甲氧基一17 —(甲氧基甲基）一 7 —甲基一14 ，15 —亞甲基雌一1 ，3 ，5 (10) — 三烯一 1 7 —醇（0 . 5 0克）。 π ) -依照類似實施例1之vi所描述的步驟，將前述 步驟所得之產物（0 · 5 0克）轉化成（7 a ，1 4 /3， 15/3 ，17/3) — 3 —甲氧基一17 —(甲氧基甲基） —7 —甲基一 14 ，15 —亞甲基雌一2 ，5 (10) — 二烯一 17 —醇（0.69 克）。 iii ) 一依照類似實施例1之vii所描述的步驟，將前 述步驟所得之產物（0 · 6 9克）轉化成(7 a，1 4沒 ，15/3，17/3)— 17二羥基一—1 7 —(甲氬甚田華 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 太 訂-_ --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57 - 1275593 Α7 Β7 五、發明說明（55 ) )一 7 —甲基一14，15 —亞甲基雌一4 —烯—3 —酮 (0.15 克）。1H NMR (CDCls) (5 5.80(m，lH) ，3.42(d，AB系統之A部 份，1H，卜 8.3Hz)，3.33(s，3H)， 3 · 1 6 ( d，A B 系統之 B 部份，1 Η，J = 8 · 3 Hz) ，l.ll(dd，lH，J=4.7 和 3.5 Hz) ，1.09(s，3H) ，0.60(d，3H， J = 7.1Hz) ，0.50(dd，lH，J=8.3 和 4 · 7 H z )。 實施例 17 (7α， 14/3， 15 万，17/3)— 17—(氯甲基） —17 —羥基一7 —甲基一14，15 —亞甲基雌一4 — 烯一3 —酮(參考化合物4 )。 (請先閱讀背面之注意事項再

· 線

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i ) 一依照類似實施例1之vi所描述的步驟，將（7 α ， 14/3 ，15/3) — 3 —甲氧基一7 —甲基一14 ’ 15 —亞甲基雌—1 ，3，5 (10)—三烯—17 —酮 (實施例1 ，步驟π ; 8 · 0克）轉化成（7 α，1 4冷 ，15/3 ，17α) — 3 —(甲氧基）一7 —甲基一14 ，15 —亞甲基雌一2 ，5 (10)—二烯一17 —醇（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- 1275593 A7 B7 五、發明說明（56 ) 8 · 0 克）。 Π ) 一依照類似實施例1之vii所描述的步驟，將前述 步驟所得之產物（8 · 〇克）轉化成（7 ^，1 4 /3， 15冷，17α) — 17 —經基一 7 —甲基一14 ，15 —亞甲基雌一4 一烯一 3 —酮（2 .51克）。 in ) —依照類似實施例1之ii所描述的步驟，將前述 步驟所得之產物（2 · 5 1克）轉化成（7 a，1 4冷， 15石）一 7 —甲基一14，15 —亞甲基雌一4 一烯一 3，17 —二酮（2·23 克）。 η ) —將三氟化硼二乙醚合物（〇 · 2 7毫升）加至 前述步驟所得之產物（2 · 23克），1 ，2 -乙二硫醇 (0.67毫升），無水四氫呋喃（10毫升），和無水 甲醇（2 0毫升）之混合物中，冷卻到〇 °C。在室溫攪拌 2小時之後，將反應混合物倒至水內。將產物萃取於乙酸 乙酯內；經合倂之有機相以氫氧化鈉水溶液（1 〇 % )和 鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分 析法產生（7α ，14冷，15冷）一 7 —甲基一14 ’ 15 —亞甲基雌一 4 —嫌—3，17 —二酮環3— (1 ’ 2 -乙二基二硫基乙醛）（2.68克）。產物在沒有進 一步純化下使用於下一個步驟中。 ν ) -依照類似實施例1之iii所描述的步驟’將前述 步驟所得之產物（2 · 6 8克）轉化成（7 ^，1 4 /3， 15冷，17冷）一3 — 〔 （2 —锍乙基）硫基〕一7 — 甲基一 14，1 5 —亞甲基螺雌一 3 ，5 —二嫌一〔17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -59- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) .. --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275593 Λ7 I ----- 五、發明說明（57 ) ’ 2'〕環氧乙烷（2· 81克）。 vi ) —前述步驟所得之產物（0 · 5 0克）在二甲基 甲醯胺（7 · 3毫升）的溶液中以濃鹽酸（0 · 7 3毫升 )處理。在室溫攪拌1後小時之後，將反應混合物倒至碳 酸氫鈉的飽和水溶液內且將產物萃取於乙酸乙酯內。經合 倂之有機相以鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮 。管柱色層分析法產生(7a，14)g，15)g，17/3 1_ι17 -(氯甲基）一17 —羥基一7 —甲基一 14， _L 5 -亞甲基雌一 4 —烯—3 -酮(0 · 0 3 5克）。 I H NMR(CDCls)(55.81(m，lH)， 3 · 67 (d，AB 系統之 A 部份，1H，J = ll .〇 Hz) ，3.58(d，AB系統之B部份，1H，J= II . Ο H z ) ，1.17(dd，lH，J = 5.1 和 3.5Hz)，1.15(s，3H)，0.60(d, 3H，J=6.7Hz) ，0.54 (dd，1H，J = 8 · 3 和 5 · 1 H z )。 實施例1 8 生物的結果。 測試本發明化合物和四個參考化合物之雄激素活性 其步已揭述於上）和依照下列方案分級： ㈠沒有發現雄激素活性； (+ )發現雄激素活性； ( + + )高雄激素活性； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 m

頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 60- 1275593 A7 _B7 五、發明說明（58 ) (+ + + )優異雄激素活性； (n.d.)沒有資料可用 (pro)前趨藥 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -61 - 1275593 at B7 五、發明說明（59 ) I.本發明的化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 Ri r2 r3 r4 r5 Re r7 r8 R, R!0 Rn 不飽和性結果 1 0X0 Η Me H Me H H H H H H Δ4 +-Η- 2 0X0 Η Me H Me H H H H H H △聊 + 3 0X0 Η Me H Me H H H H H H △4,9 ++ 4 0X0 Me Me H Me H H H H H H Δ4 -Η- 5 0X0 Η Et H Me H H H H H H Δ4 ++ 6 0X0 Η Me H Et H H H H H H Δ4 +-Η- 7 0X0 Η Me H Me H Ιόβ-Me H H H H Δ4 + 8 0X0 Η Me H Me H H OH H H H Δ4 + 9a 0X0 Η Me H Me H H F H H Ac Δ4 9b 0X0 Η Me H Me H H F H H H Δ4 ++ 10 0X0 Η Me H Me H H F H H Ac △5_ + 11a 0X0 Η Me H Me H H H 20S-Me H Ή Δ4 -Η- lib 0X0 Η Me H Me H H H H 20R-Me H Δ4 + 12 0X0 Η Me H Me H H H Me Me H Δ4 + 13 0X0 Η Me H Me H H H 20S-Et H H Δ4 + 14 0X0 Η Me H Me H H H H H Ac Δ4 ++ 15a 3β-0Η Η Me H Me H H H H H H Δ4 +++ 15bl 3β-0Η Η Me H Me H H H H H H Δ，） pro 15b2 3α-0Η Η Me H Me H H H H H H Δ5⑽ Pro 15cl 3β-0Η Η Me H Me H H OH H H H Δ4 + 15c2 3α-0Η Η Me H Me H H OH H H H Δ4 + (請先閱讀背面之注意事項再Ifk本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62- 1275593 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) II參考化合物 化合物 結果 (14冷，15冷，17冷）-17-羥基-17-(甲氧基甲基）- 14,15 -亞甲基雌-4-儲-3-醒 (參考化合物 1，W0 99/67276J 1 222) (14 々，:15/3，17/3 )-17-(氯甲基）-17-羥基-14,15- 亞甲基雌-4-烯-3-酮 (參考化合物 2，W0 99/67276，J 1 364) (7α，14/3，15/3，17冷）-17-羥基-17·(甲氧基甲基）-7-甲基-14,15-亞甲基雌-4·烯-3-酮 (參考化合物3,實施例16) (7 α，14 泠，15 冷，17/3 )-17-(氯甲基）-17-甲基-14，15-亞甲基雌-5(10)-烯-3-酮 (參考化合物4,實施例17) (請先閱讀背面之注意事項再|^本頁) - -•線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -63-

Claims (1)

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Λ 申請孝利範圍 附件2A : 第891 25707號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 ί修正丨補充 民國95年1月18 一種如下式I所示之化合物： 曰修正

(請先閱·#背面之注意事項再填寫本頁) -^1. 其中 只1爲〇或（11，〇^^ ； R2爲氫或（Cl-6)院基； R3爲（Cl-6)院基； R 4爲氯； R5爲（Cl-6)院基； R 6爲氯； R7爲氫或（Ci- 6)烷基； R8爲氫、羥基或鹵素； R 9和R i 0分別爲氫或（C i - 6 )烷基； Rll爲氯或（Cl-15)酿基；和 虛線表示選擇性鍵，選自△ 4，△ 5 ( 1 ° )或△ 1 1雙鍵 或△ 4，9或△ 4，1 1二烯系統。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中取代基R i 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 8 8 8 ABCD 1275593 六、申請專利範圍 爲〇。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中虛線 表示△ 4雙鍵。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 4爲7 α 一甲基。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係（7 α， 14冷，15 冷，17α) — 17 — （羥甲基）一 7 —甲 基一 14，15 —亞甲基雌一 4 一烯—3 —酮。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療 雄激素缺乏。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係使用於製 造具有雄激素活性之藥物。 8 · —種用於治療具有雄激素缺乏的人類之醫藥組成 物，其包括有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 9 .如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中人類 是男性，和雄激素缺乏爲在男性避孕方法的過程中不孕劑 (sterilitant )投藥至該男性的結果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-2 -