CN101318987A - 螺[(5β,6β,15α,16α-二亚甲基-雄甾-5,7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-环戊烷-5′-酮)]及其合成方法 - Google Patents
螺[(5β,6β,15α,16α-二亚甲基-雄甾-5,7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-环戊烷-5′-酮)]及其合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种螺[(5β，6β，15α，16α－二亚甲基－雄甾－5，7－二烯－3－酮)－17α－2′－(1′－氧－环戊烷－5′－酮)]化合物及其合成方法。该化合物的结构式为上式。本发明从廉价易得的去氢表雄酮1开始，经十步反应完全可以得到目标产物，全部的原料国内均可以自给，原料不但易得而且产率较高，并且在实验的过程中发现了15，16位三元环翻转的产物。本发明合成的屈螺酮的15，16位三元环α异构体11，该异构体与屈螺酮在结构上唯一的差别仅在于前者的15，16位三元环是α构型，后者是β构型。屈螺酮的15，16位三元环α异构体11及合成方法至今还未见文献报道，有可能成为与屈螺酮具有同等药效的新药，具有较高的开发价值。同时可为屈螺酮的合成提供新的策略。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾族化合物及其合成方法，特别是螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]化合物及其合成方法。
背景技术
甾族化合物是广泛存在于生物体组织内的一类重要的天然有机化合物，甾醇，维生素D，胆汁酸，许多性激素，肾上腺皮质激素，某些致癌烃，甾族皂素以及甾族生物碱等均属此类。业已发现许多甾族化合物具有十分重要的生理作用，因此甾体化学很自然成为医疗与制药工业中至为引人瞩目的领域。很多甾族化合物具有特殊生理效能。例如，激素、维生素、毒素和药物等是重要的生物调节剂。
屈螺酮(DRSP)由17α螺甾内酯衍生而来，其生化和药理性能与天然的孕激素十分相似，是一种具有抗盐皮质激素和抗雄激素活性的新型全成孕酮。屈螺酮与盐皮质激素受体有高度的亲和力，因而具有抗盐皮质激素的作用，能防止体重增加。(W.Oelkers，Drospirenone，a progestogen with antimineralocorticoid properties：a shortreview，Mol Cell Endocrinolog，2004，217(1-2)：255-261)其抗雄激素作用，减弱了皮脂腺活性，抑制不良反应如痤疮。含屈螺酮3mg与炔雌醇(EE)0.03mg配伍的单相口服避孕药在欧洲已经上市，商品名为Yasmin(德国先灵公司生产)，是一种新型、低剂量、单向口服避孕药。DRSP无论单独或与炔雌醇(EE)联合应用均有拮抗醛固酮的作用。
文献报道的合成方法主要有三条路线(US：4129564[P]，1978；US：4614616[P]，1986，US：6121465[P]，2000；WO：9806738[P]，1998；GB：1550568[P]，1979；DE：3626838[P]，1988)，不足之处都是不能利用国产原料进行合成，关键中间体3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮需要由发酵的方法制备，引入17螺内酯的试剂国内也不能进行生产。
发明内容：
本发明的目的之一在于提供一种螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]。
本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明方法采用了的反应路线为：
根据上述反应路线，本发明采用如下技术方案：
一种螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]，其特征在于该化合物的结构为：
一种上述的螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]的合成方法，其特征在于该方法具有如下步骤：
a.将去氢表雄酮和溴化铜按1∶(2.5～3.5)的摩尔比溶于甲醇中，回流反应6-24小时；趁热过滤，去除滤液中的甲醇后加入水和二氯甲烷振荡后静置分层；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，去除滤液中的溶剂得黄色粘稠物，该粘稠物再用乙酸乙酯重结晶得白色针状固体16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮；
b.将上述制备的16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮和乙二醇按1∶(1.5～2)的摩尔比溶于甲苯中，并加入催化剂用量的对甲基苯磺酸，回流反应至油水分离器中不再有水分出，反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤至pH值为7，有机层用无硫酸钠干燥过夜，过滤后去除滤液中的溶剂，得黄色粘稠物，该粘稠物再用甲醇重结晶得白色针状固体16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-乙二醇缩酮；
c.惰性气氛下，将上述的16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-乙二醇缩酮和叔丁醇钾按用1∶3～1∶3.2的摩尔比溶于二亚甲砜中，反应12-24小时，反应物混合物用0～5℃水析，析出的固体用乙酸乙酯重结晶得到固体3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮，重结晶剩余的母液旋干，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体即3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮；
d.将以丙酮为溶剂，加入3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮(4)和对甲基苯磺酸的水溶液(该反应需要水溶液才能进行脱保护，并且水和对甲基苯磺酸摩尔比：1∶1.5～1∶2.5)，加入3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮(4)和对甲基苯磺酸的摩尔比：1∶1.2～1∶2，反应17小时，去除反应混合物中的溶剂后，再加入水和乙酸乙酯振荡后静置分层；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后去除溶剂得黄色粘稠物，该粘稠物再用石油醚和乙酸乙酯重结晶得白色固体即3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮；
e.惰性气氛下，将二甲亚砜缓慢滴加至氢化钠和碘化三甲基锍中，其中氢化钠和碘化三甲基锍摩尔比为：1∶(1～1.5)；搅拌至无气泡冒出，生成三甲基锍叶立德，后加入上述的3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮，3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮和三甲基锍叶立德的摩尔比：1∶(1.1～1.5)，搅拌反应4-12小时；在反应物混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体即3β-羟基-15α，16α-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮；
f.惰性气氛下，将3-溴丙醛二甲基缩醛的四氢呋喃溶液慢慢滴加至镁片和几颗催化量的碘粒(溶液的颜色呈现红色即可，引发了以后褪色)中，镁片和3-溴丙醛二甲基缩醛的摩尔比为：1∶(1.1～1.5)，至碘的颜色褪去时开始搅拌，滴加完毕后再反应40分钟，得到溴化镁丙醛二甲基缩醛；再加入上述的3β-羟基-15α，16α-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮，3β-羟基-15β，16β-亚甲基-雄甾-14β-氢-5-烯-17-酮和溴化镁丙醛二甲基缩醛的摩尔比为：1∶(2.5～4.5)，反应4-12小时；用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用碳酸钾干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体15α，16α-亚甲基-3β，17-二羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)；
g.以甲苯为溶剂，加入15α，16α-亚甲基-3β，17-二羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)和环己酮(是负氢的接收体，并且环己酮和15α，16α-亚甲基-3β，17-二羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)摩尔比：1∶1～1∶1.5)，滴加异丙醇铝的甲苯溶液。15α，16α-亚甲基-3β，17-二羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)和异丙醇铝摩尔比：1∶0.5～1∶1；溶液快蒸干后停止反应，反应混合物用乙醚稀释，再加入饱和的酒石酸钾钠水溶液，分出有机层，去除有机层中的溶剂，剩余物再经水蒸汽蒸馏，二氯甲烷萃取，有机层用碳酸钾干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体15α，16α-亚甲基-17-羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮；
h.在15α，16α-亚甲基-17-羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮的丙酮溶液中，滴加Jones试剂(13.3g三氧化铬和11.5ml浓硫酸混合后，小心用水稀释到50ml)(常见的实验室自配试剂)，15α，16α-亚甲基-17-羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮和Jones试剂摩尔比(以三氧化铬计算)：1∶3.5～1∶4.5滴加完毕后立即加入甲醇淬灭反应；再反应混合物中加入乙酸乙酯稀释，再分别用饱和醋酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]；
i.将螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]和四氯苯醌按1∶(1～1.5)的摩尔比溶于叔丁醇中，回流反应4-10小时，去除反应混合物中的溶剂后用二氯甲烷溶解，再依次用水、氢氧化钠溶液、水洗涤，有机层用硫酸镁干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到浅黄色固体螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]；
j.惰性气氛下，将二甲亚砜缓慢滴加至氢化钠和碘化三甲基锍中，氢化钠和碘化三甲基锍摩尔比为：1∶(1～1.5)，搅拌至无气泡冒出，生成三甲基锍叶立德，在加入螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]，螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]和三甲基锍叶立德的摩尔比为：1∶(2.2～2.5)，室温搅拌反应12小时；反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]。
本发明从廉价易得的去氢表雄酮1开始，经十步反应完全可以得到目标产物，全部的原料国内均可以自给，原料不但易得而且产率较高，并且在实验的过程中发现了15，16位三元环翻转的产物。
构型差异会导致一些化合物的合成，对于甾族化合物而言，它还将直接影响其生理作用的功能。本发明合成了屈螺酮的15，16位三元环α异构体11，该异构体与屈螺酮在结构上唯一的差别仅在于前者的15，16位三元环是α构型，后者是β构型。屈螺酮的15，16位三元环α异构体11及合成方法至今还未见文献报道，有可能成为与屈螺酮具有同等药效的新药，具有较高的开发价值。同时可为屈螺酮的合成提供新的策略。
具体实施方式
实施例一：具体步骤如下：
1、在1升的三口烧瓶中加入15.98克去氢表雄酮，37.32克溴化酮和600毫升的甲醇，加热回流6-24小时。停止反应，趁热过滤。滤液在减压下回收甲醇，再加入水，二氯甲烷3×300毫升萃取。分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物再用乙酸乙酯重结晶两遍得12.218g白色针状固体16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮，产率：60％。该化合物的结构式为：
分子式：C19H21BrO2
分子量：366.11
外观：白色固体
红外光谱(压片法)：υmax最大值(厘米-1)：3431；2939；2899；2862；1741；1634；1447；1380；1293；1226；1101；1027；973；909；846；805；622.
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，ppm百万分之一)δ＝0.928(s，3H，18-甲基)；1.039(s，3H，19-甲基)；3.543(m，1H，3-H)；4.542(q，1H，16-H，J＝4赫兹)；5.381(t，1H，6-H，J＝2.5赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹，氘代氯仿，ppm百万分之一)δ＝14.02；19.50；20.33；30.68；30.80；31.56；32.32；34.25；36.69；37.18；42.19；46.39；47.64；48.35；50.10；71.56；120.69；141.14；213.6..
2、在1升的三口烧瓶中加入10克16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮(2)和100毫升的乙二醇，2克对甲基苯磺酸，680毫升的甲苯，加热回流12-60小时，不断地用油水分离器分出产物水后冷却，用饱和的碳酸氢钠溶液3×300毫升洗涤至中性，用无硫酸钠干燥过夜，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物再用甲醇重结晶两遍得白色针状固体16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-乙二醇缩酮7.444克，产率：67％。该化合物的结构式为：
分子式：C21H31BrO3
分子量：410.15
外观：白色固体
红外光谱(压片法)：υmax最大值(厘米-1)：3428；2928；2891；2855；1633；1455；1383；1293；1260；1243；1218；1188；1107；1040；1001；974；953；908；877；834；803；770；717；692；663.
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，ppm百万分之一)δ＝0.898(s，3H，18-甲基)；1.000(s，3H，19-甲基)；3.533(m，1H，3-H)；3.933(m，2H，20-H)；4.137(m，1H，21-H)；4.236(m，1H，21-H)；4.536(q，1H，16-H，J＝4赫兹)；5.330(t，1H，6-H，J＝2.5赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹，氘代氯仿，ppm百万分之一)δ＝14.62；19.55；20.24；30.53；31.00；31.65；31.81；35.59；36.63；37.22；42.33；45.38；48.73；49.81；55.56；66.28；66.62；71.65；116.97；121.20；140.92
3、在氮气保护下，在1升的三口烧瓶中加入42克16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-乙二醇缩酮(3)和36克叔丁醇钾，480毫升的二亚甲砜，室温反应4-12小时，中止反应，反应物溶液用0～5摄氏度水析，过滤，析出的固体用乙酸乙酯重结晶，母液用乙醚3×300毫升萃取，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去乙醚，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到白色固体3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮(4)28.652克，产率：85％。该化合物的结构式为：
分子式：C21H30O3
分子量：330.22
外观：白色固体
红外光谱(压片法)：υmax最大值(厘米-1)：3416；2960；2929；2859；1637；1460；1437；1376；1335；1260；1196；1101；1107；1040；1049；1021；982；949；805；739；803；617.
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，百万分之一)δ＝0.938(s，3H，18-甲基)；1.045(s，3H，19-甲基)；3.535(m，1H，3-H)；3.887(m，2H，20-H)；3.950(m，1H，21-H)；3.982(m，1H，21-H)；5.377(m，1H，6-H)；5.705(q，1H，16-H，J＝3赫兹)；6.127(dd，1H，15-H，J14H-15H＝1.25赫兹，J16H-15H＝5.75赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹，氘代氯仿，ppm百万分之一)δ＝14.03；19.56；21.24；26.15；30.23；31.09；37.65；37.81；41.35；41.98；44.15；48.81；50.91；66.18；66.52；71.62；111.68；121.78；133.45；136.88；140.82。
4、在1升的烧瓶中加入6克3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮(4)和0.3克对甲基苯磺酸溶于30毫升的水溶液，500毫升的丙酮，室温下反应17小时，旋转蒸发仪减压蒸去丙酮，再加入水和乙酸乙酯3×300毫升萃取，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物再用石油醚和乙酸乙酯重结晶两遍得白色针状固体3.016克3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮(5)，产率：58％。该化合物的结构式为：
分子式：C19H26O2
分子量：286.19
外观：白色固体
红外光谱(压片法)：υmax最大值(厘米-1)：3441；2960；2929；2908；2873；2854；2825；1695；1459；1438；1407；1241；1127；1055；1001；980；901；825；806；767；718；602；550；524.
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，ppm百万分之一)δ＝1.080(s，3H，18-甲基)；1.083(s，3H，19-甲基)；3.541(m，1H，3-H)；5.378(t，1H，6-H，J＝3赫兹)；6.021(q，1H，16-H，J＝3赫兹)；7.503(dd，1H，15-H，J14H-15H＝1赫兹，J15H-16H＝5赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹，氘代氯仿，ppm百万分之一)δ＝19.48；20.10；20.24；28.92；29.14；30.70；31.57；36.93；37.08；42.26；50.84；51.35；57.04；71.53；120.40；131.95；141.70；158.82；213.39。
5、在氮气保护下，在1升的三口烧瓶中加入8克氢化钠和36.96克碘化三甲基锍，室温下缓慢滴加600毫升二甲亚砜，搅拌至无气泡冒出，生成三甲基锍叶立德，后加入35.84克3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮(5)，室温搅拌4-12小时。中止反应，反应物溶液加水，用乙酸乙酯3×300毫升萃取，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到白色固体27.784克3β-羟基-15α，16α-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮(6)，产率：74％。该化合物的结构式为：
分子式：C20H28O2
分子量：300.21
外观：白色固体
红外光谱(压片法)：υmax最大值(厘米-1)：3452；2958；2929；2910；2860；2854；2820；1705；1459；1437；1378；1301；1127；1055；1001；980；901；825；806；767；718；602；550；524.
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，ppm百万分之一)δ＝0.975(s，3H，18-甲基)；1.035(s，3H，19-甲基)；3.534(m，1H，3-H)；5.420(d，1H，6-H，J＝4.5赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹，氘代氯仿，ppm百万分之一)δ＝17.33；19.37；20.05；20.21；22.36；25.97；30.46；30.57；31.63；35.57；36.99；37.19；42.21；42.31；51.18；52.30；71.68；120.92；141.64；216.93。
6、在氮气保护下，在1升的三口烧瓶中加入4.32克镁片和几颗碘粒，160毫升的四氢呋喃为，室温下慢慢滴加27.36克3-溴丙醛二甲基缩醛300毫升四氢呋喃溶液，碘的颜色褪去时开始搅拌，滴加完毕后再反应40分钟，再加入9克3β-羟基-15α，16α-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮(6)溶于300毫升四氢呋喃溶液反应4-12小时。用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷3×320毫升萃取，碳酸钾干燥过夜，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到白色固体10.39克15α，16α-亚甲基-3β，17-二羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)，产率：88％。该化合物的结构式为：
分子式：C25H40O4
分子量：404.29
外观：白色固体
红外光谱(压片法)：υmax最大值(厘米-1)：3443；3106；2931；2861；2832；1663；1459；1382；1261；1192；1127；1057；964；809.
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代二亚甲砜，ppm百万分之一)δ＝0.145(q，1H，20-H，J＝7赫兹)；0.800(s，3H，18-甲基)；0.948(s，3H，19-甲基)；3.209(s，3H，甲氧基-H)；3.211(s，3H，甲氧基-H)；3.326(m1H，3-H)；4.196(s，1H，17-羟基)；4.321(t，1H，3’-H，J＝6赫兹)；4.628(d，1H，3-羟基，J＝5赫兹)；5.294(d，1H，6-H，J＝3.5赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹，氘代二亚甲砜，ppm百万分之一)δ＝7.40；15.39；19.04；19.33；20.55；22.26；24.06；26.97；31.02；31.38；31.68；32.10；36.48；37.01；41.57；42.31；50.40；52.06；52.27；52.44；70.10；80.61；103.78；120.38；141.68.
7、在1升的三口烧瓶中加入13.6克15α，16α-亚甲基-3β，17-二羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)和69.6毫升环己酮，348毫升甲苯，蒸掉一部分甲苯，再滴加3.76克异丙醇铝53.6毫升甲苯溶液。滴加完毕后再蒸掉一些甲苯，停反应，反应物溶液冷却后加入饱和的酒石酸钾钠水溶液(除去异丙醇铝)，乙醚3×300毫升萃取，分出上层有机层，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，旋不干的剩余物再经水蒸汽蒸馏，二氯甲烷3×300毫升萃取分出有机层，碳酸钾干燥过夜，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到白色固体9.361克15α，16α-亚甲基-17-羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮(8)，产率：59％。该化合物的结构式为：
分子式：C25H30O4
分子量：402.28
外观：白色固体
红外光谱(压片法)：υmax最大值(厘米-1)：3446；3011；2926；2854；1672；1616；1454；1382；1262；1229；1190；1125；1063；1026；964；876；806；545..
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代二亚甲砜，ppm百万分之一)δ＝0.144(q，1H，20-H，J＝7赫兹)；0.847(s，3H，18-甲基)；1.147(s，3H，19-甲基)；3.208(s，3H，甲氧基-H)；3.209(s，3H，甲氧基-H)；4.233(s，1H，17-羟基)；4.323(t，1H，3’-H，J＝5.5赫兹)；4.233(s，1H，4-H).核磁共振碳谱(126兆赫兹，氘代二亚甲砜，ppm百万分之一)δ＝7.58；15.29；16.66；19.40；20.54；22.34；26.98；31.66；31.69；32.11；33.66；34.43；35.07；36.42；38.39；41.70；51.91；52.17；52.52；53.74；80.53；104.99；123.21；171.20；198.14.
8、在1升的单口烧瓶中加入32.2克15α，16α-亚甲基-17-羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮(8)，240毫升丙酮溶剂，在室温下滴加120毫升Jones试剂(13.3g三氧化铬和11.5ml浓硫酸混合后，小心用水稀释到50ml)。滴加完毕后立即加入甲醇淬灭反应。反应混合物加入10毫升乙酸乙酯稀释，再分别用饱和醋酸钠3×300毫升溶液和饱和氯化钠3×300毫升溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到白色固体28.61克螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]，产率：97％。该化合物的结构式为：
分子式：C23H30O3
分子量：354.22
外观：白色固体
红外光谱(压片法)：υmax最大值(厘米-1)：3519；3368；3110；3020；2944；2858；1770；1673；1615；1539；1455；1334；1230；1193；1126；1050；1014；991；909；813；733；680；663；516；461.核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代二亚甲砜，ppm百万分之一)δ＝0.438(q，1H，20-H，J＝7赫兹)；0.935(s，3H，18-甲基)；1.197(s，3H，19-甲基)；5.684(s，1H，4-H).核磁共振碳谱(126兆赫兹，氘代二亚甲砜，ppm百万分之一)δ＝9.16；16.01；16.57；19.58；20.22；23.79；28.85；29.98；31.28；31.94；33.61；33.74；35.10；36.53；38.26；40.55；50.61；53.20；95.66；123.32；170.58；176.29；197.86.
9、在1升的两口烧瓶中加入20.92克螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)](9)和18克四氯苯醌，560毫升叔丁醇，加热回流4-10小时。停反应，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后用二氯甲烷溶解，再依次用水、氢氧化钠3×300毫升溶液、水洗，有机层用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到浅黄色固体6.51克螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)](10)，产率：40％。该化合物的结构式为：
分子式：C23H28O3
分子量：352.20
外观：淡黄色固体
红外光谱(压片法)：υmax最大值(厘米-1)：3430；3022；2940；2869；1770；1657；1614；1451；1419；1379；1354；1327；1267；1193；1040；1014；950；908；870；811；747；693；650.
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代二亚甲砜，ppm百万分之一)δ＝0.462(q，1H，20-H，J＝7赫兹)；0.935(s，3H，18-甲基)；1.072(s，3H，19-甲基)；5.684(s，1H，4-H)；6.253(q，1H，7-H，J＝7赫兹)；6.412(d，1H，6-H，J＝10赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹，氘代二亚甲砜，ppm百万分之一)δ＝9.51；14.78；15.60；15.94；19.57；20.06；23.96；28.82；29.94；33.26；33.62；35.69；35.91；36.34；48.52；50.91；95.54；123.20；128.01；140.47；163.2；176.41；198.17.
10、在氮气保护下，在1升的三口烧瓶中加入5.6克氢化钠和30.8克碘化三甲基锍，室温下缓慢滴加720毫升二甲亚砜，搅拌至无气泡冒出，生成三甲基锍叶立德，后加入17.8克螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)](10)，室温搅拌12小时。中止反应，反应物溶液加水，用乙酸乙酯3×320毫升萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到白色固体8.213克螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)](11)，产率：44％。该化合物的结构式为：
分子式：C24H30O3
分子量：366.202
外观：白色固体
红外光谱(压片法)：υmax最大值(厘米-1)：3443；3018；2924；2856；1769；1656；1455；1419；1382；1330；1228；1195；1090；1037；1014；942；907；807；730；689；662；463.
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代二亚甲砜，ppm百万分之一)δ＝0.447(q，1H，20-H，J＝7赫兹)；0.927(s，3H，18-甲基)；1.086(s，3H，19-甲基)；5.904(s，1H，4-H).核磁共振碳谱(126兆赫兹，氘代二亚甲砜，ppm百万分之一)δ＝9.51；14.77；16.22；17.08；18.54；19.43；19.49；20.50；23.80；28.85；29.98；33.29；33.65；36.22；36.55；36.94；41.03；50.07；51.07；95.60；124.93；171.35；176.40；196.40。
Claims (2)
1. 一种螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]，其特征在于该化合物的结构为：
2. 一种根据权利要求1所述的螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]的合成方法，其特征在于该方法具有如下步骤：
a.将去氢表雄酮和溴化铜按1∶(2.5～3.5)的摩尔比溶于甲醇中，回流反应6-24小时；趁热过滤，去除滤液中的甲醇后加入水和二氯甲烷振荡后静置分层；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，去除滤液中的溶剂得黄色粘稠物，该粘稠物再用乙酸乙酯重结晶得白色针状固体16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮；
b.将上述制备的16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮和乙二醇按1∶(1.5～2)的摩尔比溶于甲苯中，并加入催化剂用量的对甲基苯磺酸，回流反应至油水分离器中不再有水分出，反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤至pH值为7，有机层用无硫酸钠干燥过夜，过滤后去除滤液中的溶剂，得黄色粘稠物，该粘稠物再用甲醇重结晶得白色针状固体16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-乙二醇缩酮；
c.惰性气氛下，将上述的16α-溴-3β-羟基-雄甾-5-烯-17-乙二醇缩酮和叔丁醇钾按用1∶3～1∶3.2的摩尔比溶于二亚甲砜中，反应12-24小时，反应物混合物用0～5℃水析，析出的固体用乙酸乙酯重结晶得到固体3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮，重结晶剩余的母液旋干，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体即3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮；
d.将以丙酮为溶剂，加入3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮和对甲基苯磺酸的水溶液，其中水和对甲基苯磺酸摩尔比为：1∶1.5～1∶2.5，3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮和对甲基苯磺酸摩尔比：1∶1.2～1∶2，反应17小时，去除反应混合物中的溶剂后，再加入水和乙酸乙酯振荡后静置分层；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后去除溶剂得黄色粘稠物，该粘稠物再用石油醚和乙酸乙酯重结晶得白色固体即3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮；
e.惰性气氛下，将二甲亚砜缓慢滴加至氢化钠和碘化三甲基锍中，其中氢化钠和碘化三甲基锍摩尔比为：1∶(1～1.5)；搅拌至无气泡冒出，生成三甲基锍叶立德，后加入上述的3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮，3β-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮和三甲基锍叶立德的摩尔比：1∶(1.1～1.5)，搅拌反应4-12小时；在反应物混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体即3β-羟基-15α，16α-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮；
f.惰性气氛下，将3-溴丙醛二甲基缩醛的四氢呋喃溶液慢慢滴加至镁片和碘粒中，其中镁片和3-溴丙醛二甲基缩醛的摩尔比为：1∶(1.1～1.5)，加入的碘粒使反应液呈现红色；当碘的颜色褪去时开始搅拌，滴加完毕后再反应40分钟，得到溴化镁丙醛二甲基缩醛；再加入上述的3β-羟基-15α，16α-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮，3β-羟基-15β，16β-亚甲基-雄甾-14β-氢-5-烯-17-酮和溴化镁丙醛二甲基缩醛的摩尔比为：1∶(2.5～4.5)，反应4-12小时；用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用碳酸钾干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体15α，16α-亚甲基-3β，17-二羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)；
g.以甲苯为溶剂，加入15α，16α-亚甲基-3β，17-二羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)和环己酮，其中环己酮和15α，16α-亚甲基-3β，17-二羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯的摩尔比为：1∶1～1∶1.5，再滴加异丙醇铝的甲苯溶液，15α，16α-亚甲基-3β，17-二羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和异丙醇铝摩尔比为：1∶0.5～1∶1；溶液快蒸干后停止反应，反应混合物用乙醚稀释，再加入饱和的酒石酸钾钠水溶液，分出有机层，去除有机层中的溶剂，剩余物再经水蒸汽蒸馏，二氯甲烷萃取，有机层用碳酸钾干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体15α，16α-亚甲基-17-羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮；
h.在15α，16α-亚甲基-17-羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮的丙酮溶液中，滴加Jones试剂，15α，16α-亚甲基-17-羟基-17-(3’，3’-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮和Jones试剂摩尔比为：1∶3.5～1∶4.5；滴加完毕后立即加入甲醇淬灭反应；再反应混合物中加入乙酸乙酯稀释，再分别用饱和醋酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]；
i.将螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]和四氯苯醌按1∶(1～1.5)的摩尔比溶于叔丁醇中，回流反应4-10小时，去除反应混合物中的溶剂后用二氯甲烷溶解，再依次用水、氢氧化钠溶液、水洗涤，有机层用硫酸镁干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到浅黄色固体螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]；
j.惰性气氛下，将二甲亚砜缓慢滴加至氢化钠和碘化三甲基锍中，氢化钠和碘化三甲基锍摩尔比为：1∶(1～1.5)，搅拌至无气泡冒出，生成三甲基锍叶立德，在加入螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷5’-酮)]，螺[(15α，16α-亚甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]和三甲基锍叶立德的摩尔比为：1∶(2.2～2.5)，室温搅拌反应12小时；反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]。
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| CNA2008100363739A CN101318987A (zh) | 2008-04-21 | 2008-04-21 | 螺[(5β,6β,15α,16α-二亚甲基-雄甾-5,7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-环戊烷-5′-酮)]及其合成方法 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN102964411A (zh) * | 2012-12-03 | 2013-03-13 | 华中药业股份有限公司 | 一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法 |
-
2008
- 2008-04-21 CN CNA2008100363739A patent/CN101318987A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102964411A (zh) * | 2012-12-03 | 2013-03-13 | 华中药业股份有限公司 | 一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法 |
| CN102964411B (zh) * | 2012-12-03 | 2015-04-22 | 华中药业股份有限公司 | 一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法 |
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