DK143138B - Fremgangsmaade til fremstilling af 18,18-difluorsteroider - Google Patents

Description

(®) (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 143138 VJS"' C 07 J 1/00 DANMARK ««> 'm. ci.· g g; j ε/οο §(21) An*#gning nr. 2712/75 (22) Indleveret den 1 6. jun. 1975 (24) Løbedag 1 6. jun. 1975 (44) Arteegningen fremlagt og frwnlaeggeleesslcriftet offentliggjort dan 29· jUTU 1 9δΐ

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

50. Jul. 1974, 10478/74, CH

(4l) Aim. tilg. 51. jan. 1976 (71) CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel, CH.

(72> Opfinder: Michel Biollaz, Holhelnstrasse 77a 4051 Basel, CH: Jaroslav Kaivoda, Leimgrubenweg 21, 4102 Binningen, CH.

(74) Fuldmsegtig under sagens behandling:

Dansk Patent Kontor ApS.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 18,18-difluorsteroider.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt forbindelsesgruppe af 18,18-difluorsteroider med delformlen —/ st< (I) ΙΛ^ hvori St er den resterende del af steroidskelettet, der indeholder carbonatomerne C-l til 012 og eventuelt også 019, som eventuelt har A-nor- eller A-nor-B-homo-struktur eller en 3a,5-cyclobro, og som kan indeholde en eller flere dobbeltbindinger, herunder sådanne fra et aromatisk system, og bære C-^-C^-alkylgrupper, eventuelt forethrede eller forestrede hydroxyIgrupper, en 3-oxo- 143138 2 gruppe, der er konjugeret med mindst én dobbeltbinding og/eller en 11-oxogruppe, og R1 betyder en oxogruppe, en eventuelt for-ethret eller forestret hydroxylgruppe sammen med et hydrogenatom eller en aliphatisk C^-C4-carbonhydridgruppe, eller en med en eventuelt forestret hydroxylgruppe og/eller en oxogruppe substitueret ethylgruppe, eller et hydrogenatom sammen med en med en eventuelt forestret hydroxylgruppe og/eller en oxogruppe substitueret ethylgruppe, idet en eventuelt forethret hydroxylgruppe er afledt af en alkohol med højst 7 carbonatomer og en forestret hydroxylgruppe af en carboxylsyre med højst 18 carbonatomer .

De omhandlede forbindelser hører i første række til derivater af den i naturen forekommende D-række; de kan imidlertid også foreligge som derivater af den total-syntetisk tilgængelige L-række eller som racemiske blandinger af de to antipoder.

Begrebet "lav", når det forekommer i sammenhæng med en organisk gruppe, betegner en tilsvarende gruppe med 1 til 4 carbonatomer.

Gruppen St består af ringene A og B (carbonatomerne C-l til C-10) og de resterende carbonatomer af ringen C (C-ll og C-12) og kan også bære den angulære methylgruppe (C-19) i 10-stilling. Den kan * også være modificeret på anden måde, dvs. udvise A-nor- eller A-nor-B-homo-struktur og/eller en 3a,5-cyclobro. Ringene A, B og C kan i forhold til hinanden indtage forskellige konfigurationer, såsom 5α,9β,10α- eller 5β,9β,10α-, men fremfor alt 5α,9α,10β-eller 5β,9a,l(^-konfiguration. Gruppen St. kan have én, to eller flere dobbeltbindinger, såsom i 1,2-, 2,3-, 3,4-, 5,10-, 6,7-, 9,10-, 9,11-, 11,12-, men fremfor alt i 4,5- eller 5,6-stillin-gerne, hvorved tre sådanne dobbeltbindinger ved fraværelse af en substituent i 10-stilling kan danne et aromatisk system, især i ring A. Gruppen St kan også være substitueret med frie, for-ethrede og især forestrede hydroxylgrupper, f.eks. i stillingerne 3-, 11- og/eller 19-, fremfor alt i 3β- og/eller Ιΐβ-stilling, med en 3-oxogruppe, der er konjugeret med mindst én dobbeltbinding, og/eller en 11-oxogruppe og/eller med lavalkylgrupper, f.eks. i 7a- eller især 6a-stilling.

3 143138

En alkylgruppe er f.eks. en n-propyl-, i-propyl-, n-butyl, i-butyl-, sek-butyl- eller tert-butyl-, især en ethyl- eller methylgruppe.

Den aliphatiske carbonhydridgruppe kan indeholde dobbeltbindinger eller tredobbeltbindinger og kan f.eks. være en vinyl-, allyl-, methallyl- eller propargylgruppe, især en ethynylgruppe. En alk-ylidengruppe er en til de ovennævnte alkylgrupper eller alkenyl-grupper svarende gruppe, såsom en ethyliden- eller isopropyliden-, fremfor alt en methylengruppe, eller en vinylidengruppe.

Når den allerede omtalte alkylgruppe er en ethylgruppe i 17-stil-lingen, kan denne være substitueret med en eller flere, ens eller forskellige substituenter, der befinder sig i a- og/eller Ø-stil-ling (svarende til 20- eller 21-stillingen i steroidnummereringen).

Som substituenter kommer i betragtning eventuelt forestrede hydroxy Igrupper og oxogrupper.

En ketaliseret oxogruppe er især afledt af lavalkanoler, f.eks. methanol eller ethanol, eller fortrinsvis af a- eller β-lavalkan-dioler, f.eks. 1,2- eller 1,3-propandiol eller fremfor alt ethylen-glycol; den kan dog også være afledt af de tilsvarende svovlanaloge til de nævnte alkoholer og i stedet for det ene eller begge oxygenatomer have svovlatomer.

En forethret hydroxylgruppe er afledt af en C^,-C^-alkohol, især af en lavalkanol, fortrinsvis en ligekædet, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller butanol, benzylalkohol eller af en oxygen-holdig heterocyclisk alkohol, f.eks. 2-tetrahydropyranol eller 2-tetrahydrofuranol. Den kan imidlertid formelt også være afledt af en 1-lavalkoxylavalkanol, f.eks. 1-butoxyethanol; som eksempel på en sådan forethret hydroxylgruppe skal nævnes en 1-butoxy-ethoxygruppe. Som et særligt tilfælde af en forethret hydroxylgruppe skal også nævnes en 17a,20;20,21-bismethylendioxygruppering.

En forestret hydroxylgruppe er afledt af en carboxylsyre med højst 18 carbonatomer.

Som carboxylsyrekomponent i en forestret hydroxylgruppe kommer i første række de i steroidkemien sædvanlige carboxylsyrer i betragtning, f.eks. monocarboxylsyrer, såsom aliphatiske carboxylsyrer, såsom aliphatiske carboxylsyrer, især myresyre eller en 4 143130 lavalkancarboxylsyre, hvis lavalkylgruppe er en af de ovennævnte, i første række propion-, smør-, isosmør-, valeriane-, isovaleriane-, enanth- og diethyleddikesyre og fremfor alt capron-, trimethyl-eddikesyre og eddikesyre; men også tilsvarende halogenerede lav-alkancarboxylsyrer, såsom chloreddikesyre, trichlor- eller tri-fluoreddikesyre, samt capryl-, pelargon-, caprin-, laurin-, myri-stin-, palmitin- og stearinsyre, undecyl-, og undecylensyrer, elaidin- og oliesyre; cycloaliphatiske eller cycloaliphatisk-aliphtatiske monocarboxylsyrer, f.eks. cyclopropan-, cyclobutan-, cyclopentan- og cyclohexan-carboxylsyre eller cyclopropyl- eller cyclobutyl-methancarboxylsyre og en cyclopentyl- eller cyclohexyl-ethancarboxylsyre; aromatiske carboxylsyrer, f.eks. eventuelt med fluor-, chlor-, brom-, hydroxy-, lavalkoxy-, lavalkyl- eller nitrogrupper substituerede benzoesyrer; aryl- eller aryloxy-lav-alkancarboxylsyrer og deres i kæden umættede analoge, f.eks. eventuelt, såsom ovenfor for benzoesyre angivet, substituerede phenyl-eddike- eller phenoxyeddikesyrer, phenylpropionsyrer og kanelsyrer; og heterocycliske syrer, f.eks. furan-2-carboxylsyrer, 5-tert-butyl-furan-2-carboxylsyre, 5-bromfuran-2-carboxylsyre, thiopen-2-carboxylsyre, nicotin- eller isonicotinsyre, 3-(4-pyridyl)-propionsyre, og eventuelt med lavalkylgrupper substituerede pyrrol-2- eller -3-carboxylsyrer, men også tilsvarende dicarboxylsyrer med højst 12 carbonatomer, f.eks. rav- glutar-, adipin- og phthalsyre, samt tilsvarende α-aminosyrer, især α-amino-lavalkancarboxylsyrer, fortrinsvis sådanne med den i naturen forekommende konfiguration, f.eks. glycin, prolin, leucin, valin, tyrosin, histidin, asparagin, samt glutamin- og asparaginsyre.

De omhandlede 18,18-difluorsteroider er anvendelige som mellemprodukter til syntese af værdifulde farmaceutisk virksomme stoffer, især til hormonterapi og til kontrol med fertiliteten, samt som tilsætninger til fodermidler. Flere af dem, f.eks. de nedenfor særligt fremhævede forbindelser, har tillige selv en biologisk virkning og kan følgelig anvendes umiddelbart som virksomme stoffer på de ovennævnte anvendelsesområder.

De omhandlede 18,18-fluorsteroider fås efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man omsætter en tilsvarende 18-oxoforbindelse med delformlen 143138 5 e«

St Λ (II) ΙΛ/ hvori St har den ovenfor angivne betydning, og R^a betyder en for-estret 1-hydroxyethylgruppe eller en forestret hydroxylgruppe sammen med et hydrogenatom, eller en 17a,20;20,21-bismethylendioxy-ethylgruppe, under forbigående beskyttelse af frie hydroxylgrupper i forestret form med en forbindelse med formlen F^SX, hvori X er et fluoratom eller en af en sekundær amin afledt aminogruppe, med den bestemmelse, at der ved omsætning med svovltetrafluorid ikke er noget aromatisk dobbeltbindingssystem i forbindelse med formlen I og II, og om ønsket i opnåede produkter frigør forestrede hydroxylgrupper ved hydrolyse eller reduktion og/eller hydrolyserer 17a,20;20,21-bismethylendioxygruppen til en 17a,21-dihydroxy-20-oxogruppe og/eller forestrer eller forethrer frie hydroxylgrupper eller oxiderer dem til oxogrupper og/eller reducerer frie oxogrup-per til frie hydroxylgrupper og/eller ved behandling med en tilsvarende organometalforbindelse under forbigående beskyttelse af andre eventuelt tilstedeværende oxogrupper omdanner en 17-oxo-gruppe til gruppen , der står for en hydroxylgruppe sammen med en aliphatisk carbonhydridgruppe, og/eller indfører dobbeltbindinger ved dehydrogenering.

De påfølgende eventuelle omdannelser kan gennemføres hver for sig eller i hensigtsmæssige kombinationer.

Udgangsstofferne med formlen II må ikke indeholde frie, ketalise- rede, eller som enolethere beskyttede oxogrupper; undtaget er den 18-oxogruppe, der skal omdannes, og som skal forblive fri, 11-oxo- gruppen, der er ureaktiv, samt en 3-oxogruppe, der er konjugeret 4 med en eller flere dobbeltbindinger, især den i en Δ -3-oxo- eller 1 4 Δ ' -3-oxogruppering værende. Reaktiviteten af de konjugerede oxogrupper er på grund af konjugationen nedsat på en sådan måde, at de uden beskyttelse forbliver uberørte under de anvendte reaktionsbetingelser. Udgangsstofferne med formlen II må heller ikke indeholde aromatiske ringe, når man som reagens anvender svovltetrafluorid. Eventuelt tilstedeværende hydroxylgrupper beskyttes forbigående i en forestret form.

6 143133

Hvis et slutprodukt skal indeholde en anden oxogruppe end de under undtagelserne nævnte, så går man hensigtsmæssigt ud fra et udgangsstof med formlen II, der i den ønskede stilling indeholder en hydr-oxylgruppe, eller i tilfælde af en dihydroxy-acetone-sidekæde, en 17a,20;20,21-bismethylendioxygruppering. (Ved begrebet "dihydroxy-acetone-sidekæde" forstår man en 17a,21-dihydroxy-20-oxo-pregnan-gruppering). Den sidstnævnte gruppering kan bagefter omdannes til den ønskede oxogruppe på kendt måde, f.eks. ved hydrolyse, medens man kan omdanne en hydroxylgruppe til en oxogruppe ved efterfølgende oxidation.

Reaktionsmidlet (fluoreringsmidlet) med formlen F^SX er svovltetra-fluorid eller et disubstitueret aminosvovltrifluorid, dvs. et sådant, hvori nitrogenatomet er bundet til svovlatomet og to carbon-atomer. Substituenterne ved aminogruppen er tilsvarende to ens eller fra hinanden forskellige åbenkædede eller carbocycliske, eventuelt aromatiske, carbonhydridgrupper, især lavalkylgrupper, f.eks. de ovennævnte, eller phenylgrupper, hvorved de to grupper kan være forbundet med hinanden ved hjælp af en enkelt C-C-binding, ved hjælp af en oxygenbro eller ved hjælp af et lavalkyleret nitrogenatom. Foretrukne som den med X betegnede aminogruppe er en dilav-alkylaminogruppe eller lavalkyl-phenyl-aminogruppe, såsom en dimethylamino-, methylethylamino-, methy1-propy1-amino-, methyl-phenyl-amino-, ethyl-propyl-amino-, ethyl-phenyl-amino-, dipropyl-amino-, diisopropylamino- eller dibutylaminogruppe, eller en eventuelt C-lavalkyleret pyrrolidino-, piperidino-, morpholino- eller Ν'-lavalkylpiperazinogruppe, såsom en Ν'-methylpiperazinogruppe, hvorved symmetriske aminogrupper er særlig foretrukne. Der opnås i praksis særlig gunstige resultater, når ifølge opfindelsen denne aminogruppe er en diethylamino- eller piperidinogruppe og det tilsvarende fluoreringsmiddel er diethylaminosvovltrifluorid eller piperidinosvovitrifluorid.

Omsætningen ifølge opfindelsen gennemføres eventuelt i nærværelse af inaktive opløsningsmidler eller blandinger deraf og/eller i nærværelse af katalysatorer, hvorved man med henblik på de specifikke fysiske egenskaber hos det anvendte fluoreringsmiddel også eventuelt arbejder under forhøjet tryk. Reaktionstemperaturen retter sig efter de specifikke egenskaber hos hver reaktionsblanding, i almindelighed bevæger den sig mellem 0°C og 150°C, fortrinsvis mellem 30°C og 100°C.

143138 7

Som inaktive opløsningsmidler anvender man sådanne, der under de anvendte reaktionsbetingelser hverken reagerer med reaktionspartnerne eller med produkterne. Især kommer de følgende opløsningsmidler i betragtning: carbocycliske carbonhydrider, f.eks. mættede carbo- cycliske carbonhydrider, såsom cyclopentan, cyclohexan, cycloheptan, decahydronaphthalen, eller aromatiske carbocycliske carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylener, der også kan være halogenerede ved kernen, såsom chlorbenzen, dichlorbenzener, brombenzen eller fluorbenzen, og især aliphatiske mættede carbonhydrider, fortrinsvis sådanne, der er flydende ved atmosfæretryk og stuetemperatur, såsom pentaner, hexaner, heptaner, octaner, eller sådanne, der er halogenerede, især chlorerede, såsom chloroform, 1,1- eller 1,2-dichlorethan, 1,1-, 1,2- eller 1,3-dichlorpropan, og fremfor alt dichlormethan. Eventuelt kan man anvende et overskud af fluoreringsmiddel som opløsningsmiddel og/eller kombinere flere af de nævnte opløsningsmidler med hinanden.

Som katalysatorer, hvis anvendelse især er fordelagtig ved omsætning med svovltetrafluorid, anvender man Lewis-syrer, såsom bortrifluorid, arsentrifluorid, titantetrafluorid, phosphorpentafluorid, men fremfor alt hydrogenfluorid. Fortrinsvis anvendes mindst et molækvivalent katalysator, regnet på det anvendte steroid. En fordelagtig variant af anvendelsen af hydrogenfluorid består i, at man i stedet for dette tilsætter en tilsvarende mængde vand til reaktionsblandingen og danner hydrogenfluorid direkte in situ ved partiel hydrolyse af det overskydende svovltetrafluorid ifølge ligningen SF^ + HO2—^-SOFg + 2HF. Den særlige fordel ved denne variant består i, at vanskelighederne ved afmåling af nøjagtige mængder hydrogenfluorid derved bortfalder. Til det samme formål kan man i stedet for vand også anvende alkoholer, især lavalkanoler.

Da svovltetrafluorid er gasformigt under normalbetingelserne, opvarmer man ved dets anvendelse hensigtsmæssigt under tryk i trykbeholdere, især sådanne af rustfrit stål eller stållegeringer, hvorved man tilleder gasformigt svovltetrafluorid i overskud til reaktionsblandingen ved lav temperatur og fortætter det, lukker trykbeholderen fast i og opvarmer til den ønskede reaktionstemperatur. Særlig fordelagtigt er derved en sådan gennemførelse, ved hvilken reaktionsblandingen ikke kommer umiddelbart i berøring med trykbeholderens 143138 8 materiale; hensigtsmæssigt er indlagte beholdere af et inaktivt formstof, såsom polyethylen, polypropylen eller Teflon (per-fluoropolyethylen). Ved anvendelse af aminosvovltrifluorider, der sædvanligvis er flydende under normalbetingelserne, kan man hensigtsmæssigt arbejde uden tryk i glasapparaturer, hvorved der kan opnås tilfredsstillende resultater allerede med ækvimolære mængder udgangssteroid og fluoreringsmiddel, eventuelt også uden katalysator og/eller opløsningsmiddel.

I US-patentskrift nr. 3.219.673 er beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af 6,6-difluor-3-ke-fco-A^-steroider, ved hvilken et 3-acyloxy-5-fluor-6-keto-steroid omsættes med svovltetraflnorid. Ifølge skriftets eksempler er det ved omsætning med svovltetrafluorid muligt at substituere 6- og 17-stillede oxogrupper med to fluoratomer. Disse grupper er let tilgængelige. Som det ses af skriftets eksempel 2, volder allerede substitution af en 20-stillet oxogruppe vanskeligheder, og når 17-stillingen er besat som i eksempel 7, lader omsætningen sig ikke gennemføre i 2O-stillingen. Ud fra den lære, der kan udledes af US-patentskriftet, må man altså antage, at substitution kun er mulig i de tilfælde, hvor oxogruppen ligger meget let tilgængelig, hvilket stemmer overens med tidligere erfaringer om fluoreringsmidlets betydelige pladskrav. På basis af denne lære er det overraskende, at den efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen udførte substitution af en oxogruppe med to fluoratomer er mulig, idet den 13-stille-de carbonylgruppe ligger afskærmet af den resterende del af steroidmolekylet. På grund af den steriske hindring ville man ikke forvente substitution af l8-oxogruppen med to fluoratomer ved indvirkning af et fluoreringsmiddel. Som det imidlertid fremgår af eksemplerne nedenfor, er omsætningen endog mulig i de tilfælde, hvor 17-stillingen er besat med en pladskrævende substituent. Gennem fremgangsmåden ifølge opfindelsen er der således overvundet en fordom.

Ombytningen af en oxogruppe med to geminale fluoratomer ved hjælp af svovltetrafluorid er også kendt som en almen reaktion, jfr. f.eks. oversigtsartiklen af W.C.Smith: Angew.Chemie 74, 742-751 (1962), og dens anvendelse i steroidkemien er også diskuteret i andre rapporter, jfr. f.eks. D.G.Martin og P.Kagan: J.Org.Chem. 27, 3164 (1962), samt D.G.Martin og J.E.Pike: J.Org.Chem. 27, 4086 (1962). Derved blev fluoreringsmidlets betydelige steriske krav konstateret, der allerede lader sig vise ved den stærkt nedsatte reaktionsevne, f.eks. af benzophenon, og som har til følge, at ved steroiderne blev 9 1 A3 138 blev 11-ketogruppen på grund af sin begrænsede steriske tilgængelighed fundet praktisk taget ureaktiv (Martin, Kagen: loc.cit.). Rumforholdene ved 18-oxogruppen ligner som bekendt forholdene ved 11-oxogruppen og lader forvente en lige så lille reaktionsevne.

Som nævnt ovenfor er carbonylgruppen, der skal omsættes, på grund af den angulære bindingsmåde ved C-13 afskærmet af hele den resterende del af steroidmolekylet; en yderligere hindring foreligger i den angulære methylgruppe ved C-10 og især i substituenterne ved det nabostillede C-17. Under hensyntagen til den udtalt sure karakter af luoreringsmidlet, der selv er en stærk Lewis-syre, måtte det med rette antages, at den ønskede udbytning, hvis den overhovedet fandt sted, så ville forløbe så trægt, at dannelsen af tjæreagtige biprodukter, hvilke altid ledsager denne omsætning i betydeligt omfang, ville fuldstændig tage overhånd. Den heldige omsætning ifølge den foreliggende opfindelse er altså også af denne grund overraskende og uventet på basis af de teoretiske overvejelser.

Den efterfølgende frigørelse af de ved forestring beskyttede hydr-oxylgrupper i de opnåede produkter sker på i og for sig kendt måde, fortrinsvis ved hydrolyse. Forestrede hydroxylgrupper kan hydrolyseres under syrekatalysebetingelser, såsom i nærværelse af en uorganisk syre, f.eks. svovlsyre eller et hydrogenhalogenid, såsom hydrogenchlorid, -bromid eller -iodid, eller en organisk syre, ' f.eks. sulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre eller sulfosalicylsyre, men fortrinsvis hydrolyserer man den dog under basekatalyse. Som basiske katalysatorer anvender man fortrinsvis hydroxider, carbona-ter eller hydrogencarbonater af alkalimetaller, især af natrium eller kalium. Forestrede hydroxylgrupper kan også frigøres reduktivt, f.eks. ved indvirkning af et esterreduktionsmiddel, såsom et komplekst hydrid eller diboran.

Den påfølgende forestering eller forethering af hydroxylgrupper i de opnåede forbindelser sker ligeledes på i og for sig kendt måde. Til forestering behandler man f.eks. den forbindelse, der skal foresteres, med overskud af syren selv, såsom med myresyre, eller med et reaktionsdygtigt derivat deraf, f.eks. med et derivat af en af de ovennævnte syrer, især med et anhydrid eller syrehalogenid, med fordel i nærværelse af en tertiær base, såsom pyridin, quinolin eller 143138 10 N-ethyl-piperidin. Vanskeligt foresterlige hydroxylgrupper, såsom en tertiær 17a-hydroxylgruppe, kan med fordel foresteres med et syre-anhydrid under katalytisk indvirkning af organiske sulfonsyrer, f.eks. benzen-, p-toluen-, salicyl- eller camphersulfonsyre. Til forethering behandler man f.eks. de forbindelser, der skal foretheres, med reaktionsdygtige derivater af alkoholer, f.eks. med estere med stærke syrer, såsom halogenider, sulfater eller sulfonsyreestere, hvorved der som alkoholkomponent især kommer en af de ovennævnte alkoholer i betragtning. Fortrinsvis gennemfører man omsætningen i nærværelse af basiske midler. Til dannelse af tetrahydropyranyl-ethere og analoge ethere anvender man som reagens fortrinsvis et tilsvarende umættet derivat, såsom 2,3-dihydropyran eller en vinyl-lav-alkylether, f.eks. vinyl-butylether, og gennemfører omsætningen under syrekatalysebetingelser, fortrinsvis i nærværelse af en organisk sulfonsyre.

Den eventuelt til beskyttelse af oxogrupper gennemførte ketali-sering, enolacylering og dannelse af enolethere sker på i og for sig kendt måde, især under syrekatalysebetingelser og eventuelt under anvendelse af vandfjernende midler eller azeotropisk destillation. Til ketalisering anvender man f.eks. lavalkanoler, såsom methanol eller ethanol, og især a- og β-glycoler, såsom 1,2- eller 1,3-propandiol og 1,2- eller 2,3-butandiol, og fremfor alt ethylen-glycol, eller reaktionsdygtige derivater af disse alkoholer, såsom acetaler eller ketaler, især sådanne, hvori cårbonylkomponenten er let flygtig, såsom 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan. På analog måde, men ud fra de svovlanaloge til de ovennævnte alkoholer, fremfor alt ud fra 1,2-ethandithiol eller dets reaktionsdygtige derivat, når man til analoge thioketaler.

På analog måde arbejder man ved omdannelse af 17a,21-dihydroxy-20-oxo-pregnaner med formaldehyd til tilsvarende 17a,20;20,21-bis-methylendioxyderivater. Til dannelse af enolethere anvender man som reagens fortrinsvis en orthoester af en lavalkanol, især af methanol eller ethanol, med en lavaliphatisk carboxylsyre, især myresyre; særlig foretrukne reagenser er methylorthoformiat og fremfor alt ethylorthoformiat. Enolacylering gennemføres med fordel ved omsætning med et reaktionsdygtigt derivat af den ønskede carboxylsyre under syrekatalyse, fortrinsvis anvender man et an-hydrid, såsom acetanhydrid, som reagens og en organisk syre, såsom benzen-, p-toluen-, salicyl- eller camphersulfonsyre som katalysa- 143138 11 tor. Som reaktionsdygtige carboxylsyrederivater kan man også anvende ketener, især usubstitueret keten. I tilfælde af en med en dobbeltbinding konjugeret oxogruppe kan ketal-, enolether- eller enol-esterdannelsen ledsages af en forskydning af dobbeltbindingerne; f.eks. vandrer i tilfælde af en 3-οχο-Δ ^-gruppering k, 5-dobbelt-bindingen til 5,6-stillingen.

I opnåede produkter kan man også oxidere frie hydroxylgrupper, især sekundære hydroxylgrupper, til oxogrupper på i og for sig kendt måde. Som foretrukne oxidationsmidler kan nævnes forbindelser af hexavalent chrom, såsom chromtrioxid, chromsyre og dens alkalimetalsalte, hvorved man som reaktionsmedium med fordel anvender lav-alkancarboxylsyrer, såsom eddike- eller propionsyre, eller pyridin eller acetone, eventuelt under fortynding med en halogeneret lav-alkan, såsom dichlormethan eller chloroform, og/eller i nærværelse af vandig svovlsyre. Et foretrukket alternativ til oxidation af hydroxylgruppen er Oppenauer-oxidationen, d.v.s. oxidation med en keton, såsom acetone eller cyclohexanon, under katalytisk indflydelse fra et aluminiumlavalkoxid, såsom aluminiumisopropylat; den anvendes med fordel ved 17- og især 3-stillede hydroxylgrupper; i sidstnævnte tilftelde især fordi en eventuelt i 5,6-stilling værende dobbeltbinding derved spontant vandrer til 4,5-stilling. Oppenauer-oxidationen lykkes også ved foresterede hydroxylgrupper, der afledes af let fraspaltelige syrer, f.eks. myresyre, hvad der er af betydning for en selektiv omdannelse, f.eks. i tilfælde af 3P,17a-di-hydroxy-20-oxopregnanderivater, hvor 17<x~hydroxylgruppen skal beskyttes ved forestering.

I opnåede produkter kan man også reducere oxogrupper, især 3“Oxo-gruppen og fremfor alt 17-oxogruppen, til hydroxylgrupper. Reduktionen gennemføres på i og for sig kendt måde, med fordel anvender man dertil diboran eller komplekse hydrider, især af aluminium eller bor med et alkali- eller jordalkalimetal, såsom natriumaluminium-hydrid, calciumborhydrid, lithiumborhydrid, men især lithiumalumini-umhydrid og fremfor alt natriumborhydrid, eller deres derivater, hvori et eller flere hydrogenatomer er erstattet af 1avalkoxygrupper, såsom methoxynatriumborhydrid og især tri-tert.butoxylithiumalumi-niumhydrid. Valget af opløsningsmiddel og reduktionsbetingelser retter sig efter det anvendte reduktionsmiddel og svarer til de alment kendte principper. Ved en selektiv reduktion, f.eks. af 17- 143138 12 oxogruppen, beskyttes de øvrige oxogrupper forbigående som ketaler eller enolestere eller enolethere, i tilfælde af nærværelse af en 4 3-οχο-Δ -gruppering kan man også gå således frem, at man medreducerer denne og derpå dehydrerer selektivt, f.eks. med mangandioxid, 4 tilbage til en 3-οχο-Δ -gruppering.

Omdannelsen af en 17-oxogruppe til en hydroxylgruppe kan man imidlertid også gennemføre på i og for sig kendtmmåde under samtidig indførelse af en lavere aliphatisk carbonhydridgruppe, f.eks. en af de tidligere nævnte ved, at man omsætter en tilsvarende 17-oxo-forbindelse med en tilsvarende organometalforbindelse. Når den carbonhydridgruppe, der skal indføres, er en lavalkylgruppe, foretrækkes som organometalforbindelse en Grignardforbindelse, f.eks. et lavalkylmagnesiumhalogenid, såsom methylmagnesiumbromid eller -iodid, eller lavalkyllithium, såsom methyllithium; når der skal indføres en 1-alkynylgruppe, især en ethynylgruppe. anvender man med fordel en tilsvarende alkalimetalforbindelse, f.eks. natriumeller kaliumacetylid eller især lithiumacetylid. I sidstnævnte tilfælde er det særlig fordelagtigt at anvende lithiumacetylidet i form af dets kompleks med ethylendiamin. De øvrige oxogrupper må ved disse omsætninger beskyttes på analog måde som beskrevet ovenfor for den selektive reduktion.

I de opnåede slutprodukter kan man ligeledes på i og for sig kendt måde indføre dobbeltbindinger. Man kan f.eks. omsætte Δ ^-3-oxofor-bindelser, eventuelt i form af deres 3-enolacylater eller 3-θπ-οΙ-ethere3 med quinoner, såsom chloranil eller især 2,3-dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzoquinon, hvorved der alt efter valget af de i og for sig kendte reaktionsbetingelser opstår en 6,7- og/eller 1,2-dobbelt-binding, eller der, i tilfælde af en 19-nor-forbindelse, ved omgruppering af den primært dannede 3-oxo-l,4-dien-gruppering kan finde en aromatisering af A-ringen sted under dannelse af en 3-hydroxy-1, 3 , 5 ( 10 ) -trien-gruppering i det samme trin. 1,2-Dehydreringen af A ^-3-ketoner kan også opnås på i og for sig kendt måde ved behandling med selendioxid eller mikrobiologisk, f.eks. ved hjælp af mikroorganismerne Corynebacterium simplex eller Septomyxa affinis; en 6,7-dehydrering opnås også ved, at man omsætter en enolether af en Δ^-3-keton med mangandioxid.

143138 13

Af særlig interesse blandt de ved fremgangsmåden opnåelige l#,l£-difluorsteroider er forbindelser med den almene formel chf2 OR3 i'v----R^

St (la) o hvori St har den ovenfor angivne betydning, R·' er et hydrogenatom eller en lavalkyl- eller lavalkanoylgruppe, og R^ er et hydrogenatom eller en lavaliphatisk carbonhydridgruppe, især en lavalkylgruppe, fremfor alt en methyl- og ethylgruppe, eller en ethynylgruppe.

Af de sidstnævnte forbindelser med formlen la skal på grund af deres fordelagtige biologiske egenskaber fremhæves sådanne, hvori St er en gruppe med delformlen Λ/y (st1)

5AÅJ

R? 5 hvori R er en oxogruppe, et hydrogenatom sammen med en foresteret eller især en fri hydroxylgruppe, eller to hydrogenatomer, og R er et hydrogenatom eller en methylgruppe, hvorved der i forbindelser, i hvilke R er en methylgruppe, også kan være en ekstra 1,2-dobbelt-binding til stede. Disse forbindelser udmærker sig som højvirksomme sexualhormon er. De er på den ene side centralt virksomme, idet de blokerer udskillelsen af hypofysære gonadotrophiner, på den anden side indvirker de også perifert på de mandlige og kvindelige kønsfunktioner, som det kan påvises ved dyreforsøg. På grund af disse gunstige biologiske egenskaber er de anvendelige i medicinen ved alle indikationer, hvor sexualhormoner skal anvendes, men især som præparater til hæmning af gonadotrophin-sekretionen og/eller til kontrol med fertiliteten. Særlig skal fremhæves 17P-acetoxy-lS,l8-difluor-estr-4-en-3-on, der har en markant androgen aktivitet i en 143138 14 dosis på 0,01 mg/dyr (kapun, kamprøve, lokal applikation) og ovula-tionshæmning i et dosisområde på 0,01 til 0,1 mg/kg (rotter, ovulationsprøve, subcutan applikation), samt 17a-ethynyl-l8,l$-di-fluor-17P-hydroxy-estr-4-en-3-on, der har en tydelig gestagen aktivitet i et dosisområde på 0,03 til 0,3 mg/kg (kanin, Clauberg-prøve, peroralt) og ovulationshæmning i et dosisområde på 0,3 til 1 mg/kg (rotter, ovulationsprøve,peroralt).

På grund af deres fordelagtige biologiske egenskaber skal også nævnes sådanne af de ovenfor karakteriserede forbindelser med formlen la, hvori St er en gruppe med delformlen (St2) R60'/V/NN// 'r7 hvori R^ er et hydrogenatom eller en lavalkylgruppe, især en methyl-gruppe, og R' er et hydrogenatom eller en methylgruppe. Disse forbindelser udmærker sig også som højvirksomme sexualhormoner. Centralt virkende udviser de en stærk hæmning af sekretionen af hypo-fysære gonadotrophiner. Tillige virker de også perifert på de mandlige og kvindelige kønsfunktioner, som det kan påvises ved dyreforsøg. På grund af disse gunstige biologiske egenskaber er de anvendelige som terapeutiske præparater i medicinen ved alle for estrogene sædvanlige indikationer, men især til hæmning af gonadotrophin-sekre-tionen og/eller til kontrol med fertiliteten.

Forbindelserne med den almene formel la fås direkte ved den tidligere beskrevne fluoreringsfremgangsmåde. På denne måde kan man f.eks. få forbindelserne med formlen la, hvori St har St^'s betydninger.

De forbindelser med formlen la, hvori St har St 's betydning, er også direkte tilgængelige ved den almene fluoreringsfremgangsmåde, dog med den begrænsning, at man ikke omsætter med svovltetrefluorid.

Man kan imidlertid også på i og for sig kendt måde, f.eks. som ovenfor beskrevet, om ønsket forethre dem ved 3-hydroxylgruppen med en lavalkylgruppe.

Alternativt kan man få forbindelserne med formlen la, hvori St har

Stlfs betydning ved, at man går ud fra de tilsvarende mellempro dukter med formlen la, hvori St er en gruppe med delformlen 143138 15 .Λ (st3)

/W

HO

hvori R har den ovenfor angivne betydning. Hensigtsmæssigt oxideres i disse mellemprodukter 3-hydroxylgruppen på kendt måde, f.eks. som ovenfor beskrevet, især ved Oppenauer-oxidationen, til en 3-oxogruppe under samtidig forskydning af dobbeltbindingen til 4,5-stillingen, og om ønsket reducerer man i opnåede forbindelser 3-oxogruppen til en 3-hydroxylgruppe på den ovenfor beskrevne måde og foresterer eventuelt denne, eller indfører, når R er en methylgruppe, 1,2-dobbeltbindingen på den allerede beskrevne måde.

Alternativt kan man også fremstille forbindelserne med den ovenfor 12 3 karakteriserede formel la, hvori St er St , St eller St veci, at man i en tilsvarende 17-keton med den almene formel chf2 o st (III) 12 3 hvori St har de for St , St og St angivne betydninger, reducerer eller omdanner 17-oxogruppen, eventuelt under forbigående selektiv beskyttelse af 3-oxogruppen og eventuelt under indførelse af en lav-aliphatisk carbonhydridgruppe i 17a-stillingen på den ovenfor beskrevne måde til en hydroxylgruppe og om ønsket forestrer eller for-ethrer de tilstedeværende hydroxylgrupper på den ovenfor beskrevne måde. Forbindelser med den almene formel III, hvori St betyder St1 2 og især St , er selv hormonalt virksomme, som det blev udførligt angivet ved de tilsvarende forbindelser med den almene formel la.

1 A3138 16

Foretrukne er også 18,18-difluorsteroider med den almene formel CH.R8' I 2

CHF2 CO

\L_J—r8

Stj (Ib)

O Q I

hvori R og R uafhængigt af hinanden hver er et hydrogenatom eller en fri eller forestret, især med en af de tidligere nævnte lav-alkancarboxylsyrer forestret, hydroxylgruppe, og St har den tidligere angivne betydning.

Særlig foretrukne på grund af deres fordelagtige biologiske egenskaber, især den hormonlignende virkning, er forbindelserne med den ovenfor karakteriserede formel Ib, hvori St er en gruppe med den almene formel

jL

R11 R9A/y i10 9 hvori R har den ovenfor angivne betydning, R er en oxogruppe eller et hydrogenatom sammen med en, fortrinsvis β-orienteret, eventuelt forestret hydroxylgruppe, R^8 er et hydrogenatom eller en methyl- gruppe, hvorved a-orcentering af denne substituent er foretrukket, 11 12 R er et hydrogenatom, og R er to hydrogenatomer, en oxogruppe eller et α-orienteret hydrogenatom sammen med en hydroxylgruppe, hvorved der i 6,7-stilling og, såfremt R er en methylgruppe, i 1,2- og/eller 6,7-stilling kan være en dobbeltbinding til stede.

En vigtig gruppe er forbindelser med den almene formel Ib, hvori 81 8 R er et hydrogenatom, R har ovennævnte betydning og fortrinsvis er med lavalkancarboxylsyre forestret hydroxylgruppe, og St er den ovenfor karakteriserede gruppe St^ eller en gruppe med delformlen 1 A313 8 17 RP· ί| (St^'j rav R10 9 10 hvori R, R og R har den ovenfor angivne betydning. Særlig foretrukne blandt sådanne forbindelser er de, hvori R^ er en oxogruppe, og R1^ er en methylgruppe.

De sidstnævnte forbindelser udmærker sig ved deres hormonale virkning og stærke hæmning af udskillelsen af de hypofysære gonadotrophiner.

På grund af disse fremragende biologiske egenskaber er de anvendelige som virksomme stoffer i farmaceutiske præparater til de for gestagener sædvanlige indikationer, såsom substitutiv hormonterapi og ovulationshæmning, som til kontrol med fertiliteten.

Forbindelserne med formlen Ib, hvori St er den ovenfor karakteriserede gruppe St1, kan fås ud fra tilsvarende forbindelser med

O

formlen Ib, hvori St er den ovenfor karakteriserede gruppe St .

3 1

Omdannelsen af gruppen St til gruppen St sker på den samme måde som allerede angivet ovenfor ved forbindelserne med formlen la.

Q I

Forbindelserne med den almene formel Ib, hvori R er hydrogen, fås ved, at man i en forbindelse med den almene formel CH_ I 3

CHF2 CH~V~0H

----R8 (V)

St < ΙΛ/ g hvori St og R har den ovennævnte betydning, oxiderer 20-hydroxyl-gruppen til en ketogruppe på i og for sig kendt måde. Man kan til dette formål anvende de ovenfor beskrevne midler og metoder; såfremt g R er en fri hydroxylgruppe, er en vis forsigtighed nødvendig, og reaktionsbetingelserne må vælges således, at det ønskede slutprodukt ikke oxideres videre under fraspaltning af sidekæden. Forbindelser- 18 1 A3138 ne med den almene formel V kan fås ved hydrolyse af de tilsvarende 20-estere; disse esteren kan på deres side fås direkte ved den almene fluoreringsfremgangsmåde, og derfor indtager de en vigtig nøglestilling som mellemprodukter.

Forbindelserne med de almene formler Ib og III fås også ved, at man hydrolyserer tilsvarende forbindelser, i hvilke en eller flere oxo-grupper foreligger i form af en ketal, enolether eller et enol-acylat, på i og for sig kendt måde, især som ovenfor beskrevet. På samme måde kan man også få forbindelserne med formlen la og V, i hvilke St betyder St^, St^ og St^ .

8 81

Forbindelserne med formlen Ib, hvori R og R hver er en fri hydr-oxylgruppe, fås med fordel ved, at man hydrolyserer en tilsvarende 17a,20;20,21-bismethylendioxypregnanforbindelse. Foretrukne betingelser er derved den syrekatalyserede hydrolyse, f.eks. ved hjælp af en fortyndet lavaliphatisk carboxylsyre, såsom myre- eller eddikesyre, eller ved hjælp af hydrogenfluorid, eventuelt i nærværelse af urinstof.

De omhandlede forbindelser kan alt efter valget af arbejdsmåde og udgangsstoffer foreligge som isomerblandinger eller racemater. Dette forekommer især ved forbindelser, der er fremstillet ad totalsyntetisk vej. Sådanne eventuelt opnåede isomerblandinger kan på basis af de fysisk-kemiske forskelle mellem komponenterne opdeles i deres enkeltkomponenter på kendt måde, f.eks. ved kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation. Eventuelt opnåede racemater kombineres først på i og for sig kendt måde med en optisk aktiv forbindelse, f.eks. forestres de med en optisk aktiv syre, og den således opnåede isomerblanding opdeles som ovenfor angivet. Af de således opnåede enkeltkomponenter frigøres individuelle antipoder på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hydrolyse.

Udgangsstofferne til de omhandlede fremgangsmåder er kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse egner sig til fremstilling af de ovenfor fremhævede farmakologisk virksomme forbindelser, der kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater 143138 19 samt antikonceptionelle midler for mennesker og pattedyr; disse præparater eller midler indeholder de ovenfor beskrevne farmakologisk virksomme stoffer som aktive stoffer sammen med et farmaceutisk bæremateriale. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde eller biologisk virksomme stoffer.

Den omhandlede fremgangsmåde beskrives nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1.

2)3 g 3β,17P-dihydroxy-androst-5-en-l8-al-diacetat opløses i 24 ml methylenchlorid. Efter tilsætning af 0,4 ml vand afkøles opløsningen i en plastbeholder til -76°G; der tilsættes 48 ml flydende svovltetrafluorid (tilledning og kondensation af det gasformige reagens) og omrøres derpå i en autoklav i 20 timer ved 20°C. Derpå afdampes det overskydende fluoreringsmiddel; reaktionsopløsningen hældes på iskold natriumhydrogencarbonatopløsning, fortyndes med ethylacetat, vaskes to gange med mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes sammen med deft til efterekstraktion af vaskevandet anvendte ethylacetat i vandstrålevakuum. Det fremkomne amorfe råprodukt opløses i toluen, filtreres gennem den 10-dobbelte vægtmængde af aluminiumoxid III (neutralt), og det inddampede filtrat kromatograferes på den 100-dobbelte vægtmængde kiselgel med toluen-ethylacetat (95:3)-blanding som elueringsmiddel. Ved siden af en lille mængde af udgangsmaterialet i de første fraktioner får man derved som hovedfraktion l8,l8-difluor-androst-5-en-3P,17P~ diol-diacetat. Efter en gangs omkrystallisation af acetone/hexan smelter den rene forbindelse ved 174-176°C. [a]^ = -88° (CHCl^).

IR-Spektrum: 1735) 1235> 1050 cm *".

NMR-Spektrum: 1,05 ppm (C-19), 2,01 ppm (OCOCH^), 2,04 ppm (OCOCH^), 4,80 ppm,m, (C-3, C-17), 5,35 ppm,m, (C-6), 5,98 ppm, 1) «Ipjp1 == Hz.

Hvis det samme forsøg udføres under anvendelse af mindre mængder svovltetrafluorid (30 ml) og overholdelse af en kortere reaktionstid (7 timer), får man efter kromatografi og rensning omtrent lige store mængder af udgangsmaterialet og rent 18,18-difluorderviat, der er identisk med det ovenfor beskrevne.

143138 20

Eksempel 2.

Til 2,0 g 3P»17P-dihydroxy-androst-5-en-l8-al-diacetat sættes i en glaskolbe under nitrogenatmosfære 5 ml diethylaminosvovltrifluorid ved stuetemperatur, og der omrøres i en time ved 60°C under nitrogen. Reaktionsblandingen afkøles til 25°C, fortyndes forsigtigt med di-chlormethan og hældes på isvand. Det organiske lag skilles fra, og det vandige efterekstraheres med dichlormethan. De organiske udtræk forenes, vaskes neutrale med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Den lyse remanens kromatograferes på kiselgel med hexan-ethylacetat (9:1) som opløsningsmiddel. Produktet er identisk med det ifølge eksempel 1 opnåede 18, l&-difluor-androst- 5-en-3P,17P~diol-diacetat.

Eksempel 3.

Til en til -76°C afkølet opløsning af 33° mg 17β-hydroxy-3-oxo-estr-4-en-lå-al-acetat i 6 ml methylenchlorid og 0,12 ml vand kondenseres 12 ml svovltetrafluorid (plastbeholder). Derpå omrører man reaktionsblandingen i en autoklav i 20 timer ved stuetemperatur (ca. 20°C). Yed udluftning af autoklaven fjernes derpå det overskydende reagens, reaktionsblandingen hældes på iskold natriumhydrogen-carbonatopløsning, optages i ethylacetat, vaskes neutral, efterekstraheres, den organiske fase tørres og inddampes i vandstråle-vakuum. Remanensen opløses i en lille mængde methylenchlorid og kromatograferes på den 100-dobbelte vægtmængde kiselgel (system: hexan-ethylacetat (4:1))· Yed siden af en mindre mængde udgangsmateriale i forløbet fås som hovedprodukt l8,l8-difluor-17P-hydroxy-estr-4-en-3-on-acetat. Forbindelsen smelter efter opløsning af ether/hexan ved 108-110°C.

IR-Spektrum: bånd bl.a. ved 1740, 1670, 1620, 1235, 1060 cnT^.

MR-Spektrum: 2,05 ppm,s, (OCOCH^), 4,9 ppm,m, (C-17), 5,85 ppm, sbr, (C-4), 6,06 ppm,t, JHF = 52 Hz, (C-l8).

Eksempel 4.

På analog måde som beskrevet i eksempel 2 fås ud fra 17P-hydroxy-3-oxo-estr-4-en-l8-al-acetat l8,l8-difluor-17P-hydroxy-estr-4-en-3-on-acetat, der er identisk med det ifølge eksempel 3 opnåelige produkt .

1 A313 8 21

Eksempel 5.

Εη opløsning af 2,3 g l8,l8-difluor-androst-5-en-3P,17P-diol-diacetat (råprodukt) i 130 ml methanol omrøres efter tilsætning af 22 ml af en 10%'s kaliumhydroxidopløsning under gennemledning af nitrogen i en time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes derpå i vandstrålevakuum til ca. 60 ml, optages i ethylacetat, vaskes neutralt med 1 N saltsyre og vand, tørres og inddampes i vandstråle-vakuum. Det rå l8,l8-difluor-androst-5-en-3P,17P-diol suspenderes uden rensning i 80 ml toluen; der tilsættes 8 ml cyclohexanon og 2,2 g aluminiumisopropylat og koges under omrøring i 45 minutter under tilbagesvaling. Til oparbejdning fortynder man den afkølede reaktionsblanding med ethylacetat, vasker successivt med mættet Seignet-te-saltopløsning (kalium-natrium-tartratopløsning) og med vand, ekstraherer vaskevandet efter med ethylacetat, tørrer de organiske faser og inddamper i vandstrålevakuum. Den amorfe remanens kromato-graferes derpå på den 100-dobbelte vægtmængde kiselgel. Ved eluering med en blanding hexan-ethylacetat (3:1) får man successivt, i omtrent lige store vægtmængder, l8,l8-difluor-androst-4-en-3,17-dion, der efter omkrystallisation af acetone-hexan smelter ved l6l-103°C, og l8,l8-difluor-17β-hydroχy-androst-4-en-3-on med smeltepunkt l83-l84°C (omkrystalliseret af acetone-hexan).

Eksempel 6.

Til 290 mg l8,l8-difluor-l7P-hydroxy-estr-4-en~3-on-acetat i 50 ml methanol sættes en opløsning af 56 mg kaliumhydroxid i 2 ml vand, og der omrøres i 4,5 timer under nitrogen ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen inddampes derpå i vakuum til halvdelen, fortyndes med ethylacetat, vaskes neutral, tørres og inddampes i vandstråle-vakuum. Det fremkomne amorfe l8,l8-difluor-19-nortestosteron er tyndtlagskromatografisk ensartet og kan uden yderligere rensning anvendes til det næste trin.

Eksempel 7» 310 mg råt l8,l8-difluor-17P-hydroxy-estr-4-en-3-on (18,18-difluor-19-nortestosteron) opløses i 40 ml acetone og oxideres i 5 minutter ved 0°C med ca. 1,5 ækvivalent af en 8 N chrom-(VI)-oxidopløsning i 143138 22 fortyndet svovlsyre (Jones-reagens). Til reaktionsblandingen sættes nættet kaliumacetatopløsning,- der fortyndes med ethylacetat, det organiske lag vaskes neutralt med en mættet natriumchlorid-opløsning, tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Den fremkomne remanens opløses i en hexan-ethylacetat (2:1)-blanding og filtreres gennem den 20-dobbelte vægtmængde kiselgel. De inddampede fraktioner giver l8,l8-difluor-estr-4-en-3,17-dion, der efter omkrystallisation af methylenchlorid-hexan smelter ved lå6-lS9°C.

IR-Spektrum: 1745, 1670, 1620 cm-1.

Eksempel 8, 500 mg l8,l$-difluor-androst-4-en-3,17-dion opløses i 20 ml dioxan, og efter tilsætning af 1 ml o-myresyreethylester og 30 mgp-toluensulfonsyre omrøres i 8 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes så på vand (indeholdende spor af pyridin), ekstraheres to gange med ethylacetat, vaskes neutral, tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Den rå amorfe enolether (3-ethoxy-lS,lS-difluor-androst-3,5-dien-17-on) opløses direkte i 30 ml absolut ether og dryppes under omrøring og køling til en af 300 mg magnesiumspåner og en ækvivalent mængde methyliodid fremstillet etherisk methylmagnesiumiodidopløsning. Reaktionsblandingen koges i 2 timer under tilbagesvaling og oparbejdes derpå som sædvanlig.

Den rå carbinol underkastes uden rensning direkte hydrolyse. Til dette formål opløses forbindelsen i 10 ml 66%’s eddikesyre, og der omrøres i 2 timer ved 30°G. Derpå fortynder man med vand, ekstra-herer med ethylacetat, vasker neutral ( 2 gange med mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning og med vand), tørrer og inddamper i vand-strålevakuum. Ved kromatografi af råproduktet på den 100-dobbelte vægtmængde kiselgel (system: hexan/ethylacetat 3*'l) fås lS,l8-difluor-17P-hydroxy-17-methyl-androst-4-en-3~on.

Eksempel 9.

250 mg lå,l$-difluor-17p-hydroxy-17-methyl-androst-4-en-3-on og 250 mg 2,3-dicyano-5,6-dichlor-benzoquinon suspenderes i 20 ml absolut benzen og koges under nitrogen i 16 timer under tilbagesvaling. Den afkølede reaktionsblanding filtreres fra uopløselige stoffer, inddampes i vandstrålevakuum, remanensen opløses i 143138 23 methylenchlorid og filtreres gennem en med 5 g aluminiumoxid, aktivitet II (neutralt) fyldt søjle. Det fremkomne l8,18-difluor-17P~hydroxy-17-methyl-androsta-l,4-dien-3-on renses ved omkrystallisation af methylenchlorid/methanol.

IR-Spektrum: Bånd bl.a. ved 3600, l66l, 1622 og 1602 cm-^.

Eksempel 10.

250 mg l8,l8-difluor-17P-hydroxy-estr-4-en-3-on opløses i 1 ml pyridin. Der tilsættes 1 ml acetanhydrid og henstilles i 1$ timer ved stuetemperatur. Derpå hældes reaktionsblandingen på is-vand, ekstråheres to gange med ethylacetat, vaskes til neutral reaktion, tørres og inddampes i vands trålevakuum. Efter en gangs krystallisation af råproduktet af ether-hexan fås rent l8,l8-difluor-17p-hydroxy-estr-4-en-3-on-acetat med smeltepunkt 108-110°C.

Eksempel 11.

230 mg lB,l8-difluor-estr-4-en-3,17-dion, 10 ml dioxan, 0,5 ml o-myresyreethylester og 16 mg p-toluensulfonsyre omrøres i 6 timer under udelukkelse af lys ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på 40 ml vand (indeholdende 4 dråber pyridin), ekstråheres to gange med ethylacetat, det organiske lag vaskes neutralt med vand og en mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes i vandstråle-vakuum. Det fremkomne amorfe 3-ethoxy-l8,l8-difluor-estr-3,5-dien- 17-on opløses derpå i 6 ml dioxan, og opløsningen dryppes i løbet af 20 minutter under samtidig gennemledning af acetylen til en med acetylen mættet opløsning af 1,3 g lithiumacetylid-ethylendiamin-kompleks i 18 ml dioxan. Reaktionsblandingen omrøres derpå i yderligere 15 minutter ved stuetemperatur, derpå tilsættes under køling mættet ammoniumchloridopløsning og ethylacetat, den organiske fase vaskes successivt med 1 N saltsyre og en mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Til en opløsning af den fremkomne gullige amorfe remanens i 5 ml tetrahydrofuran sætter man derpå 2,5 ml af en 3:7-blanding af koncentreret saltsyre og vand og omrører i en time ved stuetemperatur. Efter tilsætning af ethylacetat vaskes det organiske lag neutralt med natriumhydrogencarbonat-opløsning og vand (efterekstraktion med ethylacetat), tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen kromatograferes på den 100- 143138 24 dobbelte mængde kiselgel med hexan-ethylacetat (2:1) som eluerings-middel. Man får l8,l8-difluor-17-hydroxy-19-nor-17cc-pregn-4-en- 20-yn-3-on (17a-ethynyl-l8,l8-difluor-19-nortestoteron), der efter omkrystallisation af methylenchlorid/hexan smelter ved 244-252°G.

IE-Spektrum: 3550, 3280, 1670, 1620, 1055 cm'1.

NMR-Spektrum: 2,63 ppm,s, (C-21), 5,84 ppm« s^r, (C-H), 6,13 ppm,t,

Jgp = 54 Hz (C-l8).

Eksempel 12.

Til 350 mg 20P-hydroxy-3-oxo-pregn-4-en-lS-al-acetat sættes i en glaskolbe under argonatatmosfære 1 ml piperidinsvovltrifluorid ved stuetemperatur, og der omrøres i 90 minutter ved 50°G under argon. Reaktionsblandingen afkøles til 25°C, fortyndes forsigtigt med ethylacetat og bældes på isvand. Det organiske lag skilles fra, og det vandige efterekstraheres med ethylacetat. De organiske udtræk forenes, vaskes neutrale med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Den lyse remanens kromatograferes på kiselgel med hexan-ethylacetat (3:1) som opløsningsmiddel. Af de første fraktioner får man det ønskede lå,lå-difluor-20 β-hydroxy-pregn-4-en-3-on-acetat, der efter omkrystallisation af ether-hexan smelter ved l88-190°C. Af de senere kromatografiske fraktioner kan man successivt vinde det uomsatte udgangsstof og dets ved 20-hydroxylgruppen hydrolyserede analoge tilbage.

Eksempel 13.

Til en opløsning af 50 mg l8,l8-difluor-20P-hydroxy-pregn-4-en-3-on-acetat i 9 ml methanol sættes en opløsning af 40 ml kaliumhydroxid i 1 ml vand, og der omrøres i 3 timer ved 45°C under nitrogen. Reaktionsopløsningen inddampes derpå i vakuum til halvdelen, fortyndes med ethylacetat, vaskes neutral, tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Det fremkomne rå lå,l8-difluor-20p-hydroxy-pregn- 4-en-3-on er tyndtlagskromatografisk ensartet og er anvendeligt uden rensning til oxidation i det næste trin.

Eksempel 14.

En opløsning af 22 mg lå,lå-difluor-20p-hydroxy-pregn-4-en-3-on i 1 A3 138 25 10 ml acetone behandles med 0,03 ml af en 8 N chrom-(VI)-oxidopløsning i fortyndet svovlsyre (Jones-reagens) ved 0°C i 5 minutter. Overskuddet af reagens destrueres ved hjælp af en dråbe iso-propylalkohol; til reaktionsblandingefi sættes mættet kaliumacetat-opløsning; der fortyndes med ethylacetat, det organiske lag vaskes neutralt med en mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Den fremkomne remanens kromatograferes på kiselgel. Ved eluering med hexan-ethylacetat (3:1) får man i hovedfraktionen l8,l8-difluor-pregn-4-en-3,20-dion (18,18-difluorprogesteron), derefter omkrystallisation af ether-hexan smelter ved 159-l60°C.

Eksempel 15.

På analog måde som i eksempel 12 omsættes 1,0 g 17§-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-l8-al-acetat med 5 ml piperidino-svovltrifluorid og videreforarbejdes. Som produkt får man 18,18-difluor-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-17P~al-acetat, der efter omkrystallisation af acetone/hexan smelter ved 124-125°C.

Eksempel 16.

På analog måde som i eksempel 13 hydrolyseres en opløsning af 600 mg l8,l8-difluor-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-17P-ol-acetat i 20 ml methanol med 130 mg kaliumhydroxid i 5 ml vand og videreforarbejdes.

Det rå produkt opløses i en blanding af hexan-ethylacetat (9:1), filtreres gennem kiselgel, opløsningsmidlerne afdampes, og remanensen, der praktisk taget kun består af l8,l8-difluor-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-17P~ol, anvendes direkte i den næste operation (Jones-oxidationen).

Eksempel 17.

På analog måde som i eksempel 14 oxideres en opløsning af 373 mg råt l8,l8-difluor-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-17P~ol i 15 ml acetone med 0,5 ml af en 8 N chrom-(VI)-oxidopløsning i fortyndet svovlsyre (Jones-reagens) i 20 minutter ved 0°C og videreforarbejdes. Det rå produkt krystalliserer uden kromatografisk rensning direkte af acetone-hexan, hvorved man får l8,l8-difluor-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on, smp. l62-l64°C.

143138 26

Eksempel 1¾.

En opløsning af 300 mg l8,l8-difluor-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on i 12 ml dioxan dryppes i løbet af 30 minutter under samtidig gennemledning af acetylen til en med acetylen mættet opløsning af 1,5 g lithiumacetylid-ethylendiamin-kompleks i 10 ml dioxan. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 60 minutter ved stuetemperatur, og under køling tilsættes mættet ammoniumchlorid-opløsning og ethylaeetat. Den organiske fase vaskes successivt med 1 N saltsyre og en mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Man kromatograferer remanensen på kiselgel under anvendelse af en blanding af hexan-ethylaeetat (9:1) som elueringsmiddel og får såledesl7a-ethynyl-l8,l8-difluor-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-17P'-ol, der efter omkrystallisation af acetone-hexan har smp. 167-168°C.

Eksempel 19.

En blanding af 400 mg 17a, 20 ,-20,21-bismethylendioxy-3,11-dioxo-pregna-l,4-dien-l8-al og 1 ml diethylaminosvovltrifluorid opvarmes i 3 timer til 55°C i en argonatmosfære under omrøring. Reaktions-blandingen afkøles til stuetemperatur. Man tilsætter forsigtigt ethylaeetat og hælder blandingen på isvand under omrøring. Det organiske lag skilles fra, det vandige efterekstraheres med ethylaeetat, og udtrækkene forenes med hovedmængden. Denne opløsning vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstråle-vakuum. Remanensen kromatograferes på kiselgel; som elueringsmiddel anvendes hexan-ethylaeetat (2:1). Af hovedfraktionen vinder man amorft, kromatografisk ensartet 17a,20;20,21-bismethylendioxy-l8,l8-difluor-pregna-1,4-dien-3,11-dion· IR-Spektrum: 1710, 1665, 1625, l605, 1130, 1135, 1115, 970 cm"1.

Af dette derivat frigøres det tilsvarende 18,18-difluorprednisolon (18,l8-difluor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,11,20-trion)på sædvanlig måde ved hjælp af 60$»s vandig myresyre.

Claims (6)

143138 27

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 18,18-difluorsteroider med delformlen /CF* /N-f «yj (i) hvori St er den resterende del af steroidskelettet, der indeholder carbonatomerne C-l til C-12 og eventuelt også C-19, som eventuelt har A-nor- eller A-nor-B-homo-struktur eller en 3a,5-cyclobro, og som kan indeholde en eller flere dobbeltbindinger, herunder sådanne fra et aromatisk system, og bære C^-C^-alkylgrupper, eventuelt for-ethrede eller forestrede hydroxylgruppér, en 3-oxogruppe, der er konjugeret med mindst én dobbeltbinding, og/eller en 11-oxogruppe, og R·*" betyder en oxogruppe, en eventuelt forethret eller forestret hydroxylgruppe sammen med et hydrogenatom eller en aliphatisk C^-C^-carbonhydridgruppe, eller en med en eventuelt forestret hydroxylgruppe og/eller en oxogruppe substitueret ethylgruppe, eller et hydrogenatom sammen med en med en eventuelt forestret hydroxylgruppe og/eller en oxogruppe substitueret ethylgruppe, idet en eventuelt forethret hydroxylgruppe er afledt af en alkohol med højst 7 carbonatomer og en forestret hydroxylgruppe af en carboxylsyre med højst 18 carbonatomer, kendetegnet ved, at man omsætter en tilsvarende 18-oxoforbindelse med delformlen CH=0 , , Rla "tb" hvori St har den ovenfor angivne betydning, og Rla betyder en forestret 1-hydroxyethylgruppe eller en forestret hydroxylgruppe sammen med et hydrogenatom, eller en 17a,20;20,21-bismethylendioxy-ethylgruppe, under forbigående beskyttelse af frie hydroxylgruppér i forestret form med en forbindelse med formlen F^SX, hvori X er et fluoratom eller en af en sekundær amin afledt aminogruppe, med den bestemmelse, at der ved omsætning med svovltetrafluorid ikke er noget aromatisk dobbeltbindingssystem i forbindelser med formlen I og 143138 28 II, og om ønsket i opnåede produkter frigør forestrede hydroxyl-grupper ved hydrolyse eller reduktion og/eller hydrolyserer 17a,20;20,21-bismethylendioxygruppen til en 17a,21-dihydroxy-20-oxogruppe og/eller forestrer eller forethrer frie hydroxylgrupper eller oxiderer dem til oxogrupper og/eller reducerer frie oxogrup-per til frie hydroxylgrupper og/eller ved behandling med en tilsvarende organometalforbindelse under forbigående beskyttelse af andre eventuelt tilstedeværende oxogrupper omdanner en 17-oxogruppe til gruppen R^, der står for en hydroxylgruppe sammen med en ali-phatisk carbonhydridgruppe, og/eller indfører dobbeltbindinger ved dehydrogenering.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter med diethylaminosvovltrifluorid eller piperidinosvovl-trifluorid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man ved egnet valg af udgangsstoffer og fremgangsmådetrin fremstiller en forbindelse med den almene formel chf9 OR3 W_J...R1 R A (IA) 3 hvori R er et hydrogenatom eller en methylgruppe, R er et hydrogen- 4 atom eller en C^-C^-alkyl- eller C-^-C-^-alkanoylgruppe, R er et hydrogenatom eller en aliphatisk C.-C,-carbonhydridgruppe, eller 3. o 1 4 5 OR og R sammen star for en oxogruppe, og R er en oxogruppe eller to hydrogenatomer, hvorved der i forbindelser, hvori R er en methylgruppe, også kan være en ekstra 1,2-dobbeltbinding til stede. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man ved egnet valg af udgangsstoffer og fremgangsmådetrin fremstiller en forbindelse med den almene formel 143138 29 CHF« OR3 X\____R4 (IB) β«0Λν·ν 3 4 6 hvori R og R har den i krav 3 angivne betydning, R er et hydro- 7 genatom eller en C^-C^-alkylgruppe, og R er et hydrogenatom eller en methylgruppe.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man ved egnet valg af udgangsstoffer og fremgangsmådetrin fremstiller en forbindelse med den almene formel CH, CHF, CO W__L.R1 2 3 R a (IF) r9^J R10 Q hvori R betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R er et hydrogenatom eller en eventuelt med en C-, -C,-alkancarboxylsyre for- 9 1 4 10 estret hydroxylgruppe, R er en oxogruppe, og R er et hydrogenatom eller en methylgruppe, hvorved der i 6,7-stilling kan være en dobbeltbinding til stede.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man ved egnet valg af udgangsstoffer og fremgangsmådetrin fremstiller en af følgende forbindelser: 18.18- difluor-17P-hydroxy-estr-4-en-3-on og dets acetat eller 18.18- difluor-173-hydroxy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 2 ved, at man ved egnet valg af udgangsstoffer og fremgangsmådetrin 3 fremstiller en af følgende forbindelser: