PL182901B1 - Steroidy do leczenia lub zapobiegania dolegliwościom menopauzalnym i środki farmaceutyczne zawierające steroidy - Google Patents

Steroidy do leczenia lub zapobiegania dolegliwościom menopauzalnym i środki farmaceutyczne zawierające steroidy

Info

Publication number
PL182901B1
PL182901B1 PL94310125A PL31012594A PL182901B1 PL 182901 B1 PL182901 B1 PL 182901B1 PL 94310125 A PL94310125 A PL 94310125A PL 31012594 A PL31012594 A PL 31012594A PL 182901 B1 PL182901 B1 PL 182901B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
hydroxy
alkyl
steroid
ene
Prior art date
Application number
PL94310125A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310125A1 (en
Inventor
Hubert J. J. Loozen
Lodewijk P. C. Schot
De Werf-Pieters Jane M. L. Van
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of PL310125A1 publication Critical patent/PL310125A1/xx
Publication of PL182901B1 publication Critical patent/PL182901B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C07J33/007—Cyclic thioketals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Steroid o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom tlenu; R2 oznacza grupe hydroksylowa; R3 oznacza grupe (2-6 C) alkinylowa, R 4 oznacza grupe CN, (2-6 C) alkilowa podstawiona atomami chlorowca lub grupe (2-6 C) alkenylowa podstawiona atomami chlorowca; a R5 oznacza atom wodoru lub grupe (1 - 6 C) alkilowa. wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są steroidy do leczenia lub zapobiegania dolegliwościom menopauzalnym, a zwłaszcza do leczenia lub zapobiegania osteoporozie oraz środki farmaceutyczne zawierające steroidy.
β-alkilosteroidy są znane z patentu USA nr 3 983 144. Podano, że steroidy takie wykazująinteresujące działanie zapobiegające płodności. Inne 11 β-alkilosteroidy o działaniu anabolicznym, maskulinizującym i sprzyjającym ciąży ujawniono w patencie USA nr 3 325 520. Zbliżone związki sprzyjające ciąży do regulacji miesiączkowania i jajeczkowania znane są ze zgłoszenia patentowego australijskiego AL 6614974, zgłoszenia patentowego europejskiego nr 0 145 493 i patentu USA nr 3 465 010. Steroidy zawierające nienasycone grupy węglowodorowe w pozycji 11 szkieletu steroidowego znane sąz patentu USA nr 4 292 251, w którym ujawniono ich działanie uterotropowe i hamujące jajeczkowanie, a także ze wspomnianego zgłoszenia europejskiego EP 0 145 493.
Jednąz najpoważniejszych dolegliwości menopauzalnych jest ubytek kości (osteoporoza), która w szczególności dotyczy kobiet. Celem wynalazku jest dostarczanie leku, który jest zdolny do zapobiegania ubytkowi kości, a ewentualnie również do zwiększania masy kości, a ponadto do leczenia dolegliwości klimakteryjnych. Korzystnie składniki aktywne takich leków wykazuj ą silne działanie estrogenowe, oraz słabe działanie androgenowe lub jego brak. Korzystne leki wykazująponadto korzystne właściwości w odniesieniu do krwawienia, nie wywołują rozrostu śluzówki macicy i charakteryzują się korzystnym stosunkiem HDL/LDL (lipid o wysokiej/niskiej gęstości).
Spełniające te wymagania nowe steroidy według wynalazku przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym
Rj oznacza atom tlenu;
R2 oznacza grupę hydroksylową;
R3 oznacza grupę (2-6 C) alkinylową,
R4 oznacza grupę CN, (2-6 C) alkilowąpodstawioną atomami chlorowca lub grupę (2-6 C) alkenylową podstawioną atomami chlorowca; a
R5 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6 C) alkilową lub w którym
R, oznacza dwa atomy wodoru;
R2 oznacza grupę hydroksylowa;
R3 oznacza grupę (2 -6 C) alkinylową;
R4 oznacza grupę CN lub jednąz grup węglowodorowych wybranych spośród grupy (2-6 C) alkilowej, (1-6 C) alkoksylowej, (2-6 C) alkenylowej, (2-6 C) alkinyłowej i (2-6 C) alkilidenowej, przy czym każda z tych grup węglowodorowych może być ewentualnie podstawiona atomami chlorowca albo grupą hydroksylową lub (1-6 C) alkoksylową; a
R5 oznacza grupę (1-6 C) alkilową.
182 901
W zakresie wynalazku wchodzi też steroid o ogólnym wzorze 1, w którym R, oznacza atom tlenu; R2 oznacza grupę hydroksylową; R3 oznacza grupę etynylową; R4 oznacza (E)-etyliden; a R5 oznacza grupę metylową.
Korzystnie są steroidy o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom tlenu; R2 oznacza grupę hydroksylową; R3 oznacza grupę etynylową; oznacza grupę 2-fluoroetyIową lub 2-fluoroetenylową; a R5 oznacza atom wodoru.
Do innych korzystnych steroidów należą steroidy o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza dwa atomy wodoru; R2 oznacza grupę hydroksylową; R3 oznacza grupę etynylową; R4 oznacza grupę (2-6 C) alkilową, (2-6 C) alkilidenowąlub (2-6 C) alkenylową, przy czym każda z tych grup może być podstawiona atomem fluoru; a R5 oznacza grupę metylową.
Grupa (1 -6 C) alkilowa w definicj i wzoru 1 stanowi rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla takąjak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, tert-butylowa, pentylowa i heksylowa. Korzystną grupę alkilową stanowi grupa metylowa (zwłaszcza w odniesieniu do R5) i etylowa (zwłaszcza w odniesieniu do R4). Określenie grupa (2-6 C) alkilowa ma to samo znacznie, z wyjątkiem grupy metylowej.
Grupa (2-6 C) alkenylowa oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkenylowązawierającą 2-6 atomów węgla, takąjak grupa winylowa, 2-propenylowa i 1,3-butadienyIowa.
Grupa (2-6 C) alkinylową oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkinylową zawierającą 2-6 atomów węgla, takąjak grupa etynylową, propynylowa, butynylowa itp.
Grupa (2-6 C) alkilidenowa oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilidenową, takąjak grupa etylidenowa, propylidenowa, 2-metylopropylidenowa itp.
Określenie atom chlorowca w definicji wzoru 1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Atom fluoru jest korzystnym atomem chlorowca.
Określenie grupa (1-6 C) alkoksylowa oznacza grupę alkoksylową, w której grupa alkilowa będąca grupą (1 -6 C) alkilową została określona powyżej.
Określenie grupa (2-7 C) alkoksyalkilowa oznacza grupę (1-6 C) alkilową określoną powyżej, podstawioną grupą (1-6 C) alkoksylową określoną powyżej, przy czym całkowita liczba atomów węgla wynosi od 2 do 7.
Nowe związki według wynalazku można wytwarzać przez kondensację 11 -ketosteroidów o wzorze ogólnym 2, w którym:
R, oznacza atom tlenu;
R2 oznacza grupę hydroksylową;
R3 oznacza grupę (2-6 C) alkinylową;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6 C) alkilową; albo w którym
R! oznacza dwa atomy wodoru;
R2 oznacza grupę hydroksylową;
R3 oznacza grupę (2-6 C) alkinylową;
R5 oznacza grupę (1-6 C) alkilową;
oraz w których grupy aktywne są ewentualnie chronione, ze związkiem Wittigo-podobnym o wzorze R/R/CH-W, w którym R4'R4’C tworzy grupę R4, którą ewentualnie stanowi grupa (2-6 C) alkilidenowa podstawiona atomami chlorowca, grupąhydroksylowąlub (1 -6 C) alkoksylową, w sposób określony powyżej, albo o wzorze I^Ti, w którym R, oznacza grupę (2-6 C) alkilową lub (2-6 C) alkenylową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupąhydroksylową lub (1 -6 C) alkoksylową, w którym reaktywne grupy mogąbyć chronione w znany sposób grupami chroniącymi (patrz np. T. W. Green: Protective Groups in Organie Synthesis, Wiley, NY, 1981), a W oznacza grupę typu grupy Wittiga, Wittiga-Homera lub Petersona, a następnie ewentualnie przeprowadza się chlorowcowanie i odwodnienie lub uwodnienie, po czym uzyskany związek przekształca się w nitryl i kondensuje się ze związkiem Wittigo-podobnym o wzorze R6W, w którym W ma znaczenie podane wyżej, a R^ oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca lub grupę (1-6 C) alkilową, a następnie preprowadza się hydroborowanie, po którym ewentualnie przeprowadza się alkilowanie, chlorowcowanie lub chlorowcowanie i odchlorowcowodorowanie albo (częściowe) uwodornienie, po czym usuwa się ewentualnie obecne grupy chroniące.
182 901
Do odpowiednich odczynników należą związki trifenylofosforanowe takie jak R^R/CH-P^al) Ph3 itp., a do odpowiednich odczynników Petersona należąnp. odczynniki trimetylosilanowe takie jak R^C (MgHal) Si (CH3)3, gdzie Hal oznacza atom chlorowca, np. chloru lub bromu.
Steroidy według wynalazku mogą być stosowane w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń wywołanych nieodoborem estrogenu takich jak dolegliwości menopauzalne, co wykazuje test ubytku kości wywołanego przez estrogen. W teście tym młodym dojrzałym samicom szczura Wistar wycina się jajniki, po czym podaje się im badany związek przez 1 miesiąc. Po miesiącu zbiera się krew i w surowicy litowo-heparynowej oznacza się parametr obrotu metabolicznego kości (osteokalcynę) metodą Yerhaegh^a i innych, J. Endocrinol., 120,143-151. Przy wykonywaniu sekcji wycina się prawąkość udową i gęstość kości odsiebnej części przynasady oznacza się metodądensytometrii rentgenowskiej. Gęstość kości, w równoważnikach aluminiowych (mm), wyraża się jako procent w stosunku do nie naruszonej grupy kontrolnej, dla której z definicji przyjmuje się 100%, oraz w stosunku do grupy kontrolnej z wyciętym jajnikami, dla której z definicji przyjmuje się 0%.
Wielkość dla osteokalcyny przyjmuje się za 100% dla grupy z wyciętymi jajnikami oraz za 0% dla grupy nie naruszonej. Związki aktywne hamuj ąobrót metaboliczny kości, w związku z czym wykazują zawartość osteokalcyny poniżej 100%.
Wyniki tego testu podano w tabeli 1
T a b e 1 a 1
R> r2 r3 Rs Dawka (gg) Gęstość kości (%) Osteokalcyna (%)
wzorzec
O OH OCH H H 1000 24 55
według wynalazku
O OH CsCH c2h5 H 64 94 -117
O OH C=CH ch2ci H 10 57 -78
O OH C=CH ch2och3 H 250 66 -45
O OH OCH ch=ch2 H 100 48 -52
O OH OCH C^CH H 250 115 -117
O OH OCH C=N H 1000 113 -35
O OH OCH ch2=ch ch3 1000 90 -80
O OH OCH och3 H 1000 73 -46
O OH OCH CH3 H 125 81
O OH CsCH CH2CH2F H 500 93 -59
O OH OCH (E)=CHCH3 H 64 86
O OH OCH CeN H 125 119 -66
O OH C=CH c2h5 CH3 250 115
h2 OH C=CH CH3 H 1000 80 -54
h2 OH OCH CH2C1 H 10 43 -72
h2 OH C=CH ch2ci H 100 81 -112
h2 OH OCH ch=ch2 CH, 1000 124 -80
h2 OH OCH OCH H 32 66 -17
182 901
Związki według wynalazku podawać można dojelitowo lub pozajelitowo, przy czym w przypadku ludzi, dzienna dawka wynosi 0,01-10 mg/kg wagi ciała.
Przedmiotem wynalazku są również środki farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną nowe steroidy według wynalazku o wzorze 1 opisane powyżej razem z konwencjonalnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi.
W zakres wynalazku wchodzi też środek farmaceutyczny, który jako substancję czynną zawiera (11 β, 17α)-11 -etylo-17-hydroksy-19-norpregn-4-en-20-yn-on.
Związek stanowiący substancję czynną w tym środkujest znany jako taki ale nie jest znane jego zastosowanie medyczne, a zatem zawierający go środek farmaceutyczny jest nowy.
Po wymieszaniu z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, takimi jak środki opisane np. w standardowej publikacji, Gennaro i inni, Remingtońs Pharmaceutical Sciences (18 Ed., Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) związki można sprasowywać uzyskując stałe formy dawkowania takie jak pigułki lub tabletki, albo też można z nich wytwarzać kapsułki lub czopki. Stosując farmaceutycznie dopuszczalne ciecze związki można także stosować jako preparaty do iniekcji w postaci roztworu, zawiesiny lub emulsji, albo jako preparaty aerozolowe, np. do rozpylania do nosa. Przy wytwarzaniu dawek jednostkowych, np. tabletek, stosuje się zwykłe dodatki takie jak wypełniacze, środki barwiące, polimerowe środki wiążące itp. Stosować można zasadniczo dowolny farmaceutycznie dopuszczalny dodatek nie zakłócaj ący działania związków aktywnych.
Do odpowiednich nośników, z którymi podawać można kompozycje, należy laktoza, skrobia, pochodne celulozy itp., oraz ich mieszaniny, użyte w odpowiednich ilościach.
Wynalazek dokładniej ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. Do roztworu 115 g (7α,1 Ια) -1 l-hydroksy-7-metyloestr-4-eno-3,17-dionu w 5 litrach acetonu wkroplono w 0,5°C 110 ml 8N kwasu chromowego. Po mieszaniu przez 1 godzinę 50 minut dodano propan-2-ol, a po kolejnych 15 minutach mieszaninę częściowo zatężono i rozcieńczono 3 litrami wody. Po mieszaniu przez kilka godzin osad odsączono, rozpuszczono w niewielkiej objętości dichlorometanu i wysuszono nad siarczanu sodowym otrzymując po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego 107 g triketonu, (7a)-7-metyloestr-4-eno-3,ll,17-trionu o Rf = 0,54 (toluen/octan etylu 4/6 objęt.).
Mieszaninę 115 g (7a)-7-metyloestr-4-eno-3,l 1,17-trionu, 8 g kwasu p-toluenosulfonowego i 40 ml etanoditiolu w 1 Utrze absolutnego etanolu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po schłodzeniu mieszaninę rozcieńczono 1 litrem wody i mieszano na zimno przez kilka godzin. Wytrącony osad odsączono i przemyto IN NaOH, wodą i zimnym metanolem. Po wysuszeniu otrzymano 134 g (7a)-3,3-etanoditio-7-metyloestr-4-eno-l 1,17-dionu o Rf = 0,62 (toluen/octan etylu 8/2).
Roztwór zawierający 36 g (7a)-3,3-etanoditio-7-metyloestr-4-eno-l 1,17-dionu, 300 ml dichlorometanu, 85 ml ortomrówczanu trietylu, 70 ml glikolu etylenowego i 2 g kwasu p-toluenosulfonowego mieszano przez 7 godzin. Mieszaninę przemyto następnie 10% roztworem węglanu sodowego, wysuszono, zatężono i przepuszczono przez kolumnę z żelem krzemionkowym otrzymując 44 g produktu, (7a)-3,3-etanoditio-17,17-etylenodioksy-7-metyloestr-4-enu o Rf = 0,65 (toluen/octan etylu 8/2).
Mieszaninę 9,2 g tert-butanolu potasowego i 34,8 g bromku metylotrifenylofosfoniowego w 260 ml toluenu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie dodano 7,8 g (7a)-3,3-etanoditio-17,17-etylenodioksy-7-metyloestr-4-enu i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez kolejne 2 godziny. Mieszaninę schłodzono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano otrzymując 6,1 g (7a)-3,3-etanoditio-17,17-etylenodioksy-7-metylo-ll-metylenoestr-4-enu o Rf = 0,77 (toluen/octan etylu 9/1).
Mieszaninę 6,1 g (7a)-3,3-etanoditio-17,17-etylenodioksy-7-metylo-l l-metylenoestr-4enu, 90 ml acetonu, 50 ml tetrahydrofuranu i 3 ml 6N kwasu solnego mieszano w temperaturze otoczenia. Po 1 godzinie mieszaninę rozcieńczono dodając 700 ml 5% roztworu węglanu sodowego i mieszanie kontynuowano przez 0,5 godziny. Wytrącony osad odsączono i wysuszono otrzymując 5,4 g (7a)-3,3-etanoditio-7-metylo-l l-metylenoestr-4-en-17-onu o Rf = 0,74 (toluen/octan etylu 9/1).
182 901
Gazowy acetylen przepuszczano przez roztwór 50 g tertbutanolanu potasowego w 500 ml suchego tetrahydrofuranu. Po 2 godzinach wkroplono roztwór 30 g (7a)-3,3-etanoditio-7-metylo-1 l-metylenoestr-4-en-17-onu w 400 ml tetrahydrofuranu w 0°C. Po mieszaniu przez dodatkową godzinę mieszaninę wylano do 7 litrów wody i mieszano przez 0,5 godziny. Wytrącony osad odsączono i wysuszono otrzymują: 31 g (7a,17a)-3,3-etanoditio-17hydroksy-7-metylo-l l-metyleno-19-norpregn-4-en-20-ynu o Rf=0,64 (toluen/octan etylu 9/1).
Do roztworu 8 g sodu w 300 ml ciekłego amoniaku w -50°C wkroplono roztwór 16 g (7a,17a)-3,3-etanoditio-7-metylo-ll-metyleno-19-norpregn-4-en-20-yn-17-olu w 75 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 1 godzinę nadmiar sodu rozłożono dodając 10 ml etanolu. Po odparowaniu amoniaku pozostałość wymieszano z dichlorometanem i wodą. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto i wysuszono. Materiał, który pozostał po odparowaniu rozpuszczalnika chromatografowano otrzymując 5,4 g (7a,17a)-7-metylo-ll-metyleno-19-norpregn-4-en-20-yn-17-olu o Rf = 0,59 (toluen/octan etylu 9/1.
Przykład Π. Mieszaninę (7a,17a)-3,3-etanoditio-7-metylo-ll-metyleno-19-norpregn-4-en-20-yn-17-olu, 300 ml metanolu, 20 ml wody, 6 g węglanu wapniowego i 51 ml jodku metylu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po przesączeniu przez Hy-flow przesącz zatężono, rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto, wysuszono i odparowano. Uzyskaną pozostałość chromatografowano otrzymują: 6,5 g (7a,17a)-17-hydroksy-7-metylo-1 l-metyleno-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu o Rf = 0,40 (toluen/octan etylu 9/1).
Przykład ΙΠ. Do roztworu 134 g (7a)-3,3-etanoditio-7-metyloestr-4-eno-l 1,17-dionu w 5 litrach suchego tetrahydrofuranu dodano porcjami 110 g wodorku litowo-tritertbutoksygłinowego w 0-5°C. Po mieszaniu przez 3 godziny mieszaninę wylano do 10 litrów wody z lodem i nieznacznie zakwaszono dodając 1 litr 2N kwasu solnego. Produkt wyekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu siarczanem sodowym do materiału organicznego dodano eter dietylowy otrzymując 133 g zasadniczo czystego (7a,17a)-3,3-etanoditio-17-hydroksy-7-metyloestr-4-en-l 1-onu o Rf = 0,45 (toluen/octan etylu 6/4).
Do roztworu 132 g (7α, 17P)-3,3-etanoditio-17-hydroksy-7-metyloestr-4-en-l 1-onu w 800 ml pirydyny dodano w 0°C 182 ml chlorku trimetylosililu. Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę wylano do wody z lodem i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Po przemyciu, wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość współodparowano z toluenem, a następnie dodano heksan otrzymując 137 g (7α, 17P)-3,3-etanoditio-7-metylo-17-trimetylosililoksyestr-4-en-l 1-onu o Rf = 0,63 (toluen/octan etylu 6/4).
Do zawiesiny 334 g chlorku metoksymetylotrifenylofosfoniowego w 6 litrach suchego eteru wkroplono 600 ml 1,6M butylolitu w 0,5°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano roztwór 44,6 g (7α,17p)-3,3-etanoditio-7-metylo-17-trimetylosililoksyestr-4-en-l 1-onu w 1,5 litrze eteru dietylowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Roztwór organiczny przemyto następnie wodą i wysuszono. Pozostałość uzyskaną po zatężeniu fazy organicznej wymieszano z heksanem, metanolem i wodą (1/0,7/0,3 objęt.) i mieszano przez 15 minut. Fazę heksanu wysuszono i zatężono otrzymując 47 g (7a,17P)-3,3-etanoditio-ll-metoksymetyleno-7-metylo-17-trimetylosililoksyestr-4-enu o Rf = 0,50 (heksan/octan etylu 3/1).
Do roztworu 265 g (7a,17P)-3,3-etanoditio-łl-metoksymetyleno-7-metylo-17-trimetylosililoksyestr-4-enu w 800 ml acetonu dodano 80 ml stężonego kwasu solnego i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie mieszaninę wylano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Po przemyciu, wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika organicznego pozostałość przepuszczono przez kolumnę z żelem krzemionkowym i eluowano mieszaniną dichlorometan/aceton 9/1 otrzymując 63 g (7α, 11β, 17P)-3,3-etanoditio-17-hydroksy-7-metyloestr-4-eno-ll-karboksyaldehydu o Rf = 0,38 (toleuen/octan etylu 7/3).
Do roztworu 55 g (7α, 11 β, 17β)-3,3-etanoditio-17-hydroksy-7-metyloestr-4-eno-ll-karboksyaldehydu i 165 ml dihydropiranu w 1100 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 1,3 g kwasu p-toluenosulfonowego. Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę wylano do 5 litrów 5% roztworu wodorowęglanu sodowego i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Po zatężeniu fazy organicznej wydzielono (7α, 11β, 17P)-3,3-etanoditio-17-tetrahydropiranyloksy-7-metyloestr-4-eno-11 -karboksyaldehydu.
182 901
Mieszaninę 1 g (7α, 11β, 17β)-3,3-etanoditio-17-tetrahydropiranyloksy-7-metyloestr-4-eno-11-karboksyaldehydu i 2 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 12 ml pirydyny mieszano w 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę następnie schłodzono, wylano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Po przemyciu, wysuszeniu i zatężenie uzyskano 0,9 g bezpośrednio oksymu (7α,11 β,17β-3,3-etanoditio-17-tetrahydropiranyloksy-7-metyloestr-4-eno-l 1-karboksyaldehydu o ^=0,60 (toluen/octan etylu 8/2).
Odwodnienie oksymu przeprowadzono poddając reakcji 0,8 g (7α,11β,17β)-3,3-εί3noditio-17-tetrahydropiranyloksy-7-metyloestr-4-eno-l 1-karboksyaldehydu w 8 ml bezwodnika octowego przez 45 minut. Zaobserwowano równoczesne zastępowanie 17-tetrahydropiranoeteru grupą octanową. Mieszaninę reakcyjną wylano do 50 ml wody z lodem i mieszano przez 30 minut. Po zobojętnieniu 2N wodorotlenkiem sodowym i ekstrakcji octanem etylu uzyskano 0,75 g (7α,llβ,17β)-3,3-etanoditio-17-acetyloksy-7-metyloestr-4-eno-11-karbonitrylu o Rf = 0,58 (toluen/octan etylu 9/1).
Grupę octanową zmydlono mieszając 0,75 g (7α,llβ,17β)-3,3-etanoditio-17-acetyloksy-7-metyloestr-4-eno-l 1-karbonitrylu przez 30 minut w mieszaninie 20 ml tetrahydrofiiranu i 10 ml wody zawierającej 1 g wodorotlenku sodowego. Mieszaninę rozcieńczono i wyekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymano 0,50 g (7α,11β, 17β)-3,3-etanoditio-17-hydroksy-7-metyloestr-4-eno-l 1-karbonitrylu o Rf^ 0,34 (toluen/octan etylu 9/1).
Do roztworu 20 g (7α,llβ,17β)-3,3-etanoditio-17-hydroksy-7-metyloestr-4-eno-l 1-karbonitrylu w 600 ml suchego dichlorometanu dodano 20 g octanu sodowego, a następnie 85 g chlorochromianu pirydyniowego. Po mieszaniu przez 3 godziny reakcja przebiegła do końca. Nadmiar utleniacza usunięto dodając 40 g propanolu-2. Mieszaninę przesączono przez Hy-Flow, zatężono i chromatografowano uzyskując 13 g (7α, l^)-3,3-etanoditio-17-keto-7-metyloestr-4-eno-l 1-karbonitryłu oR^ 0,75 (toluen/octan etylu 8/2).
Gazowy acetylen przepuszczano przez roztwór 10,5 g tertbutanolanu potasowego w 60 ml suchego tetrahydrofuranu w 0°C przez 1 godzinę. Następnie wkroplono roztwór 9,3 g (7a,l^)-3,3-etanoditio-17-okso-7-metyloestr-4-eno-l 1-karbonitrylu w 100 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 0-5°C mieszaninę wylano do 500 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i produkt wyekstrahowano octanem etylu po przemyciu, wysuszeniu i zatężeniu otrzymano 9,5 g (7a,l ^,17a)-3,3-etanoditio-17-hydroksy-7-metylo-19-norpregn-4-en-20-yno-l 1-karbonitrylu o Rf = 0,28 (toluen/octan etylu 9/1).
Mieszaninę 6,5 g (7a,l^,17a)-3,3-etanoditio-17-hydroksy-7-metylo-19-norpregn-4-en-20-yno-l 1-karbonitrylu, 200 ml metanolu, 100 ml tetrahydrofuranu, 2,4 g węglanu wapniowego, 8,5 ml wody i 35 ml metanolu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez kilka godzin, wprowadzając od czasu do czasu dodatkowe ilości metanolu; po zaniku materiału wyjściowego mieszaninę schłodzono, przesączono i zatężono. Pozostałość przepuszczono przez kolumnę z krzemionką uzyskując 2,5 g czystego (7a,l lβ,17α)-17-hydroksy-7-metylo-3-okso-19-norpregn-4-en-20-yno-ll-karbonitrylu o temperaturze topnienia 234°C, Rf = 0,33 (toluen/octan etylu 7/3).
Przykład IV. Hydroborowanie grupy 11-metylenowej w 3,3,17,17-bis(etylenodioksy)-lł-metylenoestr-5-enie przeprowadzono w sposób następujący:
Do roztworu 2,18 ml 1 OM kompleksu wodorku boru z dimetylosulfotlenkiem w 10 ml suchego tetrahydrofuranu dodano w 0°C 2,7 ml cyklooktadienu. Po ogrzewaniu we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę dodano roztwór 2,7 g3,3,17,17-bis(etylenodioksy)-ll-metylenoestr-5-enu w 30 ml tetrahydrofuran. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, po czym dodano 10 ml 10% wodorotlenku sodowego, a następnie 10 ml 30% nadtlenku wodoru. Po mieszaniu przez 4 godziny mieszaninę wylano do wody i produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Po ostatecznym oczyszczaniu metodą chromatografii otrzymano 2 g (l^)-3,3,17,17-bis(etylenodioksy)-ll-(hydroksymetylo)estr-5-enu o Rf = 0,25 (toluen/octan etylu 1/1).
Do zawiesiny 20 g chlorochromianu pirydyniowego w 200 ml dichlorometanu dodano 9,3 g (11 β)-3,3,17,17-bis(etylenodioksy)-11 -(hydroksymetylo)-estr-5-enu w 100 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 1 godzinę nadmiar utleniacza rozłożono dodając 40 g wodorosiarczynu
182 901 sodowego w 200 ml wody, po czym produkt wyekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu i zatężeniu fazy organicznej pozostałość oczyszczono chromatograficznie otrzymując 5,4 g (11β)-3,3,17,17-bis(etylenodioksy)-estr-5-en-ll-karboksyaldehydu o Rf = 0,50 (heksan/octan etylu 1/1).
Roztwór 1,6M butylolitu w heksanie (44 ml) wkroplono do zawiesiny 24,4 g chlorku chlorometylotrifenylofosfoniowego w 500 ml eteru. Po wymieszaniu przez 15 minut wkroplono roztwór 5,4 g (ll^)-3,3,17,17-bis(etylenodioksy)-ester-5-en-ll-karboksyaldehydu w 30 ml tetrahydrofuranu. Po 12 godzinach mieszaninę wylano do 0,5 litra wody i fazę organiczną oddzielono, przemyto, wysuszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano otrzymując 3,7 g (E/Z (11 β)-3,3,17,17-bis(etylenodioksy)-l l-(2-chloroetenylo)-estr-5-enu o Rf= 0,4 (heksan/octan etylu 7/3).
Do zawiesiny amidku litu otrzymanego z 920 mg litu w 130 ml ciekłego amoniaku dodano w -45°C roztwór 3,6 g (11 β)-3,3,17,17-bis(etylenodioksy)-l l-(2-chloroetenylo)-estr-5-enu w 30 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 1 godzinę nadmiar odczynnika rozłożono dodając 15 g chlorku, amonowego, po czym amoniak odparowano. Pozostałość wymieszano z dichlorometanem i wodą; fazę organiczną wysuszono i zatężono, po czym chromatografowano otrzymując 1,8 g (l^)-3,3,17,17-bis(etylenodioksy)-ll-etynyloestr-5-enu o temperaturze topnienia 200°C, Rf = 0,45 (heksan/octan etylu 7/3).
Do mieszaniny 8 g (1 ^)-3,3,17,17-bis(etylenodioksy)-l l-etynyloestr-5-enu, 200 ml acetonu, 100 ml metanolu i 100 ml tetrahydrofuranu dodano 5 ml 6N kwasu solnego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Po obróbce wodorowęglanem sodowym i zatężeniu pozostałość chromatografowano otrzymuj ąc 5,1 g (11 β)-11 -etyny loestr- 5-eno-3,17-dionu o Rf = 0,48 (heksan/octan etylu 1/1).
Mieszaninę 2,7 g tert-butanolanu potasowego w 12 ml tetrahydrofuranu i 5 ml tert-butanolu umieszczono w atmosferze azotu i gazowy acetylen barbotowano przez 1,5 godziny w 0°C. Następnie dodano zawiesinę 1,85 g (11 β)-ll-etynyloestr-5-eno-3,17-dionu w 5 ml tetrahydrofuranu i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono wodą (200 ml), zobojętniono dodając 2N kwas solny, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano otrzymując 1,6 g (11β, 17α)-11-etyny lo-17-hydroksy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu o temperaturze topnienia 168°C, Rf= 0,60 (heksan/octan etylu 1/1).
Przykład V. Do roztworu 4 ml metylosulfidu boru (1 OM w tetrahydrofuranie) w 20 ml tetrahydrofuranu wkroplono 5 ml 1,5-cyklooktadienu. Po mieszaniu przez 1 godzinę wkroplono roztwór 5 g 11 β-winylo-3,3,17,17-bisetylenodioksyestr-5-enu otrzymanego w wyniku selektywnego uwodornienia Lindlara (11 β)-3,3,17,17-bis(etylenodioksy)-l 1 -etyny loestr-5-enu) w 25 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez godzinę dodano 20 ml 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 20 ml 30% nadtlenku wodoru. Po mieszaniu przez noc produkt wyekstrahowano octanem etylu i uzyskany materiał organiczny oczyszczono chromatograficznie otrzymując 3,4 g lip-(2-hydroksyetylo)-3,3,17,17-bisetylenodioksyestr-5-enu o temperaturze topnienia 190°C.
Do roztworu 5 g l^(2-hydroksyetylo)-3,3,17,17-bisetylenodioksyestr-5-enu w 7 ml tetrahydrofuranu w -30°C dodano 500 mg 2,6-di-tert-butylopirydyny, a następnie 800 mg bezwodnika trifluorometanosulfonowego. Po mieszaniu przez 15 minut w -30°C dodano 10 ml 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym wylano do 30 ml 10% roztworu wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i materiał organiczny oczyszczono chromatograficznie otrzymując 600 mg l^(2-fluoroetylo)-3,3,17,17-bisetylenodioksyestr-5-enu o temperaturze topnienia 196°C.
Do roztworu 580 mg 11 β-(2-ΑηοΓοείγ1ο)-3,3,17-17-bisetylenodioksyestr-5-enu wmieszaninie 3 ml acetonu i 3 ml tetrahydrofuranu dodano 6 ml 3M kwasu solnego. Po mieszaniu przez 2 godziny dodano wodorowęglan sodowy i wodę, a następnie produkt wyekstrahowano octanem etylu. Pozostałość uzyskaną po odparowaniu rozpuszczalnika zadano eterem diizopropylowym otrzymując 400 mg l^(2-fluoroetylo)estr-4-eno-3,17-dionu o temperaturze topnienia 85°C.
182 901
Gazowy acetylen przepuszczano przez roztwór 0,7 g tertbutanolanu potasowego w 5 ml tetrahydrofuranu i 1 ml tertbutanolu. Po 15 minutach dodano roztwór 400 mg 11 (3-(2-fluoroetylo)-estr-4-eno-3,17-dionu w 5 ml tetrahydrofuranu. Po wymieszaniu przez 15 minut roztwór wylano do wody i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Wydzielony w ten sposób materiał organiczny oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej i zadano eterem otrzymując 320 mg (11β,17α)-1 l-(2-fluoroetylo)-17-hydroksy-19-norpregn-4-yn-3-onu o temperaturze topnienia 212°C.
P r z y k ł a d VI. Do roztworu diizopropyloamidku litowego (otrzymanego z 250 mg diizopropyloaminy i 1,6 ml 1,6M roztworu butylolitu w heksanie) w 3 ml tetrahydrofuranu dodano roztwór 600 mg tlenku difluorometylodifenylofosfiny w 2 ml tetrahydrofuranu w -50°C. Po mieszaniu przez 15 minut dodano roztwór 800 mg (l^)-3,3,17,17-bis(etylenodioksy)estr-5-eno-11 -karboksyaldehydu w 3 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Produkty reakcji wylano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. W wyniku chromatografii materiału organicznego otrzymano 465 mg (11 β)-(2,2-difluoroetenylo)-3,3,17,17-bis(etylenodioksy)estr-5-enu o temperaturze topnienia 180-181°C.
Do roztworu 430 mg powyższego produktu w mieszaninie 3 ml acetonu i 2 ml tetrahydrofuranu dodano 2 ml 4N kwasu solnego. Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę zobojętniono stałym wodorowęglanem sodowym i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Uzyskany w ten sposób materiał organiczny krystalizowano z eteru diizopropylowego otrzymując 270 mg l^(2,2-difluoroetyleno)-estr-4-eno-3,17-dionu o temperaturze topnienia 150°C.
Gazowy acetylen barbotowano przez roztwór 0,48 g tertbutanolanu potasowego w mieszaninie 5 ml tetrahydrofuranu i 0,5 ml tert-butanolu. Po 15 minutach dodano roztwór 250 mg 11 β-(2,2-difluoroetyleno)-estr-4-eno-3,17-dionu w 3 ml tetrahydrofuranu, a po kolejnych 15 minutach reakcję przerwano dodając wodę i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Do wydzielonego w ten sposób materiału organicznego dodano eter diizopropylowy otrzymując 160 mg (11 β, 17α)-11 -(2,2-difluoroetenyΙο)-17-hydroksy-l 9-norpregn-4-en-20-yn-3-onu o temperaturze topnienia 196°C.
Przykład VII.MieszaninęE/Z(11 β)-3,3,17,17-bis(etyleno-dioksy)-11 -(2-chloroetenylo)-estr-4-enu rozdzielono w kolumnie z krzemionką otrzymując czysty izomer E (temperatura topnienia 143°C) i izomer Z (temperatura topnienia 182°Ć). Działając na roztwór 3 g (E)( 11 β)-3,3,17,17-bis(etylenodioksy)-11 -(2-chloro-etenylo)-estr-5-enu w 20 ml acetonu stężonym kwasem solnym (3 ml) przez 1 godzinę, a następnie przeprowadzając zobojętnianie roztworem wodorowęglanu sodowego i ekstrakcję octanem etylu uzyskano pożądany diketon, (l^,E)-ll-(2-chloroetenylo)estr-4-eno-3,17-dion (2,3 g).
Produkt ten rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i wkroplono do roztworu acetylenku potasowego w mieszaninie 14 ml tetrahydrofuranu i 3 ml tert-butanolu (acetylenek potasowy wytworzono przepuszczając gazowy acetylen przez roztwór 2,9 g tert-butanolanu potasowego w wyżej wspomnianej mieszaninie tert-butanolu z tetrahydrofuranem). Po mieszaniu przez 0,5 godziny reakcję przerwano dodając wodę i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Materiał organiczny oczyszczono chromatograficznie otrzymując 1,9 g (l^,E,17a)-ll-(2-chloroetenylo)-17-hydroksy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onu o temperaturze topnienia 180°C.
Przykład VIII. Sposobami zbliżonymi do opisanych powyżej wytworzono:
Ri R2 r3 R4 r5 Temp. topn. (°C)
1 2 3 4 5 6
O OH OCH C2H5 H 217
O OH C=CH (E) CHCH3 H 213
o OH CeCH OCH ch3 268
o OH OCH (E) CHC4H9 ch3 230
182 901 ciąg dalszy przykładu VIII
1 2 3 4 5 6
0 OH OCH C2H5 ch3 222
0 OH C=CH ch3 ch3 219
0 OH OCH CN ch3 234
0 OH CsCH CH2OCH3 ch3 bezpostaciowy
0 OH OCH ch3 H 221
0 OH CsCH CsCH H 165
0 OH CsCH ch=ch2 ch3 223
0 OH CsCH CN H 208
0 OH CsCH CH=C(CH3)2 H 212
0 OH OCH (Z) CH=CHF H 215
o OH OCH CH2CH2F ch3 151
0 OH CsCH n-C3H7 H 208
0 OH CsCH ch=cf2 ch3 169
0 OH CsCH (E) CH=CHCH3 H 168
0 OH CsCH (Z) ch=chch3 H 169
0 OH CsCH (E) =CH-CH3 CH3 235
0 OH CsCH ch2ch2f H 212
0 OH CsCH ch=cf2 H 196
o OH CsCH (E) CH=CHC1 H 180
0 OH CsCH (Z) CH=CHC1 H 186
0 OH CsCH (E)=CH-CH2F H
0 OH CsCH (E)=CH-CH2F ch3
h2 OH CsCH OCH ch3 116
h2 OH CsCH (E) CHC4H9 ch3 120
h2 OH OCH CN ch3 172
h2 OH CsCH c2h5 ch3 120
h2 OH CsCH ch3 ch3 119
h2 OH CsCH ch2och3 ch3 134
h2 OH CsCH ch3 H 107
182 901 ciąg dalszy przykładu VIII
1 2 3 4 5 6
h2 ΟΗ OCH OCH H 98
h2 ΟΗ OCH OCH2 CH3 135
βΟΗ ΟΗ OCH (E) CHCH3 H 145
βΟΗ ΟΗ OCH (E) CHC4H9 H 172
βΟΗ ΟΗ OCH OCH ch3 217
βΟΗ ΟΗ C=CH c2h5 ch3 133
βΟΗ ΟΗ OCH ch3 ch3 151
βΟΗ ΟΗ OCH CN ch3 243
βΟΗ ΟΗ C^CH ch3 H 183
βΟΗ ΟΗ OCH ch2och3 ch3 bezpostaciowy
βΟΗ ΟΗ teCH ch2 ch3 194
βΟΗ ΟΗ OCH CH=C(CH3)2 H 164
βΟΗ ΟΗ OCH (Z) CH=CHF H 79
βΟΗ ΟΗ OCH CH2CH2F ch3 185
βΟΗ ΟΗ OCH n—C3H7 H 109
βΟΗ ΟΗ OCH CH=CF2 ch3 158
βΟΗ ΟΗ OCH (E) CH=CHCH3 H 112
βΟΗ ΟΗ OCH (Z) CH=CHCH3 H 90
βΟΗ ΟΗ OCH (E) =CH-CH3 ch3 124
βΟΗ ΟΗ OCH ch2ch2f H 95
βΟΗ ΟΗ OCH ch=cf2 H 135
βΟΗ ΟΗ OCH (E) CH=CHC1 H bezpostaciowy
βΟΗ ΟΗ OCH (Z) CH-CHC1 H bezpostaciowy
βΟΗ ΟΗ OCH (E) =CH-CH2F H
βΟΗ ΟΗ OCH (E) =CH-CH2F ch3
Przykład IX. Wykonano tabletkę o następującym składzie (llp,17a)-17-hydroksy-11 -etylo-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on 2,5 mg skrobia 10,0 mg palmitynian askorbylu 0,2 mg stearynian magnezowy 0,5 mg laktoza do 100 mg
182 901
Podstawowe granulki wykonano w wyniku zmieszania laktozy z częścią skrobi. Resztę skrobi wymieszano z wodądo uzyskania zawiesiny i dodano do mieszanki. Całość granulowano i wysuszono. Podstawowe granulki wymieszano z palmitynianem askorbylu i składnikiem aktywnym, przesiano i dokładnie wymieszano ze stearynianem magnezowym, po czym wykonano tabletkowanie.
Przykład X. Wykonano tabletkę o takim samym składzie jak w przykładzie IX, stosując (lip,17a)-ll-etynylo-17-hydroksy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on jako składnik aktywny.
Przykład XI. Wykonano tabletkę o takim samym składzie jak w przykładzie IX, stosując (7α, 11 β, 17α)-11 -metyleno-17-hydroksy-7-metylo-19-norpregn-4-en-20-yn jako składnik aktywny, przy czym najpierw zmieszano składnik aktywny z 10% laktozy i z palmitynianem askorbylu, po czym wymieszano tą mieszankę z laktozą, skrobią i zawiesiną skrobi. Mieszankę wysuszono, dokładnie wymieszano ze stearynianem magnezowym i przeprowadzono tabletkowanie.
Przykład ΧΠ. Wykonano kapsułkę o następującym składzie: (11β,17α)-1 l-etylo-17-hydroksy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on 2,5 mg skrobia 10,0mg palmitynian askorbylu 0,2mg stearynian magnezowy 0,5mg
Avicel do 100,0 mg
Składnik wymieszano w sposób opisany w przykładzie IX, przeprowadzono granulowanie i granulatem napełniono kapsułki żelatynowe.
182 901
wzór 1
wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (10)

Zastrzeżenia patentowe
1. Steroid o wzorze ogólnym 1, w którym
Rj oznacza atom tlenu;
R2 oznacza grupę hydroksylową;
R3 oznacza grupę (2-6 C) alkinylową
R4 oznacza grupę CN, (2-6 C) alkilowąpodstawioną atomami chlorowca lub grupę (2-6 C) alkeny Iową podstawioną atomami chlorowca; a
Rj oznacza atom wodoru lub grupę (1-6 C) alkilową.
2. Steroid według zastrz. 1, w którym Rt oznacza atom tlenu, R2 oznacza grupę hydroksylową, R3 oznacza grupę etynylową, R4 oznacza grupę 2-fluoroetyIową łub 2-fluoroetenylową a R5 oznacza atom wodoru.
3. Steroid o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom tlenu, R2 oznacza grupę hydroksylową R3 oznacza grupę etynylową R4 oznacza (E)-etyliden, a R5 oznacza grupę metylową.
4. Steroid o wzorze ogólnym 1, w którym:
R] oznacza dwa atomy wodoru;
R2 oznacza grupę hydroksylową
R3 oznacza grupę (2-6 C) alkinylową
R4 oznacza grupę CN lub jedną z grup węglowodorowych wybranych spośród grupy (2-6 C) alkilowej, (1-6 C) alkoksylowej, (2-6 C) alkenylowej, (2-6 C) ałkinylowej i (2-6 C) alkilidenowej, przy czym każda z tych grup węglowodorowych może być ewentualnie podstawiona atomami chlorowca albo grupą hydroksylową lub (1-6 C) alkoksylową: a
R5 oznacza grupę (1-6 C) alkilową.
5. Steroid według zastrz. 4, w którym R! oznacza 2 atomy wodoru, R2 oznacza grupę hydroksylową R3 oznacza grupę etynylową R| oznacza grupę (2-6 C) alkilową (2-6 C) alkilidenową lub (2-6 C) alkenylową przy czym każda z tych grup może być podstawiona atomem fluoru, a R5 oznacza grupę metylową.
6. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną steroid o wzorze 1, w którym
R[ oznacza atom tlenu;
R2 oznacza grupę hydroksylową
R3 oznacza grupę (2-6 C) alkinylową
R4 oznacza grupę CN, (2-6 C) alkilowąpodstawioną atomami chlorowca lub grupę (2-6 C) alkenylową podstawioną atomami chlorowcą a
R5 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6 C) alkilową oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
7. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera steroid o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom tlenu, R2 oznacza grupę hydroksylową R3 oznacza grupę etynylową R4 oznacza grupę 2-fluoroetylową lub 2-fluoroetenylową a R5 oznacza atom wodoru.
8. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera steroid o wzorze 1, w którym:
R] oznacza dwa atomy wodoru;
R2 oznacza grupę hydroksylową
R3 oznacza grupę (2-6 C) alkinylową
Rt oznacza CN lub jednąz grup węglowodorowych wybranych spośród grupy (2-6 C) alkilowej, (1-6 C) alkoksylowej, (2-6 C) alkenylowej, (2-6 C) ałkinylowej i (2-6 C) alkilidenowej
182 901 przy czym każda z tych grup węglowodorowych może być ewentualnie podstawiona atomami chlorowca albo grupą hydroksylową lub (1-6 C) alkoksylową; a
R5 oznacza grupę (1 -6 C) alkilową: oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
9. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera steroid o wzorze 1, w którym R] oznacza 2 atomy wodoru, R2 oznacza grupę hydroksylową, R3 oznacza grupę etynylową, R4 oznacza grupę (2-6 C) alkilową, (2-6 C) alkilidenową lub (2-6C) alkenylową, przy czym każda z tych grup może być podstawiona atomem fluoru, a R5 oznacza grupę metylową; oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
10. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera jako substancje czynną (11 β, 17a)-ll-etyło-17-hydroksy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
* * *
PL94310125A 1993-02-08 1994-02-04 Steroidy do leczenia lub zapobiegania dolegliwościom menopauzalnym i środki farmaceutyczne zawierające steroidy PL182901B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93200332 1993-02-08
PCT/EP1994/000348 WO1994018224A1 (en) 1993-02-08 1994-02-04 Steroids for treating menopausal complaints

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310125A1 PL310125A1 (en) 1995-11-27
PL182901B1 true PL182901B1 (pl) 2002-03-29

Family

ID=8213615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94310125A PL182901B1 (pl) 1993-02-08 1994-02-04 Steroidy do leczenia lub zapobiegania dolegliwościom menopauzalnym i środki farmaceutyczne zawierające steroidy

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0682672A1 (pl)
JP (1) JPH08506116A (pl)
KR (1) KR100364113B1 (pl)
CN (1) CN1046735C (pl)
AU (1) AU4675897A (pl)
BR (1) BR9405825A (pl)
CA (1) CA2155532A1 (pl)
FI (1) FI114101B (pl)
HU (2) HU220615B1 (pl)
NO (1) NO308583B1 (pl)
NZ (1) NZ261581A (pl)
PL (1) PL182901B1 (pl)
RU (1) RU2172740C2 (pl)
WO (1) WO1994018224A1 (pl)
ZA (1) ZA94715B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL123195A (en) * 1997-02-21 2002-11-10 Akzo Nobel Nv Steroid compounds with anti-pregnancy activity and against bone thinning, preparation and pharmaceutical preparations containing them
BR9908605A (pt) * 1998-03-09 2001-04-24 Akzo Nobel Nv Kit anticoncepcional, uso de um composto esteróide, e, processo de contracepção
EP1224204B1 (en) * 1999-09-06 2005-05-18 Akzo Nobel N.V. Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11
CN1220696C (zh) 2000-07-28 2005-09-28 阿克佐诺贝尔公司 16α－甲基或乙基取代的雌激素
UA89964C2 (ru) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
EP3423464B1 (en) * 2016-03-03 2021-05-26 Crystal Pharma, S.A.U. Process and new intermediates for the preparation of 11-methylene steroids

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325520A (en) * 1965-12-08 1967-06-13 Searle & Co (optionally 17-hydrocarbon-substituted) 11, 13beta-dialkylgon-4-en-3-ones and esters corresponding
US3465010A (en) * 1966-11-22 1969-09-02 Searle & Co 17 - (unsaturated hydrocarbon - substituted) 11,13beta - dialkylgon -4 - ene - 3,17beta-diols and esters thereof
FI54128C (fi) * 1972-12-09 1978-10-10 Akzo Nv Foerfarande foer framstaellning av nya 11,11-alkylidensteroider ur oestran- och 19-norpregnanserien med foerbaettrad hormonell verkan
NL175063C (nl) * 1972-12-09 1984-09-17 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van 11,11-alkylideensteroiden, werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten en gevormde farmaceutische preparaten.
NL7317358A (nl) * 1973-12-19 1975-06-23 Akzo Nv Nieuwe 11(beta)-alkylsteroiden van de oestraanreeks.
NL7701384A (nl) * 1977-02-10 1978-08-14 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks.
AU532512B2 (en) * 1979-09-07 1983-10-06 Upjohn and Horton Anti-allergenic compounds for bone mineral resorption
US4826831A (en) * 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
AU572589B2 (en) * 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
NL8502571A (nl) * 1985-09-20 1987-04-16 Akzo Nv Steroiden met immunomodulerende eigenschappen.
DE3702383A1 (de) * 1987-01-23 1988-08-04 Schering Ag 11ss-alkinylestrene und -estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
HUT52382A (en) * 1988-03-14 1990-07-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising as active ingredient unsubstituted progestin in 19-position and estrogen in the given case
ATE99939T1 (de) * 1990-06-14 1994-01-15 Henning Berlin Gmbh Fluessig befuellte steckkapselpraeparate.
AU8166191A (en) * 1990-08-10 1992-02-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Method for treatment of bone wasting diseases

Also Published As

Publication number Publication date
BR9405825A (pt) 1995-12-05
FI953747A0 (fi) 1995-08-07
AU682170B2 (en) 1997-09-25
PL310125A1 (en) 1995-11-27
FI953747A (fi) 1995-09-12
FI114101B (fi) 2004-08-13
ZA94715B (en) 1994-10-24
NO953089D0 (no) 1995-08-07
AU4675897A (en) 1998-02-19
CN1046735C (zh) 1999-11-24
AU6039494A (en) 1994-08-29
JPH08506116A (ja) 1996-07-02
HU0102320D0 (en) 2001-08-28
HUT72971A (en) 1996-06-28
WO1994018224A1 (en) 1994-08-18
NO308583B1 (no) 2000-10-02
NZ261581A (en) 1997-06-24
EP0682672A1 (en) 1995-11-22
HU220615B1 (hu) 2002-03-28
CN1117735A (zh) 1996-02-28
KR100364113B1 (ko) 2003-04-08
CA2155532A1 (en) 1994-08-18
HU9501940D0 (en) 1995-09-28
RU2172740C2 (ru) 2001-08-27
NO953089L (no) 1995-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1272504B1 (de) 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene
JP3814292B2 (ja) エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体、これらの製造方法及びこれら化合物を含有する製薬組成物
US5292878A (en) 17-spirofuran-3'-ylidene steroids
PL183468B1 (pl) Pochodne 11-(podstawionych fenylo)-estra-4,9-dienów, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
EP1169336A1 (en) Ent-steroids as selectively active estrogens
US20060270845A1 (en) 16-Hydroxyestratrienes as selectively active estrogens
JP4392066B2 (ja) 避妊活性及び抗骨粗鬆症活性を有するステロイド化合物
WO2000047603A9 (de) 16-hydroxyestratriene als selektiv wirksame estrogene
PL182901B1 (pl) Steroidy do leczenia lub zapobiegania dolegliwościom menopauzalnym i środki farmaceutyczne zawierające steroidy
US5710144A (en) C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints
WO2000031112A1 (en) Estrogenic estra-1,3,5(10)-trienes with differential effects on the alpha and beta estrogen receptors, having a linear hydrocarbon chain of from 5-9 carbon atoms in position 11
ES2241657T3 (es) Esteroides estrogenicos no aromaticos que tienen un sustituyente hidrocarburo en la posicion 11.
US6258803B1 (en) C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints
AU682170C (en) Steroids for treating menopausal complaints
JP2003534248A (ja) 選択的活性エストロゲンとしての８β−ヒドロカルビル置換エストラトリエン
US5866559A (en) 17α-cyanomethylestra-4,9-dien derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US3840568A (en) Estratriene derivatives
JPS5829317B2 (ja) １５ アルフア− １６ アルフア− − メチレン −４− エストレン −１７ ベ−タ − オ−ルノセイホウ
MX2007002815A (es) Esteroides substituidos pro 15( que tienen actividad.

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060204