CN104130281A - 一种制备罗舒伐他汀钙中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备罗舒伐他汀钙中间体的方法，具体涉及一种如式3所示化合物的制备方法。本发明主要以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为起始物料进行羟基保护反应，再和邻苯二甲酸进行酸交换反应制备获得目标产物。本发明的制备方法操作简单，反应步骤少，大大降低生产成本，并且产品纯度和收率较高，具有稳定的产品质量，在工业应用上具有广阔的前景。

Description

一种制备罗舒伐他汀钙中间体的方法

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备方法，具体涉及一种罗舒伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

罗舒伐他汀钙(Rosuvastatin calcium)，化学名为(+)-(3R，5S)-7-[4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-(N- 甲基-N- 甲磺酰基氨基) 嘧啶-5- 基]-3，5- 二羟基-6(E)- 庚烯酸钙(2:1)，是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，属于HMG-GoA 还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B 的浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，可用于原发性高胆固醇血症、混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。由于其具有高效、低毒、副作用小等优点，备受人们的青睐，有着广阔的应用前景。其化学结构式如下：

。

现有技术中罗舒伐他汀钙的制备一般采用将两个中间体片段进行拼接的方法，其中(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单乙酯是其制备过程中的一种重要中间体，文献(J.Org.Chem.Vol.59，No.25，7849-7854，1994) 公开了以酸酐化合物为原料

制备(3R)- 叔丁基二甲硅氧基-5- 氧代-6- 三苯基膦烯己酸酯的方法，其主要路线如下(Me为甲基，Et 为乙基) ：

但是，该方法使用的原料酸酐化合物价格昂贵，且第一步反应产物收率低，同样存在制备成本较高的问题，不适于工业化大规模生产。

中国专利CN101735272 公开了一种1- 甲氧羰基-5- 甲基-(3R)- 叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的制备方法，以R(-)-4-氰基-3-叔丁基二甲硅氧基丁酸甲酯与酸性高锰酸钾氧化反应获得(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯，该方法使用了大量的溶剂后处理复杂，产品纯度及收率都较低，不能满足工业需求，也增加了生产成本，不适宜工业生产。

因此，迫切需要一种反应简单易操作，产物收率高、产品质量好且生产成本低的反应途径，解决上述现有技术存在的问题。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的罗舒伐他汀钙中间体的制备方法，以克服现有技术中存在的缺点。本发明的制备方法可以大大提高生产质量，降低生产成本，减轻患者负担，在工业应用上具有广阔的前景。

所述罗舒伐他汀钙中间体方法反应步骤如下：

1）将式1所示化合物在碱性条件下进行羟基保护反应

；

2）将式2所示化合物与邻苯二甲酸氮气保护和熔融的条件下进行酸交换反应

其中，R为羟基保护基。

R为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基或三氯乙氧羰基。

优选的，R为叔丁基二甲基硅基。

更具体的上述步骤1）中将式1所示化合物在碱性条件下进行羟基保护反应，所述的碱为咪唑、吡啶或三乙胺，更优选的为吡啶。

反应过程中以二氯甲烷或三氯甲烷为溶剂，反应温度控制在20-25℃；用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式1所示化合物反应完全。

当选择三乙基硅基（TES）、叔丁基二甲硅基（TBS）、三甲基硅基（TMS）或三异丙基硅基（TIPS）等取代硅基作为R保护基时，所用的保护试剂包括但不限于TESX、TBSX、TMSX或 TIPSX等，其中X 为F、Cl、Br、I。

当选择三氯乙氧羰基（Troc）为R 保护基时，选择TrocCl试剂。

上述步骤2）中将式2所示化合物与邻苯二甲酸氮气保护和熔融的条件下进行酸交换反应，所述的式2所示化合物与邻苯二甲酸的摩尔比1:1-2，更优选的为1:1.5；

所述的熔融条件为加热到230-250℃，更优选的为250℃。

反应过程在密封容器中进行，反应前用氮气置换，反应时间控制在1-2小时，优选1-1.5小时；反应结束后降温至0-10℃，再加入氯仿溶剂，进行搅拌过滤，收集滤液浓缩得到式3所示化合物。

本发明所述方法所用反应原料R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯和邻苯二甲酸及试剂均为常规市售物品，价格低廉，有效降低生产成本，选择合适的保护基以及脱保护方法，然后进行酸交换反应，具有反应步骤短操作简单，产物收率高、纯度高等优点，特别有利于工业化生产。

反应步骤2）中使用邻苯二甲酸进行酸交换反应，大大缩短了反应时间，当反应结束后降温到0℃，再加入适量的氯仿溶剂，搅拌，使目标产物充分溶解在氯仿溶剂中，再进行过滤除去未完全反应的邻苯二甲酸和副产物邻苯二甲酰亚胺，这一过程大大提高了产品纯度，增加了产品质量，同时也避免了后处理中的复杂过程。

更进一步地，发明人意外的发现当步骤1）中羟基保护基为叔丁基二甲硅基，所得式2所示化合物纯度达到98.3%，收率达到94.7%；步骤2）中反应1小时后，进行冷却加氯仿溶剂，搅拌过滤，再浓缩后处理得到目标产物纯度达到97%，收率达到87.2%，使得产品反应效率得到提高，从而保证了产品质量也降低了生产成本。

具体实施方式

除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名及下述实验方法都是本领域公知的或常用的。本发明中所使用的起始物料式1所示化合物R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯购于市售，如上海书亚医药科技有限公司、艾泰思生物科技有限公司等均有售。

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。

实施例1

在反应瓶中加入300ml二氯甲烷，40g的式1所示化合物，以及39g的三乙胺，搅拌溶清，并控温在20℃滴加46g的叔丁基二甲基氯硅烷，用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程，至式1所示化合物反应完全。将反应液转移到200ml的水中，用300ml的二氯甲烷萃取三次。合并所有二氯甲烷溶液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤，用50g的无水硫酸钠干燥后，再在温度不超过30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式2所示化合物65.3g淡黄色液体，经过气相色谱检测，其纯度为98.3 %，收率为94.7 %。

在高压反应釜中，加入50g的式2所示化合物，加入61g的邻苯二甲酸，用氮气置换3次，机械搅拌固体，加热到250℃，反应1小时，然后降温到0℃，加入300ml氯仿，搅拌1小时，过滤，用100ml氯仿洗涤滤饼。合并氯仿，在温度不超过50℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物粗品，淡黄色液体。

将上述粗品加入200ml水，再缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，用200ml的甲基叔丁基醚萃取，水相用3mol/L的稀盐酸调节pH至3-4后，用500ml甲基叔丁基醚分三次萃取，用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度不超过40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物46.6g无色液体，经过高效液相色谱检测，其纯度为97.5%，收率为87.2%。

实施例2

在反应瓶中加入350ml三氯甲烷，40g的式1所示化合物，以及40g的吡啶，搅拌溶清，并控温在25℃滴加46g的叔丁基二甲基氯硅烷，用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程，至式1所示化合物反应完全。将反应液转移到200ml的水中，用300ml的三氯甲烷萃取三次。合并所有三氯甲烷溶液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤，用50g的无水硫酸钠干燥后，再在温度不超过30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式2所示化合物65 g淡黄色液体，经过气相色谱检测，其纯度为  98.3 %，收率为94.2%。

在高压反应釜中，加入50g的式2所示化合物，加入45.7g的邻苯二甲酸，用氮气置换3次，机械搅拌固体，加热到230℃，反应2小时，然后降温到5℃，加入300ml氯仿，搅拌1小时，过滤，用100ml氯仿洗涤滤饼。合并氯仿，在温度不超过50℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物粗品，淡黄色液体。

将上述粗品加入200ml水，再缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，用200ml的甲基叔丁基醚萃取，水相用3mol/L的稀盐酸调节pH至3-4后，用500ml甲基叔丁基醚分三次萃取，用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度不超过40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物46.5g无色液体，经过高效液相色谱检测，其纯度为97.3%，收率为87.0%。

实施例3

在反应瓶中加入300ml二氯甲烷，40g的式1所示化合物，以及35g的咪唑，搅拌溶清，并控温在22℃滴加58.5g的三乙基溴硅烷，用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式1所示化合物反应完全。将反应液转移到200ml的水中，用300ml的二氯甲烷萃取三次。合并所有二氯甲烷溶液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤，用50g的无水硫酸钠干燥后，再在温度不超过30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式2所示化合物70.4 g淡黄色液体，经过气相色谱检测，其纯度为98.1%，收率为94.5%。

在高压反应釜中，加入60g的式2所示化合物，加入33.6g的邻苯二甲酸，用氮气置换3次，机械搅拌固体，加热到230℃，反应2小时，然后降温到0℃，加入300ml氯仿，搅拌1小时，过滤，用100ml氯仿洗涤滤饼。合并氯仿，在温度不超过50℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物粗品，淡黄色液体。

将上述粗品加入200ml水，再缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，用200ml的甲基叔丁基醚萃取，水相用3mol/L的稀盐酸调节pH至3-4后，用500ml甲基叔丁基醚分三次萃取，用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度不超过40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物55.2g无色液体，经过高效液相色谱检测，其纯度为96.8%，收率为87.1%。

实施例4

在反应瓶中加入300ml二氯甲烷，40g的式1所示化合物，以及40g的咪唑，搅拌溶清，并控温在22℃滴加32.4g的三甲基氯硅烷，用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式1所示化合物反应完全。将反应液转移到200ml的水中，用300ml的二氯甲烷萃取三次。合并所有二氯甲烷溶液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤，用50g的无水硫酸钠干燥后，再在温度不超过30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式2所示化合物55 g淡黄色液体，经过气相色谱检测，其纯度为98.2%，收率为94.2%。

在高压反应釜中，加入45.8g的式2所示化合物，加入25.2g的邻苯二甲酸，用氮气置换3次，机械搅拌固体，加热到250℃，反应1小时，然后降温到0℃，加入300ml氯仿，搅拌1小时，过滤，用100ml氯仿洗涤滤饼。合并氯仿，在温度不超过50℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物粗品，淡黄色液体。

将上述粗品加入200ml水，再缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，用200ml的甲基叔丁基醚萃取，水相用3mol/L的稀盐酸调节pH至3-4后，用500ml甲基叔丁基醚分三次萃取，用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度不超过40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物43g无色液体，经过高效液相色谱检测，其纯度为96.9%，收率为87.1%。

实施例5

在反应瓶中加入300ml二氯甲烷，40g的式1所示化合物，以及40g的三乙胺，搅拌溶清，并控温在22℃滴加57.8g的三异丙基氯硅烷，用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式1所示化合物反应完全。将反应液转移到200ml的水中，用300ml的二氯甲烷萃取三次。合并所有二氯甲烷溶液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤，用50g的无水硫酸钠干燥后，再在温度不超过30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式2所示化合物75.2g淡黄色液体，经过气相色谱检测，其纯度为98.0%，收率为94.3%。

在高压反应釜中，加入62g的式2所示化合物，加入67g的邻苯二甲酸，用氮气置换3次，机械搅拌固体，加热到250℃，反应1小时，然后降温到10℃，加入400ml氯仿，搅拌1小时，过滤，用100ml氯仿洗涤滤饼。合并氯仿，在温度不超过50℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物粗品，淡黄色液体。

将上述粗品加入200ml水，再缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，用200ml的甲基叔丁基醚萃取，水相用3mol/L的稀盐酸调节pH至3-4后，用500ml甲基叔丁基醚分三次萃取，用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度不超过40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物57.7g无色液体，经过高效液相色谱检测，其纯度为96.8%，收率为86.9%。

实施例6

在反应瓶中加入300ml二氯甲烷，40g的式1所示化合物，以及40g的三乙胺，搅拌溶清，并控温在22℃滴加63.3g的氯甲酸三氯乙酯，用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式1所示化合物反应完全。将反应液转移到200ml的水中，用300ml的二氯甲烷萃取三次。合并所有二氯甲烷溶液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤，用50g的无水硫酸钠干燥后，再在温度不超过30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式2所示化合物79.3g淡黄色液体，经过气相色谱检测，其纯度为98.2%，收率为93.8%。

在高压反应釜中，加入33.2g的式2所示化合物，加入25.2g的邻苯二甲酸，用氮气置换3次，机械搅拌固体，加热到250℃，反应1小时，然后降温到0℃，加入400ml氯仿，搅拌1小时，过滤，用100ml氯仿洗涤滤饼。合并氯仿，在温度不超过50℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物粗品，淡黄色液体。

将上述粗品加入200ml水，再缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，用200ml的甲基叔丁基醚萃取，水相用3mol/L的稀盐酸调节pH至3-4后，用500ml甲基叔丁基醚分三次萃取，用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度不超过40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物30.5g无色液体，经过高效液相色谱检测，其纯度为97.1%，收率为87.1%。

应当说明的是，虽然本发明以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此项技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备罗舒伐他汀钙中间体式3所示化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：

1）将式1所示化合物在碱性条件下进行羟基保护反应

                                                  ；

2）将式2所示化合物与邻苯二甲酸氮气保护和熔融的条件下进行酸交换反应

其中，R为羟基保护基。

2.如权利要求1所述的方法，R为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基或三氯乙氧羰基。

3.如权利要求1所述的方法，R为叔丁基二甲基硅基。

4.如权利要求1所述的方法，反应步骤1）中所述的碱为咪唑、吡啶或三乙胺。

5.如权利要求1-4所述的方法，反应步骤2）中式2所示化合物与邻苯二甲酸的摩尔比1:1-2。

6.如权利要求5所述的方法，反应步骤2）中所述的熔融条件为加热到230-250℃。

7.如权利要求5所述的方法，反应步骤2）中所述的熔融条件为加热到250℃。

8.如权利要求6所述的方法，反应步骤2）在密封条件下进行，反应时间为1-2小时。

9.如权利要求6所述的方法，反应步骤2）中反应1-2小时后，降温加入氯仿溶剂，进行搅拌过滤。

10.如权利要求6所述的方法，反应步骤2）为在高压反应釜中，加入50g的式2所式化合物，加入61g的邻苯二甲酸，用氮气置换3次，机械搅拌固体，加热到250℃，反应1小时，然后降温到0℃，加入300ml氯仿，搅拌后过滤，收集滤液，浓缩得到式3所示化合物。