CN117820407A - 一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种19‑去甲去氢表雄酮的制备方法及其中间体，本发明涉及医药中间体制备技术领域，包括以下步骤：由式(Ⅱ)化合物与酸进行水解反应，经纯化处理，制备得到19‑去甲去氢表雄酮，其中式(Ⅱ)化合物由19‑去甲‑4‑雄甾烯‑3,17‑二酮经酯化反应、缩酮反应以及还原反应制备得到。本发明为19‑去甲去氢表雄酮的制备提供了新的合成路线，相比现有技术，大大缩短了反应步骤；同时，本发明提供的合成路线可提高目标产物收率，总收率高达70％以上，产物纯度在99％以上，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，尤其涉及一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法及其中间体。
背景技术
19-去甲去氢表雄酮是一种类固醇类甾体激素，其结构式如式Ⅰ所示：19-去甲去氢表雄酮是制造甾体激素类药物和避孕药的重要原料。现有德国专利DE2037296中报道了19-去甲去氢表雄酮的合成路线，以诺龙为起始原料，经双酯化、还原、羟基保护、水解、氧化及脱保护共6步反应制备19-去甲去氢表雄酮，具体合成路线如下所示：
但上述19-去甲去氢表雄酮的合成路线具有合成步骤长、制备产率低的问题；同时该路线的起始原料诺龙需要由酸脱物(即化合物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮)经氰化、缩酮、水解、还原共四步反应得到，从而致使诺龙的生产成本要高于酸脱物，进而增加了制备成本。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法及其中间体，以解决现有技术中19-去甲去氢表雄酮的制备路线复杂、制备成本高以及制备产率低的问题。
本发明的技术方案是这样实现的：一方面，本发明提供了一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，包括以下步骤：
由式(Ⅱ)化合物与酸进行水解反应，经纯化处理，制备得到19-去甲去氢表雄酮，其中式(Ⅱ)化合物的结构式为
所述19-去甲去氢表雄酮的结构式如式(Ⅰ)所示，
以式(Ⅱ)化合物为原料经水解反应制备19-去甲去氢表雄酮可减少合成步骤，减少中间体的制备和纯化，简化工艺流程；同时式(Ⅱ)化合物的生产成本相对较低，从而可降低生产成本。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述式(Ⅱ)化合物由式(Ⅲ)化合物与硼氢化物经还原反应制备得到，所述硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化钙，所述硼氢化钙由硼氢化钠和氯化钙反应得到，
所述式(Ⅲ)化合物的结构式为
在以上技术方案的基础上，优选的，所述式(Ⅲ)化合物由式(Ⅳ)化合物与原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸以及乙二醇进行缩酮反应得到，
所述式(Ⅳ)化合物的结构式为
在以上技术方案的基础上，优选的，所述式(Ⅳ)化合物由式(Ⅴ)化合物与醋酸异丙烯酯、对甲苯磺酸进行酯化反应得到，
所述式(Ⅴ)化合物的结构式为
更为优选的，以式(Ⅴ)化合物(19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮)为起始原料，制备19-去甲去氢表雄酮的合成路线如下所示：
本发明中，以式(Ⅴ)化合物(19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮)为起始原料，经酯化反应、缩酮反应、还原反应以及水解反应4步反应制备19-去甲去氢表雄酮，相比对现有技术，缩短了反应步骤；同时，本发明提供的合成路线可提高目标产物收率，总收率高达70％，产物纯度在99％以上，适合工业化生产。
在以上技术方案的基础上，优选的，酯化反应中的式(Ⅴ)化合物、醋酸异丙烯酯和对甲苯磺酸的摩尔比为1：(2.3～2.7)：(0.12～0.16)。更为优选的，式(Ⅴ)化合物、醋酸异丙烯酯和对甲苯磺酸的摩尔比为1:2.5:0.14。
具体地，以二氯甲烷为溶剂，在对甲苯磺酸的催化下，式(Ⅴ)化合物与醋酸异丙烯酯发生酯化反应，反应温度为30～50℃，反应时间为2～4h；更为优选的，反应温度为40～45℃，反应时间为3～4h。其中，醋酸异丙烯酯作为酯化试剂，过量使用有利于推动平衡向酯化物的方向进行，从而提高产率；对甲苯磺酸作为催化剂，可加速反应速率。
在以上技术方案的基础上，优选的，酯化反应的纯化处理包括：将式(Ⅳ)化合物的粗品分散于溶剂中，在25～27℃下搅拌2～3h，降温至0～10℃，搅拌1～2h，经过滤、干燥；式(Ⅳ)化合物的粗品与溶剂的份数比为1W：(1～4)V，所述W表示重量，所述V表示体积，当W单位为g时，V的单位为ml；当W的单位为kg时，V的单位为L。
具体地，将式(Ⅳ)化合物的粗品分散于溶剂中，在25～27℃下搅拌2～3h，降温至0～10℃，搅拌1～2h，经过滤、干燥得到纯化后的式(Ⅳ)化合物，其中纯化处理中的溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯和醋酸丁酯中的任意一种，更为优选的，溶剂选用乙酸乙酯，式(Ⅳ)化合物的粗品与溶剂的份数比为1W：(1～4)V；优选的，份数比为1W：(1～2)；更为优选的，份数比为1W：1.5V。
在酯化反应中，由于生成的式(Ⅳ)化合物的17位点还会进一步的发生酯化反应，造成酯化产物中存在少量杂质如式(Ⅵ)所示化合物，并可能导致最终产品中引入杂质如式(Ⅶ)所示化合物，而通过纯化处理，可在步骤S1中降低杂质如式(Ⅵ)所示化合物的含量，进而降低最终产品中的杂质如式(Ⅶ)所示化合物的含量，其中，式(Ⅵ)所示化合物的化学结构式为
式(Ⅶ)所示化合物的化学结构式为
在以上技术方案的基础上，优选的，缩酮反应中，所述式(Ⅳ)化合物、对甲苯磺酸和原甲酸三乙酯的摩尔比为1：(0.02～0.08)：(2.5～3.5)；缩酮反应的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯和乙二醇中的任意一种，反应温度为40～60℃，反应时间为3～5h；更为优选的，反应温度为45～50℃，反应时间为3～3.5h。当乙二醇仅作为缩酮试剂时，乙二醇与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为(2～4)：1；当乙二醇同时作为缩酮试剂和反应溶剂时，式(Ⅳ)化合物与乙二醇的质量体积比为1g:(4～5)ml。
在以上技术方案的基础上，优选的，缩酮反应的纯化处理包括：将式(Ⅲ)化合物的粗品分散于溶剂中，在25～27℃下搅拌2～3h，降温至0～10℃，搅拌1～2h，经过滤、干燥；式(Ⅲ)化合物的粗品与溶剂的份数比为1W：(1～4)V，所述W表示重量，所述V表示体积，当W单位为g时，V的单位为ml；当W的单位为kg时，V的单位为L。
缩酮反应中，将缩酮反应得到的式(Ⅲ)化合物的粗品分散于溶剂中，在25～27℃下搅拌2～3h，降温至0～10℃，搅拌1～2h，经过滤、干燥得到纯化后的式(Ⅲ)化合物，其中，纯化处理中的溶剂为低级醇类溶剂或低级醇类溶剂与水的混合，优选的，溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种，更为优选的，溶剂为乙醇。
在缩酮反应过程中，由于缩酮反应具有可逆性，故存在少量式(Ⅳ)化合物不能反应完全，从而导致式(Ⅳ)化合物残留在产物中形成杂质，并可能导致最终产品中引入杂质如式(Ⅶ)所示化合物，而通过对缩酮反应制备得到的式(Ⅲ)化合物的粗品进行纯化处理，可减少产物中的式(Ⅳ)化合物的残留，进而降低最终产品中式(Ⅶ)所示化合物杂质含量。
在以上技术方案的基础上，优选的，还原反应中，还原反应的溶剂包括四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种；更为优选的，还原反应的溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂，四氢呋喃和甲醇的体积比为(0.5～3):1，更为优选的，四氢呋喃和甲醇的体积比为1:1。反应温度为20～40℃，反应时间为1～3h；更为优选的，反应温度为35～40℃，反应时间为2～3h。
在以上技术方案的基础上，优选的，还原反应中，反应物还包括氯化钙，所述式(Ⅲ)化合物、氯化钙和硼氢化钠的摩尔比为1:(0.16～0.65)：(2～2.5)。更为优选的，式(Ⅲ)化合物、氯化钙和硼氢化钠的摩尔比为1:0.32:2.2。
具体地，还原反应中，在溶剂中，在氯化钙存在下，式(Ⅲ)化合物经硼氢化钠还原，在还原反应过程中，在生成目标产物式(Ⅱ)化合物的同时，还会生成异构体杂质如式(Ⅸ)所示化合物，并可能导致最终产品中引入杂质如式(Ⅹ)所示化合物。在还原反应中，直接采用硼氢化钠作为还原剂对式(Ⅲ)化合物进行还原，存在原料反应不完全的问题，进而导致产物收率较低；本发明中，将硼氢化钠和氯化钙共同反应，原位生成硼氢化钙来进行还原反应，可促进原料向产物方向转化，提高反应转化率，进而提高产物收率。在还原反应中，相比于直接对还原反应产物进行异构体分离，再进行下一步水解反应，在水解反应产物中进行异构体杂质的纯化更为容易，故未对产物式(Ⅱ)化合物粗品进行纯化处理，直接以粗品进行下一步水解反应。
其中，式(Ⅸ)所示化合物的化学结构式为，
式(Ⅹ)所示化合物的化学结构式为，
在以上技术方案的基础上，优选的，水解反应中，所述酸为稀盐酸或稀硫酸；更为优选的，所述酸为稀盐酸；所述水解反应温度为30～50℃，水解反应时间为2～4h。更为优选的，反应温度为40～45℃，反应时间为2.5～3h。
在以上技术方案的基础上，优选的，水解反应中，式(Ⅱ)化合物与酸的摩尔比为1：(0.5～1.0)。
在以上技术方案的基础上，优选的，水解反应中的纯化处理包括：将式(Ⅰ)化合物的粗品分散于醇类溶剂中，加热至回流使粗品溶清，降温到30～40℃，搅拌1～4h，优选的，搅拌3～4h；降温至0～10℃，搅拌1～4h，优选的，搅拌3～4h，经过滤、干燥，得到纯化后的式(Ⅰ)化合物。优选的，醇类溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，更为优选的，醇类溶剂为乙醇。
具体地，水解反应中，以四氢呋喃为溶剂，在酸性条件下，式(Ⅱ)化合物发生水解反应生成式(Ⅰ)化合物粗品，该粗品中杂质主要为式(Ⅹ)所示化合物，以低级醇类作为纯化处理中的溶媒，可较好的清除式(Ⅹ)所示化合物杂质，在重结晶过程中，通过控制降温速度，促使式(Ⅰ)化合物晶体缓慢从体系中析出，从而可提高最终产品的纯度。
另一方面，本发明还提供了一种用于合成19-去甲去氢表雄酮的中间体，其特征在于：所述中间体为式(Ⅱ)化合物，其结构式为
本发明的一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法及其中间体相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)通过式(Ⅱ)化合物直接经水解反应即可制备得到19-去甲去氢表雄酮，而式(Ⅱ)化合物通过以酸脱物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮作为起始原料，直接经酯化反应、缩酮反应以及还原反应即可得到，本发明为19-去甲去氢表雄酮的制备提供了新的合成路线，相比现有技术，大大缩短了反应步骤；同时，本发明提供的合成路线可提高目标产物收率，总收率高达70％以上，产物纯度在99％以上，适合工业化生产；
(2)通过对酯化反应、缩酮反应以及水解反应的产物进行纯化处理，可进一步降低制备过程中的杂质含量，提高最终产物的纯度和收率；式(Ⅱ)化合物在制备过程中因其存在异构体，存在纯化效率低、收率低的问题，通过将还原反应得到的式(Ⅱ)化合物粗品直接进行水解反应，并通过对水解反应产物进行纯化，可提高19-去甲去氢表雄酮的纯度和收率，且在纯化过程中，通过控制降温速度可进一步提高对于产物的纯化效率；
(3)在还原反应中，本发明通过将硼氢化钠和氯化钙共同反应，原位生成硼氢化钙来进一步提高反应转化率，避免原料反应不完全而影响产物收率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1步骤S1制备得到的式(Ⅳ)化合物的HPLC图；
图2为本发明实施例1步骤S2制备得到的式(Ⅲ)化合物的HPLC图；
图3为本发明实施例1步骤S3制备得到的式(Ⅱ)化合物的HPLC图；
图4为本发明实施例1步骤S3制备得到的式(Ⅱ)化合物的1H NMR图；
图5为本发明实施例1步骤S3制备得到的式(Ⅱ)化合物的13C NMR图
图6为本发明实施例1步骤S4制备得到的式(Ⅰ)化合物的HPLC图；
图7为本发明实施例1步骤S5制备得到的纯化后式(Ⅰ)化合物的HPLC图；
图8为本发明实施例1步骤S5制备得到的纯化后式(Ⅰ)化合物的1H NMR图；
图9为本发明实施例2步骤S3制备得到的式(Ⅱ)化合物粗品的HPLC图
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
为使得本领域技术人员能够更加清楚的了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或者按照试剂公司所推荐的条件：下述实施例中所用的试剂、耗材等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
实施例1
本实施例提供了一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、向1L反应瓶中加入式(Ⅴ)化合物(100g，0.37mol)，醋酸异丙烯酯(92g，0.92mol)，对甲苯磺酸(10g，0.058mol)，二氯甲烷300mL，氮气置换保护，升温至45℃回流反应3h，至TLC(PE：EA＝3：1，香草醛/254nm)显示原料转化完全。降至25℃，用三乙胺调pH至中性，40℃减压浓缩得黄色稠状物，即为式(Ⅳ)化合物粗品。向式(Ⅳ)化合物粗品中加入乙酸乙酯150mL，25℃搅拌2h，冰水浴降温0～10℃继续搅拌1h，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯淋洗，50℃鼓风干燥6h得式(Ⅳ)化合物102.38g，收率88％，图1示出了式(Ⅳ)化合物的HPLC图，HPLC检测显示式(Ⅳ)化合物占99.1％，双酯化物杂质(即式(Ⅵ)化合物)占0.60％。
HPLC检测方法：色谱柱：InfinityLab Poroshell 120EC-C18(4.6×150mm，4Micron)，Agilent；流动相：水和乙腈梯度；流速：1ml/min；检测器：紫外检测器(VWD)，信号极性：正，双波长254nm&210nm；柱温箱温度：30℃；进样体积：10ul；采集时间：20min；制样溶剂：乙腈(1mg/ml)。
S2、向2L反应瓶中加入乙二醇400mL、式(Ⅳ)化合物(100g，0.32mol)及对甲苯磺酸(3g，0.017mol)，搅拌均匀，在氮气保护，滴加原甲酸三乙酯(141g，0.95mol)，滴加完毕保温45℃反应3h，至TLC(PE：EA＝3：1，香草醛/254nm)显示原料基本转化完全。降至25℃，加三乙胺淬灭反应，加水500mL25℃搅拌1h，过滤，滤饼用水淋洗，抽干，得式(Ⅲ)化合物粗品。向式(Ⅲ)化合物粗品中加入乙醇300mL，25℃搅拌2h，冰水浴0～10℃搅拌1h，过滤，滤饼用冰乙醇淋洗，50℃鼓风干燥，得式(Ⅲ)化合物105.54g，收率92％。图2示出了式(Ⅲ)化合物的HPLC图，HPLC检测显示式(Ⅲ)化合物占97.62％，酯化物杂质(即式(Ⅳ)化合物)占0.46％，双酯化物杂质未检出，其中HPLC检测方法同步骤S1。
S3、向2L反应瓶中加入四氢呋喃400mL、甲醇400ml及无水氯化钙(10g，0.09mol)，搅拌溶解。降温至-10℃，加入硼氢化钠(23.3g，0.62mol)，分批加入式(Ⅲ)化合物(100g，0.28mol)，在室温下反应2h，至TLC(PE：EA＝2：1，香草醛)显示原料基本转化完全。向反应液中缓慢加入50％冰酸酸水溶液淬灭反应，然后缓慢倒入1000mL冰水中，大量固体析出，过滤，滤饼用水淋洗，抽干，50℃鼓风干燥3h得式(Ⅱ)化合物粗品84.71g，收率95％，纯度为87.56％。
HPLC检测方法：色谱柱：InfinityLab Poroshell 120EC-C18(4.6×150mm，4Micron)，Agilent；流动相：水和乙腈梯度；流速：1ml/min；检测器：紫外检测器(VWD)，信号极性：正，波长210nm；柱温箱温度：30℃；进样体积：10ul；采集时间：20min；制样溶剂：乙腈(1mg/ml)。
图3示出了式(Ⅱ)化合物粗品的HPLC图，HPLC检测显示式(Ⅱ)化合物占88.69％，异构体(即式(Ⅸ)化合物)占8.8％。
图4示出了式(Ⅱ)化合物的1H NMR图，1HNMR检测显示：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.45(s,1H),3.97–3.82(m,4H),3.72(d,J＝2.4Hz,1H),3.57–3.48(m,1H),2.49(d,J＝12.0Hz,1H),2.15–2.05(m,1H),2.04–1.86(m,6H),1.84–1.75(m,1H),1.71–1.51(m,4H),1.42(dd,J＝20.7,10.1Hz,2H),1.34–1.22(m,3H),1.17(ddd,J＝16.7,13.7,3.9Hz,1H),0.87(s,3H),0.85–0.75(m,1H)。
图5示出了式(Ⅱ)化合物的13C NMR图，13C NMR检测显示：13C NMR(151MHz,CDCl3)δ137.29,121.47,119.52,71.08,65.20,64.56,49.68,46.01,45.33,44.94,42.76,36.82,35.41,35.34,34.16,30.50,30.30,30.12,26.69,22.51,14.22。
S4、向2L反应瓶中加入式(Ⅱ)化合物粗品(100g，0.31mol)、四氢呋喃500mL、水500mL及浓盐酸(20mL，0.24mol)，升温至45℃反应2h，至TLC(PE：EA＝2：1，香草醛)显示原料基本转化完全。反应液降至25℃，用碳酸氢钠调pH至中性，45℃下减压浓缩除去四氢呋喃，加水500mL，25℃搅拌1h，过滤，滤饼用水200mL淋洗，抽干，50℃鼓风干燥至3h得式(Ⅰ)化合物粗品85.06g，收率100％。图6示出了式(Ⅰ)化合物粗品的HPLC图，HPLC检测显示式(Ⅰ)化合物占89.54％，3α-羟基异构体(即式(Ⅹ)化合物)占8.41％，其中HPLC检测方法同步骤S3。
S5、取式(Ⅰ)化合物粗品(100g，0.36mol)，加入乙醇200mL，升温至回流溶清，缓慢降至25℃，搅拌析晶3h，冰水浴0～10℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼用冰乙醇淋洗，抽干；重复用乙醇精制一遍，50℃鼓风干燥至恒重，得式(Ⅰ)化合物88.5g，精制收率88.5％。
图7示出了纯化后式(Ⅰ)化合物的HPLC图，HPLC检测显示式(Ⅰ)化合物占99.85％，3α-羟基异构体(即式(Ⅹ)化合物)占0.07％，其中HPLC检测方法同步骤S3。LCMS检测显示，LCMS：MS(ESI)m/z＝257.2[M-H2O+H]
图8示出了纯化后式(Ⅰ)化合物的1H NMR图，1HNMR检测显示：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.51(d,J＝5.3Hz,1H),3.56(td,J＝10.7,5.2Hz,1H),2.58-2.40(m,2H),2.09(ddd,J＝31.2,20.2,10.6Hz,4H),2.01-1.90(m,3H),1.83(d,J＝12.8Hz,1H),1.68(s,3H),1.52(dddd,J＝21.5,15.0,11.4,3.5Hz,2H),1.38-1.22(m,4H),0.96-0.81(m,5H)。
实施例2
本实施例提供了一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，操作步骤同实施例1，区别在于：步骤S3，反应物中未加入氯化钙，即仅采用硼氢化钠进行还原反应。图9示出了步骤S3中制备得到的式(Ⅱ)化合物粗品的HPLC图，由图可知，HPLC检测显示式(Ⅱ)化合物占19.19％，异构体(即式(Ⅸ)化合物)占2.01％，原料式(Ⅲ)化合物占77.26％。
实施例3
本实施例提供了一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，操作步骤同实施例2，区别在于：步骤S3中，对还原产物式(Ⅱ)化合物粗品进行纯化处理，向式(Ⅱ)化合物粗品中加入甲醇300mL，25℃搅拌2h，冰水浴0～10℃搅拌1h，过滤，滤饼用冰乙醇淋洗，50℃鼓风干燥，异构体(即式(Ⅸ)化合物)由8％降低至4％，继续重复上述纯化处理步骤2遍，异构体(即式(Ⅸ)化合物)降低至1.17％，但经过共3次纯化处理，式(Ⅱ)化合物收率降低至70％。
实施例4
本实施例提供了一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，具体操作步骤同实施例2，区别在于：步骤S5中，取式(Ⅰ)化合物粗品(100g，0.36mol)，加入乙醇200mL，升温至回流溶清，降温至冰水浴0～10℃搅拌析晶6h，过滤，滤饼用冰乙醇淋洗，抽干；重复用乙醇精制一遍，50℃鼓风干燥至恒重，得式(Ⅰ)化合物76.2g，精制收率76.％，HPLC检测显示式(Ⅰ)化合物占99.08％，3α-羟基异构体(即式(Ⅹ)化合物)占0.76％。可见，在纯化处理中，不控制降温速度，则会影响最终产品中3α-羟基异构体的清除效果。
实施例5
本实施例提供了一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、向1L反应瓶中加入式(Ⅴ)化合物(100g，0.37mol)，醋酸异丙烯酯(85g，0.85mol)，对甲苯磺酸(7.65g，0.044mol)，二氯甲烷300mL，氮气置换保护，升温至40℃回流反应2h，至TLC(PE：EA＝3：1，香草醛/254nm)显示原料转化完全。降至25℃，用三乙胺调pH至中性，40℃减压浓缩得黄色稠状物，即为式(Ⅳ)化合物粗品。向式(Ⅳ)化合物粗品中加入乙酸乙酯150mL，25℃搅拌2.5h，冰水浴降温0～10℃继续搅拌1.5h，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯淋洗，50℃鼓风干燥6h得式(Ⅳ)化合物95.41g，收率82.01％，纯度为99.04％。
S2、向2L反应瓶中加入乙二醇200mL、二氯甲烷200ml、式(Ⅳ)化合物(100g，0.32mol)及对甲苯磺酸(1.1g，0.006mol)，搅拌均匀，在氮气保护，滴加原甲酸三乙酯(118.56g，0.80mol)，滴加完毕保温40℃反应4h，至TLC(PE：EA＝3：1，香草醛/254nm)显示原料基本转化完全。降至25℃，加三乙胺淬灭反应，加水500mL25℃搅拌1h，过滤，滤饼用水淋洗，抽干，得式(Ⅲ)化合物粗品。向式(Ⅲ)化合物粗品中加入乙醇300mL，25℃搅拌2.5h，冰水浴0～10℃搅拌1.5h，过滤，滤饼用冰乙醇淋洗，50℃鼓风干燥，得式(Ⅲ)化合物101.64g，收率88.61％，纯度为99.12％。
S3、向2L反应瓶中加入四氢呋喃270mL、甲醇530ml及无水氯化钙(4.97g，0.045mol)，搅拌溶解。降温至-10℃，加入硼氢化钠(21.18g，0.56mol)，分批加入式(Ⅲ)化合物(100g，0.28mol)，在30℃下反应1h，至TLC(PE：EA＝2：1，香草醛)显示原料基本转化完全。向反应液中缓慢加入50％冰酸酸水溶液淬灭反应，然后缓慢倒入1000mL冰水中，大量固体析出，过滤，滤饼用水淋洗，抽干，50℃鼓风干燥3h得式(Ⅱ)化合物粗品78.12g，收率87.61％，纯度为85.19％。
S4、向2L反应瓶中加入式(Ⅱ)化合物粗品(100g，0.31mol)、四氢呋喃500mL、水500mL及浓盐酸(26mL，0.31mol)，升温至30℃反应3h，至TLC(PE：EA＝2：1，香草醛)显示原料基本转化完全。反应液降至25℃，用碳酸氢钠调pH至中性，45℃下减压浓缩除去四氢呋喃，加水500mL，25℃搅拌1h，过滤，滤饼用水200mL淋洗，抽干，50℃鼓风干燥至3h得式(Ⅰ)化合物粗品81.96g，收率96.36％，纯度为87.24％，3α-羟基异构体(即式(Ⅹ)化合物)占8.37％。
S5、取式(Ⅰ)化合物粗品(100g，0.36mol)，加入乙醇200mL，升温至回流溶清，缓慢降至30℃，搅拌析晶1h，冰水浴0～10℃搅拌析晶1h，过滤，滤饼用冰乙醇淋洗，抽干；重复用乙醇精制一遍，50℃鼓风干燥至恒重，得式(Ⅰ)化合物78.49g，精制收率78.49％，纯度为99.53％。
实施例6
本实施例提供了一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、向1L反应瓶中加入式(Ⅴ)化合物(100g，0.37mol)，醋酸异丙烯酯(100.01g，1.00mol)，对甲苯磺酸(8.95g，0.052mol)，二氯甲烷300mL，氮气置换保护，升温至50℃回流反应4h，至TLC(PE：EA＝3：1，香草醛/254nm)显示原料转化完全。降至25℃，用三乙胺调pH至中性，40℃减压浓缩得黄色稠状物，即为式(Ⅳ)化合物粗品。向式(Ⅳ)化合物粗品中加入乙酸乙酯150mL，25℃搅拌3h，冰水浴降温0～10℃继续搅拌2h，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯淋洗，50℃鼓风干燥6h得式(Ⅳ)化合物103.56g，收率89.01％，纯度为99.16％。
S2、向2L反应瓶中加入乙二醇300mL、二氯甲烷100ml、式(Ⅳ)化合物(100g，0.32mol)及对甲苯磺酸(4.48g，0.026mol)，搅拌均匀，在氮气保护，滴加原甲酸三乙酯(165.98g，1.12mol)，滴加完毕保温60℃反应5h，至TLC(PE：EA＝3：1，香草醛/254nm)显示原料基本转化完全。降至25℃，加三乙胺淬灭反应，加水500mL25℃搅拌1h，过滤，滤饼用水淋洗，抽干，得式(Ⅲ)化合物粗品。向式(Ⅲ)化合物粗品中加入乙醇300mL，25℃搅拌3h，冰水浴0～10℃搅拌2h，过滤，滤饼用冰乙醇淋洗，50℃鼓风干燥，得式(Ⅲ)化合物104.98g，收率91.52％，纯度为99.54％。
S3、向2L反应瓶中加入四氢呋喃600mL、甲醇200ml及无水氯化钙(19.98g，0.18mol)，搅拌溶解。降温至-10℃，加入硼氢化钠(26.48g，0.70mol)，分批加入式(Ⅲ)化合物(100g，0.28mol)，在40℃下反应3h，至TLC(PE：EA＝2：1，香草醛)显示原料基本转化完全。向反应液中缓慢加入50％冰酸酸水溶液淬灭反应，然后缓慢倒入1000mL冰水中，大量固体析出，过滤，滤饼用水淋洗，抽干，50℃鼓风干燥3h得式(Ⅱ)化合物粗品85.16g，收率95.50％，纯度为88.62％。
S4、向2L反应瓶中加入式(Ⅱ)化合物粗品(100g，0.31mol)、四氢呋喃500mL、水500mL及浓盐酸(13mL，0.16mol)，升温至50℃反应4h，至TLC(PE：EA＝2：1，香草醛)显示原料基本转化完全。反应液降至25℃，用碳酸氢钠调pH至中性，45℃下减压浓缩除去四氢呋喃，加水500mL，25℃搅拌1h，过滤，滤饼用水200mL淋洗，抽干，50℃鼓风干燥至3h得式(Ⅰ)化合物粗品85.01g，收率99.94％，纯度为90.05％，3α-羟基异构体(即式(Ⅹ)化合物)占8.21％。
S5、取式(Ⅰ)化合物粗品(100g，0.36mol)，加入甲醇200mL，升温至回流溶清，缓慢降至40℃，搅拌析晶4h，冰水浴0～10℃搅拌析晶4h，过滤，滤饼用冰乙醇淋洗，抽干；重复用乙醇精制一遍，50℃鼓风干燥至恒重，得式(Ⅰ)化合物80.15g，精制收率80.15％，纯度为99.53％。
通过实施例1与实施例2比较，可见，使用氯化钙作为Lewis酸，与硼氢化钠形成络合物来进行还原反应，可提高反应的转化率。实施例1与实施例3比较，可见对步骤S3中还原反应产物中的异构体进行精制纯化，精制效果不明显，需进行多次精制，且精制收率低。实施例1与实施例4比较，可见在步骤S5中控制降温速度，促使晶体缓慢从体系中析出，可确保析出产物的纯度。实施例1与实施例5、6比较，可见制备工艺中的原料配比、反应时间、反应温度以及后处理等参数变化均可能对反应转化率产生影响。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：由式(Ⅱ)化合物与酸进行水解反应，经纯化处理，制备得到19-去甲去氢表雄酮，其中式(Ⅱ)化合物的结构式为
所述19-去甲去氢表雄酮的结构式如式(Ⅰ)所示，
2.如权利要求1所述的一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述式(Ⅱ)化合物由式(Ⅲ)化合物与硼氢化物经还原反应制备得到，所述硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化钙，所述硼氢化钙由硼氢化钠和氯化钙反应得到，
所述式(Ⅲ)化合物的结构式为
3.如权利要求2所述的一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述式(Ⅲ)化合物由式(Ⅳ)化合物与原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸以及乙二醇进行缩酮反应得到，
所述式(Ⅳ)化合物的结构式为
4.如权利要求3所述的一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述式(Ⅳ)化合物由式(Ⅴ)化合物与醋酸异丙烯酯、对甲苯磺酸进行酯化反应得到，
所述式(Ⅴ)化合物的结构式为
5.如权利要求1所述的一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：水解反应中，酸为稀盐酸或稀硫酸，反应温度为30～50℃，反应时间为2～4h，式(Ⅱ)化合物与酸的摩尔比为1：(0.5～1.0)。
6.如权利要求1或5所述的一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：水解反应后的纯化处理包括：将式(Ⅰ)化合物的粗品分散于醇类溶剂中，加热回流至粗品溶清，降温至30～40℃，搅拌1～4h，降温至0～10℃，搅拌1～4h，经过滤、干燥，得到纯化后的式(Ⅰ)化合物。
7.如权利要求2所述的一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：还原反应中，所述式(Ⅲ)化合物、氯化钙和硼氢化钠的摩尔比为1:(0.16～0.65)：(2～2.5)；还原反应的溶剂包括四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，反应温度为20～40℃，反应时间为1～3h。
8.如权利要求3所述的一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：缩酮反应中，所述式(Ⅳ)化合物、对甲苯磺酸和原甲酸三乙酯的摩尔比为1：(0.02～0.08)：(2.5～3.5)；缩酮反应的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯和乙二醇中的任意一种，反应温度为40～60℃，反应时间为3～5h。
9.如权利要求4所述的一种19-去甲去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：式(Ⅴ)化合物、醋酸异丙烯酯和对甲苯磺酸的摩尔比为1：(2.3～2.7)：(0.12～0.16)。
10.一种用于合成19-去甲去氢表雄酮的中间体，其特征在于：所述中间体为式(Ⅱ)化合物，其结构式为
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