HU220615B1 - Menopauzális panaszok kezelésére alkalmas szteroidok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Menopauzális panaszok kezelésére alkalmas szteroidok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU220615B1
HU220615B1 HU9501940A HU9501940A HU220615B1 HU 220615 B1 HU220615 B1 HU 220615B1 HU 9501940 A HU9501940 A HU 9501940A HU 9501940 A HU9501940 A HU 9501940A HU 220615 B1 HU220615 B1 HU 220615B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ene
methyl
alkyl
estr
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9501940A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501940D0 (en
HUT72971A (en
Inventor
Hubert Jan Jozef Loozen
Lodewijk Pieter Cornelis Schot
Jane Margretha Lena Werfpieters
Original Assignee
Akzo Nobel N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel N.V. filed Critical Akzo Nobel N.V.
Publication of HU9501940D0 publication Critical patent/HU9501940D0/hu
Publication of HUT72971A publication Critical patent/HUT72971A/hu
Publication of HU220615B1 publication Critical patent/HU220615B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C07J33/007—Cyclic thioketals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű szteroidok és azokattartalmazó gyógyszerkészítmények, melyek alkalmasak klimaxos panaszok,különösen csontritkulás kezelésére vagy kivédésére – ahol a képletbena) R1 jelentése oxigénatom; R2 jelentése hidroxilcsoport; R3 jelentéseC2–6 alkinilcsoport; R4 jelentése CN, C2–6 alkilcsoport vagy C2–6 alkenilcsoport, melyek egy vagytöbb halogénatommal szubsztituáltak; R5 jelentése hidrogénatom vagyC1–6 alkilcsoport; vagy b) R1 jelentése két hidrogénatom; R2 jelentésehidroxilcsoport; R3 jelentése C2–6 alkinilcsoport; R4 jelentése CN, C2–6 alkil-, C2–6 alkenil-, C2–6 alkinil- vagy C2–6alkilidéncsoport, melyek adott esetben egy vagy több halogénatommalszubsztituáltak, vagy (C1–6 alkoxi)-(C1–6 alkil)-csoport; R5 jelentéseC1–6 alkilcsoport; vagy c) R1 jelentése oxigénatom; R2 jelentésehidroxilcsoport; R3 jelentése etinilcsoport; R4 jelentéseetilidéncsoport; R5 jelentése metilcsoport. ŕ

Description

A találmány tárgya szteroidok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, melyek alkalmasak klimaxos panaszok, különösen csontritkulás kezelésére vagy kivédésére.
A találmány szerinti (klimaxos panaszok kezelésére alkalmazható) szteroidokhoz hasonló számos ismert vegyület van.
Ilyenek például a 3 983 144 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 11βalkil-szteroidok. Ezek a szteroidok érdekes fogamzásgátló aktivitást fejtenek ki. Egyéb, anabolikus, androgén és progesztagén aktivitást mutató Ιΐβ-alkil-szteroidokat a 3 325 520 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. További, menstruációs és ovulációs szabályzásra használható rokon progesztagén vegyületek ismertetése az AL 6614974 számú ausztrál találmányi bejelentésben, a 0 145 493 számú európai találmányi bejelentésben és a 3 465 010 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban található. A szteránváz 11. helyzetében telítetlen szénhidrogéncsoportot tartalmazó szteroidok a 4 292 251 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek, mely leírja uterotróp és ovulációgátló hatásukat, valamint a fent említett 0 145 493 számú európai találmányi bejelentésből.
A klimaxos panaszok közül egyik legsúlyosabb a csontritkulás (osteoporosis), mely jellegzetes női megbetegedés. A találmány célja olyan gyógyszerkészítmény kifejlesztése, mely kivédi a csontritkulást, esetleg növeli a csonttömeget és alkalmas egyéb klimaxos panaszok kezelésére. A gyógyszerkészítmények hatóanyagainak előnyösen erős az ösztrogénaktivitása és nincs vagy csak gyenge az androgénaktivitása, ezenkívül kedvezően hatnak a vérzékenységi tulajdonságokra, nem idéznek elő méhnyálkahártya túlbuijánzást és előnyös a HDL/LDL (nagy/kis sűrűségű lipid) arányra kifejtett hatásuk.
A találmány tárgyát képezik tehát az új I általános képletű szteroidok - a képletben
a) R, jelentése oxigénatom;
R2 jelentése hidroxilcsoport;
R3 jelentése C2_6 alkinilcsoport;
R4 jelentése CN,
C2 6 alkilcsoport vagy C2_6 alkenilcsoport, melyek egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak;
R5 jelentése hidrogénatom vagy C^6 alkilcsoport; vagy
b) Rj jelentése két hidrogénatom;
R2 jelentése hidroxilcsoport;
R3 jelentése C26 alkinilcsoport;
R4 jelentése CN,
C2 6 alkil-, C2_6 alkenil-, C2_6 alkinil- vagy C2 6 alkilidéncsoport, melyek adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak, vagy (Cj„^ alkoxi)-(Cj_6 alkil)-csoport;
R5 jelentése Cj_6 alkilcsoport; vagy
c) R[ jelentése oxigénatom;
R2 jelentése hidroxilcsoport;
R3 jelentése etinilcsoport; lejelentése etilidéncsoport;
R5 jelentése metilcsoport.
Előnyösek azok az I általános képletű szteroidok, ahol R] jelentése oxigénatom, R2 jelentése hidroxilcsoport, R3 jelentése etinilcsoport, R4 jelentése 2-fluoretil- vagy 2-fluor-etenil-csoport, és R5 jelentése hidrogénatom.
További előnyös I általános képletű szteroidok azok a vegyületek, ahol Rj jelentése két hidrogénatom, R2 jelentése hidroxilcsoport, R3 jelentése etinilcsoport, R4 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkilidéncsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport
- ahol bármely csoport lehet fluoratommal szubsztituált -, és R5 jelentése metilcsoport.
Az I általános képletben definiált 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú
1-6 szénatomos csoport, úgymint metil-, etil-, propil-, butil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoport. Az alkilcsoport előnyösen metilcsoport (R5 esetében) és etilcsoport (különösen R4 esetében) lehet. A 2-6 szénatomos alkilcsoport jelentése - a metilcsoport kivételével
- ugyanez.
A 2-6 szénatomos alkenilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport, úgymint vinil-, 2-propenil- és 1,3-butadienilcsoport.
A 2-6 szénatomos alkinilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkinilcsoport, úgymint etinil-, propinil-, butinil- vagy más hasonló csoport.
A 2-6 szénatomos alkilidéncsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkilidéncsoport, úgymint etilidén-, propilidén-, 2-metil-propilidén- és egyéb hasonló csoport.
Az I képletben definiált halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Fluoratom az előnyös halogénatom.
Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport olyan csoportot jelent, melyben az 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése a fenti.
A találmány szerinti új vegyületek a II általános képletű 11-keto-szteroidok kondenzációjával állíthatók elő, ahol
R[ jelentése oxigénatom,
R2 jelentése hidroxilcsoport, mely adott esetben lehet éter vagy észter formában,
R3 jelentése 2-6 szénatomos alkinilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy ahol
R, jelentése két hidrogénatom,
R2 jelentése hidroxilcsoport, mely adott esetben lehet éter vagy észter formában,
R3 jelentése 2-6 szénatomos alkinilcsoport, és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és melynek aktív csoportjai adott esetben védettek lehetnek oly módon, hogy a II általános képletű szteroidot egy R4’R4”CH-W képletű Wittig-szerű vegyülettel
HU 220 615 Β1 kondenzáljuk - ahol R4’R4’ ’C képezi az R4 csoportot, mely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, előzőek szerinti 2-6 szénatomos alkilidéncsoport vagy R4”’Li - ahol R4”’ egy
2-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, mely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, melyben az aktív csoportokat ismert csoportok védik (T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1981), és W egy Wittig-, Wittig-Homer- vagy Petersonszerű csoport - adott esetben halogénezzük, dehidratáljuk vagy hidráljuk, ezután a kapott vegyületet nitrillé alakítjuk vagy kondenzáljuk egy R6W képletű, Wittig(-szerű) vegyülettel, melyben W jelentése a fenti, és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ezt követően hidroboráljuk, adott esetben alkilezzük, halogénezzük vagy halogénezzük és dehidrohalogénezzük vagy (részlegesen) hidrogénezzük, majd eltávolítjuk az esetleges védőcsoportokat.
Alkalmas reagensek a trifenil-foszforánok, így az R4’R4”CH-P(Hal)Ph3 és hasonlók, valamint a megfelelő Peterson-reagensek, például a trimetil-szilán reagensek, így az R4’R4”C(MgHal)Si(CH3)3, ahol Hal jelentése halogénatom, úgymint klóratom vagy brómatom.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak ösztrogénhiány miatt fellépő rendellenességek, így klimaxos panaszok kezelésére, amit ösztrogénnel indukált csontveszteségi teszten mutatunk be. A tesztben fiatal, ivarérett nőstény Wistar-patkányoknak eltávolítjuk a petefészkét, majd egy hónapig kezeljük a tesztvegyülettel. Egy hónap után összegyűjtjük a vért és a lítium-heparin plazmában Verhaeghe és munkatársai (J. Endocrinol., 120, 143-151) módszerével meghatározzuk a csontképződési paramétert (osteokalcin). Boncoláskor kivágjuk a jobb combcsontot és metaphysis distális részén röntgen-denzitometriával megmérjük a csontsűrűséget. A csont sűrűségét mm alumíniumekvivalensben, az ép kontrollcsoport százalékában fejezzük ki, mely definíciószerűen 100%, míg a petefészekmentes kontrollcsoporté definíciószerűen 0%.
Definíciószerűen az osteokalcin értéke 100% a petefészekmentes csoportban és 0% az érintetlen, ép csoportban. Az aktív vegyületek gátolják a csontkörforgást, így osteokalcinértékük kisebb mint 100%. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
R« r2 Rj r4 r5 Dózis Hg Csontsűrűség % Osteocalcin %
Referencia
O OH C=CH H H 1000 24 55
O OH C=CH C=N H 1000 113 -35
O OH C=CH CH2CH2F H 500 93 -59
O OH OCH C=N H 125 119 -66
A találmány szerinti vegyületek enterálisan vagy 40 parenterálisan adagolhatok, embereknek előnyösen napi 0,001-10 mg/kg testtömeg adagolásban. Gyógyászatilag alkalmas segédanyagokkal elkeverve (Gennaro és munkatársai: Remington’s Pharmaceutical Sciences,
18th ed., Mack Publishing Company, 1990; Part 8.: 45 Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) a vegyületek szilárd adagolási formára préselhetők, úgymint pirulákká, tablettákká, vagy feldolgozhatok kapszulák és kúpok formájában. Gyógyászatilag alkalmas folyadékokban a vegyületek injekciós készítményként 50 is alkalmazhatók, oldat, emulzió vagy permet, így orrpermet formájában. Az adagolási egységek előállításánál hagyományos adalék anyagok használhatók, így töltő-, színező-, polimer kötőanyagok és hasonlók. Általában minden gyógyászatilag alkalmas adalék használha- 55 tó, mely nem gátolja a hatóanyag aktivitását.
A gyógyszerkészítmények beadásához használható alkalmas vivőanyag a laktóz, keményítő, cellulózszármazékok és hasonlók vagy ezek megfelelő mennyiségben alkalmazott keveréke.
A találmányt nem korlátozó jelleggel az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa (referencia)
115 g (7a,lla)-ll-hidroxil-7-metil-ösztr-4én-3,17-dion 5 liter acetonban készült oldatához 0,5 °C-on cseppenként 110 ml 4 mol/l-es krómsavat adagoltunk. Egy órás kevertetés után hozzáadtunk 50 ml 2-propanolt, majd 15 perc múlva a keveréket töményítettük, majd felhígítottuk 3 liter vízzel. Többórás keverés után a csapadékot leszűrtük, felvettük kevés diklór-metánban, nátrium-szulfáton szárítottuk, majd a szerves oldószer bepárlása után 107 g triketont, (7a)-7metil-ösztr-4-én-3,ll,17-triont nyertünk. Rf=0,54 (toluol/etil-acetát=4:6).
115 g (7a)-7-metil-östr-4-én-3,l 1,17-trion, 8 g p-toluolszulfonsav, 40 ml etán-ditiol és 1 1 abszolút etanol keverékét egy óra hosszat refluxoltuk. A keveréket lehűtés után 11 vízzel hígítottuk és több órán keresztül hidegen kevertük. A csapadékot szűrtük, mostuk 1 mol/1 60 nátrium-hidroxiddal, vízzel és hideg metanollal. Szárí3
HU 220 615 Bl tás után 134 g (7a)-3,3-(etilén-ditio)-7-metil-ösztr-4én-ll,17-diont nyertünk. Rf=0,62 (toluol/etil-acetát=8:2).
g (7a)-3,3-(etilén-ditio)-7-metil-ösztr-4-én-ll,17dion, 300 ml diklór-metán, 85 ml trietil-ortoformát, 70 ml etilénglikol és 2 g p-toluolszulfonsav oldatát 7 órán keresztül kevertettük. Utána a keveréket 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mostuk, szárítottuk, betöményítettük, majd átengedtük egy szilikagéloszlopon. Hozam 44 g (7a)-3,3-etilén-ditio-l l-oxo-17,17-(etilén-dioxi)-7metil-ösztr-4-én. Rf=0,65 (toluol/etil-acetát=8:2).
9,2 g kálium-terc-butoxid és 34,8 g metil-trifenilfoszfónium-bromid keverékét 260 ml toluolban refluxáltattuk egy óra hosszat. Ekkor hozzáadtunk 7,8 g (7a)-3,3-(etilén-ditio)-11 -oxo-17,17-(etilén-dioxi)-7metil-ösztr-4-ént és tovább refluxáltattuk újabb 2 óra hosszat. Utána lehűtöttük a reakciókeveréket, vízzel mostuk, szárítottuk és betöményítettük. A maradékot kromatografálva végül 6,1 g (7a)-3,3-(etilén-ditio)17,17-(etilén-dioxi)-7-metil-l l-metilén-ösztr-4-ént nyertünk. Rf=0,7 (toluol/etil-acetát=9:1).
6,1 g (7a)-3,3-(etilén-ditio)-17,17-(etilén-dioxi)-7metil-ll-metilén-ösztr-4-én, 90 ml aceton, 50 ml tetrahidrofurán és 3 ml 6 mol/1 sósav keverékét szobahőfokon kevertettük egy óra hosszat, majd felhígítottuk 700 ml 5%-os nátrium-karbonáttal és további 30 percet kevertettük. A csapadékot szűrtük és szárítás után 5,4 g (7a)-3,3-(etilén-ditio)-7-metil-ll-metilén-ösztr-4-én17-ont nyertünk. Rf=0,74 (toluol/etil-acetát=9:1).
g kálium-terc-butoxid 500 ml száraz tetrahidrofüránban készült oldatán acetiléngázt áramoltattunk keresztül. Két óra múlva 30 g (7a)-3,3-(etilén-ditio)-7metil-ll-metilén-ösztr-4-én-17-on 400 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtettük hozzá 0 °C-on. Egyórás kevertetés után a keveréket 7 1 vízbe öntöttük és további fél óra hosszat kevertettük. A csapadékot szűrtük és szárítás után 31 g (7a,17a)-3,3-(etilén-ditio)-17hidroxil-7-metil-11 -metilén-19-norpregn-4-én-20-int nyertünk. Rf=0,64 (toluol/etil-acetát=9:1).
g nátrium 300 ml folyékony ammóniában készült oldatába -50 °C-on hozzácsepegtettük 16 g (7α,17α)3,3-(etilén-ditio)-7-meti 1-11-metil én-19-norpregn-4-én-20-in-17-ol 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Egyórás keverés után a nátrium feleslegét 10 ml etanol hozzáadásával bontottuk el. Az ammónia elpárologtatósa után a maradékot diklór-metán és víz között osztottuk meg. A szerves fázist elválasztottuk, mostuk és szárítottuk. Az oldószer elpárologtatósa után nyert maradék kromatografálása után 5,4 g (7α,17α)-7metil-1 l-metilén-19-norpregn-4-én-20-in-17-olt nyertünk. Rf=0,59 (toluol/etil-acetát=9:1).
2. példa (referencia) g (7a,17a)-3,3-(etilén-ditio)-7-metil-ll-metilén19-norpregn-4-én-20-in-17-ol, 300 ml metanol, 20 ml víz, 6 g kalcium-karbonát és 51 ml metil-jodid keverékét 6 óra hosszat refluxáltattuk, majd Hy-Flow-n szűrtük. A szüredéket betöményítettük, felvettük diklórmetánban, mostuk, szárítottuk, végül bepároltuk. A maradék kromatografálása után 6,5 g (7a,17a)-17-hidroxil-7metil-11 -metilén-19-norpregn-4-én-20-in-3-ont nyertünk. Rf=0,40 (toluol/etil-acetát=9:1).
3. példa
134 g (7a)-3,3-(etilén-ditio)-7-metil-ösztr-4-én11,17-dion 5 1 száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0-5 °C között részletekben 110 g lítium-tri-tercbutoxi-alumínium-hidridet adtunk. Háromórás keverés után a keveréket 10 1 jeges vízbe öntöttük és 1 liter 2 mol/l-es sósav hozzáadásával enyhén megsavanyítottuk. A terméket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist elválasztás után nátrium-szulfáton szárítottuk. A szerves anyag dietil-éteres kezelése után 133 g lényegében tiszta (7a,17P)-3,3-(etilén-ditio)-17-hidroxil-7-metil-ösztr-4én-ll-ont nyertünk. Rf=0,45 (toluol/etil-acetát=6:4).
132 g (7a,17P)-3,3-(etilén-ditio)-17-hidroxil-7metil-ösztr-4-én-l 1-on 800 ml piridinben készült oldatához 0 °C-on 182 ml trimetil-szilil-kloridot adtunk. Egyórás keverés után a keveréket jeges vízbe öntöttük, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Mosás, szárítás és az oldószer bepárlása után a maradékot ismét bepároltuk toluollal, majd hexánnal kezeltük. Hozam 137 g (7α,17β)3,3-(etilén-ditio)-7-metil-17-(trimetil-szilil-oxi)-ösztr-4én-ll-on. Rf=0,63 (toluol/etil-acetát=6:4).
334 g (metoxi-metil)-trifenil-foszfónium-klorid 6 1 éterben készült szuszpenziójához 0,5 °C-on 600 ml 1,6 mol/l-es butil-lítiumot csepegtettünk. Egyórás keverés után hozzáadtuk 44,6 g (7a,17p)-3,3-(etilén-ditio)7-metil-17-(trimetil-szilil-oxi)-ösztr-4-én-ll-on 1,5 1 dietil-éterben készült oldatát, és a keveréket 24 óra hosszat kevertettük. A szerves oldatot ezután vízzel mostuk, majd szárítottuk. Az oldószer betöményítése után kapott maradékot hexán-metanol-víz (1:0,7:0,3) elegyével ráztuk össze és 15 percig kevertük. A hexános fázis szárítása és bepárlása után 47 g (7α,17β)-3,3(etilén-ditio)-11 -(metoxi-metilén)-7-metil-17-(trimetilszilil-oxi)-ösztr-4-ént nyertünk. Rf=0,50 (hexán/etilacetát 3:1).
265 g (7α,17β)-3,3-(6ΐϊ1έη-0ίΰο)-1 l-(metoximetilén)-7-metil-17-(trimetil-szilil-oxi)-ösztr-4-én 800 ml acetonban készült oldatához 80 ml koncentrált sósavat adtunk, és az elegyet szobahőfokon kevertettük. Egy órás keverés után a keveréket vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázis mosása, szárítása és bepárlása után a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk diklór-metán/aceton=9:1 eluálószer alkalmazásával. Hozam 63 g (7α,11β,17β)-3,3-(είί1έηditio)-17-hidroxil-7-metil-ösztr-4-én-11 -karboxaldehid. Rf=0,38 (toluol/etil-acetát=7:3).
g (7α, 11 β, 17β)-3,3-(εΐϊ1έη-0ϊΙίο)-17-hidroxil-7metil-ösztr-4-én-11-karboxaldehid és 165 ml dihidropirán 1100 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 1,3 g p-toluolszulfonsavat adtunk. Kétórás keverés után a keveréket 5 liter 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázis betöményítése után izoláltuk a (7α,11β,17 β)-3,3-(etilén-ditio)-17-(tetrahidropiraniloxi)-7-metil-ösztr-4-én-ll-karboxaldehidet.
g (7<χ,11β,17β)-3,3-(6η1έη-ύΰϊο)-17-(ΐ60·3ΐπ(ΐΓορίranil-oxi)-7-metil-ösztr-4-én-ll-karboxaldehid, 2 g
HU 220 615 Β1 hidroxil-amin-hidroklorid és 12 ml piridin keverékét egy óra hosszat kevertettük 80 °C-on. Lehűtés után vízbe öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázis kimosása, szárítása és betöményítése után 0,9 g amorf (7α,1 ip,17p)-3,3-(etilén-ditio)-17-(tetrahidropiranil-oxi)-7-metil-ösztr-4-én-ll-karboxaldehid-oximot nyertünk. Rf=0,60 (toluol/etil-acetát=8:2). Az oxim dehidratálása céljából 0,8 g (7α,11β,17β)-3,3-(εό1έηditio)-17-(tetrahidropiranil-oxi)-7-metil-ösztr-4-én-llkarboxaldehid-oximot 8 ml ecetsavanhidriddel reagáltattunk 45 percen keresztül. A reakció során egyidejűleg végbement a 17-tetrahidropirán-éter lecserélődése acetátcsoportra. A reakciókeveréket 50 ml jeges vízbe öntöttük és 30 percig kevertettük. 2 mol/l-es nátrium-hidroxiddal végzett semlegesítés után etil-acetáttal extraháltunk. Hozam 0,75 g (7α,11β,17β)-3,3-(εΙίlén-ditio)-17-(acetil-oxi)-7-metil-ösztr-4-én-ll-karbonitril. Rf=0,58 (toluol/etil-acetát=9:1).
Az acetátfunkció elszappanosítására 0,75 g (7α,11β,17β)-3,3 - (etilén-ditio)-17-(acetil-oxi)-7-metilösztr-4-én-ll-karbonitrilt 30 percig kevertettünk 1 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 20 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz keverékében. Hígítás után a keveréket etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után 0,50 g (7α,11β,17β)-3,3-(εΙι1έη^ίΙίο)-17hidroxil-7-metil-ösztr-4-én-l 1-karbonitrilt nyertünk. Rf=0,34 (toluol/etil-acetát=9:1).
g (7α,11β,17β)-3,3-(είί1έη-ΰϊηο)-17-1ιί(ΐΓθχϊ1-7metil-ösztr-4-én-ll-karbonitril 600 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához először 20 g nátrium-acetátot, majd 85 g piridinium-klór-kromátot adtunk. A reakció 3 órás keverés után vált teljessé. Az oxidálószer feleslegét 40 ml 2-propanol adagolásával távolítottuk el. A keveréket Hy-Flow szűrés után betöményítettük és kromatografáltuk. Hozam 13 g (7α,11β)-3,3(etilén-ditio)-17-oxo-7-metil-ösztr-4-én-11 -karbonitril. Rf=0,75 (toluol/etil-acetát=8:2).
10.5 g kálium-terc-butoxid 60 ml száraz tetrafuránban készült oldatán egy órán át, 0 °C-os acetiléngázt áramoltattunk keresztül, majd hozzácsepegtettük 9,3 g (7α, 11 β)-3,3-(éti lén-ditio)-17-oxo-7-metil-ösztr-4-én11-karbonitril 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A keveréket 0-5 °C-on kevertettük egy óra hosszat, majd beleöntöttük 500 ml telített ammóniumklorid-oldatba, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázis kimosása, szárítása és betöményítése után 9,5 g (7a,l^,17a)-3,3-(etilén-ditio)-17-hidroxil7-metil-19-norpregn-4-én-20-in-l 1-karbonitrilt nyertünk. Rf=0,28 (toluol/etil-acetát=9:1).
6.5 g (7a,l ^,17a)-3,3-(etilén-ditio)-17-hidroxil-7metil-19-norpregn-4-én-20-in-11-karbonitril, 200 ml metanol, 100 ml tetrahidrofurán, 2,4 g kalcium-karbonát, 8,5 ml víz és 35 ml metanol keverékét több óra hosszat refluxáltattuk. Időről időre további metanolmennyiségeket adtunk a reakcióelegyhez. A kiindulási anyag eltűnése után a keveréket lehűtöttük, szűrtük, betöményítettük és kromatografáltuk szilikagéloszlopon. Hozam 2,5 g tiszta (7α, 1 ^,17a)-17-hidroxil-7-metil3-oxo-19-norpregn-4-én-20-in-l 1-karbonitril. Olvadáspont: 234 °C. Rf=0,33 (toluol/etil-acetát=7:3).
4. példa (referencia)
A 3,3,17,17-bisz(etilén-dioxi)-11 -metilén-ösztr-5én molekula 11-metiléncsoportjának hidroborálását a következőképpen végeztük:
2,18 ml 10 mol/l-es bór-hidrid-dimetil-szulfoxidkomplex 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C-on 2,7 ml ciklooktadiént adtunk. Egy órás refluxáltatás után hozzáadtuk 2,7 g 3,3,17,17-bisz(etilén-dioxi)-ll-metilén-ösztr-5-én 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A keveréket 16 óra hosszat kevertettük, utána 10 ml 10%-os nátrium-hidroxiddal kezeltük, majd hozzáadtunk 10 ml 30%-os hidrogénperoxidot. További 4 órás keverés után a keveréket vízbe öntöttük, és a terméket diklór-metánnal extraháltuk. A végső tisztítás kromatografálással történt. Hozam 2 g (11 β)-3,3,17,17-bisz(etilén-dioxi)-11(hidroxi-metil)-ösztr-5-én. Rf=0,25 (toluol/etilacetát=l: 1).
g piridinium-klór-kromát 200 ml diklórmetánban készült szuszpenziójához hozzáadtuk 9,3 g (1 ^)-3,3,17,17-bisz(etilén-dioxi)-l l-(hidroxi-metil)ösztr-5-én 100 ml diklór-metánban készült oldatát. Egy órás keverés után az oxidálószer feleslegét elbontottuk 40 g nátrium-hidrogén-szulfit 200 ml vízben készült oldatával, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Szárítás és a szerves fázis betöményítése után a maradékot kromatográfíával tisztítottuk. Hozam 5,4 g (11β)3.3.17.17- bisz(etilén-dioxi)-ösztr-5-én-11 -karboxaldehid. Rf 0,50 (hexán/etil-acetát=1:1). 44 ml hexánban készült 1,6 mol/l-es butil-lítium-oldatot csepegtetünk 24,4 g klór-metil-trifenil-foszfónium-klorid 500 ml éterben készült szuszpenziójához. 15 perc keverés után hozzácsepegtettük 5,4 g (1 ^)-3,3,17,17-bisz(etiléndioxi)-ösztr-5-én-ll-karboxaldehid 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. 12 óra múlva a keveréket 0,5 1 vízbe öntöttük, a szerves fázist elválasztottuk, kimostuk, szárítottuk és betöményítettük. A bepárlási maradék kromatografálása után a hozam 3,7 g E/Z (11β)3.3.17.17- bisz(etilén-dioxi)-11 -(2-klór-etenil)-ösztr-5én. Rf=0,4 (hexán/etil-acetát=7:3).
A 920 mg lítiumból és 130 ml folyékony ammóniából készített lítium-amid-szuszpenziót -45 °C-on hozzáadtuk 3,6 g (11β)-3,3,17,17-bisz(etilén-dioxi)-l l-(2klór-etenil)-ösztr-5-én 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. Egyórás keverés után a reagens feleslegét 15 g ammónium-klorid adagolásával bontottuk el, majd elpárologtattuk az ammóniát. A maradékot diklórmetán és víz keverékével ráztuk össze. A szerves fázis elválasztása, szárítása, betöményítése és kromatografálása után a hozam 1,8 g (l^)-3,3,17,17-bisz(etiléndioxi)-ll-etinil-ösztr-5-én. Olvadáspont: 200 °C. Rf=0,45 (hexán/etil-acetát=7:3).
g (l^)-3,3,17,17-bisz(etilén-dioxi)-ll-etinilösztr-5-én, 200 ml aceton, 100 ml metanol és 100 ml tetrahidrofurán keverékét 5 ml 6 mol/1 sósavval kezeltük, majd éjszakán át kevertettük. Nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadása után a keveréket betöményítettük, és a maradékot kromatografáltuk. Hozam 5,1 g (11β)ll-etinil-ösztr-4-én-3,17-dion. Rf=0,48 (hexán/etilacetát =1 : 1).
HU 220 615 Bl
2,7 g kálium-terc-butoxid 12 ml tetrahidrofuránban készült oldatát és 5 ml terc-butanolt nitrogénatmoszférába helyeztünk, majd 0 °C-on 1,5 óra hosszat acetiléngázt áramoltattunk az oldaton keresztül. Ezt követően 1,85 g (11β)-1 l-etinil-ösztr-4-én-3,17-dion 5 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját adagoltuk az oldatba, és a keverést további egy óra hosszat folytattuk. Ekkor a keveréket 200 ml vízzel hígítottuk, 2 mol/1 sósav hozzáadásával semlegesítettük, etil-acetáttal extraháltuk, az etil-acetátot szárítottuk és betöményítettük. A maradék kromatografálása után a hozam 1,6 g (11β,17α)1 l-etenil-17-hidroxil-19-norpregn-4-én-20-in-3-on. Olvadáspont: 168 °C. Rf=0,60 (hexán/etil-acetát= 1:1).
5. példa ml borán-metil-szulfid (10 mol/l-es tetrahidrofuránban készült oldat) 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatába 5 ml 1,5-ciklooktadiént csepegtettünk. Egyórás keverés után hozzácsepegtettük 5 g llbeta-vinil3.3.17.17- bisz(etilén-dioxi)-ösztr-5-én [(llbeta)3.3.17.17- bisz(etilén-dioxi)-ll-etinil-ösztr-5-én szelektív Lindlar-hidrogénezésével előállítva] 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. További egyórás keverés után 20 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 20 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adagoltunk az elegyhez. Éjszakán át kevertettük a reakcióelegyet, majd etil-acetáttal extraháltuk, és a terméket kromatográfiásan tisztítottuk. Hozam 3,4 g l^-(2-hidroxi-etil)3.3.17.17- bisz(etilén-dioxi)-ösztr-5-én. Olvadáspont: 190 °C.
g l^-(2-hidroxi-etil)-3,3,17,17-bisz(etiléndioxi)-ösztr-5-én 7 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -30 °C-on hozzáadtunk először 500 mg 2,6-diterc-butil-piridint, majd 800 mg trifluor-metánszulfonsavanhidridet. A reakcióelegyet további 15 percig kevertettük -30 °C-on, majd hozzáadtuk 10 ml 1 mol/l-es tetrabutil-ammónium-klorid tetrahidrofurános oldatát, a keverést szobahőfokon folytattuk 2 óra hosszat, majd beleöntöttük 30 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves terméket kromatográfiásan tisztítottuk. Hozam 600 mg l^-(2-fluor-etil)-3,3,17,17-bisz(etilén-dioxi)-ösztr-5-én. Olvadáspont: 196 °C.
580 mg l^-(2-fluor-etil)-3,3,17,17-bisz(etiléndioxi)-ösztr-5-én 3 ml aceton és 3 ml tetrahidrofurán keverékében készült oldatához 6 ml 3 mol/l-es sósavat adtunk. Kétórás keverés után nátrium-hidrogén-karbonátot és vizet adagoltunk az oldatba, és a terméket etilacetáttal extraháltuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot diizopropil-éterrel kezeltük. Hozam 400 mg l^-(2-fluor-etil)-ösztr-4-én-3,17-dion. Olvadáspont : 85 °C.
0,7 g kálium-terc-butoxid 5 ml tetrahidrofuránban és 1 ml terc-butanolban készült oldatába acetiléngázt vezettünk. 15 perc elteltével hozzáadtuk 400 mg 11β(2-fluor-etil)-ösztr-4-én-3,17-dion 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. 15 perc keverés után az oldatot vízbe öntöttük, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Az izolált szerves anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk és éterrel kezeltük. Hozam 320 mg (11β,17α)I l-(2-fluor-etil)-l 7-hidroxi-19-norpregn-4-én20-in-3-on. Olvadáspont: 212 °C.
6. példa
Lítium-diizopropil-amid (250 mg diizopropilaminból és 1,6 ml 1,6 mol/l-es butil-lítium-hexán oldatból előállítva) 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -50 °C-on hozzáadtuk 600 mg difluor-metildifenil-foszfin-oxid 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. 15 perces keverés után hozzáadagoltuk (11 β)3.3.17.17- bisz(etilén-dioxi)-ösztr-4-én-ll-karboxaldehid 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatát, majd az elegyet éjszakán át szobahőfokon kevertettük. Utána az oldatot vízbe öntöttük, a terméket etil-acetáttal extraháltuk, majd kromatográfiásan tisztítottuk. Hozam 465 g
II β-(2,2^ίί1ηθΓ-εΐεηί1)-3,3,17,17-bisz(etilén-dioxi)ösztr-5-én. Olvadáspont: 180-181 °C.
430 mg fenti termék 3 ml acetonban és 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 2 ml 4 mol/1 sósavval kezeltük. Két órás keverés után a keveréket szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A kapott szerves anyagot diizopropil-éterből kristályosítottuk át. Hozam 270 g l^-(2,2-difluoretilén)-ösztr-4-én-3,17-dion. Olvadáspont: 150 °C.
0,48 g kálium-terc-butoxid 5 ml tetrahidrofurán és 0,5 ml terc-butanol keverékében készült oldatán 15 percig acetiléngázt áramoltattunk keresztül, majd hozzáadagoltuk 250 mg l^-(2,2-difluor-etilén)-ösztr-4-én3.17- dion 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. 15 perc elteltével az elegyet vízre öntöttük, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Az izolált terméket diizopropil-éterrel kezeltük. Hozam 160 mg (11β,17α)11 -(2,2-difluor-etenil)-17-hidroxi-19-norpregn-4-én20-in-3-on. Olvadáspont: 196 °C.
7. példa
E/Z (11 β)-3,3,17,17-bisz(etilén-dioxi)-11 -(2-klóretenil)-ösztr-4-én keverékét szilikagéloszlopon elválasztva tiszta E-izomert (olvadáspont 143 °C) és Z-izomert (olvadáspont 182 °C) nyertünk. 3 g (11β,Ε)-3,3,17,17bisz(etilén-dioxi)-l l-(2-klór-etenil)-ösztr-4-én 20 ml acetonban készült oldatát 3 ml tömény sósavval kezeltük egy órán keresztül, majd nátrium-hidrogén-karbonátoldattal történő semlegesítés és etil-acetáttal végzett extrakció után nyertük a kívánt diketont, (11β,Ε)-11-(2klór-etenil)-ösztr-4-én-3,17-diont (2,3 g). Ezt a terméket feloldottuk 10 ml tetrahidrofuránban és hozzácsepegtettük kálium-acetilid 14 ml tetrahidrofuránban és 3 ml terc-butanolban készült oldatához (a kálium-acetilid előállítás úgy történt, hogy 2,9 g kálium-terc-butoxid fenti terc-butanol-tetrahidrofiiránban készült oldatába acetiléngázt vezettünk be). Félórás keverés után a keveréket vízbe öntöttük, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves anyagot kromatográfiásan tisztítottuk. Hozam 1,9 g (11 β,Ε, 17α)-11-(2-klór-etenil)-17-hidroxi-l 9norpregn-4-én-20-in-3-on. Olvadáspont: 180 °C.
8. példa
A fenti eljárással még a következő vegyületeket állítottuk elő:
HU 220 615 Bl
Rí r2 r3 r4 r5 Olvadáspont (°C)
0 -OH -C=CH -CN -ch3 234
0 -OH -C=CH -C=N -H 208
0 -OH -C=CH (Z)-CH=CHF -H 215
0 -OH -C=CH -CH2CH2F -ch3 151
0 -OH -C=CH -ch=chf2 -ch3 169
0 -OH -C=CH -(E)=CH-CH3 -ch3 235
0 -OH -C=CH -ch2ch2f -H 212
0 -OH -C=CH -ch=cf2 -H 196
0 -OH -C=CH (E)-CH=CHC1 -H 180
0 -OH -C=CH (Z)-CH=CHC1 -H 186
h2 -OH -teCH -C=CH -ch3 116
h2 -OH -C=CH (E)=CHC4H9 -ch3 120
h2 -OH -C=CH -CN -ch3 172
h2 -OH C=CH -C2H5 -ch3 120
h2 -OH -C=CH -ch2och3 -ch3 134
h2 -OH -C=CH =c=ch2 -ch3 135
9. példa (referencia)
Az előállított tabletta összetétele a következő volt: (11 β, 17α)-17-hidroxil-11 -etil19-norpregn-4-én-20-in-3-on 2,5 mg keményítő 10 mg aszkorbil-palmitát 0,2 mg magnézium-sztearát 0,5 mg laktózzal kiegészítve 100 mg-ra
Az alapgranulátumhoz összekevertük a laktózt a keményítővel. A maradék keményítőből vizes szuszpenziót készítettünk és hozzáadtuk a keverékhez. Az egészet granuláltuk és megszárítottuk. Ezt az alapgranulátumot kevertük össze az aszkorbil-palmitáttal és a hatóanyaggal, szitáltuk, finoman elkevertük a magnézium-sztearáttal, majd tablettáztuk.
10. példa (referencia)
A 9. példa szerinti összetétellel rendelkező tabletta, azzal a különbséggel, hogy a hatóanyaga (11β,17α)11 -etinil-17-hidroxil-19-norpregn-4-én-20-in-3-on.
11. példa (referencia)
Előállítottunk egy 9. példa szerinti összetétellel rendelkező tablettát, azzal a különbséggel, hogy a hatóanyaga a (7α,11β,17α)-1 l-metilén-17-hidroxil-7-metil-19-norpregn-4-én-20-in volt. A hatóanyagot először elkevertük a laktóz és aszkorbil-palmitát 10%-ával, majd ezt a keveréket kevertük össze a laktózzal, keményítővel és a keményítőszuszpenzióval. A keveréket szárítottuk, finoman elkevertük magnézium-sztearáttal és tablettáztuk.
12. példa (referencia)
Az előállított kapszula összetétele a következő volt:
(11 β, 17α)-11 -etil-17-hidroxil19-norpregn-4-én-20-in-3-on 2,5 mg keményítő 10 mg aszkorbil-palmitát 0,2 mg magnézium-sztearát 0,5 mg
Avicel-lel kiegészítve 100 mg-ra
A komponenseket a 9. példában ismertetett módszer szerint kevertük össze, granuláltuk és zselatinkap40 szulákba töltöttük.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    45 1. Az (I) általános képletű szteroidok - a képletben
    a) Rj jelentése oxigénatom;
    R2 jelentése hidroxilcsoport;
    R3 jelentése C2_6 alkinilcsoport;
    R4 jelentése
    50 CN,
    C2 6 alkilcsoport vagy C2_6 alkenilcsoport, melyek egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak;
    R5 jelentése hidrogénatom vagy C|_6 alkilcsoport; 55 vagy
    b) Rj jelentése két hidrogénatom;
    R2 jelentése hidroxilcsoport;
    R3 jelentése C2_6 alkinilcsoport;
    R4 jelentése
    CN,
    HU 220 615 Bl
    C2_6 alkil-, C2_6 alkenil-, C2_6 alkinil- vagy C2_6 alkilidéncsoport, melyek adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak, vagy (C16 alkoxi)-(Cj_6 alkil)-csoport;
    Rs jelentése Cj_6 alkilcsoport; vagy
    c) Rj jelentése oxigénatom;
    R2 jelentése hidroxilcsoport;
    R3 jelentése etinilcsoport;
    R4 jelentése etilidéncsoport;
    R5 jelentése metilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű szteroidok, ahol Rj jelentése oxigénatom, R2 jelentése hidroxilcsoport, R3 jelentése etinilcsoport, R4 jelentése 2-fluor-etil- vagy 2-fluor-etenil-csoport, és R5 jelentése hidrogénatom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű szteroidok, ahol Rj jelentése két hidrogénatom, R2 jelentése hidroxilcsoport, R3 jelentése etinilcsoport, R4 jelentése 2-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkilidéncsoport, ahol az összes fenti csoport lehet fluoratommal szubsztituált, és R5 jelentése metilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű szteroidok közül a (7a,llE,17a)-ll-etilidén-17-hidroxi-7metil-19-norpregn-4-en-20-in-3-on.
  5. 5. Gyógyászati készítmény, amely egy vagy több, az 1 -4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely menopauzális panaszok kezelésére vagy megelőzésére alkalmas formában van kiszerelve.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely oszteoporózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas formában van kiszerelve.
HU9501940A 1993-02-08 1994-02-04 Menopauzális panaszok kezelésére alkalmas szteroidok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények HU220615B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93200332 1993-02-08
PCT/EP1994/000348 WO1994018224A1 (en) 1993-02-08 1994-02-04 Steroids for treating menopausal complaints

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501940D0 HU9501940D0 (en) 1995-09-28
HUT72971A HUT72971A (en) 1996-06-28
HU220615B1 true HU220615B1 (hu) 2002-03-28

Family

ID=8213615

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501940A HU220615B1 (hu) 1993-02-08 1994-02-04 Menopauzális panaszok kezelésére alkalmas szteroidok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU0102320A HU0102320D0 (en) 1993-02-08 1994-02-04 Use of steroids for the treatment of menopausal complaints

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0102320A HU0102320D0 (en) 1993-02-08 1994-02-04 Use of steroids for the treatment of menopausal complaints

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0682672A1 (hu)
JP (1) JPH08506116A (hu)
KR (1) KR100364113B1 (hu)
CN (1) CN1046735C (hu)
AU (1) AU4675897A (hu)
BR (1) BR9405825A (hu)
CA (1) CA2155532A1 (hu)
FI (1) FI114101B (hu)
HU (2) HU220615B1 (hu)
NO (1) NO308583B1 (hu)
NZ (1) NZ261581A (hu)
PL (1) PL182901B1 (hu)
RU (1) RU2172740C2 (hu)
WO (1) WO1994018224A1 (hu)
ZA (1) ZA94715B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW403736B (en) * 1997-02-21 2000-09-01 Akzo Nobel Nv Steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity
NZ506115A (en) * 1998-03-09 2003-07-25 Akzo Nobel Nv Contraceptive kit containing a compound with both estrogenic and progestagenic activity
PL353826A1 (en) * 1999-09-06 2003-12-01 Akzo Nobel N.V.Akzo Nobel N.V. Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11
SK882003A3 (en) 2000-07-28 2003-07-01 Akzo Nobel Nv 16alpha-substituted steroid compounds, pharmaceutical composition comprising same and their use
UA89964C2 (ru) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
EP3865501A1 (en) * 2016-03-03 2021-08-18 Crystal Pharma, S.A.U. New intermediates for the preparation of 11-methylene steroids

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325520A (en) * 1965-12-08 1967-06-13 Searle & Co (optionally 17-hydrocarbon-substituted) 11, 13beta-dialkylgon-4-en-3-ones and esters corresponding
US3465010A (en) * 1966-11-22 1969-09-02 Searle & Co 17 - (unsaturated hydrocarbon - substituted) 11,13beta - dialkylgon -4 - ene - 3,17beta-diols and esters thereof
NL175063C (nl) * 1972-12-09 1984-09-17 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van 11,11-alkylideensteroiden, werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten en gevormde farmaceutische preparaten.
US3927046A (en) * 1972-12-09 1975-12-16 Akzona Inc Novel 11,11-alkylidene steroids
NL7317358A (nl) * 1973-12-19 1975-06-23 Akzo Nv Nieuwe 11(beta)-alkylsteroiden van de oestraanreeks.
NL7701384A (nl) * 1977-02-10 1978-08-14 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks.
AU532512B2 (en) * 1979-09-07 1983-10-06 Upjohn and Horton Anti-allergenic compounds for bone mineral resorption
US4826831A (en) * 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
AU572589B2 (en) * 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
NL8502571A (nl) * 1985-09-20 1987-04-16 Akzo Nv Steroiden met immunomodulerende eigenschappen.
DE3702383A1 (de) * 1987-01-23 1988-08-04 Schering Ag 11ss-alkinylestrene und -estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
HUT52382A (en) * 1988-03-14 1990-07-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising as active ingredient unsubstituted progestin in 19-position and estrogen in the given case
ES2062191T3 (es) * 1990-06-14 1994-12-16 Henning Berlin Gmbh Preparados de capsulas enchufables, rellenos de liquido.
AU8166191A (en) * 1990-08-10 1992-02-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Method for treatment of bone wasting diseases

Also Published As

Publication number Publication date
RU2172740C2 (ru) 2001-08-27
BR9405825A (pt) 1995-12-05
AU682170B2 (en) 1997-09-25
CN1046735C (zh) 1999-11-24
PL310125A1 (en) 1995-11-27
CA2155532A1 (en) 1994-08-18
AU4675897A (en) 1998-02-19
FI114101B (fi) 2004-08-13
HU0102320D0 (en) 2001-08-28
NZ261581A (en) 1997-06-24
NO953089L (no) 1995-10-06
NO953089D0 (no) 1995-08-07
KR100364113B1 (ko) 2003-04-08
FI953747A0 (fi) 1995-08-07
AU6039494A (en) 1994-08-29
WO1994018224A1 (en) 1994-08-18
HU9501940D0 (en) 1995-09-28
NO308583B1 (no) 2000-10-02
HUT72971A (en) 1996-06-28
CN1117735A (zh) 1996-02-28
JPH08506116A (ja) 1996-07-02
PL182901B1 (pl) 2002-03-29
EP0682672A1 (en) 1995-11-22
ZA94715B (en) 1994-10-24
FI953747A (fi) 1995-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4814327A (en) 11 β-(4-isopropenylphenyl)estra-4,9-dienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
EP1272504B1 (de) 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene
EP0549041B1 (en) 17-Spirofuran-3&#39;-ylidene steroids
EP0404283B1 (de) 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
HU191131B (en) Process for preparing 13-alpha-alkyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing such compounds
HU208021B (en) Process for producing 13-alyl-11-beta-phenyl-gonane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5244886A (en) 11β-phenyl-14βH steroids
EP0347370A2 (de) 10beta, 11beta-überbrückte Steroide
JPH0216760B2 (hu)
HU220615B1 (hu) Menopauzális panaszok kezelésére alkalmas szteroidok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1131336A1 (en) Estrogenic estra-1,3,5(10)-trienes with differential effects on the alpha and beta estrogen receptors, having a linear hydrocarbon chain of from 5-9 carbon atoms in position 11
JPH069685A (ja) １７位にメチレンラクトン基を含有する新規なステロイド、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
US5710144A (en) C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints
JPS62158300A (ja) １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法
EP0565553B1 (de) 6,7-MODIFIZIERTE 11$g(b)-ARYL-4-ESTRENE
SK3282002A3 (en) Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11
JPH05509287A (ja) １１β―置換１６α，１７α―メチレン―エストラ―４，９―ジエン―３―オン
RU2147306C1 (ru) 15,15-диалкилстероидные соединения, способ их получения, соединения и способ их получения
US6258803B1 (en) C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints
Cleve et al. Beneficial effects of fluorine in the anti-progestin ZK 230211
US4022892A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
AU682170C (en) Steroids for treating menopausal complaints
US3983112A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
IE67321B1 (en) 14alpha, 17alpha-ethano-16alpha-hydroxy-estratrienes
JPS6361958B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees