CN109517027B - 一种达那唑的制备方法 - Google Patents
一种达那唑的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109517027B CN109517027B CN201910064495.7A CN201910064495A CN109517027B CN 109517027 B CN109517027 B CN 109517027B CN 201910064495 A CN201910064495 A CN 201910064495A CN 109517027 B CN109517027 B CN 109517027B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- danazol
- carbonyl
- ethynylation
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0063—Nitrogen and oxygen at position 2(3)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种达那唑的制备方法，本发明所提供的一种达那唑的制备方法，该方法以雄烯二酮为起始原料，经2位次甲羟化反应和17位羰基乙炔化反应以及肟化反应即可制得达那唑，并且2位次甲羟化反应和17位羰基乙炔化反应是一步完成的。所述的具有安全，反应步骤短，收率高，反应高效等优点，反应中没有使用具有极大安全隐患的易燃易爆乙炔气体，以乙炔溴化镁替代炔钾的制备更加安全。同时一步完成本来需要4步才能完成的反应，反应更加高效，同时操作简单，反应时间短。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体而言，涉及一种达那唑的制备方法。
背景技术
达那唑为人工合成的一种甾体杂环化合物，即雄激素17a-乙炔睾丸酮的衍生物为弱雄激素，具有抗促性腺激素作用和轻度雄激素作用，能够促使子宫异位内膜退化和症状改善，亦可使某些不育症患者受孕。用于子宫内膜异位症的治疗，也可用于治疗纤维囊性乳腺病、自发性血小板减少性紫癜、遗传性血管性水肿、系统性红斑狼疮、男子女性性乳房、青春期性早熟。
对于达那唑的制备，最新的公开专利CN201410281920中，介绍了最新改进的达那唑制备方法。该方法以雄烯二酮为起始原料，经3为烯醇醚化，17位羰基乙炔化反应，3位水解化，2位次甲羟化反应以及肟化反应制得达那唑。
但是，上述方法存在以下不足之处：1、路线过长，整个制备步骤有5步，用到了3位的保护和脱保护，方法繁琐，效率低；2、在乙炔化反应中，用到了易燃易爆比较危险的乙炔气体，安全性大大降低，工业化生产制备过程中可能存在隐患。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种达那唑的制备方法，以解决上述问题，该方法以雄烯二酮为起始原料，经2位次甲羟化反应和17位羰基乙炔化反应以及肟化反应即可制得达那唑，并且2位次甲羟化反应和17位羰基乙炔化反应是一步完成的。所述的具有安全，反应步骤短，收率高，反应高效等优点，反应中没有使用具有极大安全隐患的易燃易爆乙炔气体，以乙炔溴化镁替代炔钾的制备更加安全。同时一步完成本来需要4步才能完成的反应，反应更加高效，同时操作简单，反应时间短。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种达那唑的制备方法，以雄烯二酮为起始原料，经2位次甲羟化反应和17位羰基乙炔化反应以及肟化反应制得。
优选的，所述2位次甲羟化反应和所述17位羰基乙炔化反应一步反应完成。
优选的，所述的达那唑的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中加入雄烯二酮，升温搅拌溶解后，再降温，缓慢滴加炔化剂，滴毕后保温反应；
(2)在步骤(1)得到的反应后的溶液中加入甲酸乙酯，升温并保温进行反应，加水水析，过滤，将滤液降温，析出沉淀，再过滤，水洗至中性，干燥得17位羰基乙炔化反应和2位次甲羟化反应产物。
优选的，降温至0-2℃，析出所述沉淀。
优选的，所述升温至15-20℃,更优选为16-18℃。
(3)将步骤(2)得到的产物与与盐酸羟胺发生肟化反应即得达那唑。
优选的，所述有机溶剂包括无水四氢呋喃和醚类溶剂；更优选的，所述醚类溶剂包括乙醚和甲基叔丁基醚中的至少一种。
优选的，在步骤(1)中，所述炔化剂包括乙炔溴化镁和乙炔基氯化镁中的至少一种。
优选的，在步骤(1)中，所述炔化剂与所述雄烯二酮的摩尔比为3-6：1，更优选为4-5:1。
优选的，所述升温至35-45℃，更优选的，升温至38-42℃。
优选的，所述降温至0-10℃，更优选的，降温至0-5℃。
优选的，在步骤(1)中，所述保温反应的时间为1-3h，更优选为2-3h。
优选的，所述保温反应的时间为3-5h，更优选为3.5-4.5h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明所提供的一种达那唑的制备方法，以雄烯二酮为起始原料，经2位次甲羟化反应和17位羰基乙炔化反应以及肟化反应即可制得达那唑，并且2位次甲羟化反应和17位羰基乙炔化反应是一步完成的。所述的具有安全，反应步骤短，收率高，反应高效等优点，反应中没有使用具有极大安全隐患的易燃易爆乙炔气体，以乙炔溴化镁或乙炔基氯化镁替代炔钾的制备更加安全。同时一步完成本来需要4步才能完成的反应，反应更加高效，同时操作简单，反应时间短。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
如本文所用之术语：
“由……制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位，1份可表示任意的单位质量，如可以表示为1g，也可表示2.689g等。假如我们说A组分的质量份为a份，B组分的质量份为b份，则表示A组分的质量和B组分的质量之比a：b。或者，表示A组分的质量为aK，B组分的质量为bK(K为任意数，表示倍数因子)。不可误解的是，与质量份数不同的是，所有组分的质量份之和并不受限于100份之限制。
“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生，例如，A和/或B包括(A和B)和(A或B)；
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
一种达那唑的制备方法，以雄烯二酮为起始原料，经2位次甲羟化反应和17位羰基乙炔化反应以及肟化反应制得。
本发明所提供的一种达那唑的制备方法，改变了现有技术中达那唑反应过程复杂的问题，以雄烯二酮为起始原料，经2位次甲羟化反应和17位羰基乙炔化反应以及肟化反应即可制得达那唑，并且2位次甲羟化反应和17位羰基乙炔化反应是一步完成的。所述的具有安全，反应步骤短，收率高，反应高效等优点，反应中没有使用具有极大安全隐患的易燃易爆乙炔气体，以乙炔溴化镁和乙炔基氯化镁替代炔钾的制备更加安全。同时一步完成本来需要4步才能完成的反应，反应更加高效，同时操作简单，反应时间短。
优选的，所述2位次甲羟化反应和所述17位羰基乙炔化反应一步反应完成。
2位次甲羟化反应和所述17位羰基乙炔化反应一步反应完成，只需要一个反应釜即可完成，大大缩短反应时长，提高反映效率。
优选的，所述的达那唑的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中加入雄烯二酮，升温搅拌溶解后，再降温，缓慢滴加炔化剂，滴毕后保温反应；
(2)在步骤(1)得到的反应后的溶液中加入甲酸乙酯，升温并保温进行反应，加水水析，过滤，将滤液降温，析出沉淀，再过滤，水洗至中性，干燥得17位羰基乙炔化反应和2位次甲羟化反应产物。
优选的，降温至0-2℃，析出所述沉淀。
优选的，所述升温至15-20℃,更优选为16-18℃。
(3)将步骤(2)得到的产物与与盐酸羟胺发生肟化反应即得达那唑。
优选的，所述有机溶剂包括无水四氢呋喃和醚类溶剂；更优选的，所述醚类溶剂包括乙醚和甲基叔丁基醚中的至少一种。
优选的，在步骤(1)中，所述炔化剂包括乙炔溴化镁和乙炔基氯化镁中的至少一种。
优选的，在步骤(1)中，所述炔化剂与所述雄烯二酮的摩尔比为3-6：1，更优选为4-5:1。
优选的，所述升温至35-45℃，更优选的，升温至38-42℃。
优选的，所述降温至0-10℃，更优选的，降温至0-5℃。
优选的，在步骤(1)中，所述保温反应的时间为1-3h，更优选为2-3h。
优选的，所述保温反应的时间为3-5h，更优选为3.5-4.5h。
上述步骤具体限定了2位次甲羟化反应和所述17位羰基乙炔化反应的反应过程和反应参数，制备过程简单。
实施例
以下实施例仅用于说明本发明，但是不用来限制本发明的范围。
本发明具体方案是在无水四氢呋喃中加入雄烯二酮，升温搅拌溶解，降温至0-10℃，缓慢滴加乙炔溴化镁，滴毕后保温反应2-3h，再加入甲酸乙酯，升温至15-20℃，保温反应3-5h。反应结束后将反应物料加入水中水析，过滤，滤液降温至0℃左右酸化析出沉淀，过滤，水洗至中性，干燥得17位羰基乙炔化和2位次甲羟化产物。该产物溶解于甲醇中，加入盐酸羟胺和碱于40-50℃反应1h，反应结束后减压蒸出80％的甲醇，剩余反应液于-10左右冷冻结晶24h，抽滤，水洗至中性，干燥得达那唑。
上述炔化剂乙炔溴化镁和雄烯二酮的摩尔比为3-6。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
(1)17位羰基乙炔化和2位次甲羟化产物的合成
将雄烯二酮(18g,0.063mol)加入80mL的无水四氢呋喃中，升温35-45℃搅拌溶淸，降温至0-10℃，缓慢滴加乙炔溴化镁(190mL，规格0.5M in THF)，滴毕后保温反应3h，再加入甲酸乙酯(25g，0.337mol)，升温至15-20℃，保温反应5h。反应结束后将反应物料加入400mL水中水析，过滤，滤液降温至0℃左右调节pH＝1-2酸化析出沉淀，过滤，水洗至中性，干燥得17位羰基乙炔化和2位次甲羟化产物18g。
结果:收率85％，mp182～185℃。
(2)达那唑的合成
将17位羰基乙炔化和2位次甲羟化产物(15g，0.044mol)，加入100mL的甲醇中，加入盐酸羟胺(4.5g，0.065mol)，加入醋酸钠(2.6g，0.032mol)，升温至40-50℃，保温反应1h，反应结束后减压蒸馏出80％甲醇，剩余反应液降温至-10℃冷冻结晶24h，抽滤，水洗至中性，干燥得达那唑10g。
结果:收率67％，mp 218～221℃。
实施例2
(1)17位羰基乙炔化和2位次甲羟化产物的合成
将雄烯二酮(27g,0.095mol)加入120mL的无水四氢呋喃中，升温35-45℃搅拌溶淸，降温至0-10℃，缓慢滴加乙炔溴化镁(300mL，规格0.5M in THF)，滴毕后保温反应3h，再加入甲酸乙酯(40g，0.539mol)，升温至15-20℃，保温反应5h。反应结束后将反应物料加入600mL水中水析，过滤，滤液降温至0℃左右调节pH＝1-2酸化析出沉淀，过滤，水洗至中性，干燥得17位羰基乙炔化和2位次甲羟化产物28g。
结果：收率88％，mp183～186℃。
(2)达那唑的合成：
将17位羰基乙炔化和2位次甲羟化产物(24g，0.07mol)，加入160mL的甲醇中，加入盐酸羟胺(7.2g，0.105mol)，加入NaOH(2g，0.05mol)，升温至40-50℃，保温反应1h，反应结束后减压蒸馏出80％甲醇，剩余反应液降温至-10℃冷冻结晶24h，抽滤，水洗至中性，干燥得达那唑17g。
结果：收率71％，mp 220～226℃。
实施例3
(1)17位羰基乙炔化和2位次甲羟化产物的合成
将雄烯二酮(41g,0.143mol)加入180mL的无水四氢呋喃中，升温35-45℃搅拌溶淸，降温至0-10℃，缓慢滴加乙炔氯化镁(450mL，规格0.5M in THF)，滴毕后保温反应3h，再加入甲酸乙酯(60g，0.809mol)，升温至15-20℃，保温反应5h。反应结束后将反应物料加入1000mL水中水析，过滤，滤液降温至0℃左右调节pH＝1-2酸化析出沉淀，过滤，水洗至中性，干燥得17位羰基乙炔化和2位次甲羟化产物39g。
结果：收率83％，mp184～188℃。
(2)达那唑的合成：
将17位羰基乙炔化和2位次甲羟化产物(36g，0.11mol)，加入240mL的甲醇中，加入盐酸羟胺(11g，0.158mol)，加入NaOH(3g，0.075mol)，升温至40-50℃，保温反应1h，反应结束后减压蒸馏出80％甲醇，剩余反应液降温至-10℃冷冻结晶24h，抽滤，水洗至中性，干燥得达那唑24g。
结果：收率67％，mp 219～225℃。
综上所述，本发明所提供的一种达那唑的制备方法，以雄烯二酮为起始原料，经2位次甲羟化反应和17位羰基乙炔化反应以及肟化反应即可制得达那唑，并且2位次甲羟化反应和17位羰基乙炔化反应是一步完成的。所述的具有安全，反应步骤短，收率高，反应高效等优点，反应中没有使用具有极大安全隐患的易燃易爆乙炔气体，以乙炔溴化镁替代炔钾的制备更加安全。同时一步完成本来需要4步才能完成的反应，反应更加高效，同时操作简单，反应时间短。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。
Claims (7)
1.一种达那唑的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）在有机溶剂中加入雄烯二酮，升温搅拌溶解后，再降温，缓慢滴加炔化剂，滴毕后保温反应；
所述炔化剂选自乙炔溴化镁和乙炔基氯化镁中的至少一种；
（2）在步骤（1）得到的反应后的溶液中加入甲酸乙酯，升温至15-20℃并保温进行反应，加水水析，过滤，将滤液降温至0-2℃，析出沉淀，再过滤，水洗至中性，干燥得17位羰基乙炔化反应和2位次甲羟化反应产物；
（3）将步骤（2）得到的产物与盐酸羟胺发生肟化反应即得达那唑。
2.根据权利要求1所述的达那唑的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述有机溶剂为醚类溶剂，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚和甲基叔丁基醚中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的达那唑的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述炔化剂与所述雄烯二酮的摩尔比为3-6：1。
4.根据权利要求1所述的达那唑的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述升温至35-45℃。
5.根据权利要求1所述的达那唑的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述降温至0-10℃。
6.根据权利要求1所述的达那唑的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述保温反应的时间为2-3h。
7.根据权利要求1所述的达那唑的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述保温反应的时间为3-5 h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910064495.7A CN109517027B (zh) | 2019-01-23 | 2019-01-23 | 一种达那唑的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910064495.7A CN109517027B (zh) | 2019-01-23 | 2019-01-23 | 一种达那唑的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109517027A CN109517027A (zh) | 2019-03-26 |
| CN109517027B true CN109517027B (zh) | 2020-07-03 |
Family
ID=65799362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910064495.7A Active CN109517027B (zh) | 2019-01-23 | 2019-01-23 | 一种达那唑的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109517027B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114409724A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-04-29 | 南京联智医药科技有限公司 | 一种新的达那唑制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB905844A (en) * | 1958-07-23 | 1962-09-12 | Sterling Drug Inc | Steroid compounds and preparation thereof |
| PL154030B1 (pl) * | 1988-02-10 | 1991-06-28 | Inst Przemyslu Farmaceutic | Sposób otrzymywania danazolu o wysokim st o pn iu czy sto ści |
| HU227818B1 (en) * | 2008-07-30 | 2012-03-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for producing ethisterone |
| CN104086619A (zh) * | 2014-06-23 | 2014-10-08 | 江苏佳尔科药业集团有限公司 | 达那唑的制备方法 |
| CN106317154A (zh) * | 2016-08-19 | 2017-01-11 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 制备17α‑羟基黄体酮的方法 |
-
2019
- 2019-01-23 CN CN201910064495.7A patent/CN109517027B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB905844A (en) * | 1958-07-23 | 1962-09-12 | Sterling Drug Inc | Steroid compounds and preparation thereof |
| PL154030B1 (pl) * | 1988-02-10 | 1991-06-28 | Inst Przemyslu Farmaceutic | Sposób otrzymywania danazolu o wysokim st o pn iu czy sto ści |
| HU227818B1 (en) * | 2008-07-30 | 2012-03-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for producing ethisterone |
| CN104086619A (zh) * | 2014-06-23 | 2014-10-08 | 江苏佳尔科药业集团有限公司 | 达那唑的制备方法 |
| CN106317154A (zh) * | 2016-08-19 | 2017-01-11 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 制备17α‑羟基黄体酮的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 达那唑酯的合成研究;陆导仁 等;《浙江医科大学学报》;19851231;第14卷(第5期);第208-211、214页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109517027A (zh) | 2019-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109517027B (zh) | 一种达那唑的制备方法 | |
| CN103380105B (zh) | 对苯二甲酸和对苯二甲酸酯的生产方法 | |
| CN107629086A (zh) | 一种低磷酸三苯酯工程塑料无卤阻燃剂的制备方法 | |
| CN107445921A (zh) | 一种高纯度丁香酚环氧的制备方法、产物及产物的应用 | |
| CN104803936A (zh) | 一种以碳酸酯合成吡蚜酮中间体噁二唑酮的方法 | |
| CN103483172A (zh) | 一种二苯甲酰甲烷的制备方法 | |
| CN107698643A (zh) | 一种去氢表雄酮的制备方法 | |
| CN109437980B (zh) | 生产酸式磷酸二氢钾的方法 | |
| CN110642749A (zh) | 一种七氟异丁腈的制备方法 | |
| CN1685818A (zh) | 一种生产杀虫双的简化工艺 | |
| CN113292467B (zh) | 一种含醇碱液提纯维生素a油母液的方法 | |
| JP2885386B2 (ja) | 金属塩錯体 | |
| Keim et al. | The Oxidation of Di-and Triaminoguanidine with Potassium Iodate1 | |
| CN103539745A (zh) | 一种塞克硝唑的制备方法 | |
| US2368204A (en) | Carboxylic acids of cyclopentano-polyhydrophenanthrene series and process for producing the same | |
| CN100364963C (zh) | 制备o-取代羟胺的方法 | |
| Premkumar et al. | Preparation, spectral and thermal studies of pyrazinecarboxylic acids and their hydrazinium salts | |
| CN102746310B (zh) | 一种以废多聚甲醛为原料生产工业乌洛托品的方法 | |
| CN108341766B (zh) | 一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法 | |
| CA2043280A1 (en) | Process for the preparation of 10-(2-propynyl)estr-4-ene-3,17-dione | |
| US1459177A (en) | Process of producing normal and mixed ethers | |
| CN109575098B (zh) | 诺孕美特的合成方法 | |
| JP2993856B2 (ja) | カルバジン酸の製造法 | |
| CN107417754A (zh) | 一种地塞米松及倍他米松关键中间体的制备方法 | |
| CN103467537B (zh) | 一种烟用保润剂3-o-羧甲基-d-葡萄糖及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 225000 No.9, Jiankang 1st Road, biological health industrial park, Hanjiang District, Yangzhou City, Jiangsu Province Patentee after: JIANGSU LIANHUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 225000 No.21 Wenfeng Road, Guangling District, Yangzhou City, Jiangsu Province Patentee before: JIANGSU LIANHUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder |