TWI275593B - Novel androgens - Google Patents
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- TWI275593B TWI275593B TW089125707A TW89125707A TWI275593B TW I275593 B TWI275593 B TW I275593B TW 089125707 A TW089125707 A TW 089125707A TW 89125707 A TW89125707 A TW 89125707A TW I275593 B TWI275593 B TW I275593B
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Description
A7 B7 1275593 五、發明說明(i ) (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 本發明爲具有環丙烷環之類固醇化合物的領域,其環 包括1 4和1 5個碳原子之類固醇骨架。更詳而言之,本 發明關於該等具有雄激素活性之類固醇化合物。 上示具有環丙烷環的類固醇類已示被於EP 768 316中, 其係於抗子宮內膜異位或更年期病苦之女性避孕和激素-治療的領域。該等類固醇被揭述爲具有黃體脂酮活性,實 例爲14a,1 5α —亞甲基雌一 4,9 一二烯一 3 -酮 一 17α —醇和3 —氧基14泠,15泠一亞甲基雌一4 ,9 —二烯一17/3 —基(Ν —苯基)胺基甲酸酯。該等 黃體脂酮類(progestagens )之效力或任何其他受器活性皆 不能由此揭示推論。 在非先公開專利申請案PCT/DE99/01795 (公告於 1999年十二月29曰爲W0 99/67276)中 揭述一種1 4,1 5 -環丙烷基類固醇之族群,其爲 1 7 Θ -羥基取代之酮類。 另一非先公開專利申請案W0 00/53619, 其中揭述一種雄激素類固醇之族群,其爲14Θ,17α 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組態,艮13 ( 1 4石,1 7 α ) — 1 7 — (羥甲基)類固醇 〇 本發明現提供一種上示一般類型的之類固醇之新穎族 群,其具有非.預期之雄激素活性。與先前技藝所示揭之黃 體脂酮類區別,本發明的雄激素-包括非常有效力者-特 別是符合環丙烷環是Θ-位向且在第17個碳原子上存在 α —位向的羥甲基的要求。結果,本發明的類固醇具有 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -4- 1275593
、發明說明( 2 4冷一組態,對照於天然類固醇激素 醇,其具有組態1 4 α,1 7冷。 例如睾固酮和雌 醇 固 類 之 I 式 構 結 合 符 明 發 本 據 根
(請先閱讀背面之注意事項再本頁) mi ο 1氫氫 爲 e 爲爲 φ· 1 ( 2 3 其 R , R R 氫 爲 或或
\jx f ίν Η ’1-爲 ,基c 3 院 c R Η R 基 ο 醯 , \ly Η: ίχ 1 , c Γν
R 且 R ο N 基 烷
C C /IV 基 烷 基 烯 或 代 取 素 鹵 被 性 地 擇 選 可 各 基 炔 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
氫{氫氫氫 爲爲爲爲爲 4 5 6 7 8 R R R R R , 基 R 基烯 烷環 基 R 烷和 C Γν 基 ' - 院 ·, c \1/ 1 }基 C-6C 6 烷或1-C 1 } , C , 6 素 C 基 1鹵或羥 基 烷 或
C 基 烷 基 烯 或 素 鹵 基 氧 烷 R 和 9 R 或 氫 爲 別 分 C 或 基 烯 基 炔
C 烷被 環性 }擇 6 選 I 3 各 爲, 別基 分
C
C 烷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -5- 1275593 at ----- B7 五、發明說明(3 ) 氧基或鹵素取代;
Rh爲氫,s〇3h,((:卜")醯基;和 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 虛線表示選擇性鍵,選自△ 4,△ 5 ( 1。)或△ 1 1雙鍵 ,或△ 4,9或△ 4,1 1二烯系統。 本發明不僅關於符合結構式I的類固醇,亦關於其藥 學地可接受的鹽或酯,前趨藥和先質。 術語(C i - 6 )烷基,如使用於式I的定義時,表示 具有1 - 6個碳原子之支鏈或非支鏈烷基,像甲基,乙基 ’丙基’異丙基,丁基,異丁基,三級丁基,戊基和己基 。同樣地,術語(C i — 4 )烷基係指具有1 一 4個碳原子 之烷基。較佳烷基具有1 - 4個碳原子,且最佳之烷基爲 甲基和乙基。 術語(C 2 — 6 )烯基表示具有至少一個雙鍵及2 - 6 個碳原子之支鏈或非支鏈烯基,較佳之烯基具有2 - 4個 碳原子,例如乙烯基和丙烯基。 術語(C 2 - 6 )炔基表示具有至少一個三鍵及2 — 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 個碳原子之支鏈或非支鏈炔基,較佳之烯基具有2 - 4個 碳原子,例如乙炔基和丙炔基。 (C3 - 6)環烷基示具有3 — 6個碳原子之環烷環, 像環丙烷,環丁烷,環戊烷或環己烷。 術語(C5- 6)環烯基表示具有至少一個雙鍵和5或 6個碳原子之環烯環。 術語(Ci-e)烷氧基具有1一6個碳原子之支鏈或 非支鏈烷氧基,像甲氧基,乙氧基,丙氧基,異丙氧基’ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -6 - 1275593 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(4 ) 丁氧基,異丁氧基,三級丁氧基,戊氧基和己氧基。同樣 地,術語(c i - 4 )烷氧基係指具有1 一 4個碳原子之烷 氧基。較佳烷氧基具有1 - 4個碳原子,且最佳之烷基爲 甲氧基。 術語(Ci-6)醯基表示衍生自具有1 一6個碳原子 之羧酸的醯基,像甲醯基,乙醯基,丙醯基,丁醯基’ 2 -甲基丙醯基,戊醯基,三級戊醯基,和己醯基。同樣地 ,術語(C 1-15)醯基表示衍生自具有1 — 1 5個碳原子 之羧酸的醯基。 也包含在(Ci-6 )醯基或(Ci-u)醯基的定義中 者爲衍生自二羧酸的醯基,像半一丙二醯基,半一丁二醯 基》半一戊一釀基’等等。 術語鹵素表示氟,氯,溴,或碘。當鹵素爲烷基之取 代基時,像定義在R 3,R 6,R 9,R i。和R i i,C 1和 F爲較佳,F爲最佳。 本發明的143 ,15/3 —亞甲基一17α甲醇類固 醇衍生物具有天然的組態5 α,8 /3,9 α,1 〇 /3和 1 3 Θ。在C 一 1 7之組態是1 7 α。本發明的化合物也 可具有一個或以上之額外掌性碳原子。他們因此可以純非 對映體獲得,或以非對映體混合物獲得。獲得純非對映體 的方法在該技藝術爲己知,例如結晶或色層分析法。 爲了治療用途,式I化合物的鹽爲該等其中相對離子 是藥學上可接受的。然而,根據式I之酸的鹽也可發現在 ,例如,藥學上可接受的化合物的製備或純化之用途。所 (請先閱讀背面之注意事項再^|^本頁) 士 訂·· •線- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -7 - 1275593 A7 __ B7 五、發明說明(5 ) 有的鹽,無論是否爲藥學地可接受的,被包含在本發明的 範圍中。根據本發明之酸的鹽之實例爲礦物鹽例如鈉鹽, 鉀鹽,和衍生自有機鹼像氨,咪唑,乙二胺,三乙胺和相 似物之鹽。 如上文所述之本發明化合物一般具有非預期的雄激素 活性。雄激素活性可在各種的方式中測量。因此,雄激素 的效力可在活體外使用得自人類的胸部腫瘤細胞(MC F - 7細胞株)的胞體漿的雄激素受器測量;參見 Bergink,E.W.及其硏究同仁,Comparison of the receptor binding properties of nandrolone and 睪固酮 under in vitro and in vivo conditions,J. Steroid Biochem ,2 2 ,8 3 1 — 8 3 6 ( 1 9 8 5 )。 使用以人類的雄激素受器轉染(培育時間1 6小時, 溫度4 °C )之中國田鼠卵巢(C Η 0 )細胞且比較5 α — 二氫睪固酮的親和力〔依照由Bergink,E.W .及其硏究同仁 所描述的步驟,J. Steroid Biochem.,1 9,1 5 6 3 — 1 5 7 0 ( 1 9 8 3 )〕。本發明化合物的 transactivative 雄激素活性可藉由例如在以人類的雄激素受體(h A R ) 轉染之中國田鼠卵巢細胞(C Η 0 ),與老鼠乳房腫瘤病 毒(Μ Μ T V )組合,和蟲螢光素受器基因(培育時間 1 6小時,溫度3 7 °C )和比較5 α —二氫睪固酮的活性 而測量,〔依照由Schoonen,W.G.E.J·及其硏究同仁所描述 的步驟,Analyt.Biochem.2 61,222 — 224 ( 1 9 9 8 )〕。爲了測定雄激素的活體內效力,可使用古 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) % --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -8 - A7 B7 1275593 五、發明說明(6 ) 典Hershberger試驗。在這個試驗中化合物之雄激素(前列 腺重量增加)和合成代謝的活性〔提肛門肌(M L A )的 增加〕在每日投藥7天之後測試不成熟的閹割鼠;參見 Hershberger,L.G·及其硏究同仁 ’ Myotrophic activity of 19-Nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle method,Proceedings of the society for experimental biology and medicine 83_, 175-180(1953) 〇 此外 ,雄激素化合物在L H抑制上的效果可依照Kumai*,N.及其 硏究同仁,The biological activity alpha-methy 1-19-nortestosteron is not amplified in male reproductive tract as ia that of testosteron,內分泌學(Endocrinology) 1 30,3677-3683( 1 992),在成熟閹割鼠中試驗。 較佳爲促使該等本發明化合物呈現較高的雄激素活性 。因此,本發明較佳化合物爲該等符合上述結構式I者, 其中Ri是氧基,和虛線表示Δ4雙鍵。更佳爲其中R3爲 7 α —甲基之化合物。特佳之本發明化合物爲(7 α, 14/3 , 15/3 , 17α) — 17 —(羥甲基)一7 —甲 基一 14,15 —亞甲基雌一4 一烯一 3 —酮。 作爲雄激素,本發明的類固醇可使用在,特別,男性 避孕和男性H R Τ (激素取代治療)。 因此,例如男性避孕可包括激素投藥的服法,其中黃 體脂酮用以達成避孕藥效果,及雄激素用以補充所產生之 減少的睪固酮含量。另一選項是男性避孕係獨自以雄性激 素完成。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) Γ〇Ί ~" (請先閱讀背面之注意事項再 i I 本頁) ί線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275593 A7 ____ B7 五、發明說明(7 ) 該等雄激素也可用於在部份雄激素缺乏的老化男人的 雄激素補充。使用於男性之外,本發明的雄激素也可使用 在女性,例如當做停經後婦女,或在雄激素缺乏的孩子之 雄激素取代治療。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於一種醫藥組成物,其包括根據本發明之 類固醇化合物與藥學上可接受之輔劑混合,例如描述於標 準參考文獻 Gennaro 等人,Remmington/ s Pharmaceutical Sciences,(第 1 8版,Mack publishing Comp any, 1990,特別是參 見其第8部份:醫藥之製劑及其製造)中者。根據本發明 之類固醇化合物及藥學上可接受之輔劑的混合物可壓縮成 固體之劑量單位,例如九劑、錠劑,或製成膠囊或栓劑。 利用藥學上適合之液體,本發明化合物亦可以溶液、懸浮 液、乳劑形式之注射製劑或噴藥(如鼻之噴藥)應用。爲 了做成劑量單位,例如錠劑,可考慮使用傳統的添加劑, 例如塡料、著色劑、聚合黏結劑及類似物。一般而言,任 何不會干擾活性化合物功效之藥學上可接受之添加劑均可 被使用。本發明之類固醇化合物亦可被包含於植入物、陰 道環、貼藥、凝膠、及任何用於緩釋之製劑中。 與醫藥組成物一起投藥之適合載劑包括使用於適當量 之乳糖、澱粉、纖維素衍生物及其類似物’或其混合物。 此外,本發明係關於根據本發明之類固醇化合物使用 於製造治療雄激素-缺乏(例如男性或女性的H R T (激 素取代治療))的藥物。因此’本發明也包括一種在男性 或女性的H R Τ的領域中之治療方法’包括將如前述之化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) -10: 1275593 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(8 ) 合物(在適當的藥劑劑量形式)投藥至患有雄激素-缺乏 之男性或女性病人。 進一步地,本發明係關於根據本發明之類固醇化合物 使用於製造具有避孕活性藥物(在該技藝中也使用術語"避 孕劑〃)。因此本發明也關於避孕之醫學指示’也就是一種 避孕方法,包含將如上述之化合物(在適當的藥劑劑量形 式)投藥至一標的,爲雄性,較佳人類的男性’和或不和 黃體脂酮組合治療。 根據本發明之雄激素也可使用於男用避孕組套中。雖 然此組套可僅包含一種或以上的雄激素,一般較佳包括用 於黃體脂酮投藥之裝置和用於雄激素投藥之裝置。後者裝 置爲一種醫藥調配物,包括如前述之根據本發明之化合物 ,和一種藥學上可接受的載劑。 本發明也關於一種治療方法,包括將治療有效量的前 述14α,15/3 —亞甲基一 17α —甲醇類固醇衍生物 人或女性。此無 ,例如黃體脂酮 投藥至需要雄激素-補充之(特別是)男 論是否由於涉及投藥不孕劑(sterilitant ) 之男性避孕的結果而需要雄激素-補充。 再者,本發明關係於一種避孕的方法 該化合物本身有效避孕的劑量數量和服法 ,包括將足以使 之上述1 4 α, 1 5 Θ -亞甲基一 1 7 α -甲醇類固醇衍生物投藥至有生 提供的避孕方法 育力的雄性,特別是人。或者,由本發明 包括不孕劑,例如黃體脂酮,和1 4沒, 1 5卢一亞甲基 1 7 α -甲醇類固醇衍生物的有效避孕之組合物投藥至 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -11 - 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 頁 1275593 A7 __ B7 五、發明說明(9 ) 有生育力的雄性,特別是人。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本發明的化合物可藉由在有機化學技藝中一般且特別 是在類固醇化學技中(參見,例如:Fded,J.及其硏究同仁, 類固醇化學之有機反應(Organic Reaction in Steriod Chenistry),第 I 和 II 卷,Van Nostrand Reinhold Company,紐 約,1972)已知的各種的方法產生。基本是14/3, 1 5Θ —亞甲基和(被取代之)1 7α —(羥甲基)引入 至類固醇核中。 用於製備式I化合物之方便起始物質,其中Ri爲氧基 ;R 2 ’ R 7 , Rs 和 Rii 爲氫;R3 和 R4 爲氫或(Cl- 6 )烷基;R5爲甲基;R6,RdDRio具前述所給的意義 ;和虛線表示△ 4雙鍵,例如爲通式II的化合物,其中 R 3和R4爲氫或(Ci— 6)烷基,其合成在文獻中己知, 或可藉由使用標準方法製備〔例如參見US 34072 1 7 ( 1965;R3 = H,R4 = H),FR 1 4 3 4 1 7 2 (1966 ;R3=CH3,R4 = H) ,DE 2539300 ( 1976;R3 = H,R4=CH3) ,WO 99/26962 ( R 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 = CH3,R4=CH3)〕。
O OH
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -12- A7 B7 1275593 五、發明說明(1〇 ) 本發明化合物的可能合成路徑以式II化合物轉變成式 III之△ 1 4 —化合物開始,使用在WO 00/53619中所描述的 方法。適當的碳烯中間產物加成至△ 1 4雙鍵產生(1 4 /3 ,15冷,17冷)一3 —甲氧基一14 ,15 —亞甲基 雌—1 ,3 ,5 ( 1 0 ) —三烯一 1 7 -醇衍生物〔
Helquist, P., Comprehensive Organic Synthesis ,第 4 卷,第 9 5 1 頁,PergamonPress ,牛津,紐約(1 9 9 1 ); Nair,V ,同前,第 4 卷,第 999 頁(1991); Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformation,VCH tB Μ 公司,1989,第71頁〕。17 —羥基的氧化作用產 生(14冷,15冷)一3 —甲氧基一 14 ,15 —亞甲 基雌-1,3,5 (10)—三烯一 17 -酮衍生物(用於 氧化作用,參見 Hudlicky,M.,Oxidation in Organic Chemistry ,ACSMonograph 中,華盛頓,DC,1 9 9 0),其作爲 引入1 7 —甲醇片段的起始物質。 1 7 —氧基轉化成1 7 — ( CH2〇H)可在幾個方法 中完成: (a ) 1 :威悌或彼得森反應至1 7 —亞甲基雌一 1 ,3 ,5 (10)—三烯衍生物〔Maercker,A.,0rg·
Reaction 1 4,第 2 7 0 頁,維斯,紐約,1 9 6 5 ; 八261〇丄,在〇1:2.1^&(^〇115 38,第1頁,維斯,紐約,1990];2:硼 氫化作用,例如藉由使用9-BBN,disi amylborane,或 thexylborane [例如參見 Zweifel G.及其硏究同仁,〇rg· ReacUons 1 3,第1頁,維斯,紐約,1 9 6 3〕,產生 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -13- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275593 at __ B7 五、發明說明(n) (17α)—雌一1 ,3 ,5 (10)—三烯一17 —甲 醇衍生物及/或相當的1 7 /3異構物的形成。 (b) 1 : 17 —酮的轉化成(17Θ)—螺雌—1 ,3,5 (10) —三烯〔17,2'〕環氧乙烷係藉藉由 與例如碘化三甲基流—BuLi之反應[Corey,E.;L及其硏究伺 仁,J. Am· Chem. Soc· 8 7,1353(1965)〕; 2 :17沒一環氧乙烷至17α —甲醯基之(路易士)酸一 催化的異構化作用〔Rickborn,B.,Comprehensive Organic Synthesis,第 3卷,第 733頁,Pergamon Press,牛津,紐約( 1991) 〕; 3 : 17α —甲醯基至 17α —( CH2〇H)之還原反應。 (c) 1 : 17 -酮轉化成17 -亞甲基化合物;2 :使用例如過氧酸,例如對-氯苯甲酸之環氧化作用,轉 化成(17/3) —螺雌一1 ,3 ,5 (10) — 三烯一〔 17,2'〕環氧乙烷;3 :如(b)中所述之至17α — 甲醯基的(路易士)酸一催化的異構化作用;4 : 1 7 α —甲醯基至1 7α —(CH2〇H)的還原反應。 (d) 1 :如在(b)和(c)中所述之17 —酮的 轉化成17/3 —環氧乙烷;2 :至17 —甲醇類固醇的路 易士酸—催化的還原反應〔使用例如NaBH3CN/BF3. EU0 , 參見:Tone, H.及其硏究同仁。Tetrahedron Lett· 28,4569(1987)]。 (e ) 1 : 1 7 -酮到1 7 —氰基類固醇的反應係藉 由與甲苯磺基甲基isocyanide的反應,參見Bull,J· R.及其 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1275593 五、發明說明(12 ) 硏究同仁,Tetrahedron 31,2151 (1975)〕;2 :藉由氫化二異丁基鋁之氰基至甲醯基的還原反應;3: 1 7 —甲醯基到1 7 — (CH2〇H)的還原反應。 (f) 1 :與(Ph)3P = CHOMe的威悌縮合反 應;2 :所產生的烯醇醚的水解;3 : 7 -甲醯基到1 7 —(CH2〇H)的還原反應。 (g ) 1 :如在(b )和(c )中所述之7 —酮轉化 成17泠一環氧乙烷;2 :消除至雌一 1 ,3 ,5 (10 ),16 —四烯一 17 —甲醇衍生物;3 : Δ16雙鍵的氫 化作用。 (h) 1 : 17—酮轉化成相當的烯醇三氟甲烷磺酸 酯〔參見例如Cacchi,S.及其硏究同仁,Tetrahedron Lett. 25,4821 (1984)〕;2:後者到雌一 1,3 ,5 (10) ,16 -四烯一 17 —羧酸烷基酯的鈀一催 化的烷氧羰基化作用,〔Cacchi,S.及其硏究同仁, Tetrahedron Lett,26,1109 (1985)〕;3: 後者到相當的1 7 -甲醇衍生物的還原反應;4 : △ 1 6雙 鍵的氫化作用。 (i ) 1 :如在(h)中所述之1 7 -酮轉化成雌一 1,3,5 (10) ,16 —四烯一 17 —羧酸烷基酯; 2 ··到烷雌一 1,3,5 (10) —三烯—17 —羧酸基 酯衍生物之1 ,4 -還原反應,例如藉由氫化作用或藉由 在液態氨中的鋰或鈉;3 :酯到1 7 — ( C Η 2 0 Η )之還 原反應。 本^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐1 _ 15: (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275593 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(13 一些該等方法(例如b,c )造成1 7 α —( C Η 2 Ο Η )異構物的立體選擇性形成。其他(例如a )可 產生混合物,該混合物藉由色層分析法或結晶分離。 如此所得之 4 β 冷,17α) - 3 —甲氧 基 14 5 —亞甲基雌一 1 5 10) 烯 一 1 7 -甲醇衍生物進行B r i c h還原反應且接著水解 以產生本發明之(14/S ,15/3 ,17α) — 17 — ( 羥甲基)雌一4一烯一3—酮衍生物 可選擇地,上述 甲氧基一 1 4 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 4 β β 5 —亞甲基雌 7 α ) - 3 — 5 (10) — 三烯一17-羧醛可與式R9M的(有機金屬)化合物反應 ,其中R9除了氫之外的前述所給的意義,及Μ爲L i , Na,K,MgX,ZnX,CeX2,SiR3 或 SnR3,以產生17 —(CHR9〇H)衍生物,其通常 爲C 一 2 0差向立體異構物(epimers )的混合物。後者然 後可在如上所述Brich還原反應和水解之後被分離以提供本 發明的(14/3,15^,17α) — 17—( CHR9〇H) — 14,15 —亞甲基雌一 4 一烯一3 —酮 衍生物,其中R 9除了氫以外之前述所給的意義。 可選擇地,上述 4 β β I Ί a ) 17 (CHR9OH) — 3 —甲氧基一 14,15 —亞甲基雌 一 1 3 1 〇 )—三烯可被氧化以獲得2 0 -酮 其然後可與式RiqM的(有機金屬)化合物反應’ RlQ具 有除了氫以外之前述所給的意義,和M具有前述所給的意 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -16- 頁 1275593 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(14 ) 義。在Bnch還原反應和水解之情形中’將提供本發明的 17 — (CR9Ri〇〇H)衍生物,其中R“QR10具有 除了氫以外之前述所給的意義° 選擇性地,20 —酮可藉由與L iA 1H,NaBH4 或其他還原劑的反應還原。在該情況中’在C 一 2 0反轉 立體化學獲得17 —(CHR9OH)衍生物。在C — 20 的差向立體異構化也可經由 Mitsunobu反應完成〔 00(1£6,】.八.及其硏究同仁,6丨〇〇1^.&“6(1.(:1^111.1^^,6, 1(1996)〕,或藉由以氯化甲烷磺醯基或氯化對一 甲苯磺醯基處理,接著與氧親核劑的反應〔例如超氧化鉀 ,參見 Corey,E.J.及其硏究同仁 ’ Tetrahedron Lett, 3183 (1975)〕。選擇性地,(14/3,15 冷 ,17α) — 3 —甲氧基一 14 ’ 15 —亞甲基雌一2 , 5 ( 1 0 )—二烯一 1 7 —甲醇衍生物,也就是Brich還原 反應之後所得的產物,可氧化成相當的1 7 -羧醛。與如 上所述之式M R 9之化合物的反應和水解產生如上所述之本 發明的1 7 —( C H R 9 0 Η )衍生物。此反應順序允許取 代基R 9,和類似地,R i。的引入,其將不會繼續使用於 Bnch還原反應。選擇性地,3 —甲氧基—2,5 (10) 一二烯亦可被轉化成較穩定的系統,例如3,3 —二甲氧 基雌一 5 (10)烯衍生物或雌一 4 一烯一 3 —酮環1, 2 -乙二基(二硫基)乙醯醛衍生物,在氧化作用和與 M R 9反應,等等之前。 在 C — 3’C 一 4,C 一 7,C—11 ,C 一 13, (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ¾ 大 . 線 ·! 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公f ) -17- A7
1275593 五、發明說明(15 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) C〜1',C— 16和C— 17具有取代基的式;[化合物, 除了該等在式2之定義中所述者’或具有Rii爲非氫的化 合物,或類固醇核中的沒有雙鍵的化合物,或具非△ 4雙鍵 之不飽和性之外,可依下列製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的化合物’其中Ri爲(Η,Η) , (H,OR ),NOR,和 R 爲 H, (Ci-6)院基,或(Ci-6) 醯基可從其中Ri是氧基之式I化合物製備。其中r2爲( C 1 - 6 )烷基之化合物係從其中R 2爲氫之式I化合物獲得 。具有取代基R 3爲非氫的化合物,可從例如(7 a,1 7 沒)一7 —乙烯基一 17 —羥基雌一 4 —烯一3 —酮(其 可從銅(I ) 一催化的乙烯基鋰或乙烯基鎂化合物之1, 6 -加成至例如(17/5) — 17 —(乙醯氧基)雌一 4 ,6 —二烯一 3 —酮〔Syntex ,DE 1 1 4 3 1 9 9 ( 1963).〕製備)而製得。轉化成(7α) — 7 -乙烯 基一 3 —甲氧基雌一1 ,3 ,5 (10)—三烯一 17 — 酮α和在來自7 -乙烯基的C 一 7之官能化及/或不飽和 側鏈的結構係使用標準方法進行,及1 4 /3,1 5 Θ -亞 甲基和在C - 1 7之側鏈的引入係如上所述完成。該等操 作所需之反應步驟及所產生的雌一 2,5 ( 1 0) —二烯 的B i r c h還原反應和水解作用的精確順序一般被描述 在合成策略的方法中。 具有取代基R 4爲非氫或(C i - 6 )烷基之外的化合物 可藉由從例如(1 1 Θ) — 1 1 一(羥甲基)一 3 —甲氧 基一 1 ,3,5 (10)—三嫌一 17 一酮環 1 ,2 —乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -18 - 1275593 A7 __________—____________ B7 五、發明說明(16 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 二基乙醯醛〔van den Broek,A.J.及其硏究同仁,類固醇 (Steroids) 3 0 ? 4 8 1 ( 1 9 7 7 )],或 3 — 甲氧基雌 —1 ’ 3 ’ 5 (10)—二嫌—1 1 ,17 — 一*嗣環 17 —(1 ’ 2 —乙二基乙醯醛〔vandenBroek,A.J·及其硏究 同仁,Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 94,35 (1975 ) 〕獲得。 其中R 5爲例如乙基的化合物可藉由從例如1 3 -乙基 性(gon) - 4 一儲一 3,1 7 -二酮〔Brito,M.及其硏究 同仁,Synth· Comm.2 d,623 (1996)〕製備。 1 6 —取代之化合物可經由在(1 4々,1 5 θ ) — 3 —甲氧基一14,15 —亞甲基雌一1 ,3 ,5 (10 )—三烯一 17 -酮衍生物的C 一 16上烷基化而獲得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I的1 7 /3 —烷基化化合物可經由例如(1 4 /3, 15/3 ,17. α) — 3 —甲氧基一14 ,15 —亞甲基雌 一 1 ,3,5 (10) -三烯—17 -羧酸烷基酯之烷基 化作用而獲得。其中R8是羥基,(Ci-6)烷氧基,或鹵 素之式I化合物可從(17/3)螺雌一 1 ,3 ,5 (10 )—三烯一〔17,2'〕環氧乙烷製備。 其中Rll爲S〇3H或(Cl-15)醯基之本發明化合 物係從其中R 1 1爲氫之式I化合物獲得。 類固醇核中沒有不飽和性現象的本發明化合物係從其 中1^1爲氧基之Δ4化合物製得。
本發明具有△ 2,5 ( 1。)雙鍵,或△ 4,9二烯系統的化 合物係從B r i c h還原反應之後所得之△ 2 ’ 5 ( 1。)二M 19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1275593 Λ7 -- B7 五、發明說明(17 ) )製得。 具有△ 1 1雙鍵之化合物可藉由從例如雌一 4,1 1 一 二烯〜3,1 7 —二酮〔Broess,A.I.A.等人,類固醇 52,514 (1992)〕製備。 以參考下列實施例將於後文進一步解釋本發明。 實施例1 Χ_7 α, 14/3, 15/3, 17α) — 17—(羥甲基) ——甲某一14,15 —亞甲基雌一4 一烯一3 —酮。 (請先閱讀背面之注意事項再
訂: 1)將(7α ,17Θ) — 3 —甲氧基一7 —甲基雌 —1 ,3 ,5 (10) , 14 —四嫌一17 —醇〔
Segal〇ff,A.及其硏究同仁,類固醇22,99 (1973) ;25 · 4克〕和二碘甲烷(27毫升)於無水二氯甲烷 (5 0 0毫升)中的溶液冷卻到〇 °C。在1小時內加入二 乙基鋅於己烷中的溶液(15%重量,300毫升)’及 反應混合物在室溫攪拌2 1小時。加入冰’且將混合物倒 至氯化銨的飽和水溶液中。將產物萃取於二乙醚內;經合 倂之有機相以鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥’和在減壓下濃 縮。管柱色層分析法產生(7^,140,15/3 ’ 17 卢)—3_甲氧基一 7_甲基一 14,15 —亞甲基雌一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --線 ·: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 1275593 Α7 Β7 五、發明說明(18 ) 1 ,3,5 (10) -三烯—17 —醇(6·50 克)。 ii)先前步驟所得之產物(6 · 50克)在丙酮(3 2 5毫升)中之溶液,冷卻到5 °C,以鍾斯(Jones )試劑 (8M,11 · 9毫升)處理。在5 — 10 °C半15分鐘 之後,加入2 —丙醇,且過濾混合物。 濃縮濾液;加水且將產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂 之有機相以鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮, 產生(7α ,14冷,15/3) — 3 —甲氧基一7 —甲基 一 14,15 —亞甲基雌—1 ,3,5 (10) —三烯一 1 7 -酮(6 · 5 7克)。產物在沒有進一步純化下使用 於下列步驟。 m )以數部份部分將三級丁醇鉀(6 · 1克)加到前 步驟所得之產物(3 · 81克)於無四氫呋喃(26毫升 )和無水二甲亞(6 5毫升)的混合物中的溶液內,包含 碘化三甲基流(8 . 4克)。反應混合物在室溫攪拌3小 時,然後倒至氯化銨的水溶液內。將產物萃取於乙酸乙酯 內;經合倂之有機相以鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥,和在 減壓下濃縮,獲得(7α,14/5,15冷,17冷)一 3 —甲氧基一7 —甲基一 14,15 —亞甲基螺雌一 1, 3,5 (10)—三烯〔17,2'〕環氧乙烷(3 · 76 克)。產物在沒有進一步純化下使用於下列步驟中。 iv )前述步驟所得之產物(3 · 7 6克)在1 ,4 一 二噁烷(1 1 3毫升)中的溶液以過氯酸的水溶液( 7 0 %,1 . 8 0毫升)處理。反應混合物在室溫攪拌2 (請先閱讀背面之注意事項再3本頁) -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -21 - 1275593 A7 _ B7 五、發明說明(19 ) 小時,然後以其他部分之過氯酸(0 · 3 6毫升)處理。 將混合物攪拌另外2小時然後倒至碳酸氫鈉的飽和水溶液 內。將產物萃取於乙酸乙酯內;經合倂之有機相以鹽水洗 滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮,產生(7 a,1 4 /3 ’ 15/3 ’ 17α) — 3 — 甲氧基一7 —甲基一 14, 15 —亞甲基雌—1 ,3,5 (10)—三烯—17 —羧 醛(4 · 1 1克)。產物在沒有進一步純化下使用於下列 步驟中。 ν )將前述步驟所得之產物(3 · 7克)在在無水四 氫呋喃(2 4毫升)中的溶液逐滴加到氫化鋰鋁( 1 · 9 0克)在四氫呋喃(2 4毫升)中的冰冷卻之懸浮 液內。在攪拌1小時之後,反應藉由加入硫酸鈉的飽和水 溶液淬滅。加入乙酸乙酯,且混合物經過白色矽藻土載體 (dicalite )過濾。將有機相從水相分開和以鹽水洗滌,經 過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析法,產生( 7α , 14/3 , 15/3 , 17α) —3 —甲氧基一 7 —甲 基一14,15 —亞甲基雌—1 ,3 ,5 (10)—三烯 —17 —甲醇(1 · 30 克)。 vi )將前述步驟所得之產物(1 · 3 0克)在無水四 氫呋喃7毫升)中加至鋰(0 · 82克)於液態氨( 5 4毫升)中的回流溶液內。反應混合物在回流溫度攪拌 4 5分鐘。加入三級丁醇(2 · 7毫升),且攪拌混合物 3 0分鐘。加入乙醇,且使氨蒸發。加水且將產物萃取於 乙酸乙酯內。經合倂之有機相以氯化銨的飽和水溶液和鹽 (請先閱讀背面之注意事項再#k本頁) 訂· · 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -22- 1275593 A7 ________ B7 五、發明說明(20 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮,產生(7 α, 14 冷,15/3 ,17α) — 3 — 甲氧基一7 —甲基一 14,15 —亞甲基雌—2 ,5 (10)—二烯—17 — 甲醇(1 · 1 7克)。產物在沒有進一步純化下使用於下 列步驟中。 vii )前述步驟所得之產物(1 · 1 7克)在丙酮(
23毫升)中的溶液以鹽酸(6M,2毫升)處理。在室 溫攪拌1 · 5小時之後,加入碳酸氫鈉的飽和水溶液且將 產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以鹽水洗滌,經 過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生(7 α, 14/3, 15/3, 17α) — 17—(羥甲基)一 7 一甲基一 14 ’ 15 -亞甲基雌一 4 一儲—3 -酮 ( 0.40 克)°Μ·ρ· 137 — 140。。,[ α ) 〇 2 0 = +73 . 0 ° ( c = 1 . 〇 0,二噁烷),1 Η N M R (CDCl3)(55.80(bs,lH) ,3·69(ιη ,lH),3.50(m,lH),109(s,3H) ,0.62(d,3H 二 7·1Ηζ) ,0.47(dd 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,:LH,J— 8.3 和 5·1Ηζ) ,0.28(dd, lH,J = 5.Ht3 3.5Hz)。 實施例2 (7α , 14/3 , 15 石,17^) — 17 —(經甲基) —7 —甲基一14,1 5 —亞甲基雌一 5 (10)—烯一 3 —酮。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -23- 一 U75593 A7 B7 五 、發明說明(21
(7α , 14 冷,15冷,17α) -3 —甲氧基一 7〜甲基一 14 ’ 15 —亞甲基雌一 2 ,5 (10)—二 烯〜1 7 一甲醇(實施例1 ,步驟w ; 7 · 3 8克)在甲 醇(6 8毫升)和四氫呋喃的混合物中的溶液以草酸( 2 · 38克)在水(40毫升)中的溶液處理。在室溫攪 拌1小時之後,將反應混合物倒至碳酸氫鈉的飽和水溶液 內’且將產物萃取於乙酸乙酯內.。經合倂之有機相以鹽水 洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減的壓下濃縮。管柱色層分析 4 β β 1 7 α ) — 1 7 — (羥 -------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 訂: 丨線 炎基)一7.—甲基一14,15 -亞甲基雌一5 (10) 二烯—3 —酮(4.2 克)。1H N M R ( C D C 1 3 ) 53.69(m,lH),3.51(t,lH,J = 9 . OH z ) ,2.72(bs,2H) ,2.46(bs 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
,2H) ,1.04(s,3H) ,0.69(d,3H ,J = 7.1Hz) ,〇.48(dd’lH,J = 8 · 3 和 5 · 1 H z )。 實施例3 (7α, 14万,15万,17α) — 17—(羥甲基) —7 —甲基—14 ,15 —亞甲基雌—4,9 —二烯一3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -24 - 1275593 Α7 Β7 五、發明說明(22 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三溴化苯基三甲基銨(1 · 01克)加至(7α, 14/3, 15/3, 17α)— 17 — (羥甲基)一7 —甲 基一 14,15 —亞甲基雌—5 (10) —烯—3 —酮( 實施例2,0 · 8 5克)在無水吡啶(2 5毫升)中的溶 液內。在室溫攪拌1 · 5小時之後,將混合物是倒至冰水 內且將產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以硫代硫 酸鈉的飽和水溶液和鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓 下濃縮。管柱色層分析法提供(7 α ,1 4 /3 ,1 5 /3 17α) — 1.7 —(羥甲基)一7 -甲基一 14 ,15 — 亞甲基雌一 4,9 一二烯一 3 -酮(0 · 1 8克)。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 5.68 ( s,1 H ), 3.72(m,lH) ,3.60(m,lH), 3.01(bs,lH) ,l.ll(s,3H), 〇.6 9(d,3H,J=7.1Hz) ,0.52( dd,lH,J=8.3 和 5·5Ηζ) ,0·38( (1(1,;^,卜5.5和3.91'12)。 實施例 4 (7α, 14万,15 汐,17α)— 17—(羥甲基) (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) % · --線- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -25- 1275593 Α7 _______Β7 _ 五、發明說明(23 ) 一 4,7 —二甲某一 7 —甲基一 1 4 ’ 1 5 —亞甲基雌二-4 —燒一3 —酮。
i) — (7α, 14/3, 15/3, 17α)— 17 — (經甲基)一 γ 一甲基一14,15 —亞甲基雌一4 一嫌 一 3 -酮(實施例1 ’ 〇 · 40克)於甲醒(37重量% 水溶液,0.24毫升),三乙胺(0.288毫升)’ 苯硫酚(0 · 276毫升)和乙醇(〇 · 721毫升)的 混合物中的溶液在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒至氫氧 化鉀(0 · 5 Μ )的水溶液內且將產物萃取於乙酸乙酯內 。經合倂之有機相以氫氧化鉀的水溶液(0 · 5 Μ )和鹽 水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析 法產生(7α ,14 卢,15/3,17^)— 17 — (羥 甲基)一 7 —甲基一 4 一〔(苯硫基)甲基〕一 14, 15 —亞甲基雌一 4 一烯一 3 —酮(0 · 13克)。 π ) -前述步驟所得之產物(〇 · 1 3克)在丙酮( 4 . 8毫升)中的溶液以雷內鎳(在乙醇中的懸浮液, 0 · 5毫升)處理,且混合物在回流溫度下加熱4 5分鐘 。過濾混合物,且在減壓下濃縮濾液。管柱色層分析法產 生(7^ , 14/3, 15 石,17α)— 17 羥甲基 )一 4 ,_ 7 —二甲基一7 —甲基一 14 , 15 —亞甲基雌 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再 •裝--- 本頁) -線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 1275593 A7 B7 五、 發明說明(24 克 ο 5 ο ο ί\ 酮 I 3
R M N H c D c 統 系 Β A t d Γν 9 6 3 Xu 咅 A . 之 3 份 ο 5 , J ) , z H Η 1 1± , •份 5 部 和 Β 6 之 •統 ο 系 一—IB II A J , , d H d 1 d z H 7 4 和 3 8 6 o Tx d d 6 7 2 H 1 z H IX 3 和 4 3 i—l 8 7 H 3 z H 2 H 3 s /(V 8 o H 3 d rv 6 o 7
z H z z Η H -—I LO 5 3 和和 00 IX 8 5 II II J J Η H IX 1± d d d d o o 7 4 7 2 (請先閱讀背面之注意事項再^本頁) 5 例 施 a 7 4 7 1 I 基 乙 I 7 I a 7 IX 5 U甲基)—14,15 —亞甲基雌一 4 —烯一3 —酮二
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i ) 一在5分鐘內將氯三甲基矽烷(1 9毫升)加到 (17α) - 17 —羥基—19 —原孕—4,6 —二烯― 2 0 —炔—3-®〔 SyntexS.A.,GB 9 3 5 1 1 6 ( 1958) ; 18 · 0克〕在二氯甲烷(300毫升)和 吡啶(2 5毫升)的混合物中之懸浮液內,冷卻到〇 °C。 在Ό °C攪拌2小時之後,將反應混合物倒到碳酸氫鈉的飽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 27- 1275593 A7 __B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(25 ) 和水溶液內。將產物萃取於二氯甲烷之內;經合倂之有機 相以水和鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮,產 生(17α) — 17 —〔(三甲基甲矽烷基)氧基〕一 19 —原孕—4,6 —二烯—20 -炔一 3 —酮( 2 2 · 3克)。產物在沒有進一步純化下使用於下列步驟 中。 π) —將鋰(5 · 0克)和無水二乙醚(2 00毫升 )的混合物冷卻到一 3 0 t。然後逐滴加入溴乙烷( 2 6 · 9毫升),之後將所得乙基鋰溶液轉移到碘化銅( 3 0 · 6克)在無水四氫呋喃(1 4 0毫升)中的懸浮液 ,冷卻到- 3 0 °C。所產生的銅酸鹽溶液在該溫度下攪拌 4 5分鐘和逐滴加入在前述步驟中所得產物(2 0 · 0克 )於無水四氫呋喃(1 6 0毫升)中的溶液。在一 2 5 °C 攪拌4 5分鐘之後,加入氯三甲基甲矽烷(2 0毫升)和 繼續攪拌另外的3 0分鐘。將反應混合物倒到氯化銨的飽 和水溶液內且將產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相 以氯化銨飽和水溶液和鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減 壓下濃縮,產生(7α,17α) — 7 -乙基一 3,17 一雙〔(三甲基甲矽烷基)氧基〕一 19 一原孕一3 ,5 一二烯一 2 0 —炔(2 9 · 5克)。產物在沒有進一步純 化下使用於下列步驟。 ni ) -在前述步驟中所得之產物(2 9 · 5克)於丙 酮(400毫升)中的溶液以鹽酸(2 · 3M,20毫升 )處理。在室溫攪拌1 · 5小時之後,反應混合物以碳酸 (請先閱讀背面之注意事項再¥本頁) 士 線 # 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -28·
1275593 五、發明說明(26 ) M ft的飽和水溶液中和。在減壓下除去丙酮且將產物萃取 方令乙酸乙醋內。經合倂之有機相以鹽水洗滌,經過硫酸鈉 乾燥和在減壓下濃縮,產生(7^,ΐ7α) - 7 -乙基 一 1 7 -羥基一 1 g 一原孕一 4 一烯一 2Q_炔—3一酮 (1 9 · 5克)°產物在沒有進一步純化下使用於下列步 驟。 iv) -將鹽酸(6M,24〇毫升)逐滴加到白色矽 藻土載體(dicalite ) (24〇克)於甲醇(1200毫升 )中的懸浮液內。在室溫攪拌2 〇分鐘之後,藉由過濾收 集白色矽藻土載體(dicalite )和以水洗滌至中性。然後, 將其懸浮在水(9 6 0毫升)中。猛烈攪拌,同時加入硝 酸銅(II )三水合物(1 4 5克),接著小心加入碳酸鈉 (72 · 2克)在水(360毫升)中的溶液。在攪拌 3 0分鐘之後,藉由過濾收集產物和以水洗滌至中性。產 物在減壓下於8 0°C乾燥,產生在白色矽藻土載體上的碳 酸銅(II ) ( 3 1 0克)。Iii中獲得之產物(1 9 · 5克 )和在白色矽藻土載體上的碳酸銅(II) (70克)於甲 苯中的混合物在回流溫度下跌加熱9小時藉由使用Dean-Stark 阱 除去水 。過 濾反應 混合物 ,殘 餘物以 乙酸乙 酯徹底 洗滌和在減壓下濃縮濾液。管柱色層分析法產生(7 α ) —7 - 乙基雌—4 一烯—3,17 -二酮(9 · 14 克) ν ) -在前述步驟中所得之產物(9 化銅(1 1 ) ( 1 3 · 6克),和溴化鋰 (請先閱讀背面之注意事項再^本頁) % --線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4克),溴 2 · 6 4 克) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -29- 1275593 A7 B7 五、發明說明(27 ) 於乙青(2 8 5毫升)的溶液於室溫攪拌4小時。將反應 混合物倒至水內且將產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂之有 機相以氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥 燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生(7 α ) - 7 -乙基-3—羥基雌—1 ,3,5 (10) -三烯—17 — 酮(6 · 5 4 克)。 vi )—在前述步驟中所得之產物(6 · 5 4克),乾 燥碳酸鉀(18. 6克),碘甲烷(5 .6毫升),和無 水二甲基甲醯胺(2 2毫升)之混合物在室溫攪拌3 · 5 小時。將反應混合物倒至水內且將產物萃取於乙酸乙酯內 。經合倂之有機相以水,氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌 ,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮,產生(7 α ) - 7 -乙基一 3 —甲氧基雌一1 ,3 ,5 (10)—三烯一17 一酮(6 · 7 7克)。產物在沒有進一步純化下使用於下 列步驟中。 V11 )—將二異丙基胺(6 · 1 5毫升)於無水四氫呋 喃(7 0毫升)中的溶液冷卻到—3 0 t。逐滴加入正一 B u L i (在己烷中的1 · 6M溶液,27 · 5毫升)且 繼續攪拌3 0分鐘。將反應混合物冷卻到—5 0 °C,且逐 滴加入前述步驟所得之產物(6 · 9 5克)在無水四氫呋 喃(1 0 0毫升)的溶液。繼續攪拌1小時。在冷卻到一 6 0 °C之後,加入氯三甲基甲矽烷(1 1 · 1毫升)。攪 拌混合物2 0分鐘。然後用三溴化苯基三甲基銨( 1 0 · 0克)在無水吡啶(3 1毫升)中的溶液處理。在 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再^€本頁) 太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30- 1275593 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(28 ) - 6 0 °C攪拌1小時之後,將混合物倒至水內且將產物萃 取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以碳酸氫鈉的飽和水溶 液和鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色 層分析法產生(7α,16α) — 16 —溴一 7 —乙基一 3 —甲氧基雌一1 ,3 ,5 (10)—四烯一 17 —酮( 8 · 7 5 克)。 vm ) —將前述步驟所得之產物(8 · 7 5克),溴 化鋰(12 · 7克)和碳酸鋰(1〇 · 9克)在無水二甲 基甲醯胺(7 7毫升)中的混合物於回流下加熱3 · 2 5 小時。在冷卻之後,將反應混合物倒至水內而且將產物萃 取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以鹽水洗滌,經過硫酸 鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生(7 α ) -7 —乙基一3 —甲氧基雌一1 ,3 ,5 (10) ,14 — 四烯一17 —酮(4 · 31 克)和(7α ,14冷)一7 —乙基一3 —甲氧基雌一 1 ,3 ,5 (10) ,15—四 烯一 17 —酮(1.0 克)。 i X ) -將硼氫化鈉(0 · 2 1克)和氫氧化鈉( 〇 · 4 4克)於甲醇(5 0毫升)中的溶液逐滴加到(7 α)— 7 —乙基一3 —甲氧基雌一1,3,5(10), 15 -四烯一17 —酮(4 · 31克)於二氯甲烷(12 毫升)和甲醇(2 0毫升)中的溶液中,冷卻到〇 °c。將 反應混合物攪拌1 · 5小時,以丙酮(4毫升)淬滅,然 後倒至氯化銨的飽和水溶液內。將產物萃取於乙酸乙酯內 ;經合倂之有機相以鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) % 女 · |線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) •31 - 1275593 A7 B7 五、發明說明(29 ) 下濃縮,產生(7α,— 7 —乙基一 3 一甲氧基 雌—1,3,5 (1〇) ’ 14 —四嫌—17 -醇( 4 · 2 8克)。產物在沒有進一步純化下使用於下列步驟 中〇 χ ) 一依照類似賨施例1之i所描述的步驟’將前述 步驟所得之產物(2 4 · 2 7克)轉化成(7 a ’ 1 4 /3 ,15/3 ,17/3) — 7 — 乙基一 3 — 甲氧基一 14 , 15 —亞甲基雌一 1 ,3 ’ 5 (10)—三儲一 17 —醇 (1 2 · 8 2 克)。 X i ) —依照類似實施例1之11所描述的步驟’將前 述步驟所得之產物(1 4 · 0 3克)轉化成(7 α ’ 14/5 ,15 沒)一 7 一 乙基一 3 —甲氧基—14 ’ 15 一亞甲基雌一1 ,3,5 (10)—二稀一 17 一酮( 7 · 3 4 克).。 χπ ) -依照類似實施例1之111所描述的步驟’將 前述步驟所得之產物(6 · 8 0克)轉化成(7 α ’ 1 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 冷,15泠,17卢)一 7 —乙基—3 —甲氧基一14 , 15 -亞甲基螺雌一 1 ,3 ,5 (10) —三烯〔17, 2,〕環氧乙烷(7.24克)° xlli )—依照類似實施例1之lv所描述的步驟,將前 述步驟所得之產物(7 · 2 4克)轉化成(7 a,1 4 Θ ,15/3 ,17α) 一 7 —乙基一 3 —甲氧基一14 , 15 —亞甲基雌一1 ,3,5 (10)〜三烯一17 —羧 醛(8 · 4 8 克)° 本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規格(210 X 297公]2: 1275593 a7 B7 五、發明說明(30 ) (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) XIV ) -依照類似實施例1之v所描述的步驟,將前述 步驟所得之產物(8 · 4 8克)轉化成(7 a,1 4 /3, 15yS ,17α) — 7 —乙基一3 —甲氧基一14 ’ 15 —亞甲基雌一1 ,3 ,5 (10) —三烯一17 —甲醇( 1 · 2 3 克)。 X ν ) —依照類似實施例1之vi所描述的步驟,將前 述步驟所得之產物(1 · 2 3克)轉化成(7 a,1 4 /3 ,15冷,17α) — 7 —乙基一 3 —甲氧基一14 , 15 —亞甲基雌一2 ,5 (10)—二烯一17 —甲醇( 1 · 1 9 克)。 xvi ) -依照類似實施例1之νϋ所描述的步驟,將前 述步驟所得之產物(1 · 1 9克)轉化成(7 α,1 4冷 ,15/3 ,17α) — 7 —乙基一17 —(羥甲基)一 14,15 —亞甲基雌一 4 —烯一3 —酮(0 · 4 0克) ο1!! N M R ( C D C 1 3 ) 5 5-82 (m,1 H ), 3 · 69 (dt ’AB 系統之 A 部份 ’ 1H’ 10.6和5·5Ηζ) ,3.51(ddd,AB系統 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之B部份,1H,J=10.6,7.9和4·7Ηζ) ,1.09(s,3H) ,0.79(t,3H,J = 7 . 5 Η z ) ,〇.45(dd,lH,J = 8.3 和 5 . 5 Η z ) ,〇.27(dd,lH,J = 5.5 和 3 . 5 Η z )。 實施例 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -33- A7 B7 1275593 五、發明說明(31 ) a , 1 4/3 , 15/3 , 17α) — 13 —乙基一17 二羥田某)一7 —甲基一14,15 —亞甲基性( — 4 一烯—3 —酮。
i ) 一將四丙基錢過釘酸鹽(perruthenate ) (1.3 克)加至(7α ,17α) — 13 —乙基一 17 —甲氧基 —7 —甲基性一 1 ,3 ,5 (10)—三烯一17 —醇〔 FRAD 8 7 9 6 1 ( 1 9 6 6 ) ; 19.5 克〕和 4 —甲基嗎福林Ν -氧化物(2 1 · 5克)在丙酮(5 1 3 毫升)中的溶液內。反應混合物在室溫攪拌3 0分鐘之後 ,藉由通過白色矽藻土載體(dicalite )和矽石過濾。在減 壓下濃縮濾液。粗產物的管柱色層分析法產生(7 α ) -13 —乙基一3 —甲氧基一7 —甲基孕一 1 ,3,5 ( 10) —三烯一 17 —酮(11.0 克)。 π ) -將對一甲苯磺酸(0 · 4 1克)加至前述步驟 所得之產物(9 · 9克)在乙二醇(1 3 · 3毫升)和三 原甲酸乙基酯(2 3 · 9毫升)的混合物中之溶液內。反 應在室溫攪拌3小時。加入額外對一甲苯磺酸(0 · 4 1 克)和繼續攪拌2小時。加水和繼續攪拌另1小時。將產 物萃取於乙酸乙酯內;經合倂之有機相以碳酸氫鈉之飽和 水溶液和鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮,產 (請先閱讀背面之注意事項再9本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -34- 1275593 A7 ....... .. B7 五、發明說明(32 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 生(7α) — 13 —乙基一 3 —甲氧基一7 —甲基性( gona ) — 1,3,5 (10) - 三烯一 17 — 酮環 1,2 一乙二基乙醯醛和起始物質(1 0 · 5克,比例1 : 1 ) 。重複達步驟以便完全轉化起始物質。產物(9 · 8克) 在沒有進一步純化下使用於下列步驟中。 in )—將三溴化苯基三甲基銨(8 · 2 5克)加至入 前述步驟所得之產物(9 · 8 0克)在無水四氫呋喃( 5 5毫升)中的溶液內。在攪拌1小時之後加入額外三溴 化苯基三甲基銨(4 · 1 2克)和繼續攪拌額外1小時。 將反應混合物倒至硫代硫酸鈉的飽和水溶液內。將產物萃 取於乙酸乙酯內;經合倂之有機相以水和鹽水洗滌,經過 硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮,產生(7 a,1 6 α ) — 16 —溴一1 3 —乙基一3 —甲氧基一7 —甲基性(gona )一 1 ,3 ,.5 (10)—三烯一17 —酮環 1 ,2 — 乙 二基乙醯醛(1 4 · 5克)。產物在沒有進一步純化下使 用於下列步驟中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iv ) -將前述步驟所得之產物(1 4 · 5克)在無水 二甲亞硕(5 5毫升)的溶液以三級一 丁醇鉀(1 2 . 4 克)處理和反應混合物在室溫攪拌1 . 5小時。加入額外 三級—丁醇鉀(1 2 · 4克),且反應混合物於4 0 °C攪 拌另外3小時。將混合物倒至氯化銨的飽和水溶液內且將 產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以水和鹽水洗滌 ,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生 (7α) — 13 —乙基一3 —甲氧基一7 —甲基性(gona 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) Γ35: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275593 A7 B7 五、發明說明(33 ) )一 1,3,5(10) ,15 — 四烯一 17 —酮環 1, 2 —乙二基乙醯醛(6 · 3 0克)。 v ) -將前述步驟所得之產物(6 · 3克)在無水甲 苯(1 6 2毫升)中的溶液以比錠對一甲苯磺酸酯( 4 . 2 1克)處理和在回流下加熱1小時。在冷卻之後’ 將反應混合物倒至碳酸氫鈉的飽和水溶液內且將產物萃取 於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以鹽水洗滌,經過硫酸鈉 乾燥和在減壓下濃縮,產生(7α) - 13 -乙基一 3 -甲氧基一 7 —甲基性(g〇na )— 1,3,5(10) ’ 14 一四烯一17 —酮環1 ,2 —乙二基乙醯醛(6 · 5 克)。產物在沒有進一步純化下使用於下列步驟中。 ) -前述步驟所得之產物(6 · 5克)在無水甲苯 (2 5 1毫升)的溶液以對—甲苯磺酸(3 · 5克)處理 和在回流下加熱4 5分鐘。在冷卻之後,將反應混合物倒 至碳酸氫鈉的飽和水溶液內且將產物萃取於乙酸乙酯內。 經合倂之有機相以水和鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減 壓下濃縮,產生(7α) — 13 —乙基一 3 —甲氧基—7 —甲基性(gona )— 1,3,5(10),14 —四烯一 1 7 -酮(5 · 9克)。產物在沒有進一步純化下使用於 下列步驟中。 vU ) 一依照類似實施例1之v所描述的步驟,將前述 步驟所得之產物(5 · 9克)轉化成(7 a,1 7 /3 ) -13 —乙基一3 —甲氧基一 7 —甲基性(g〇na) — 1 ,3 ,5 (10) ,14 一 四烯一 17 —醇(4 · 4 克)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公f 「36 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-·1 n ·ϋ ϋ 1 ϋ ϋ )5^4· ϋ H ϋ I ϋ n I - 1275593
五、發明說明(34 ) νπι )-依照類似實施例1之i所描述的步驟’將前 述步驟所得之產物(2 · 9克)轉化成(7 a,1 4 /3 ’ 工5/3 ,17冷)一 13 —乙基一 3 —甲氧基一 7 一甲基 〜1 4,1 5 —亞甲基性(g〇na ) — 1,3,5 ( 1 〇 ) 〜三烯一 1 7 —醇(1 · 4克)。 lx ) -依照類似實施例1之ii所描述的步驟’將前述 步驟所得之產物(1 · 4克)轉化成(7 a,1 4冷’ 1 5石)一 1 3 —乙基一3 —甲氧基一 7 —甲基一 I4 , 1 5 —亞甲基性(gona )—1,3,5(10)一 三烯一 請 先 閱 讀 背 面 之 注
頁 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1 7 -酮(1 · 4 克)。 X ) 一依照類似實施例1之Ui所描述的步驟’將前述 步驟所得之產物(1 · 3克)轉化成(7 a,1 4 /5 ’ 15/3 ,17α) — 13 —乙基一3 —甲氧基一 7 —甲基 〜1 4,1 5.— 亞甲基螺性(g〇na ) — 1 ,3 ,5 ( 1 〇 )—三烯一〔17,2'〕環氧乙烷(1 · 36克)。 X i ) -依照類似實施例1之iv所描述的步驟,將前 述步驟所得之產物(1 · 3 6克)轉化成(7 a ,1 4冷 ,15/3 ,17α) — 13 — 乙基一3 —甲氧基一7 —甲 基一1 4,1 5 —亞甲基性(2〇na ) — 1 ,3,5 ( 1 0 )一三烯一 17 —羧醛(1 · 35克)。 XII ) -依照類似實施例1之v所描述的步驟,將前述 步驟所得之產物(1 · 3 5克)轉化成(7 α ,1 4冷, 15/3 ,17α) — 13 —乙基一3 —甲氧基一7 —甲基 一14,15—亞甲基性(§〇1^)一1,3,5(10) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) •37- 1275593 A7 B7 五、發明說明(35 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — 二 烯 — 1 7 一 甲 醇 ( 0 • 8 0克 )° xi ϋ ) — 依 照 類 似 實 施 例 1之 vi 所 描 述 的 步 驟 j 將 V2- 刖 述 步 驟 所 得 之 產 物 ( 0 • 6 0 克) 轉 化 成 ( 7 a j 1 4 β , 1 5 β ϊ 1 7 a ) — 1 3 — 乙基 — 3 — 甲 氧 基 一 7 — 甲 基 — 1 4 1 1 5 — 亞 甲 基 性 ( gona ) — 2 y 5 ( 1 0 ) — 二 烯 — 1 7 — 甲 醇 ( 0 • 6 0 克) 〇 xi v ) 依! 照類似實施例 1之 vii 所 描 述 的 步 驟 , 將 刖 述 步 驟 所 得 之 產 物 ( 0 • 6 0 克) 轉 化 成 ( 7 a 1 4 β 1 5 β 1 7 a ) — 1 3 一 乙基 一 1 7 — ( 羥 甲 基 ) — 7 甲 基 1 4 j 1 5 亞 甲 基性 ( g 〇 η ) _ 4 _ 烯 __ 3 — 酮 ( 0 . 1 7 克 ) 〇 1 Η N Μ [R ( C D C 1 3 ) (5 5 • 7 9 ( b S 1 Η ) , 3 .7 , 3 ( m , 1 Η ) J 3 • 4 7 ( m , 1 Η ) 0 • 9 2 (t 5 3 Η , J 二 7 • 5 Η Ζ )· 1 0 • 5 9 ( d ,3 Η J J = 7 • 1 Η ζ ) 〇 • 5 7 ( d d , 1 Η J =7 • 9 和 5 • 1 Η Ζ ) y 〇 • 4 1 ( d d , 1 Η y J 5 · 1和 I 3 • 5 Η Z ) 〇 實 施 例 7 ( 7 a 1 4 β 1 5 β 1 6 β 1 7 a ) — 1 7 — ( 羥 甲 基 ) 7 , 1 6 二 甲 基 :一 1 4 j 1 5 — 亞 甲 基 雌 _ 4 — 烯 一 3 — 酮 ο
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :填寫太 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -38 - 1275593 Α7 Β7 五、發明說明(36 ) i ) 一將雙(三甲代甲矽烷基)醯胺鋰(2 0 · 2毫 莫耳)在四氫呋喃(3 5毫升)中的溶液冷卻到一 4 0 °C 。逐滴加入(7α’,14石,15/3) — 3 —甲氧基一 7 —甲基一14 ,15 -亞甲基雌一1 ,3 ,5 (10) — 三烯一 17 —酮(實施例1,步驟ii ; 5 · 60克)在無 水四氫呋喃(2 4毫升)中的溶液,且將反應混合物攪拌 30分鐘。然後,於一 30 °C,加入碘甲烷(2 · 4毫升 )和繼續攪拌4 5分鐘。將混合物倒至氯化銨的飽和水溶 液內且將產物萃取於乙酸乙酯內。經合倂之有機相以鹽水 洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮,產生(7 α, 14/3 , 15/3 , 16α) — 3 —甲氧基一7 , 16 —二 甲基一14,15 —亞甲基雌一1 ,3 ,5 (10) —三 烯一 1 7 —酮(5 · 9 9克)。產物在沒有進一步純化下 使用於下列步驟中。 η ) —三溴化甲基三苯基鐵(1 7克),三級丁醇鉀 (4 · 4克)和無水甲苯(1 7 3毫升)之混合物在回流 下加熱1小時。逐滴加入前述步驟所得之酮(5 · 0 4克 )在無水甲苯(4 0毫升)的溶液且繼續加熱3小時。在 冷卻之後,將反應混合物倒至氯化銨的飽和水溶液內。將 產物萃取於乙酸乙酯內;經合倂之有機相以鹽水洗滌,經 過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生(7 α , 14/3 , 15冷,16冷)一3 — 甲氧基一7 , 16 —二甲基一17 —亞甲基一14,15-亞甲基雌一 1 , (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) . ;線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -39 - 1275593 Α7 ----- Β7 五 、發明說明( 37 3 5 (10) -三烯(3.61 克)。 U ) —將間一氯過苯甲酸(7 0 — 7 5 % • 3克 溶液 濃縮 >力U至前述步驟所得之產物(3 · 0克)在無水二氯甲烷 C51毫升)中的溶液內,包含固體碳酸氫鈉(3克)。 @ S混合物在室溫攪拌3小時;分別於1小時和2小時之 後加入額外部分間一氯過苯甲酸(7 0 — 7 5 %, 〇 · 7 7克)。將反應倒至亞硫酸鈉的飽和水溶液內且將 S物萃取於二氯甲烷內。經合倂之有機相以氫氧化鈉的水 1 0 % )和鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下 產生(7α, 14冷,15冷,16冷,17冷) —3 —甲氧基一 7 ,16 —二甲基一14 ,15 —亞甲基 螺雌—1 ,3,5 (10)—三烯〔17,2'〕環氧乙烷 (2 · 8 5克)。產物在沒有進一步純化下使用於下一個 步驟中。 1V ) -依照類似實施例1之iv所描述的步驟’將前述 步驟所得之產物(2 · 8 5克)轉化成(7 a,1 4 /3 ’ 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 項
頁 β 冷,17α)— 3 —甲氧基一 7, I6 甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基一 14,15 -亞甲基雌一1 ,3,5 (1〇) 一三嫌 —17 -羧醛(2· 99 克)。 ν ) -依照類似實施例1之ν所描述的步驟’將前述 步驟所得之產物(2 · 9 9克)轉化成(7 α ’ 1 4 Θ ’ 3^5/3 ,6/3 ,17α) — 3 — 甲氧基一7 , 16 — 二甲 基一 14,15 —亞甲基雌一 1 ,3,5 (1〇) 一三儲 一17—甲醇(0·30克)。 用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -40 - 1275593 a7 _B7 _ 五、發明說明(38 ) VI ) 一依照類似實施例1之V1所描述的步驟,將前述 步驟所得之產物(0 · 3 0克)轉化成(7 a,1 4 /3, 15/3 , 6/3 , 17α) — 3 —甲氧基一7 , 16 —二甲 基—14,15 —亞甲基雌—2,5 (10)—二烯― 1 7 —甲醇(0 · 3 1 克)。 VII ) 一依照類似實施例1之V11所描述的步驟,將前 述步驟所得之產物(0 · 3 1克)轉化成(7 a,1 4石 ,15石,16/3, 17α)— 17—(羥甲基)一7, 16 —二甲基一14,15 —亞甲基雌一4 —烯一 3 —酮 (0.053 克)。1H NMRCCDCla) ά 5.80(m,lH) ,3.64(m,2H), 1.09(s,3H) ,1.01(d,3H,J 二 6 . 7 H z ) ,0.62(d,3H,J=7.1Hz) ,0.38(dd,lH,J=7.9 和 5.1Hz), 〇.25(dd,lH,卜 5.1 和 3·5Ηζ)。 實施例 8 -ml---訂-----!!線; (請先閱讀背面之注意事項再衝寫本頁) 冉填寫士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 1± i I 基 羥 - 7 IX I θ. 71 IX 5 4 1± α 7 (_ 基I 甲一 羥一 4 IX I 基 甲 I 7 4 I 雌 基 甲 亞 烯 3 酮
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -41 - 1275593 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ______B7 _ 五、發明說明(39 ) i) 一將氫氧化鉀(3 · 28克)加至(7α,14 /3 , 15/3 , 17/3) — 3 —甲氧基一7 —甲基一 14 , 15 —亞甲基螺雌一 1 ,3 ,5 (1〇)—三烯〔17, 2 '〕環氧乙烷(實施例1,步驟m ; 5 · 0 0克)在二 甲亞硕(1 4 7毫升)和水(2 5 · 3毫升)的混合物中 的溶液內。反應混合物在1 0 0 °C攪拌過夜和然後倒至氯 化銨的水溶液內。將產物萃取於乙酸乙酯內;經合倂之有 機相以鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥,和在減壓下濃縮。管 柱色層分析法產生(7α,14/5,15Θ,17/3) — 17 —(羥甲基)一 3 —甲氧基一 7 —甲基一 14,15 —亞甲基雌一1 ,3 ’ 5 (10)—二嫌—17〜醇( 1 · 0 2 克)。 - 11 ) 一依照類似實施例1之Vi所描述的步驟,將前述 步驟所得之產物(1 · 〇 2克)轉化成(7 a,1 4点, 15/3 ,17/S) — 17 —(羥甲基)一3 — 甲氧基一 7 —甲基一14,15 —亞甲基雌一2 ,5 (1〇)—二儲 —17 —醇(1·〇5 克)。 iii ) 一依照類似實施例1之vii所描述的步驟,將前 述步驟所得之產物(1 · 〇 5克)轉化成(7a,1 4 β ,1 5 /3 ,1 7 /3 ) — 1 7 —經碁一1 7 —(拜甲某)一 7 —甲基一 14,1 5 —亞甲基雌一4 一烯一3〜酮( 〇· 12 克)。1H NMR (CDCls) δ 5.80(bs,lH) ,3.63(dd,AB系統之 A部份,1H,J=10.6和4·7Ηζ) ,3·46 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公爱) -42 - (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) -裝 士 訂: ;線. A7 B7 1275593 五、發明說明(4〇 ) (d d,1 Η,A B系統之B部份,J二1 〇 · 6和 5 * 1 H z ),1.11( s,3H),1.10(dd !H,j=4.7 和 3·9Ηζ),0.61(d,3 Η’】=7·1Ηζ),0.54(dd,lH,J 二 8 · 3 和 4 · 7 η z )。 實施例 9 , 14汐,15/3’ 17^)— 17 — 〔 (^隨氧 堇基〕一17 —氟一 7 —甲基一14,15 i甲基 一烯—3 —酮(a )和(7 a,1 4 万,1 j $, 丄-1^) — 17 — 氟一1 7 —(羥甲基)一7 — 甲 I— 丄-1-^1 5 —亞甲基雌一 4 —烯—3 —酮(b ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i)-將(7α, 14 冷,15/5, 17/3) —3 — 甲氧基一7 —甲基一 14,15 —亞甲基螺雌一1 ,3 , 5 (10) —三烯〔17,2'〕環氧乙烷(實施例1 ,步 驟m ; 1 · 7 5克)在無水二乙醚(4 3 · 7 )中的之溶 液,冷卻到一 1 0 °C,以三氟化硼二乙醚合物(1 · 7 5 毫升)處理。攪拌反應混合物1 5分鐘。然後用碳酸氫鈉 的飽和水溶液淬滅。將產物萃取於乙酸乙酯內;經合倂之 有機相以碳酸氫鈉之飽和水溶液和鹽水洗滌,經過硫酸鈉 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -43- 1275593 Α7 -----Β7 五、發明說明(41 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 乾燥,和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生(7 ^, 14冷 ’ 15 冷,17/3) — 17 —氟一3 — 甲氧基一 7 —甲基一14 ,15 —亞甲基雌一1 ,3 ,5 (10)— 三烯〜17 —甲醇(〇·36克)。 π ) —依照類似實施例1之vi所描述的步驟,將前述 步驟所得之產物(0 · 3 6克)轉化成(7 a,1 4 /3, iS/S ,17/3) — 17 —氟一3 —甲氧基一 7 — 甲基一 14,15 —亞甲基雌一 2,5 (10)—二烯一 17 — 醇和(7α ,14/3 ,15 冷,17α) — 3 —甲氧基一 7 —甲基—14,15 —亞甲基雌一2 ,5 (10)—二 烯—1 7 —醇(0 · 3 6克,比例1 : 3 )。 in ) -依照類似實施例1之νΗ所描述的步驟,將前 述步驟所得之產物的混合物(0 · 3 6克)轉化成(7 α ’ 14/3, 15 冷,17/3) —17 —氟一17 — (羥甲 基)一7 —甲基一14,15 —亞甲基雌一 4 一烯一3 — 酮和(7α ,14/3 ,15/5,17α) — 17 —(羥甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基)一 7 —甲基一 14,15 —亞甲基雌一4 一烯一3 — 酮(0 · 3 2克,比例1 ·· 3 )。 iv ) -前述步驟所得之產物的混合物(〇 · 3 2克) 在無水吡啶(1 · 5 0毫升)和無水四氫呋喃(5毫升) 的混合物之溶液,包含4 一(二甲胺基)吡啶( 0.005克),以乙酸酐(0.90毫升)處理。混合 物在室溫攪拌1 · 5小時然後以冰水淬滅,接著加入碳酸 氫鈉的飽和水溶液。將產物萃取於乙酸乙酯內;經合倂之 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1275593 a7 B7 五、發明說明(42 ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 有機相以水,硫酸水溶液(2 Μ )和鹽水洗滌,經過硫酸 鈉乾燥,和在減壓下濃縮。管柱色層分析法產生—(7α, 1 4 /3 , 1 5互,17汐)一 17— ί (乙醯氧基)甲某 〕一17 —氟一7 —甲基一14,1 5 —亞甲基雌—4 — 烯-3 -酮(0·050 克)。1H N M R ( C D C 1 a )55.81(bs,lH) ,4.22(dd,AB 系 統之 A 部份,1 H,J = 2 2 · 8 和 1 2 · 2 H z ), 4 · 12 (dd,AB 系統之 B 部份,1H,J = 22·4 和 12·2Ηζ) ,2.1〇(s,3H), 1.17(d,3H,J = 2.8Hz) ,0.62(d ,3H,J=7.1Hz)。 v) — iv中所得之產物(〇 · 030克)在甲醇(1 毫升)中的溶液以氫氧化鈉(0 · 0 0 9克)在甲醇( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 3毫升)和水(0 · 0 3毫升)的混合物中的溶液處 理。反應混合物在室溫攪拌3 0分鐘。和倒至冰水內。將 產物萃取於乙酸乙酯內;經合倂之有機相以鹽水洗滌,經 過硫酸鈉乾燥和在減壓力下濃縮,產生(7 a,1 4石, 15/3 , 17/3) — 17 —氟一17 —(羥甲基)一7 — 甲基—14,15 —亞甲基雌一4 一烯一3 —酮( 0.030 克)。1H NMR (CDCls) (5 5.81(bs,lH) ,3.74(ddd,AB系統 之 A 部份,1H,J=20.4,12·2 和 6 ·6Ηζ ),3 · 60 (ddd,ΑΒ 系統之 Β 部份,1Η,J = 22.8,12.2和6.7^) ,1.15(d, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -45- 1275593 A7 —___B7 五、發明說明(43 ) 3Η,】 = 2·8Ηζ),0·62 7 . 1Hz) ; l9FNMR (C〇C 1 5 6 . 0 8 ( s ) ° d
H )(5 — 實施例 (7α β — 1 7 — 〔(乙醯氣 氟 基)甲基〕一1 i 雌一 5 ( 1 0 )二A— 3— 7 一甲^_一 1 4_:_L 5 —亞甲基
4
驟 步 一 5 的氟, 述 一 2 描 7 一 所 1 雌 2 1 基 例 甲 施 Θ 亞 實 7 | 似 1 5 類 ,1 照 , 依 5 4 | IX IX 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α 7 | 1 雌 , 基 · ^:一 甲 ο 5 亞 C 1 I 物 , 5 合 C〇_ IX 混 4 , 的 1 4 醇 , 1—* 甲 α 一 | 7 基 7 C 甲 1 和 一 一 醇 7 烯 甲-二 I I 基| 基 7 氧 } 甲一^甲 ο 一一一 1 , T α | 二 7 基 I C 氧 } 將甲 ο 2 5 克 6 7 ο 3 比 , 基烯 α 甲 | 7 羥} ( ( ο 物 I 1 合 混 成 I 一 化氟雌 轉 I 基 } 7 甲 •111 亞 驟 一 一 步 } 5 , 冷 1 9 7, 例 1 4 施 ,1 實 Θ 1. C 5 基 } 1 甲 3 , I : ΟΡ 7 1 4 I 例
IX
7 IX 5 α 7 Γν 和 酬 - 3 >烯 基 I 甲 } 羥 ο ( 1 7 3 4
4 IX 物 合 | 混 基的 甲 嗣 7 IX I α 7 IX Dp 5 5 I 雌 基 甲 亞 I 5 1 例 匕 fry 克 ο 6 ο ο 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -46- A7 B7 1275593 五、發明說明(44 ) 3 ) ° η ) -依照類似實施例9之所描述的步驟,將1中 所得之產物混合物(0 · 0 6 0克)乙醯化和藉由管柱色 層分析法分離,產生(7α, 14/3, 15汐,17石) 一 1 7 —〔(乙醯氧基)甲基〕一1 7 —氟一7 —甲基一 14,15 —亞甲基雌—5 (10)—烯一3 —酮。 1 H NMR(CDC13) ά4·25 (dd,AB 系統 之A部份,1H,J=23.6和12·2Ηζ), 4 · 12 (dd,ΑΒ 系統之 Β 部份,1Η,J = 22.4 和 12·2Ηζ),2.73(bs,2H), 2.09(s,3H) ,1.12(d,3H,J = 2 . 8 H z ) ,0.69(d,3H,J=7.1Hz)
O 實施例 11 (7α, 14 汐,15^, 17a,20S)-20 —羥 基一 7 —甲基一14,15 —亞甲基一19 —原孕一4 — 烯一3 —酮(a)和(7α, 14/3,15 万,17α, 20R) — 20 —羥基—7 —甲基—14,15 —亞甲基 一 19 一 原孕一 4— — 3 —酮(b)。
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -47 - (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1275593 A7 _ B7 五、發明說明(45 ) 1) 一 (7α, 14/5, 15/3, 17α) — 3 — 甲 氧基〜7 —甲基一14,15 —亞甲基雌一1 ,3 ,5 ( (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 1 〇 ) -三烯一 1 7 -羧醛(實施例1,步驟iv ; 2 · 5 〇克)於無水四氫呋喃(1 5 · 4毫升)中的溶液 ’冷卻到0 °C,以氯化甲基鎂(於四氫呋喃中的1 · 5 Μ 溶液,6 2毫升)處理。在攪拌1 5分鐘之後,反應混合 物以加入氯化銨之飽和水溶液淬滅。將產物萃取於乙酸乙 酯內;經合倂之有機相以鹽水洗滌’經過硫酸鈉乾燥和在 減壓下濃縮。管柱色層分析法產生(7α,14/3,15 /3 ,17α ,20S) — 3— 甲氧基一7 —甲基一14 , 15 —亞甲基一19 —原孕一1 ,3 ,5 (10)—三烯 —20 — 醇(〇 . 84 克)和(7α ,14 冷,15/5 , 17α ,20R) — 3 — 甲氧基一7 —甲基一14,15 —亞甲基—19 —原孕一 1,3,5 (10)—三烯一 2〇一醇(0 · 23克)。 na ) -依照類似實施例1之vi所描述的步驟’將(7 α, 14/3, 15 冷,17',2〇S)— 3 —甲氧基一 7 —甲基一 14,15 —亞甲基一 19 —原孕一 1 ,3 , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 (10) -三嫌一 20 —醇(〇 · 48克)轉化成(7 α, 14/3, 15 冷,17a,20S) — 3 — 甲氧基一 7 一甲基—14 ,工5 —亞甲基一 19 —原孕—2 ,5 ( 1〇)—二烯—20 —醇(〇 · 59 克)。 nb ) -依照類似實施例1之vi所描述的步驟’將(7 α, 14 冷,15/3, 17a,2〇R) — 3 — 甲氧基一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑽X 297公爱 1 -48- 1275593 A7 B7 五、發明說明(46 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 — 甲 基 — 1 4 1 1 5 — 亞 甲 基 一 1 9 — 原 孕 — 1 , 3 9 5 ( 1 〇 ) — 三 烯 — 2 0 — 醇 ( 0 • 2 3 克 ) 轉 化 成 ( 7 a , 1 4 β , 1 5 β y 1 7 a j 2 0 R ) — 3 — 甲 氧 基 — 7 — 甲 基 — 1 4 j 1 5 — 亞 甲 基 — 1 9 — 原 孕 — 2 y 5 ( 1 0 ) — 二 烯 — 2 0 — 醇 (丨 0 • 1 1克) ο iii a ) — 依 昭; ^w\ 類' 似: 實施例: 1之 vii 所 :描 述 的步 驟 j 將 ( 7 a j 1 4 β 1 5 β > 1 7 a y 2 0 S ) — 3 — 甲 氧 基 — 7 — 甲 基 — 1 4 , 1 5 — 亞 甲 基 — 1 9 — 原 孕 — 2 ί 5 ( 1 〇 ) — 二 烯 — 2 0 — 醇 ( 0 • 5 9 克 ) 轉 化 成 ( 7 a , 1 4 β , 1 5 β 1 7 a y 2 0 S ) — 2 0 一 羥 基 — 7 甲 基 1 4 1 5 亞 甲 基 _ 1 9 _ 原 孕 — 4 __ 烯 _ 3 — 酮 ( 〇 . 3 3 克 ) 0 1 Η N M R ( C D C 1 3〕 丨5 5 • 8 0 ( m , 1 Η ) , 3 • 7 , 3 (m, 1 Η ) 1 • 2 0 ( s . 1 3 Η ) 1 • 1 : 2 (d ’ 3 ;Η, J = 6 • 3 Η z ) , 0 • 6 2 ( d 3 Η y J = 7 • 1 Η ζ ) 0 • 4 4 ( d d , 1 Η y 3 = 7 • 9 和 5 • 1 Η Ζ ) 0 • 2 6 ( d d , 1 Η , J : 5 .1 和3 ί . 1 Η :Ζ ) 〇 ii: ib ) — 依 照 類 似 實施例 1之 vii 所 :描 述 的 步 驟 j 將 ( 7 a 1 4 β j 1 5 β y 1 7 a 1 2 0 R. ) — 3 — 甲 氧 基 — 7 — 甲 基 — 1 4 , 1 5 — 亞 甲 基 — 1 9 — 原 孕 — 2 5 ( 1 0 ) — 二 烯 — 2 0 — 醇 ( 〇 • 1 1 克 ) 轉 化 成 ( 7 a 1 4 β j 1 5 β 1 7 a j 2 0 R ) 一 2 0 一 羥 基 — 7 甲 基 1 4 , 1 5 亞 甲 基 1 9 原 孕 — 4 _ 烯 _ 3 一 酮 ( 0 0 6 0 克 ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再
灯· -線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -49- 1275593 Α7 Β7 五、發明說明(47 ) 1 Η N M R (C D C 1 a ) 5 5 . 8 0 ( m, 1 H ), 3.7 7 ( m ,1 H ) ,1 .2 2 (d, 3 H ,J = 6 . 7 Hz) ,1 · 1 6 ( s,3 H ) ,0 . .6 3 ( d, 3 Η , J = 7 • 1 H z ), 0 . 4 5 ( d d , ,1 H , J = 8.3和5.1112),0.23(3(1,111,】= 5 · 1 和 3 · 5 Η z )。 實施例 12 (7α, 14石,15厶,17α)— 20 —羥基一7, 20 —二甲基一 14 ,15 —亞甲基一19 —原孕一4 一 烯一 3 -酮。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ·.
--線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 ) 一依照類似實施例1之11所描述的步驟,將(7 α , 14/3 , 15冷,17α ,20S) — 3 —甲氧基一 7 —甲基一14 ,15 —亞甲基一19 —原孕一1 ,3 ,
5 (10) — 三烯一 20 —醇和(7α ,14/S ,15/S ,17α ,20R) — 3 —甲氧基一7 —甲基一14 , 15 —亞甲基一19 一原孕一1 ,3 ,5 (10)—三烯 一 2 0 -醇的混合物(實施例1 1 ,步驟i ; 1 〇 · 4 5 克,比例 1 ·· 1 )轉化成(7 a ,1 4 /3 ,1 5 /3 ’ 1 7 α) — 3 —甲氧基一7 —甲基一14,15 —亞甲基一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -50- A7 1275593 B7___ 五、發明說明(48 ) 19 —原孕—1 ,3,5 (10)—三烯—20 —酮( 0 · 5 5 克)。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) η ) —依照類似實施例1之i所描述的步驟,將前述 步驟所得之產物(0 · 5 5克)轉化成(7 a,1 4 /3, 15/S ,17α) — 3 —甲氧基一7 ,20 — 二甲基一 14 ,15 —亞甲基一19 一原孕一1 ,3 ,5 (10) —三烯一 20 —醇(0.26克)。 m ) -依照類似實施例1之vi所描述的步驟,將前述 步驟所得之產物(0 · 1 4克)轉化成(7 α, 14/5 ,15/S ,17α) — 3 —甲氧基一7 ,20 —二 甲基一 14 ,15 -亞甲基一19 一原孕一2 ,5 (10 )—三烯—20 —醇(0 · 14 克)。 IV ) -依照類似實施例1之vii所描述的步驟,將前述 步驟所得之產物(0 . 1 4克)轉化成(7 α,1 4 /9, 15/9 ,17α) - 20 —羥基一7 ,20 —二甲基一 14,15 —亞甲基—19 —原孕—4 —烯一3 —酮( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ◦ •◦。◦克)。1:^ N M R ( C D C 1 a ) (5 5.80(m,lH) ,1.32(s,3H), 1.21(s,3H) ,1.20(s,3H), 〇.64(d,3H,J = 7.1Hz) ,0·42( (1己,111,<1::=7.9和5.11_1乙),0·25( dd,1H,J = 5 · 1 和 3 · 5Hz)。 實施例 13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -51 - 1275593 A7 B7 五、發明說明(49 ) (7^, 14/3, 15/3, 17a, 20S)— 17—( 1 一羥丙基)一7 —甲基一 14,15 —亞甲基雌一 4 — 嫌一 3 —酮
(請先閱讀背面之注意事 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係使用實施例1 1中所述的步驟從(7 α ,14/3 , 15/3 ,17α) — 3 —甲氧基一7 —甲基一 14,15 —亞甲基雌一 1,3,5 (10) —三烯一 1 7 -羧醛(實施例1,步驟iv )製備。 1 H NMR(CDCls) 55.80 (m^ 1H), 3.75(m,lH),1.21(s,3H), 0.93(t,3H,J = 7.9Hz) ,0.62(d ,3H,J=7.1Hz) ,0.43(m,lH), 0 · 2 4 ( m,1 H )。 實施例 1 4 (7α, 14/3, 15 汐,17α)— 17 —〔(乙醯氧 基)甲基〕一7 —甲基一14 ,15 —亞甲基雌一 4 一烯 - — ... ' — .....' _丨· -3 —酮
OAc 項再 本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -52- A7 1275593 B7___ 五、發明說明(50 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) (7α, 14 冷,15/3’ 17α) — 17 — (羥甲 基)一7 —甲基一14 ,15 —亞甲基雌一 4 一儲一3 — 酮(實施例1,0 · 2 0克)在無水吡啶(1 · 7 6毫升 )和無水四氫呋喃(8 · 8毫升)的混合物之溶液以乙酸 酐(1 · 0 6毫升)處理。混合物在室溫攪拌過夜,然後 以水淬滅。在攪拌1小時之後將產物萃取於乙酸乙酯內。 經合倂之有機相以鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥,和在減壓 下濃縮產生(7 α,1 4 々—,一1 5 /9,1 7 a ) - 1 7 - 〔(乙醯氣基)甲基1 一 7 —甲基一 14 ,1 5 —亞甲某 雌一 4 —烯—3 - 酮(0 · 2 2 克)。 1 H NMR (CDCla) δ δ . 80 (t,1H,J = 2 . 8 Η z ) ,4.05(6(1,六8系統之六部份,1 H,J = ll.〇 和 6·3Ηζ) ,3.95(dd, A Β 系統之 Β 部份,1 Η,J = 1 1 · 0 和 7 · 1 Η ζ ) ,2.03(s,3H) ,1.08(s,3H), 0.62(d,3H,J=7.1Hz) ,0.48( dd,lH,J = 8.3 和 5·1Ηζ) ,0.27( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 dd,lH,J = 5.;^3.5Hz)。 實施例 15 依照類似實施例1之v所描述的步驟,和分別地使用實施 例1,2,和8的化合物當做起始物質,製備下列產物: a ) - (3/3, 7α, 14/3, 15/3, 17α) — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -53· 1275593 A7 B7 _五、發明說明(51 ) 3 —羥基一7 —甲基一 14,15 —亞甲基雌一4 —烯一 1 7 —甲醇。
1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 5.33 (bs,1 H ),4.21(m,lH) ,3.67(m,lH), 3.48(m,lH) ,1.05(s,3H), 〇.58(d,3H,J = 7.1Hz) ,0·45( dd,lH,J=7.HD5.1Hz) ,0.22( dd,lH,J = 5.1 和 3.1Hz)。 b 1 ) - (3α,7α, 14/3, 15^, 17a) —3—羥基一7 —甲基一14,15 —亞甲基雌一5 ( 1 0 )—烯一1 7 —甲醇。 (請先閱讀背面之注意事項再 -裝--- 本頁) --線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 4.09 (m,1 H ) ,3.69(m,lH),3.50(m,lH), l.〇3(s,3H) ,0.63(d,3H,J = 7.1Hz) ,〇.46(dd,lH,J=8.3 和 5.1Hz) ,〇.24(dd,lH,J = 5.1 和 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -54- 1275593 A7 _ B7 五、發明說明(52 ) ZΗ 5 3 2 b NIX α 7 IX 5 IX Λ- 4 ι—I 7 a 3 Γν 5 I 二*-雌基 甲亞I 5 IX 4 IXI基 甲 - 7I基羥I 3 ο 1
醇 甲I 7 IX Μ烯I
0H
c Dc /l\RMNH Η 1±m Γ\ 2 8 3 5 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) m κ(ν 9 6 3
H IX H 3 s /IV 3o 7 5 ZΗ
ΖΗ IX o o oo , , • 6 d d 3 d d , o ( ( 6 4 4 2 νμ/Η IX m Γνο 5 Η 3 d /(\ π ρ f. 禾 οο r-H 8 5II II I—> I—>Η Η ζ } 71 Η 1 1 5 c . 3 3 θ· 7 IX Dp 5 1± 4 IX a 7 np 3 rv 」二1 雌基甲亞I 5 IX 4 1±I基甲I I 7I基羥 \3/ 醇 甲 一 7 IXI烯I 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH C D C ΓνRΜΝΗ
) ο Η 1 1 -I , TJm , (Η r—I rH 2 ,•份 4 部’ A } 之 5 Η 統 4 1 系 · , Β 3 mA , ( , ) 3 d Z 5 d Η • Γν τ 5 1 . 5 6 4) . 和 3 3 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -55- 1275593 B7 五、發明說明(53 ) (d d,A B系統之B部份,1 Η,J = 1 0 · 6和 5 . 9 H z ) ,1.09(s,3H) ,1.02(dd ,1H,J=4.7 和 3·5Ηζ) ,0.56(d, 3H,J 二 7.1Hz) ,〇.54(dd,lH,卜 8 · 3 和 4 · 7 Η z )。 c 2 ) (3α, 7α, 14/3, 15/3, 17/3) — 3 ,17 —二羥基一7 —甲基一14,15 —亞甲基雌一 4 —烯一17 —甲醇。 (請先閱讀背面之注意事項再 -裝—— 本頁) 0Η
1 H NMR (CDCls) 55 . 51 (m,lH) ,4.12(m,lH) ,3.62(dd,AB系統之 --線- A 部份,1 Η,J = 1 Ο · 6 和 4 · 7 Η z ) ,3 · 4 6 (d d,A B系統之B部份,1 Η,J = 1 Ο · 6和 5 . 9 Η z ) ,1.09(s,3H) ,1.03(dd ,1H,J = 4.7 和 3.9Hz) ,〇.59(d, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3H,卜 7.1Hz) ,〇.54(dd,lH,J = 8 · 6 和 4 · 7 H z )。 實施例1 6 (7α, 14/3, 15/3, 17/3)— 17 —羥基一17 —(甲氧基甲基)一7 —甲基一 14,15 —亞甲基雌一 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1275593 Λ7 --- B7 經潑部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(54 ) 主二^ - 3 -酮(參考化合物3 )。
0H
i ) (7α , 14/3, 15 冷,17/3)— 3 — 甲氧 基〜7 —甲基一14,15 —亞甲基螺雌一1 ’ 3 ’ 5 ( 10) -三烯〔17,2'〕環氧乙烷(實施例1,步驟 in ; 2 · 0克)於無水甲醇(1 〇 6毫升)的溶液以甲醇 鈉(6 · 9 1克)處理和回流過夜。將反應混合倒至冰水 內且中和。將產物萃取於二乙醚內;經合倂之有機相與碳 酸氫鈉之飽和水溶液和鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥,和在 減壓下濃縮。管柱色層分析法產生(7α,14Θ,15 /5 ,1.7/5) — 3 —甲氧基一17 —(甲氧基甲基)一 7 —甲基一14 ,15 —亞甲基雌一1 ,3 ,5 (10) — 三烯一 1 7 —醇(0 . 5 0克)。 π ) -依照類似實施例1之vi所描述的步驟,將前述 步驟所得之產物(0 · 5 0克)轉化成(7 a ,1 4 /3, 15/3 ,17/3) — 3 —甲氧基一17 —(甲氧基甲基) —7 —甲基一 14 ,15 —亞甲基雌一2 ,5 (10) — 二烯一 17 —醇(0.69 克)。 iii ) 一依照類似實施例1之vii所描述的步驟,將前 述步驟所得之產物(0 · 6 9克)轉化成(7 a,1 4沒 ,15/3,17/3)— 17二羥基一—1 7 —(甲氬甚田華 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 太 訂-_ --線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -57 - 1275593 Α7 Β7 五、發明說明(55 ) )一 7 —甲基一14,15 —亞甲基雌一4 —烯—3 —酮 (0.15 克)。1H NMR (CDCls) (5 5.80(m,lH) ,3.42(d,AB系統之A部 份,1H,卜 8.3Hz),3.33(s,3H), 3 · 1 6 ( d,A B 系統之 B 部份,1 Η,J = 8 · 3 Hz) ,l.ll(dd,lH,J=4.7 和 3.5 Hz) ,1.09(s,3H) ,0.60(d,3H, J = 7.1Hz) ,0.50(dd,lH,J=8.3 和 4 · 7 H z )。 實施例 17 (7α, 14/3, 15 万,17/3)— 17—(氯甲基) —17 —羥基一7 —甲基一14,15 —亞甲基雌一4 — 烯一3 —酮(參考化合物4 )。 (請先閱讀背面之注意事項再
· 線
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i ) 一依照類似實施例1之vi所描述的步驟,將(7 α , 14/3 ,15/3) — 3 —甲氧基一7 —甲基一14 ’ 15 —亞甲基雌—1 ,3,5 (10)—三烯—17 —酮 (實施例1 ,步驟π ; 8 · 0克)轉化成(7 α,1 4冷 ,15/3 ,17α) — 3 —(甲氧基)一7 —甲基一14 ,15 —亞甲基雌一2 ,5 (10)—二烯一17 —醇( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -58- 1275593 A7 B7 五、發明說明(56 ) 8 · 0 克)。 Π ) 一依照類似實施例1之vii所描述的步驟,將前述 步驟所得之產物(8 · 〇克)轉化成(7 ^,1 4 /3, 15冷,17α) — 17 —經基一 7 —甲基一14 ,15 —亞甲基雌一4 一烯一 3 —酮(2 .51克)。 in ) —依照類似實施例1之ii所描述的步驟,將前述 步驟所得之產物(2 · 5 1克)轉化成(7 a,1 4冷, 15石)一 7 —甲基一14,15 —亞甲基雌一4 一烯一 3,17 —二酮(2·23 克)。 η ) —將三氟化硼二乙醚合物(〇 · 2 7毫升)加至 前述步驟所得之產物(2 · 23克),1 ,2 -乙二硫醇 (0.67毫升),無水四氫呋喃(10毫升),和無水 甲醇(2 0毫升)之混合物中,冷卻到〇 °C。在室溫攪拌 2小時之後,將反應混合物倒至水內。將產物萃取於乙酸 乙酯內;經合倂之有機相以氫氧化鈉水溶液(1 〇 % )和 鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。管柱色層分 析法產生(7α ,14冷,15冷)一 7 —甲基一14 ’ 15 —亞甲基雌一 4 —嫌—3,17 —二酮環3— (1 ’ 2 -乙二基二硫基乙醛)(2.68克)。產物在沒有進 一步純化下使用於下一個步驟中。 ν ) -依照類似實施例1之iii所描述的步驟’將前述 步驟所得之產物(2 · 6 8克)轉化成(7 ^,1 4 /3, 15冷,17冷)一3 — 〔 (2 —锍乙基)硫基〕一7 — 甲基一 14,1 5 —亞甲基螺雌一 3 ,5 —二嫌一〔17 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -59- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) .. --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275593 Λ7 I ----- 五、發明說明(57 ) ’ 2'〕環氧乙烷(2· 81克)。 vi ) —前述步驟所得之產物(0 · 5 0克)在二甲基 甲醯胺(7 · 3毫升)的溶液中以濃鹽酸(0 · 7 3毫升 )處理。在室溫攪拌1後小時之後,將反應混合物倒至碳 酸氫鈉的飽和水溶液內且將產物萃取於乙酸乙酯內。經合 倂之有機相以鹽水洗滌,經過硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮 。管柱色層分析法產生(7a,14)g,15)g,17/3 1_ι17 -(氯甲基)一17 —羥基一7 —甲基一 14, _L 5 -亞甲基雌一 4 —烯—3 -酮(0 · 0 3 5克)。 I H NMR(CDCls)(55.81(m,lH), 3 · 67 (d,AB 系統之 A 部份,1H,J = ll .〇 Hz) ,3.58(d,AB系統之B部份,1H,J= II . Ο H z ) ,1.17(dd,lH,J = 5.1 和 3.5Hz),1.15(s,3H),0.60(d, 3H,J=6.7Hz) ,0.54 (dd,1H,J = 8 · 3 和 5 · 1 H z )。 實施例1 8 生物的結果。 測試本發明化合物和四個參考化合物之雄激素活性 其步已揭述於上)和依照下列方案分級: ㈠沒有發現雄激素活性; (+ )發現雄激素活性; ( + + )高雄激素活性; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再 m
頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 60- 1275593 A7 _B7 五、發明說明(58 ) (+ + + )優異雄激素活性; (n.d.)沒有資料可用 (pro)前趨藥 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -61 - 1275593 at B7 五、發明說明(59 ) I.本發明的化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 Ri r2 r3 r4 r5 Re r7 r8 R, R!0 Rn 不飽和性結果 1 0X0 Η Me H Me H H H H H H Δ4 +-Η- 2 0X0 Η Me H Me H H H H H H △聊 + 3 0X0 Η Me H Me H H H H H H △4,9 ++ 4 0X0 Me Me H Me H H H H H H Δ4 -Η- 5 0X0 Η Et H Me H H H H H H Δ4 ++ 6 0X0 Η Me H Et H H H H H H Δ4 +-Η- 7 0X0 Η Me H Me H Ιόβ-Me H H H H Δ4 + 8 0X0 Η Me H Me H H OH H H H Δ4 + 9a 0X0 Η Me H Me H H F H H Ac Δ4 9b 0X0 Η Me H Me H H F H H H Δ4 ++ 10 0X0 Η Me H Me H H F H H Ac △5_ + 11a 0X0 Η Me H Me H H H 20S-Me H Ή Δ4 -Η- lib 0X0 Η Me H Me H H H H 20R-Me H Δ4 + 12 0X0 Η Me H Me H H H Me Me H Δ4 + 13 0X0 Η Me H Me H H H 20S-Et H H Δ4 + 14 0X0 Η Me H Me H H H H H Ac Δ4 ++ 15a 3β-0Η Η Me H Me H H H H H H Δ4 +++ 15bl 3β-0Η Η Me H Me H H H H H H Δ,) pro 15b2 3α-0Η Η Me H Me H H H H H H Δ5⑽ Pro 15cl 3β-0Η Η Me H Me H H OH H H H Δ4 + 15c2 3α-0Η Η Me H Me H H OH H H H Δ4 + (請先閱讀背面之注意事項再Ifk本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -62- 1275593 A7 B7 五、發明說明(6〇 ) II參考化合物 化合物 結果 (14冷,15冷,17冷)-17-羥基-17-(甲氧基甲基)- 14,15 -亞甲基雌-4-儲-3-醒 (參考化合物 1,W0 99/67276J 1 222) (14 々,:15/3,17/3 )-17-(氯甲基)-17-羥基-14,15- 亞甲基雌-4-烯-3-酮 (參考化合物 2,W0 99/67276,J 1 364) (7α,14/3,15/3,17冷)-17-羥基-17·(甲氧基甲基)-7-甲基-14,15-亞甲基雌-4·烯-3-酮 (參考化合物3,實施例16) (7 α,14 泠,15 冷,17/3 )-17-(氯甲基)-17-甲基-14,15-亞甲基雌-5(10)-烯-3-酮 (參考化合物4,實施例17) (請先閱讀背面之注意事項再|^本頁) - -•線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -63-
Claims (1)
1275593
Λ 申請孝利範圍 附件2A : 第891 25707號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 ί修正丨補充 民國95年1月18 一種如下式I所示之化合物: 曰修正
(請先閱·#背面之注意事項再填寫本頁) -^1. 其中 只1爲〇或(11,〇^^ ; R2爲氫或(Cl-6)院基; R3爲(Cl-6)院基; R 4爲氯; R5爲(Cl-6)院基; R 6爲氯; R7爲氫或(Ci- 6)烷基; R8爲氫、羥基或鹵素; R 9和R i 0分別爲氫或(C i - 6 )烷基; Rll爲氯或(Cl-15)酿基;和 虛線表示選擇性鍵,選自△ 4,△ 5 ( 1 ° )或△ 1 1雙鍵 或△ 4,9或△ 4,1 1二烯系統。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物,其中取代基R i 本紙張尺度適用中國國家襟準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 8 8 8 ABCD 1275593 六、申請專利範圍 爲〇。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中虛線 表示△ 4雙鍵。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其中R 4爲7 α 一甲基。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其係(7 α, 14冷,15 冷,17α) — 17 — (羥甲基)一 7 —甲 基一 14,15 —亞甲基雌一 4 一烯—3 —酮。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其係用於治療 雄激素缺乏。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其係使用於製 造具有雄激素活性之藥物。 8 · —種用於治療具有雄激素缺乏的人類之醫藥組成 物,其包括有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 9 .如申請專利範圍第8項之醫藥組成物,其中人類 是男性,和雄激素缺乏爲在男性避孕方法的過程中不孕劑 (sterilitant )投藥至該男性的結果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家摞準(CNS ) A4規格(210X297公釐)-2 -
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