FI114101B

FI114101B - Menetelmä vaihdevuosivaivojen hoitoon käyttökelpoisten steroidien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI114101B
Application number: FI953747A
Authority: FI
Inventors: Hubert Jan Josef Loozen; Lodewijk Pieter Cornelis Schot; Der Werf-Pieters Jane Marg Van
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 1993-02-08
Filing date: 1995-08-07
Publication date: 2004-08-13
Also published as: RU2172740C2; BR9405825A; AU682170B2; CN1046735C; PL310125A1; CA2155532A1; AU4675897A; HU0102320D0; NZ261581A; NO953089L; NO953089D0; KR100364113B1; FI953747A0; AU6039494A; WO1994018224A1; HU9501940D0; NO308583B1; HU220615B1; HUT72971A; CN1117735A

Description

114101

Menetelmä vaihdevuosivaivojen hoitoon käyttökelpoisten steroidien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä steroidien valmis-5 tamiseksi vaihdevuosivaivojen hoitamiseksi tai ennalta ehkäisemiseksi, erityisesti luun haurastumisen hoitamiseksi tai ennalta ehkäisemiseksi.

Esimerkiksi lljS-alkyylisteroidi on tunnettu US-pa-tenttijulkaisusta 3 983 144. Näillä steroideilla on kuvattu 10 olevan mielenkiintoista hedelmällisyyttä vastustavaa aktiivisuutta. Muita ll/?-alkyylisteroideja, joilla on anabolista, androgeenistä ja progestationaalista aktiivisuutta, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 325 520. Vastaavia proges-tationaalisia yhdisteitä kuukautisten ja ovulaation kont-15 rolloimiseksi on edelleen kuvattu AU-patenttihakemuksessa 6614974, EP-patenttihakemuksessa 0 145 493 ja US-patentti-julkaisussa 3 465 010. Steroidit, joissa on tyydyttymättö-miä hiilivetyryhmiä steroidirakenteen asemassa 11, ovat tunnettuja US-patenttijulkaisusta 4 292 251, joka kuvaa 20 uterotrooppista ja munasolun irtoamista inhiboivaa aktiivisuutta, ja edellä mainitusta EP-patenttihakemuksesta 0 145 493.

Nyt on havaittu, että yhdisteitä, joilla on yleinen kaava: R^/3 25 jossa

Ri on 0, tai kaksi vetyatomia; R2 on hydroksi, valinnaisesti eetteröity tai este- röity; 30 R3 on (2-6 Oalkynyyli, valinnaisesti substituoitu hydroksi11a; 2 114101 R4 on CN tai yksi hiilivetyryhmä valittuna ryhmästä (2-6 C)alkyyli, (1-6 Oalkoksi, (2-6 Oalkenyyli, (2-6 C)-alkynyyli ja (2-6 C)alkylideeni, joista kukin mainituista hiilivetyryhmistä voi olla valinnaisesti substituoitu halo-5 geenillä, hydroksilla tai (1-6 C)alkoksilla; ja

Rs on vety tai (1-6 Oalkyyli, voidaan käyttää vaihdevuosivaivojen hoidossa tai ennalta ehkäisyssä ja erityisesti luun haurastumisen hoidossa tai ennalta ehkäisyssä.

10 Eräs vakavimmista vaihdevuosivaivoista on luukato (osteoporosis), joka on luonteenomainen naisille. Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä pystytään estämään luukatoa ja mahdollisesti kasvattamaan luumassaa ja lisäksi pystyy hoitamaan vaihdevuosivai-15 voja. Edullisesti näillä yhdisteillä on voimakasta estrogeenistä ja heikkoa tai olematonta androgeenistä aktiivisuutta. Edullisilla yhdisteillä on lisäksi edullisia verenvuodon aikaansaavia ominaisuuksia, eivätkä ne aiheuta kohdun limakalvon lisäkasvua ja niillä on edullinen HDL/LDL 20 (korkea/alhainen lipiditiheys) -suhde.

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien steroidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, jossa:

Ri on O; R2 on hydroksi, valinnaisesti eetteröity tai este- 25 röity; R3 on (2-6 C)alkynyyli, valinnaisesti substituoitu hydroksilla; R4 on CN, (2-6 C) alkyyli, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, tai (2-6 Oalkenyyli, joka on va-30 linnaisesti substituoitu halogeenilla; ja R5 on vety tai (1-6 Oalkyyli; tai jossa:

Ri on kaksi vetyatomia; R2 on hydroksi, valinnaisesti eetteröity tai este- 35 röity; 3 114101 R.3 on (2-6 Oalkynyyli, joka on valinnaisesti sub-stituoitu hydroksilla; R4 on CN tai yksi hiilivety ryhmistä, valittuna ryhmästä (2-6 Oalkyyli, (1-6 C)alkoksi, (2-6 C)alkenyyli, 5 (2-6 Oalkynyyli ja (2-6 C) alkyl ideeni, joista mainituista hiilivetyryhmistä jokainen voi olla valinnaisesti substitu-oitu halogeenilla, hydroksilla tai (1-6 C)alkoksilla; ja

Rs on (1-6 Oalkyyli, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 11-keto-steroidit, joilla on yleinen kaava: *1/3 'v, 10 jossa

Ri on O; R2 on hydroksi, joka on valinnaisesti eetteröity tai esteröity; 15 R3 on (2-6 Oalkynyyli, joka on valinnaisesti sub- stituoitu hydroksilla; ja

Rs on vety tai (1-6 Oalkyyli; tai jossa

Ri on kaksi vetyatomia; 20 R2 on hydroksi, joka on valinnaisesti eetteröity tai esteröity; R3 on (2-6 Oalkynyyli, joka on valinnaisesti sub-stituoitu hydroksilla; ja R5 on (1-6 Oalkyyli; 25 jotka aktiiviset ryhmät on valinnaisesti suojattu, konden-soidaan Wittig (kaltaisella) -yhdisteellä, jolla on kaava R4IR4,,CH-W, jossa R4,R4"C muodostaa ryhmän R4, joka on valinnaisesti halogeeni, hydroksi tai (1-6 C)alkoksi substi-tuoitu (2-6 C)alkylideeniryhmä, kuten edellä on määritetty 30 tai R4,,,Li, jossa R4' ' ' on (2-6 Oalkyyli tai (2-6 C)alke- 4 114101 nyyli, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, hydroksi tai (1-6 Oalkoksi, joissa reaktiiviset ryhmät voivat olla suojattuja suojaryhmillä, jotka ovat tunnettuja alalla ja W on Wittig-, Wittig-Horner- tai Peterson- * 5 kaltainen ryhmä, mitä valinnaisesti seuraa halogenointi ja dehydraatio tai hydrataatio, minkä jälkeen saatu yhdiste muutetaan nitriiliksi tai kondensoidaan Wittig (kaltaisella) -yhdisteellä, jolla on kaava R6W, jossa W on kuten edellä on määritetty ja R6 on riippumattomasti vety, halo-10 geeni tai (1-6 Oalkyyli, mitä seuraa hydroboraus, mitä valinnaisesti seuraa alkylointi, halogenointi tai halogenointi ja dehydrohalogenointi tai (osittainen) hydraus, minkä jälkeen läsnä olevat suojaryhmät poistetaan.

Esillä oleva keksintö koskee myös menetelmää 7a, 15 11E, 17a)-ll-etylideeni-17-hydroksi-7-metyyli-19-norpregn-

4-en-20-yn-3-oni valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista, että 11-ketosteroidi, jolla on kaava III

° h^%#

III

20 joka 17-hydroksiryhmä on suojattu suojaryhmällä, kondensoidaan Wittig (kaltaisella) -yhdisteellä, jolla on kaava CH3-CH2-W, jossa W on Wittig, Wittig-Horner tai Peterson-kaltäinen ryhmä, minkä jälkeen suojaryhmä poistetaan.

25 Steroidit, joilla on yleinen kaava I, jossa Ri on O; R2 on hydroksi; R3 on etynyyli; R4 on 2-fluorietyyli tai 2-fluorietenyyli; ja R5 on vety, ovat edullisia menetelmällä valmistettuja steroideja.

Muita edullisia menetelmällä valmistettavia ste-30 roideja ovat steroidit, joilla on yleinen kaava I, jossa Ri on kaksi vetyatomia; R2 on hydroksi; R3 on etynyyli; R4 on (2-6 Oalkyyli, (2-6 C) alkylideeni tai (2-6 Oalkenyyli, 5 114101 joista ryhmistä jokainen voi olla substituoitu fluorilla; ja Rs on metyyli.

R2:n määritelmässä OH-ryhmä voi olla eetteröity tai esteröity. Termi eetteröity tarkoittaa, että hydroksiryhmä 5 on eetteröity alemmalla alkyyliryhmällä, jossa on edullisesti 1-6 hiiliatomia, kuten metyylillä, etyylillä, pro-pyylillä, sek-butyylillä ja vastaavilla. Termi esteröity tarkoittaa, että hydroksiryhmä on esteröity alemmalla al-kanoyyliryhmällä, jossa on edulisesti 2-6 hiiliatomia, 10 kuten asetyylillä, propionyylillä ja vastaavilla. Periaatteessa mikä tahansa esteriryhmä kelpaa, kunhan esteriryhmä lohkeaa, kun yhdistettä annetaan in vivo.

(1-6 C)aikyyliryhmä kaavan I määritelmässä on haarautunut tai haarautumaton alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 15 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, tert-butyyli, pentyyli ja heksyyli. Edullisesti alkyyliryhmä on metyyli (erityisesti Rs:lie) ja etyyli (erityisesti R4:lle). Termillä (2-6 Oalkyyli on sama merkitys lukuun ottamatta metyyliä.

20 (2-6 C) aikenyyliryhmä on haarautunut tai haarautu maton alkenyyliryhmä, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, kuten vinyyli, 2-propenyyli ja 1,3-butadienyyli.

(2-6 C)alkynyyliryhmä on haarautunut tai haarautumaton alkynyyliryhmä, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, kuten 25 etynyyli, propynyyli, butynyyli ja vastaavat.

(2-6 C)alkylideeniryhmä on haarautunut tai haarautumaton alkylideeniryhmä, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, kuten etylideeni, propylideeni, 2-metyylipropylideeni ja vastaavat .

30 Termi halogeeni käytettynä kaavan I määritelmässä tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. Fluori on edullinen halogeeni.

Termi (1-6 C)alkoksi tarkoittaa alkoksiryhmää, jonka alkyyliosa on (1-6 C) alkyyliryhmä, kuten edellä on mää-35 ritetty.

6 114101

Termi (2-7 C)alkoksialkyyli on (1-6 C)aikyyliryhmä, kuten edellä on määritetty, substituoituna (1-6 Oalkoksi-ryhmällä, kuten edellä on määritetty, hiiliatomien kokonaislukumäärän ollessa 2 - 7.

5 Sopivia menetelmässä käytettäviä reagensseja ovat trifenyylifosforaanit, kuten R4'R4' ' CH-P (Hai) Ph3 ja vastaavat ja sopivia Peterson- reagensseja ovat esimerkiksi tri-metyylisilaanireagenssit, kuten R4 1R4 1 1C (MgHal) Si (CH3) 3, jossa Hai on halogeeni, kuten kloori tai bromi.

10 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistet tuja stereoideja voidaan käyttää estämään ja hoitamaan estrogeenin vajavuudesta aiheutuvia häiriöitä, kuten vaihde-vuosivaivoja, kuten on osoitettu estrogeenillä indusoidussa luukatokokeessa. Tässä kokeessa nuorilta täysikasvuisilta 15 naaraspuolisilta Wistar-rotilta poistetaan munasarjat ja käsitellään koeyhdisteellä yksi kuukausi. Yhden kuukauden kuluttua veri kerätään ja litium-hepariini plasmassa luun turnover -parametri (osteokalsiini) määritetään Verhaeghe et al-.in menetelmän mukaisesti, J. Endrocrinol., 120, 143 -20 151. Ruumiinavauksessa oikea reisiluu katkaistaan ja luun kasvualueen etäisemmän osan luutiheys määritetään käyttäen röntgendensitometriä. Luun tiheys, millimetreinä alumiinie-kvivalenttia, ilmoitettiin prosenttiosuutena suhteessa koskemattoman kontrolliryhmän prosenttiosuuteen, joka on mää-25 ritelmän mukaan 100 %, ja kontrolliryhmän, jolta munasarjat on poistettu, prosenttiosuuteen, joka on 0 % määritelmän mukaan.

Osteokalsiiniarvo määritettiin 100 %:na ryhmälle, jolta munasarjat oli poistettu ja 0 %:na koskemattomalle 30 ryhmälle. Aktiiviset yhdisteet inhiboivat luun haurastumista ja täten niillä on osteokalsiiniarvo, joka on pienempi .

kuin 100 %. Taulukko I kuvaa tämän kokeen tuloksia.

7 114101

Taulukko I

-- I

Annos Luu- Osteo-

RjL R2 R3 R4 R5 tiheys kalsiini (μ?) (%) (%)

Vertailu: O OH C=CH H H 1000 24 55 Tämä keksintö: O OH CsCH C2H5 H 64 94 -117 O OH C^CH CH2C1 H 10 57 -78 0 OH C=CH CH2OCH3 H 250 66 -45 O OH C=CH CH=CH2 H 100 48 -52 O OH CeCH CsCH H 250 115 -117 O OH C=CH C=N H 1000 113 -35 O OH CsCH CH2=CH CH3 1000 90 -80 O OH CsCH OCH3 H 1000 73 -46 0 OH C=CH CH3 H 125 81 O OH CsCH CH2CH2F H 500 93 -59 O OH CsCH (E)=CHCH3 H 64 86 O OH CsCH CsN H 125 119 -66 O OH CsCH c2H5 CH3 250 115 H2 OH CsCH CH3 H 1000 80 -54 H2 OH CsCH CH2C1 H 10 43 -72 H2 OH CsCH CH2C1 H 100 81 -112 H2 OH CsCH CH=CH2 CH3 1000 124 -80 H2 OH CsCH CsCH H 32 66 -17 1 2 3 4 5 6 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistet 2 tuja yhdisteitä voidaan antaa suoliston kautta tai ruoansu 3 latuskanavan ulkopuolisesti ja ihmisille edullisesti päi 4 vittäisenä annoksena 0,001 - 10 mg/kg elopainoa. Sekoitet 5 tuna farmaseuttisesti sopivien apuaineiden kanssa, esim.

6 kuten on kuvattu standardiviitteessä, Gennaro et ai., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. painos, Mack Publishing Company, 1990, katso erityisesti osa 8: Pharma ceutical Preparations and Their Manufacture) yhdisteet voi- 8 114101 daan puristaa kiinteiksi yksikköannoksiksi, kuten pillereiksi, tableteiksi, tai ne voidaan valmistaa kapseleiksi tai peräpuikoiksi. Farmaseuttisesti sopivien nesteiden avulla yhdisteet voidaan myös antaa injektiovalmisteena 5 liuoksen, suspension, emulsion muodossa, tai suihkeena, esim. nenäsuihkeena. Yksikköannosten valmistamiseksi esim. tableteiksi tavallisten lisäaineiden, kuten täyteaineiden, väriaineiden, polymeeristen sideaineiden ja vastaavien, käyttö on mahdollista. Yleensä voidaan käyttää mitä tahansa 10 farmaseuttisesti hyväksyttävää lisäainetta, joka ei estä vaikuttavien yhdisteiden toimintaa.

Sopivia kantoaineita, joiden kanssa koostumukset voidaan antaa, ovat laktoosi, tärkkelys, selluloosajohdannaiset ja vastaavat tai niiden seokset käytettyinä sopivina 15 määrinä.

Keksintöä kuvataan nyt seuraavien esimerkkien avul la .

Esimerkki 1

Liuokseen, jossa oli 115 g (7a, Ilot)-ll-hydroksi-7-20 metyyliestr-4-eeni-3,17-dionia 5 l:ssa asetonia, lisättiin tipoittain 0,5 °C:ssa 110 ml 8 N kromihappoa. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin 50 ml propanoli-2:ta ja 15 minuuttia myöhemmin seos väkevöitiin osittain ja laimennettiin 3 1:11a vettä. Useiden tuntien sekoittamisen jälkeen 25 sakka suodatettiin, otettiin talteen pieneen tilavuuteen dikloorimetaania ja kuivattiin natriumsulfaatilla antamaan orgaanisen liuottimen haihduttamisen jälkeen 107 g triketo-ni (7a)-7-metyyliestr-4-eeni-3,11,17-trionia. Rf = 0,54 (tolueeni-etyyliasetaatti 4-6 tilav/tilav.).

9 114101

Seosta, jossa oli 115 g (7a)-7-metyyliestr-4-eeni- 3,11,17-trionia, 8 g p-tolueenisulfonihappoa ja 40 ml etaaniditiolia 1 l:ssa absoluuttista etanolia, palautus-jäähdytettiin yksi tunti. Jäähdyttämisen jälkeen seos lai-5 mennettiin 1 1:11a vettä ja sekoitettiin kylmässä useita tunteja. Sakka suodatettiin ja pestiin 1 N NaOHrlla, vedellä ja kylmällä metanolilla. Kuivaamisen jälkeen saatiin 134 g (7a)-3,3-etaaniditio-7-metyyliestr-4-eeni-ll, 17-dio-nia. Rf = 0,62 (tolueeni-etyyliasetaatti 8/2).

10 Liuosta, jossa oli 36 g (7a)-3,3-etaaniditio-7-me- tyyliestr-4-eeni-ll, 17-dionia, 300 ml dikloorimetaania, 85 ml trietyyliortoformiaattia, 70 ml etyleeniglykolia ja 2 g p-tolueenisulfonihappoa, sekoitettiin seitsemän tuntia. Sitten seos pestiin 10-%:isella natriumkarbonaattiliuok-15 sella ja kuivattiin, väkevöitiin ja annettiin kulkea sili-kageelipylvään läpi antamaan 44 g tuotetta (7a)-3,3-etaa-niditio-17,17-etyleenidioksi-7-metyyliestr-4-eeniä. Rf « 0,65 (tolueeni-etyyliasetaatti 8/2).

Seosta, jossa oli 9,2 g kalium tert-butoksidia, 20 34,8 g metyylitrifenyylifosfoniumbromidia 260 ml:ssa to- lueenia, palautusjäähdytettiin yksi tunti. Sitten lisättiin 7,8 g (7a)-3,3-etaaniditio-17,17-etyleenidioksi-7-me-tyyliestr-4-eeniä ja seosta kiehutettiin toiset kaksi tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, pestiin vedellä, 25 kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin antamaan 6,1 g (7a)-3,3-etaaniditio-17,17-etyleenidioksi-7-me-tyyli-ll-metyleeniestr-4-eeniä. Rf = 0,77 (tolueeni-etyyliasetaatti 9/1).

Seosta, jossa oli 6,1 g (7a)-3,3-etaaniditio-17,17-30 etyleenidioksi-7-metyyli-ll-metyleeni-estr-4-eeniä, 90 ml asetonia, 50 ml tetrahydrofuraania ja 3 ml 6 N vetyklori-dihappoa, sekoitettiin ympäristön lämpötilassa. Yhden tunnin kuluttua seos laimennettiin lisäämällä 700 ml 5-%:ista natriumkarbonaattia ja sekoitettiin puoli tuntia. Sakka 35 suodatettiin ja kuivattiin antamaan 5,4 g (7a)-3,3-etaani- 10 114101 ditio-7-metyyli-ll-metyleeni-estr-4-en-17-onia. Rf = 0,74 (tolueeni-etyyliasetaatti 9/1).

Asetyleenikaasun annettiin kulkea liuoksen läpi, jossa oli 50 g kalium tert-butoksidia 500 ml:ssa kuivaa 5 tetrahydrofuraania. Kahden tunnin kuluttua lisättiin ti- poittain liuos, jossa oli 30 g (7a)-3,3-etaaniditio-7-me-tyyli-ll-metyleeni-estr-4-en-17-onia 400 ml:ssa tetrahyd-rofuraania 0 °C:ssa. Yhden lisätunnin sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin 7 l:aan vettä ja sekoitettiin puoli 10 tuntia lisää. Sakat suodatettiin ja kuivattiin antamaan 31 g (7a, 17a)-3,3-etaaniditio-17-hydroksi-7-metyyli-ll-me-tyleeni-19-norpregn-4-en-20-yyniä. Rf = 0,64 (tolueeni- etyyliasetaatti 9/1).

Liuokseen, jossa oli 8 g natriumia 300 ml:ssa nes-15 temäistä ammoniakkia -50 eC:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 16 g (7a,17a)-3,3-etaaniditio-7-metyyli-ll-metyleeni-19-norpregn-4-en-20-yn-17-olia 75 ml:ssa tetrahydrof uraania. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen ylimäärä natriumia poistettiin lisäämällä 10 ml etanolia.

20 Ammoniakin haihduttamisen jälkeen jäännös jaettiin dikloo-rimetaanin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Aines, joka jäi jäljelle liuottimen haihduttamisen jälkeen, kromatografoitiin antamaan 5,4 g (7a, 17a)-7-metyyli-ll-metyleeni-19-norpregn-4-en-20-yn-17-25 Olia. Rf » 0,59 (tolueeni-etyyliasetaatti 9/1).

Esimerkki 2

Seosta, jossa oli 15 g (7a,17a)-3,3-etaaniditio-7-metyyli-ll-metyleeni-19-norpregn-4-en-20-yn-17-olia, 300 ml metanolia, 20 ml vettä, 6 g kalsiumkarbonaattia ja 30 51 ml metyylijodidia, palautusjäähdytettiin kuusi tuntia.

Hy-flow-suodattamisen jälkeen suodos väkevöitiin, otettiin talteen dikloorimetaaniin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt jäännös kromatografoitiin anta- » maan 6,5 g (7a, 17a)-17-hydroksi-7-metyyli-ll-metyleeni-19- 11 114101 norpregn-4-en-20-yn-3-onia. Rf = 0,40 (tolueeni-etyyliasetaatti 9/1).

Esimerkki 3

Liuokseen, jossa oli 134 g (7a)-3,3-etaaniditio-7-5 metyyliestr-4-eeni-ll,17-dionia 5 l:ssa kuivaa tetrahydro-furaania, lisättiin annoksittain 110 g litiumtri-tertbu-toksi alumiinihydridiä 0-5 °C:ssa. Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin 10 l:aan jäävettä ja hap-pamoitiin hiukan lisäämällä 1 1 2 N vetykloridihappoa. 10 Tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla orgaanista ainesta käsiteltiin dietyy-lieetterillä antamaan 130 g pääosin puhdasta (7a,176)-3,3-etaaniditio-17-hydroksi-7-metyyliestr-4-en-ll-onia. R£ = 0,45 (tolueeni-etyyliasetaatti 6/4).

15 Liuokseen, jossa oli 132 g (7a,176)-3,3-etaanidi- tio-17-hydroksi-7-metyyliestr-4-en-ll-onia 800 ml:ssa py-ridiiniä, lisättiin 0 °C:ssa 182 ml trimetyylisilyyliklo-ridia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin jääveteen ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Pesemisen, 20 kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös haihdutettiin yhdessä tolueenin kanssa ja käsiteltiin sitten heksaanilla antamaan 137 g (7a,176)-3,3-etaaniditio- 7-metyyli-17-trimetyylisilyylioksi-estr-4-en-ll-onia. Rf = 0,63 (tolueeni-etyyliasetaatti 6/4).

25 Suspensioon, jossa oli 334 g metoksimetyylitrife- nyylifosfoniumkloridia 6 l:ssa kuivaa eetteriä, lisättiin tipoittain 600 ml 1,6 M butyylilitiumia 0,5 °C:ssa. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 44,6 g (7a, 176)-3,3-etaaniditio-7-metyyli-17-trimetyylisi-30 lyylioksi-estr-4-en-ll-onia 1,5 l:ssa dietyylieetteriä ja seosta sekoitettiin 24 tuntia. Sitten orgaaninen liuos pestiin vedellä ja kuivattiin. Jäännös, joka jäi jäljelle orgaanisen faasin väkevöinnin jälkeen, jaettiin heksaani-metanoli-veden kesken (1/0,7/0,3 tilav./tilav./tilav) ja 35 sekoitettiin 15 minuuttia. Heksaanifaasi kuivattiin ja 12 114101 väkevöitiin antamaan 47 g (7a,176)-3,3-etaaniditio-ll-me-toksimetyleeni-17-metyyli-17-trimetyylisilyylioksi-estr- 4- eeniä. Rf = 0,50 (heksaani-etyyliasetaatti 3/1).

Liuokseen, jossa oli 265 g (7a,176)-3,3-etaanidi-5 tio-ll-metoksimetyleeni-7-metyyli-17-trimetyylisilyyliok-si-estr-4-eeniä 800 ml:ssa asetonia, lisättiin 80 ml väkevää vetykloridihappoa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa. Yhden tunnin kuluttua seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Pesemisen, kuivaamisen ja 10 orgaanisen liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jääneen jäännöksen annettiin kulkea silikageelipylvään läpi ja eluoitiin dikloorimetaani-asetonilla 9/1 antamaan 63 g (7a,118,178)-3,3-etaaniditio-17-hydroksi-7-metyyliestr-4-eeni-ll-karboksialdehydiä. Rf = 0,38 (tolueeni-etyyliase-15 taatti 7/3).

Liuokseen, jossa oli 55 g (7a,118,178)-3,3-etaani-ditio-17-hydroksi-7-metyyliestr-4-eeni-ll-karboksialdehy-diä ja 165 ml dihydropyraania 1100 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania, lisättiin 1,3 g p-tolueenisulfonihappoa. Kah-20 den tunnin sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin 5 l:aan 5- %lista natriumvetykarbonaattiliuosta ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisen faasin väkevöinnin jälkeen (7a, 118,178)-3,3-etaaniditio-17-tetrahydropyranyylioksi-7-metyyliestr-4-eeni-ll-karboksialdehydi eristettiin.

25 Seosta, jossa oli 1 g (7a,118,178)-3,3-etaaniditio- 17-tetrahydropyranyylioksi-7 -metyyliestr-4-eeni -11 -karbok-sialdehydiä ja 2 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia 12 ml:ssa pyridiiniä, sekoitettiin 80 °C:ssa yksi tunti. Sitten se jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja uutettiin etyy-30 liasetaatilla. Pesun, kuivaamisen ja väkevöinnin jälkeen saatiin 0,9 g amorfista (7a,118,178)-3,3-etaaniditio-17-tetrahydropyranyylioksi-7-metyyliestr-4-eeni-ll-karboksi-aldehydioksiimia. Rf = 0,60 (tolueeni-etyyliasetaatti 8/2).

Oksiimin dehydraatio toteutettiin saattamalla 0,8 g 35 (7a, 116,178)-3,3-etaaniditio-17-tetrahydropyranyylioksi-7- 13 114101 metyyliestr-4-eeni-ll-karboksialdehydioksiimia reagoimaan 8 ml:ssa etikkahappoanhydridiä 45 minuutiksi. Samaan aikaan havaittiin 17-tetrahydropyraanieetterin korvautuminen asetaattiryhmällä. Reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan 5 jäävettä ja sekoitettiin 30 minuuttia. Neutraloinnin jälkeen 2 N natriumhydroksidilla ja uuttamisen jälkeen etyyliasetaatilla saatiin 0,75 g (7a,118,178)-3,3-etaaniditio-17-asetyylioksi-7-metyyliestr-4-eeni-ll-karbonitriiliä. Rf = 0,58 (tolueeni-etyyliasetaatti 9/1).

10 Asetaattiryhmä saippuoitiin sekoittamalla 0,75 g (7a,118,178)-3,3-etaaniditio-17-asetyylioksi-7-metyyli-estr-4-eeni-ll-karbonitriiliä 30 minuuttia seoksessa, jossa oli 20 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml vettä, jossa oli 1 g natriumhydroksidia. Seos laimennettiin ja uutettiin 15 etyyliasetaatilla. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin 0,50 g (7a, 118,178)-3,3-etaaniditio-17-hydroksi-7-metyyliestr-4-eeni-ll-syanidia. Rf = 0,34 (tolueeni-etyyliasetaatti 9/1).

Liuokseen, jossa oli 20 g (7a,118,178)-3,3-etaani-20 ditio-17-hydroksi-7-metyyliestr-4-eeni-ll-karbonitriiliä 600 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisättiin 20 g nat-riumasetaattia, mitä seurasi 85 g pyridiniumkloorikromaat-tia. Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen reaktio osoittautui täydelliseksi. Ylimäärä hapetinta poistettiin lisää-25 mällä 40 ml propanoli-2:ta. Seos suodatettiin, väkevöitiin ja kromatografoitiin antamaan 13 g (7a,118)-3,3-etaanidi-tio-17-keto-7-metyyliestr-4-eeni-ll-syanidia. Rf = 0,75 (tolueeni-etyyliasetaatti 8/2).

Asetyleenikaasun annettiin kulkea liuoksen läpi, 30 jossa oli 10,5 g kalium-tert-butoksidia 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, yksi tunti 0 °C:ssa. Sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 9,3 g (7a,118)-3,3-etaanidi-tio-17-okso-7-metyyliestr-4-eeni-ll-syanidia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 0 -35 5 °C:ssa seos kaadettiin 500 ml:aan kyllästettyä ammonium- 14 114101 kloridiliuosta ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Pesun, kuivaamisen ja väkevöinnin jälkeen saatiin 9,5 g (7a, 118,17a)-3,3-etaaniditio-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-pregn-4-en-20-yyni-ll-syanidia. Rf = 0,28 (tolueeni-etyy-5 liasetaatti 9/1).

Seosta, jossa oli 6,5 g (7a,118,17a)-3,3-etaanidi-tio- 17-hydroksi- 7-metyyli-19 -norpregn-4 -en- 20-yyni -11 - syanidia, 200 ml metanolia, 100 ml tetrahydrofuraania, 2,4 g kalsiumkarbonaattia, 8,5 ml vettä ja 35 ml metanolia, pa-10 lautusjäähdytettiin useita tunteja, lisää metanolia lisät tiin silloin tällöin ja kun lähtöaine oli hävinnyt, seos jäähdytettiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännöksen annettiin kulkea piidioksidipylvään läpi ja saatiin 2,5 g puhdasta(7α,118,17a)-17-hydroksi-7-metyyli-3-okso-19-nor-15 pregn-4-en-20-yyli-ll-syanidia. Sp. 234 °C. Rf = 0,33 (to-lueeni-etyyliasetaatti 7/3).

Esimerkki 4 11-metyleeniryhmän hydroboraus 3,3,17,17-bis(ety-leenidioksi )-ll-metyleeni-estr-5-eenillä toteutettiin seu-20 raavasti:

Liuokseen, jossa oli 2,18 ml 10 M boorihydridi-di-metyylisulfoksidikompleksia 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania, lisättiin 0 °C:ssa 2,7 ml syklo-oktadieeniä. Yhden tunnin lisäpalautusjäähdytyksen jälkeen lisättiin 2,7 g 25 3,3,17,17-bis(etyleenidioksi)-ll-metyleeni-estr-5-eeniä 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja käsiteltiin sitten 10 ml:11a 10-%:ista natriumhydroksi-dia, mitä seurasi 10 ml 30-%:ista vetyperoksidia. Neljän lisätunnin sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin veteen ja 30 tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Loppupuhdistus toteutettiin kromatografisesti antamaan 2 g (118)-3,3,17,17-bis(etyleenidioksi)-ll-(hydroksimetyyli)-estr-5-eeniä. Rf = 0,25 (tolueeni-etyyliasetaatti 1/1).

Suspensioon, jossa oli 20 g pyridiini-kloorikro-35 maattia 200 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 9,3 g 15 114101 (116)-3,3,17,17-bis(etyleenidioksi)-ll-(hydroksimetyyli )-estr-5-eeniä 100 mlrssa dikloorimetaania. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen ylimäärä hapetinta hävitettiin lisäämällä 40 g natriumvetysulfiittia 200 ml:ssa vettä, mitä 5 seurasi tuotteen uuttaminen etyyliasetaatilla. Kuivaamisen ja orgaanisten faasien väkevöinnin jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografisesti antamaan 5,4 g (116)-3,3,17,17-bis(etyleenidioksi)-estr-5-eeni-ll-karboksialdehydiä. Rf = 0,50 (heksaani-etyyliasetaatti 1/1).

10 Liuos, jossa oli 1,6 M butyylilitiumia heksaanis- sa (44 ml), lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 24,4 g kloorimetyylitrifenyylifosfoniumkloridia 500 mlrssa eetteriä. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 5,4 g (116)-3,3,17,17-bis(ety-15 leenidioksi)estr-5-eeni-ll-karboksialdehydiä 30 mlrssa tetrahydrofuraania. 12 tunnin kuluttua seos kaadettiin 0,5 Iraan vettä ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin antamaan 3,7 g E/Z-(116)-3,3,17,17-bis(etyleenidioksi)-ll-(2-20 kloorietenyyli )-estr-5-eeniä. Rf = 0,4 (heksaani/etyyliase-taatti 7/3).

Suspensioon, jossa oli litiumamidia, joka oli valmistettu 920 mgrsta litiumia, 130 mlrssa ammoniakkia (nestemäinen) lisättiin -45 °Crssa liuos, jossa oli 3,6 g 25 (116)-3,3,17,17-bis (ety leenidioksi )-11-( 2-kloorietenyyli) - estr-5-eeniä 30 mlrssa tetrahydrofuraania. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen ylimäärä reagenssia hävitettiin lisäämällä 15 g ammoniumkloridia, mitä seurasi ammoniakin haihduttaminen. Jäännös jaettiin dikloorimetaanin ja veden 30 kesken; orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin ja kromatografoitiin antamaan 1,8 g (116)-3,3,17,17-bis(etylee-nidioksi)-ll-etynyyli-estr-5-eeniä; sp. 200 °C. Rf = 0,45 (heksaani/etyyliasetaatti 7/3 ) .

Seosta, jossa oli 8 g (116)-3,3,17,17-bis(etylee-35 nidioksi)-ll-etynyyli-estr-5-eeniä, 200 ml asetonia, 100 16 114101 ml metanolia ja 100 ml tetrahydrofuraania, käsiteltiin 5 ml:11a 6 N vetykloridihappoa ja sekoitettiin yön yli. Natriumvetykarbonaatilla käsittelyn ja väkevöinnin jälkeen jäännös kromatografoitiin antamaan 5,1 g (118)-ll-etynyy-5 li-estr-4-eeni-3,17-dionia. Rf = 0,48 (heksaani-etyyliase-taatti 1/1).

Seosta, jossa oli 2,7 g kalium tert-butoksidia 12 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 5 ml tert-butanolia, kupli-tettiin typpi- ja asetyleenikaasulla 1,5 tuntia 0 °C:ssa.

10 Sitten lisättiin suspensio, jossa oli 1,85 g (118)-ll-ety-nyyli-estr-4-eeni-3,17-dionia 5 mlrssa tetrahydrofuraania ja sekoittamista jatkettiin vielä yksi tunti. Seos laimennettiin vedellä (200 ml), neutraloitiin lisäämällä 2 N vetykloridihappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla, kuivat-15 tiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin antamaan 1,6 g (118,17a)-ll-etynyyli-17-hydroksi-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onia; sp. 168 °C. Rf = 0,60 (heksaani-etyyliasetaatti 1/1).

Esimerkki 5 20 Liuokseen, jossa oli 4 ml boraaniraetyylisulfidia (10 M tetrahydrof uraanissa) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 5 ml 1,5-syklo-oktadieeniä. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 5 g HB-vinyyli-3,3,17,17-bisetyleenidioksi-25 estr-5-eeniä (saatu selektiivisellä Lindlar-hydrauksel-la (118)-3,3,17,17-bis(etyleenidioksi)-ll-etynyyli-estr- 5-eenistä) 25 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisätunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin 20 ml 15-%:ista vesipitoista natriumhydroksidia ja 20 ml 30-%:ista vetyperoksidia. Yön 30 yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja näin saatu orgaaninen aines puhdistettiin kromatografisesti antamaan 3,4 g 118-(2-hydroksi-etyyli )-3,3,17,17 -bisetyleenidioksi-estr-5-eeniä; sp. 190 °C.

17 114101

Liuokseen, jossa oli 5 g 118-(2-hydroksietyyli)- 3.3.17.17- bisetyleenidioksiestr-5-eeniä 7 ml:ssa tetrahyd-rofuraania, lisättiin -30 °C:ssa 500 mg 2,6-di-t-butyyli-pyridiiniä, mitä seurasi 800 mg trifluorimetaanisulfoni- 5 happoanhydridiä. 15 minuutin lisäsekoittamisen jälkeen -30 °C:ssa lisättiin 10 ml 1 M liuosta, jossa oli tetrabu-tyyliammoniumfluoridia tetrahydrofuraanissa ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja kaadettiin sitten 30 ml:aan 10-%:ista natriumvetykarbonaattiliuosta.

10 Sitten seos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen aines puhdistettiin kromatografisesti antamaan 600 mg 118-(2-f luorietyyli )-3,3,17,17-bisetyleenidioksi-estr-5-eeniä; sp. 196 °C.

Liuokseen, jossa oli 580 mg 118-(2-fluorietyyli)-15 3,3,17,17-bisetyleenidioksi-estr-5-eeniä seoksessa, jossa oli 3 ml asetonia ja 3 ml tetrahydrof uraania, lisättiin 6 ml 3 M vetykloridihappoa. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin natriumvetykarbonaattia ja vettä ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Liuottimen haihduttamisen 20 jälkeen saatua jäännöstä käsiteltiin di-isopropyylieette-rillä antamaan 400 mg 118-(2-fluorietyyli)-estr-4-eeni- 3.17- dionia; sp. 85 °C.

Asetyleenikaasua kuplitettiin liuokseen, jossa oli 0,7 g kalium tert-butoksidia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania 25 ja 1 ml tert-butanolia. 14 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 400 mg 118-(2-fluorietyyli)-estr-4-eeni- 3.17- dionia 5 ml:ssa tetrahydrof uraania. 15 minuutin lisäsekoittamisen jälkeen liuos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Näin eristetty orgaaninen 30 aines puhdistettiin pylväskromatografisesti ja sitä käsiteltiin eetterillä antamaan 320 mg (118,17a)-ll-(2-fluo-rietyyli )-17-hydroksi-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onia; sp. 212 °C.

Esimerkki 6 35 Liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia (valmistettu 250 mgrsta di-isopropyyliamiinia ja 1,6 18 114101 mlrsta 1,6 M butyylilitium-heksaaniliuosta) 3 ml:ssa tet-rahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 600 mg difluo-rimetyylidifenyylifosfiinioksidia 2 ml:ssa tetrahydrofu- v raania -50 °C:ssa. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen li-5 sättiin liuos, jossa oli 800 mg (11β)-3,3,17,17-bis(ety-leenidioksi )estr-5-eeni-ll-karboksialdehydiä 3 ml:ssa tet-rahydrofuraania ja seosta sekoitettiin yön yli huoneenläm-pötilasa. Reaktiotuotteet kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisen aineen kromatografointi an-10 toi 465 mg 118-(2,2-difluorietenyyli)-3,3,17,17-bis(ety-leenidioksi)estr-5-eeniä; sp. 180 - 181 °C.

Liuosta, jossa oli 430 mg edellä mainittua tuotetta seoksessa, jossa oli 3 ml asetonia ja 2 ml tetrahydrofu-raania, käsiteltiin 2 ml:11a 4 N vetykloridihappoa. Kahden 15 tunnin sekoittamisen jälkeen seos neutraloitiin kiinteällä natriumvetykarbonaatilla ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Näin saatu orgaaninen aines kiteytettiin di-isopro-pyylieetteristä antamaan 270 mg 11β-(2,2-difluorietylee-ni)estr-4-eeni-3,17-dionia; sp. 150 eC.

20 Asetyleenikaasua kuplitettiin liuokseen, jossa oli 0,48 g kalium tert-butoksidia seoksessa, jossa oli 5 ml tetrahydrofuraania ja 0,5 ml t-butanolia. 15 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 250 mg 11β-(2,2-difluo-rietyleeni)estr-4-eeni-3,17-dionia 3 ml:ssa tetrahydrofu-25 raania, ja 15 minuuttia myöhemmin seos tukahdutettiin vedellä ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla.

Näin saatua orgaanista ainetta käsiteltiin di-iso-propyylieetterillä antamaan 160 mg (11B,17a)-11-(2,2-di-f luor ietenyyli) -17 -hydroksi -19 -norpregn- 4 - en- 20 -yn- 3 - onia; 30 sp. 196 °C.

Esimerkki 7

Seos, jossa oli E/Z-118,3,3,17,17-bis(etyleenidiok-si)-ll-(2-kloorietenyyli)estr-4-eeniä, erotettiin piidiok-sidipylväässä antamaan puhdas E-isomeeri (sp. 143 °C) ja 35 Z-isomeeri (sp. 182 °C). Liuoksen, jossa oli 3 g (E)- 118,3,3,17,17-bis(etyleenidioksi )-11-( 2-kloorietenyyli )- 19 114101 estr-5-eeniä 20 ml:ssa asetonia, käsittely 3 ml:11a väkevää vetykloridihappoa yhden tunnin aikana, mitä seurasi neutralointi natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uuttaminen etyyliasetaatilla, antoi halutun diketonin (116,E)-11-5 (2-kloorietenyyli)-estr-4-eeni-3,17-dioni (2,3 g).

Tämä tuote liuotettiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli kaliumasety-lidiä seoksessa, jossa oli 14 ml tetrahydrofuraania ja 3 ml tert-butanolia (kaliumasetylidi muodostettiin kuplit-10 tamalla asetyleenikaasua liuokseen, jossa oli 2,9 g ka-lium-tert-butoksidia edellä mainitussa t-butanolitetrahyd-rofuraaniseoksessa). Puolen tunnin sekoittamisen jälkeen seos tukahdutettiin vedellä ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen aines puhdistettiin kromatografisesti 15 antamaan 1,9 g (116,E,17a)-ll-(2-kloorietenyyli-17-hydrok-si-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onia; sp. 180 eC.

Esimerkki 8

Samalla tavalla kuin edellä on kuvattu valmistettiin: 20 ---

Ra R2 R3 R4 R5 Sp. (*C) O OH CsCH C2H5 H 217 O OH CsCH (E)CHCH3 H 213 25 O OH CsCH CsCH CH3 268 O OH CsCH (E)CHC4H9 CH3 230 O OH CsCH C2H5 CH3 222 O OH CsCH CH3 CH3 219 O OH CsCH CN CH3 234 2q o OH CsCH CH2OCH3 CH3 amorfinen O OH CsCH CH3 H 221 O OH CsCH CsCH H 165 O OH CsCH CH=CH2 CH3 223 O OH CsCH CN H 208 35 O OH CSCH CH=C(CH3)2 H 212.

0 OH CsCH (Z)CH=CHF H 215 O OH CsCH CH2CH2F CH3 151 j O OH CsCH n-C3H7 H 208 20 114101 R3 R2 R3 R4 R5 Sp. ( Cl — --- ------- ------------ — ...... — O OH CsCH CH=CF2 CH3 169 O OH C=CH (E)CH=CHCH-, H 168 5 O OH CsC H (Z)CH=CHCH3 H 169 O OH C=CH (E)=CH-CH3 CH3 235 O OH C=CH CH2CH2F H 212 O OH C=CH CH=CF2 H 196 O OH CsCH (E)CH=CHC1 H 180 10 O OH CsCH (Z)CH=CHC1 H 186

O OH CsCH (E)=CH-CH2F H

O OH C=CH (E)=CH-CH2F CH3 h2 OH C=CH C=CH CH3 116 H2 OH CsCH (E)CHC4H9 ch3 120 H2 OH CsCH CN CH3 172 H2 OH CsC H C2H5 CH3 120 H2 OH CsCH CH3 CH3 119 H2 OH CsCH CH2OCH3 CH3 134 H2 OH CsCH CH-, H 107 H2 OH CsCH CsCH H 98 H2 OH CsCH C=CH2 CH3 135 BOH OH CsCH (E)CHCH3 H 145 BOH OH CsCH (E)CHC4H9 H 172 „ BOH OH CsCH CsCH CH·, 217 25 0 BOH OH CsCH C2H5 CH3 133 BOH OH CsCH CH3 CH3 151 BOH OH CsCH CN CH3 24 3 BOH OH CsCH CH3 H 183 2Q BOH OH CsCH CH2OCH3 CH3 amorfinen BOH OH CsCH CH2 CH3 194 BOH OH CsCH CH=C(CH3)2 H 164 BOH OH CsCH (Z)CH=CHF H 79 BOH OH CsCH CH2CH2F CH-j 185 35 BOH OH CsCH n-C3H7 H 109 BOH OH CsCH CH=CF2 CH-j 158 BOH OH CsCH (E)CH=CHCH3 H 112 BOH OH CsCH (Z)CH=CHCH·, H 90 !

___f_I

_____—— --—— —-----1 21 114101 I Rx R2 R3 r4 R5 Sp. (*C) r---- j βΟΗ OH C=CH (E)=CH-CH3 CH3 124 | BOH OH C=CH CH2CH2F H 95 5 BOH OH C=CH CH=CF2 H 135 BOH OH C=CH (E) CH=CHC1 H amorfinen BOH OH C=CH (Z)CH=CHC1 H amorfinen

BOH OH C=CH (E)=CH-CH2F H

BOH OH C=CH (E)=CH-CH2F CH3 10 L____

Esimerkki 9

Valmistettiin tabletti, jolla oli seuraava koostumus: 15 (118,17o)-17-hydroksi-ll-etyyli- 19-norpregn-4-en-20-yn-3-oni 2,5 mg tärkkelys 10 mg askorbyylipalmitaatti 0,2 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg 20 laktoosi 100 mg:ksi

Perusrakeet valmistettiin sekoittamalla laktoosi osan kanssa tärkkelystä. Jäljelle jäänyt tärkkelys sekoitettiin lietteeksi veden kanssa ja lisättiin seokseen.

Koko seos granuloitiin ja kuivattiin. Nämä perusrakeet 25 sekoitettiin askorbyylipalmitaatin ja vaikuttavan aineosan kanssa, seulottiin, hienosekoitettiin magnesiumstearaatin kanssa ja tabletoitiin sitten.

Esimerkki 10

Valmistettiin tabletti, jolla oli sama koostumus 30 kuin esimerkissä 9, (11B, 17a)-ll-etynyyli-17-hydroksi-19-norpregn-4-en-20-yn-3-onin ollessa vaikuttava aineosa. Esimerkki 11

Valmistettiin tabletti, jolla oli sama koostumus kuin esimerkissä 9, (7α,11β,17a)-ll-metyleeni-17-hydroksi-35 7-metyyli-19-norpregn-4-en-20-ynin ollessa vaikuttava ai- 22 114101 neosa sekoittamalla ensin vaikuttava aineosa 10 %:n kanssa laktoosia ja askorbyylipalmitaatin kanssa ja sekoittamalla sitten tämä seos laktoosin, tärkkelyksen ja tärkkelysliet-teen kanssa. Seos kuivattiin, sekoitettiin lopuksi magne-5 siumstearaatin kanssa ja tabletoitiin.

Esimerkki 12

Valmistettiin kapseli, jolla oli seuraava koostumus: (11B,17a)-ll-etyyli-17-hydroksi-19-10 norpregn-4-en-20-yn-3-oni 2,5 mg tärkkelys 10 mg askorbyylipalmitaatti 0,2 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg

Avicel 100 mg:ksi 15 Aineosat sekoitettiin toistensa kanssa samalla ta valla kuin esimerkissä 9 on kuvattu, granuloitiin ja täytettiin gelatiinikapseleihin.

Claims

23 114101

1. Menetelmä vaihdevuosivaivojen hoidossa ja ennaltaehkäisyssä käyttökelpoisen steroidin, jolla on yleinen 5 kaava, R2 /3 jossa Ri on O; R2 on hydroksi, joka on valinnaisesti eetteröity 10 tai esteröity; R3 on (2-6 C)alkynyyli, joka on valinnaisesti sub-stituoitu hydroksilla; R4 on CN, (2-6 C)alkyyli, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla tai (2-6 C)alkenyyli, joka on 15 substituoitu halogeenilla; ja R5 on vety tai (1-6 Oalkyyli, tai steroidin, jolla on yleinen kaava I, jossa Ri on kaksi vetyatomia,- R2 on hydroksi, valinnaisesti eetteröity tai esteröity;

20 R3 on (2-6 Oalkynyyli, valinnaisesti substituoitu hydroksilla; R4 on CN tai yksi hiilivetyryhmä valittuna ryhmästä (2-6 Oalkyyli, (1-6 Oalkoksi, (2-6 Oalkenyyli, (2-6 C)-alkynyyli ja (2-6 C)alkylideeni, joista kukin mainituista 25 hiilivetyryhmistä voi olla valinnaisesti substituoitu halo geenilla, hydroksilla tai (1-6 C)alkoksilla; ja 24 114101 R5 on (1-6 Oalkyyli, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 11-keto-steroidit, joilla on yleinen kaava: R2 ,r3 YjX, *1 ^ *5 jossa

5 Rx on O; R2 on hydroksi, joka on valinnaisesti eetteröity tai esteröity; R3 on (2-6 C)alkynyyli, joka on valinnaisesti sub-stituoitu hydroksilla; ja 10 Rs on vety tai (1-6 Oalkyyli; tai jossa Ri on kaksi vetyatomia; R2 on hydroksi, joka on valinnaisesti eetteröity tai esteröity;

15 R3 on (2-6 Oalkynyyli, joka on valinnaisesti sub- stituoitu hydroksilla; ja Rs on (1-6 Oalkyyli; jotka aktiiviset ryhmät on valinnaisesti suojattu, konden-soidaan Wittig (kaltaisella) -yhdisteellä, jolla on kaava 20 R4'R4''CH-W, jossa R4' R41 ' C muodostaa ryhmän R4, joka on va linnaisesti halogeeni, hydroksi tai (1-6 C)alkoksi substi-tuoitu (2-6 C)alkylideeniryhmä, kuten edellä on määritetty tai R4,,lLi, jossa R41 1 1 on (2-6 Oalkyyli tai (2-6 C)alke-nyyli, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, 25 hydroksi tai (1-6 C)alkoksi, joissa reaktiiviset ryhmät > voivat olla suojattuja suojaryhmillä, jotka ovat tunnettuja alalla ja W on Wittig-, Wittig-Horner- tai Peterson-kaltainen ryhmä, mitä valinnaisesti seuraa halogenointi ja dehydraatio tai hydrataatio, minkä jälkeen saatu yhdiste 30 muutetaan nitriiliksi tai kondensoidaan Wittig (kaltaisel- 25 114101 la) -yhdisteellä, jolla on kaava RöVJ, jossa W on kuten edellä on määritetty ja RG on riippumattomasti vety, halogeeni tai (1-6 Oalkyyli, mitä seuraa hydroboraus, mitä valinnaisesti seuraa alkylointi, halogenointi tai halogenoin-5 ti ja dehydrohalogenointi tai (osittainen) hydraus, minkä jälkeen läsnä olevat suojaryhmät poistetaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ri on O; R2 on hydroksi; R3 on etynyyli; R4 on 2-fluorietyyli tai 2-fluorietenyyli; ja R5 on vety.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että Ri on kaksi vetyatomia; R2 on hydroksi; R3 on etynyyli; R4 on (2-6 Oalkyyli, (2-6 C) alkylideeni tai (2-6 C)alkenyyli, joista ryhmistä kukin voi olla sub-stituoitu fluorilla; ja R5 on metyyli.

4. Menetelmä (la, 11E, 17a)-ll-etylideeni-17-hyd- roksi-7-metyyli-19-norpregn-4-en-20-yn-3-oni valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 11-ketosteroidi, jolla on kaava III ° O 20 joka 17-hydroksiryhmä on suojattu suojaryhmällä, kondensoi-daan Wittig (kaltaisella) -yhdisteellä, jolla on kaava CH3-CH2-W, jossa W on Wittig, Wittig-Horner tai Peterson-kaltäinen ryhmä, minkä jälkeen suojaryhmä poistetaan. 26 114101