KR101002795B1 - 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 상세하게는 L-아스코르빈산의 2번 탄소의 수산기에 레티놀산이 결합된 형태로 이루어져 있는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물에 의해 L-아스코르빈산과 레티놀산이 갖는 효능을 유지하면서도 인체 안전성 및 안정성이 크게 개선될 것으로 기대되는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물과 그 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112010070706522-pat00028
L-아스코르빈산, 레티놀산, 레티닐 아스코르베이트 화합물,

Description

신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물 및 그 제조방법{Novel Retinyl Ascorbate Compounds and Preparation Method thereof}
본 발명은 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 상세하게는 L-아스코르빈산의 2번 탄소의 수산기에 레티놀산이 결합된 형태로 이루어져 있는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물에 의해 L-아스코르빈산과 레티놀산이 갖는 효능을 유지하면서도 인체 안전성 및 안정성이 크게 개선될 것으로 기대되는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물과 그 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112010070706522-pat00029
L-아스코르빈산(비타민C)은 강력한 항산화제로서, 면역력을 증가시킬 뿐만 아니라 과산화지질 생성 억제, 색소 세포 내의 멜라닌 생성을 저해하는 능력과 섬유 아세포 내 콜라겐 생성 촉진 작용 등을 통해 피부 미백과 주름 개선에 많이 이 용되고 있다. 그러나 L-아스코르빈산은 열, 빛, 산소 등에 매우 불안정하여 대기 중에 노출되거나 수용액 중에서 쉽게 산화되어 역가가 떨어지고, 변색, 변취가 일어나는 등 안정성에 큰 문제점을 갖고 있으며, 높은 친수성을 가지므로 피부 침투력이 좋지 않다는 한계점이 있어, 그동안 AA-2P (L-ascorbic acid 2-phosphate), AA-2s (L-ascorbic acid 2-sulfate), AA-6G (6-O-α-D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid), AA-2G (2-O-α-D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid) 등과 같은 다양한 유도체들이 연구되어 사용되어져 왔으나 이 또한 효율 면에서 순수 비타민C(L-아스코르빈산) 보다 열등한 문제점을 갖고 있다.
또한 레티놀산(비타민A의 acid형)은 대표적인 주름 개선, 노화 방지 성분으로 이용되고 있다. 콜라겐은 피부가 노화함에 따라 진피에서 감소하게 되는데 레티놀산은 콜라겐을 생산하는 섬유 아세포에 작용하여 섬유 아세포가 콜라겐을 많이 만들도록 유도하는 역할을 한다. 콜라겐이 많아지면 피부의 주름이 개선되고 피부가 탄력을 되찾게 되며, 또한 이러한 레티놀산은 여드름 치료에도 탁월한 효과를 보인다고 알려져 있다. 레티놀산은 레티놀(Retinol: Vitamin A alcohol), 레티날(Retinal: Vitamin A aldehyde), 레티닐 에스테르의 일종인 레티닐 아세테이트(Retinyl acetate), 레티닐 프로피오네이트(Retinyl propionate), 레티닐 리놀리에이트(Retinyl linoleate), 레티닐 팔미테이트(Retinyl palmitate) 등과 같은 레티노이드(비타민 A)의 한 종류이며, 이 중 주름 개선 및 노화 방지 성분으로 많이 이용되고 있는 레티놀이 피부로 흡수되어 작용을 나타내는 과정에서 레티놀산으로 변하여 효과를 나타내게 된다. 레티놀산은 매우 우수한 피부 재생 효과를 가짐에도 홍반 등의 피부 자극을 일으키는 단점을 가지며, L-아르코스빈산과 마찬가지로 빛과 대기에 불안정하여 효율이 저하되는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 L-아스코르빈산과 레티놀산이 갖는 효능을 유지하면서도 상기와 같은 제 문제점들을 해결하기 위해 오랫동안 예의 연구 노력한 결과, L-아스코르빈산의 2번 탄소의 수산기에 레티놀산이 결합된 형태로 이루어져 있는 상기 화학식 1의 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물을 제조하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 상기와 같은 과제를 해결하기 위하여 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물의 제조방법은 하기의 화학식 4로 표시되는 5,6-이소프로필리덴-L-아스코르빈산 화합물과 하기의 화학식 5로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물을 반응시켜 하기의 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하는 에스테르화 단계와, 상기 에스테르화 단계에서 생성된 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 이소프로필리덴기를 분리하여 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물을 생성하는 탈보호기 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112010070706522-pat00030
[화학식 4]
Figure 112008066014447-pat00004
[화학식 5]
Figure 112008066014447-pat00005
[화학식 6]
Figure 112010070706522-pat00031
본 발명의 다른 실시 예에 따르면 상기 에스테르화 단계는, 하기 화학식 2로 표시되는 L-아스코르빈산에 아세톤과 황산을 반응시켜 상기 5,6-이소프로필리덴-L-아스코르빈산 화합물을 생성하는 보호기 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 2]
Figure 112008066014447-pat00007
본 발명의 다른 실시 예에 따르면 상기 에스테르화 단계는, 하기 화학식 3으로 표시되는 레티놀산에 염화티오닐을 반응시켜 상기 레티닐 클로라이드 화합물을 생성하는 클로로화 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 3]
Figure 112008066014447-pat00008
본 발명의 다른 실시 예에 따르면 상기 에스테르화 단계는, 아세토니트릴과 탄산칼륨을 추가로 첨가하여 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시 예에 따르면 상기 에스테르화 단계는, 1℃ ~ ­20℃에서 반응이 이뤄지는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시 예에 따르면 상기 탈보호기 단계는, pH가 3~5에서 반응이 진행하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
Figure 112010070706522-pat00032
상술한 바와 같이, 본 발명의 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물은 L-아 스코르빈산의 효능(예: 항산화, 멜라닌 생성 저해, 콜라겐 생성 촉진 등) 및 레티놀산의 효능(예: 콜라겐 생성 촉진, 여드름 개선 등)을 동시에 발휘하면서도, 상기 화합물이 갖는 단점(예: 인체 안전성, 불안정성)을 해결할 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물과 그 제조방법은 고기능성 화장품 산업에 이용될 수 있을 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물은 2번 수산기에 레티놀산을 결합시킴으로써 물질이 피부에 침투했을 때 반응성이 좋은 3번 수산기가 화합물의 활성을 나타내는데 좋은 역할을 할 것으로 기대되고, L-아스코르빈산과 레티놀산이 갖는 효능을 그대로 유지하면서도 인체 안전성 및 안정성을 크게 개선될 것으로 기대된다.
[화학식 1]
Figure 112010070706522-pat00033
도 1은 본 발명에 따른 레티닐 아스코르베이트 화합물의 제조방법의 블럭도이다.
도 1을 참조하면 본 발명에 따른 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물의 제조방법은 에스테르화 단계와 탈보호기 단계를 포함한다.
상기 에스테르화 단계(S1)는 하기의 화학식 4로 표시되는 5,6-이소프로필리덴-L-아스코르빈산 화합물과 하기의 화학식 5로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물을 반응시켜 하기의 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하는 단계이다.
Figure 112008066014447-pat00011
Figure 112008066014447-pat00012
Figure 112010070706522-pat00034
상기 에스테르화 단계(S1)에서 다양한 용매를 이용할 수 있으나, 바람직하게는 아세토니트릴 용액에 상기 화학식 4로 표시되는 5,6-이소프로필리덴-L-아스코르빈산 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물을 각각 또는 분리하여 녹이고 탄산칼륨 등을 첨가하여 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성할 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물의 2번 수산기는 3번 수산기에 비해 반응성이 떨어져 서 상온에서는 3번 위치의 산소가 반응성이 좋아 화학식 5로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물은 화학식 4로 표시되는 5,6-이소프로필리덴-L-아스코르빈산 화합물의 3번 산소와 먼저 결합을 하게 된다. 이는 작용기의 활성과 더불어 분자의 구조가 반응에 중요한 역할을 하기 때문으로(steric hinderence), 상온에서는 산소의 반응성에 큰 영향을 받지만, 온도를 낮춤으로써 반응성을 낮게 할 경우, 긴 사슬형태의 상기 화학식 5의 레티놀 클로라이드 화합물이 상기 화학식 4의 화합물과 결합을 함에 있어 3번보다 2번이 입체적인 장애를 덜 받기 때문에 2번 위치에 결합할 확률이 늘어나는 것이다. 한편, 상기 에스테르화 단계에서의 반응 온도는 1℃ ~ ­20℃에서 이뤄지는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 ~3℃ ~ ­10℃에 이뤄지는 것이 적합하다.
상기 에스테르화 단계(S1)는 보호기 단계(S11)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 보호기 단계(S11)는 하기 화학식 2로 표시되는 L-아스코르빈산에 아세톤과 황산을 반응시켜 상기 5,6-이소프로필리덴-L-아스코르빈산 화합물을 생성하는 단계이다.
Figure 112008066014447-pat00014
상기 보호기 단계(S11)는 L-아스코르빈산의 5,6번 수산기를 보호하기 위해 이소프로필리덴기를 도입시키게 된다. 본 발명에서 이용되는 아세톤(dimethyl ketone)은 solvent(용매)이자 reagent(이소프로필리덴기 공여자)로 이용되었으며, 아세톤이 구조적으로 보다 자유로운 L-아스코르빈산의 5,6번의 산소와 결합하여 5각형의 고리를 형성하게 된다. 2,3번 탄소는 고리의 일부이면서 이중결합을 이루고 있기 때문에 각각의 탄소에 결합한 산소의 전자밀도가 5,6번에 비해 떨어지기 때문에 반응성이 떨어지며, 5,6번 탄소와 결합한 산소의 반응성이 보다 뛰어나기 때문에 2,3번의 산소와는 반응이 일어나지 않는다.
상기 에스테르화 단계(S1)는 클로로화 단계(S12)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 클로로화 단계(S12)는 하기 화학식 3으로 표시되는 레티놀산에 염화티오닐을 반응시켜 상기 레티닐 클로라이드 화합물을 생성하는 단계이다.
Figure 112008066014447-pat00015
본 발명에서 이용되는 염화티오닐은 상기 레티놀산의 반응성을 더 좋게 하기 위한 다양한 염소치환제의 일종으로서, 본 발명의 레티닐 클로라이드 화합물은 본 발명의 사상에 저해되지 않는 한 공지의 다양한 염소치환제를 상기 레티놀산과 반응시켜 생성되는 다양한 레티닐 클로라이드 화합물을 포함하는 것으로 보아야 한다.
상기 탈보호기 단계(S2)는 상기 에스테르화 단계(S1)에서 생성된 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 이소프로필리덴기를 분리하여 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물을 생성하는 단계로서, 상기 이소프로 필리덴기는 산성조건 바람직하게는, pH가 3~5에서 용이하게 이탈된다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.　이들 실시 예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[ 실시예 ]
상기 화학식 1로 표시되는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물은 레티놀산을 출발 물질로 하여 클로로화 반응 시킨 후 -5℃ 에서 5,6-이소프로필리덴-L-아스코르빈산의 수산기와 결합시킨 후 pH=4에서 이소프로필리덴기를 이탈시켜 상기의 화학식 1로 표기되는 레티닐 아스코르베이트 화합물을 제조하였다.
[ 실시예1 ]5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산의 제조
하기 반응식 1에서 볼 수 있듯이 5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산은 아스코르빈산을 출발물질로 하여 아세톤과 황산을 이용하여 합성된다. L-아스코르빈산 100g과 아세톤 2L를 투입 후 교반 하면서 진한 황산 40ml를 서서히 첨가하였다. 2시간 동안 환류 후 반응이 종결된 후 -20℃로 냉각시켰다. 냉각이 완료되면 결정이 석출되는데 이를 아세톤을 이용해 세척하고, 30℃에서 진공 건조하여 상기 화학식 2의 5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산 104g을 합성하였다.
Figure 112008066014447-pat00016
실시예 1에 의하여 생성된 5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산의 핵자기공명법과 적외선분광법에 의한 데이터는 아래와 같다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.256(s, 6H, 2CH3), 3.583-3.907(m, H, CH2), 4.070 -4.122(m, H, CH2), 4.265(3t, J=2.7, 3.0, H, CH), 4.697(d, J=3.0, H, OCH), 8.445(s, 1H, OH), 11.24(s, 1H, OH)
IR (KBr, cm-1) 3398(OH), 2984(C-H), 2928(C-H), 1765(C=O), 1672(C=C), 1147 (C-O)
[ 실시예2 ] 레티닐 클로라이드 화합물의 제조
레티놀산 10g을 아세토니트릴에 녹이고 탄산칼륨 5.6g을 첨가하여 교반시킨 후 염화티오닐 3당량과 촉매로써 디메틸포름아미드를 0.5당량 첨가하였다. 온도를 서서히 올려 60℃에서 약 3시간 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 미반응된 염화티오닐과 디메틸포름아미드를 제거하여 하기 반응식 2와 같이 레티닐 클로라이드 화합물을 합성하였다.
Figure 112008066014447-pat00017
[ 실시예3 ] 화학식 6으로 표시되는 화합물의 제조
실시예 1에서 얻은 5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산 7.2g을 아세토니트릴 용액에 녹이고 탄산칼륨 5.6g을 첨가한 후 교반시켰다. 온도를 -5℃로 설정 한 후 실시예 2에서 제조한 레티닐 클로라이드 화합물을 아세토니트릴 용액에 녹여 서서히 첨가하여 반응시킨 후 초산에틸을 이용하여 추출한 후 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 분리된 유기층을 망초 처리한 후 여과하고 여액을 감압 증류하여 오일성분 화합물을 얻었다. 이를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=1:1)하여 점성이 있는 노란색 오일 형태의 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 12g을 얻을 수 있었다.
Figure 112008066014447-pat00018
실시예 3에 의하여 생성된 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 핵자기공명법과 적외선분광법에 의한 데이터는 아래와 같다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.042(s, 6H, 2CH3 of RA), 1.364(s, 6H, 2CH3), 1.726(s, 3H, CH3 of RA), 2.011(s, 3H, CH3 of RA), 2.435(s, 3H, CH3 of RA), 4.047-4.097(m, H, CH2), 4.155-4.206(m, H, CH2), 4.326-4.379(dt, J=2.7Hz,
3.0Hz, H, CH), 4.774(d, J=2.7Hz, H, CH), 5.881(s, 1H, C=H of RA), 6.151-6.171(m, 1H, C=H of RA), 6.205(s, 1H, C=H of RA), 6.298-6.316(m, 1H, C=H of RA), 6.349-6.366(m, 1H, C=H of RA), 7.171-7.221(m, 1H, C=H of RA)
IR (KBr, cm-1) 3410(OH), 2978(C-H), 1798(C=O), 1720(C=O), 1678(C=C), 1576(C=C) 1258(C-O)
[ 실시예4 ] 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물 제조
하기 반응식 4에서 알 수 있듯이 실시예 3에 의하여 생성된 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 메탄올 용매에 녹이고 2N 염산 수용액을 10당량 넣은 후 상온에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후 반응물의 pH를 4로 맞추고 용액을 감압 농축하여 메탄올과 물을 제거하였다. 이를 초산에틸을 이용하여 추출하고 염화나트륨 수용액으로 씻어준 후 유기층을 분리하여 망초 처리하고 여과한 후 농축시켜 오일형태의 화합물을 얻었다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=1:1)하여 상기 화학식 1로 표기되는 레티닐 아스코르베이트 화합물 9.2g을 얻었다.
Figure 112008066014447-pat00019
실시예 4에 의하여 생성된 레티닐 아스코르베이트 화합물의 핵자기공명법과 적외선분광법에 의한 데이터는 아래와 같다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.044(s, 6H, 2CH3 of RA), 1.726(s, 3H, CH3 of RA), 2.012(s, 3H, CH3 of RA), 2.434(s, 3H, CH3 of RA), 4.021-4.084(m, H, CH2), 4.144-4.198(m, H, CH2), 4.346-4.383(dt, J=2.7Hz, 3.0Hz, H, CH), 4.771(d, J=2.7Hz, H, CH), 5.882(s, 1H, C=H of RA), 6.164-6.172(m, 1H, C=H of RA), 6.208(s, 1H, C=H of RA), 6.301-6.321(m, 1H, C=H of RA), 6.349-6.364(m, 1H, C=H of RA), 7.174-7.271(m, 1H, C=H of RA)
IR (KBr, cm-1) 3400(OH), 2956(C-H), 1787(C=O), 1744(C=O), 1656(C=C), 1542(C=C) 1158(C-O)
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 레티닐 아스코르베이트 화합물의 제조방법의 블럭도

Claims (7)

  1. 하기의 화학식 4로 표시되는 5,6-이소프로필리덴-L-아스코르빈산 화합물과 하기의 화학식 5로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물을 반응시켜 하기의 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하는 에스테르화 단계와,
    상기 에스테르화 단계에서 생성된 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 이소프로필리덴기를 분리하여 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물을 생성하는 탈보호기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112010070706522-pat00035
    [화학식 4]
    Figure 112010070706522-pat00021
    [화학식 5]
    Figure 112010070706522-pat00022
    [화학식 6]
    Figure 112010070706522-pat00036
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 에스테르화 단계는,
    하기 화학식 2로 표시되는 L-아스코르빈산에 아세톤과 황산을 반응시켜 상기 5,6-이소프로필리덴-L-아스코르빈산 화합물을 생성하는 보호기 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112008066014447-pat00024
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 에스테르화 단계는,
    하기 화학식 3으로 표시되는 레티놀산에 염화티오닐을 반응시켜 상기 레티닐 클로라이드 화합물을 생성하는 클로로화 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물의 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure 112008066014447-pat00025
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 에스테르화 단계는,
    아세토니트릴과 탄산칼륨을 추가로 첨가하여 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 에스테르화 단계는,
    1℃ ~ ­20℃에서 반응이 이뤄지는 것을 특징으로 하는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 탈보호기 단계는,
    pH가 3~5에서 반응이 진행하는 것을 특징으로 하는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물의 제조방법.
  7. 하기의 화학식 1로 표시되는 신규한 레티닐 아스코르베이트 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112010070706522-pat00037
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