CN102180862A - 一种(4R-cis)-6-取代-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，所述(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯由下述结构式(VIII)表示：
Description
技术领域
本发明涉及一种(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，属于制药领域。
背景技术
(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是合成降血脂药罗苏伐他汀(Rosuvastatin)的一个重要中间体。目前有很多关于该化合物合成路线的报道。
G.Wess等人(Wess，G.et al.Tetrahedron Lett.1990，31，2545)报道了一种以(S)-3，4-二羟基丁酸甲酯为起始原料，经以下几步生成目标化合物。
该路线收率低，脱保护困难，de值(非对映体过量百分率Diastereoisomeric excess)不高。且需要用昂贵的二异丙基氨基锂(LDA)作为缩合反应的催化剂，成本较高不适用于工业生产。
美国专利US5399722提供了一种以氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经苄氧化，再用RuCl2[(R)-BINAP]催化氢化，经Claisen缩合增长碳链，用硼氢化钠还原3号碳上的羰基，丙酮叉保护3，5位羟基，再用钯碳将苄基脱去，得到目标化合物。其合成路线如下：
该路线中Claisen酯缩合这步反应中副产物多收率低，且所得最终化合物的de值不高。
专利WO03/053950提供了一种以手性3，4-环氧丁酸酯为起始原料，经以下步骤合成目标化合物(4R-cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸酯的方法：
该方法原料不易得，且收率低。
特开平2-262537报道的合成路线如下：
该方法需用剧毒的氰化钾，且最后一步需要在强碱条件下脱除苯甲酰基，这样会使酯基发生皂化反应从而导致收率降低。
USP6472544提供了以3-羟基-4-卤代丁酸酯为原料，经以下步骤合成(4R-cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯：
该反应在还原的过程中需要应用生物酶技术，虽然该方法立意新颖，但其操作过程很难控制且所得化合物de值不甚理想。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种简单易行的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，该方法无需经过复杂的纯化过程，只需在最后一步进行纯化，提高了收率，大幅度地降低了成本，适合大规模工业生产。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，所述(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯由下述结构式(VIII)表示：
其中，R代表甲醛基或甲醇基。
其制备方法包括以下步骤：
1)式(I)在羟基保护剂和催化剂的存在下，生成式(II)；
其中，X代表卤素，Z代表羟基保护基；
2)式(II)与有机锌试剂反应，并通过酸水解生成式(III)；
3)式(III)经过硼氢化还原反应生成式(IV)；
4)式(IV)与2，2-二甲氧基丙烷反应生成式(V)；
5)式(V)脱除X基团，通过水解反应生成式(VI)；或者式(V)经氧化，得到式(VII)；
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在步骤1)中，在惰性气体保护下的溶剂中，于-5℃～40℃时反应。
进一步，所述惰性气体为氮气或氩气；所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚；所述羟基保护剂为三甲基氯硅烷、三甲基硅三氟甲磺酸酯、六甲基二硅胺烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基硅三氟甲基磺酸酯、叔丁基二苯基氯硅烷或三异丙基氯硅烷；所述催化剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑或4-二甲氨基吡啶。
进一步，在步骤2)中，所述有机锌试剂与化合物(II)的摩尔比为1.0～5.0，所述酸水解所用的酸为盐酸、硫酸或醋酸。
进一步，所述有机锌试剂由活化的锌与溴乙酸叔丁酯在溶剂中，于-20℃～120℃时反应制成。
进一步，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚。
进一步，在步骤3)中，所述还原反应是在溶剂中，存在配体及还原剂的条件下，于-100～20℃进行反应。
进一步，所述溶剂由低级脂肪醇(C1-C4)与乙醚或四氢呋喃混合而成，所述低级脂肪醇(C1-C4)与乙醚或四氢呋喃的体积比为0.05∶1～1.2∶1；所述配体为三乙基硼、乙氧基二甲基硼、丙氧基二甲基硼、甲氧基二乙基硼、丙氧基二乙基硼、甲氧基二丙基硼或乙氧基二丙基硼，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
进一步，在步骤4)中，所述2，2-二甲氧基丙烷与化合物(IV)的摩尔比为1.0～10，在催化剂樟脑磺酸的催化下反应。
进一步，在步骤5)中，所述取代反应是在溶剂中，存在酰化剂的条件下，于20～120℃发生乙酰基化反应4～60小时后，再在碱存在下水解0.5～24小时，最终获得化合物(VI)；所述氧化反应是在溶剂和氧化剂的存在下，在碱性条件下，于20～120℃，反应4～60小时，最终获得化合物(VI I)。
进一步，所述取代反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺或丙酮；所述酰化剂为醋酸钠、醋酸钾或四丁基醋酸铵中的一种或两种混合物；所述水解用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、甲醇钠或乙醇钠；所述水解所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚。
进一步，所述氧化反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺或丙酮，所述氧化剂为二甲基亚砜，碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑、4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明的有益效果是：本发明运用了布莱斯反应(Blaise反应)代替副反应多且复杂的Claisen酯缩合反应，在温和的条件下达到了碳链增长的目的，避免了运用昂贵的LDA和低温环境；在生成化合物(VII)过程中，避免了复杂繁琐的由醇氧化成醛的路线。运用DMSO直接对卤代烃基进行氧化，收率较高地得到了目标化合物；本发明在实际操作中简单易行，无需经过复杂的纯化过程，只需在最后一步进行纯化，因此显著地提高了收率，大幅度地降低了成本，适合大规模工业生产。
本发明制得的化合物(VI)的收率为44.6％，de值为99.9％；化合物(VII)的收率为53.9％，de值为99.4％。
发明详述
在整篇说明书中，以下术语具有指定的含义。
本发明内容中使用的术语“一”、“一个”或“这个”及类似形式尤其是在所附权利要求书中应解释为包括单数和复数，除非此处另有说明或者显然与上下文相矛盾。
在所附权利要求书和本发明的说明书中，除非上下文需要或者表达言语或必要含意的原因，术语“包括”或其变化形式“包含”或“含有”用作内含性含意，即用于表明存在所述的特征，但也不排除在本发明的各种实施方式中存在或增加其他特征。
本文所用的室温，其温度范围为25±5℃的温度。
本文所用的“无水溶剂”意在包括任何基本上不含水、优选含水少于0.1％。
本文所用的“基本上纯的”意在表示与标准品进行对比测定所测量出的，至少约80％、优选至少约85％、更优选至少约95％的纯度，除非另有指定。
本发明中各个结构中的羟基保护剂的一些典型实例包括甲氧基甲酯、四氢吡喃基醚、三甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基、锡衍生物和乙酸酯。优选三甲基硅烷基。
本文所用的“低级脂肪醇”包括C1-C4醇。
所用的碱是任何合适的碱，它们可选自以下：取代氨基吡啶，胺，碱金属，碱土金属氢氧化物，碱土金属醇盐和C1-C4烷基锂碳酸盐。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1(S)-4-氯-3-三甲基硅氧基丁腈(化合物II)的合成
氮气保护下，于1L三口瓶中加入48.0g(0.4mol)(s)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，59.2g(0.87mol)咪唑，47.5g(0.44mol)三甲基氯硅烷以及500mL四氢呋喃，室温下搅拌1h，抽滤，滤液用饱和氯化铵水溶液调至中性。取上层有机相，水洗有机相，干燥。蒸干溶剂，得75.6g，收率98.6％，GC测得含量为99.2％，即为(S)-4-氯-3-三甲基硅氧基丁腈(化合物II)。
实施例2(S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(化合物III)的合成
氮气保护下，于500mL三口瓶中加入23.8g(0.36mol)锌粉、0.3g(3mmol)甲磺酸、150mL四氢呋喃和49.8g(0.26mol)上步所得的(S)-4-氯-3-三甲基硅氧基丁腈(化合物II)加热回流10min。于1小时内缓慢滴加60.8g(0.312mol)溴乙酸叔丁酯，反应液呈浅黄色，滴毕，继续加热回流3h，冷却至室温，滴加180mL 3N的盐酸。室温搅拌3h，蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥。蒸干溶剂得54.6g黄色油状物，即为(S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(化合物III)。收率89.0％，GC测得含量为98.6％。
实施例3(R，S)-6-氯-3，5-二羟基己酸酯(化合物IV)的合成
氮气保护下，于2L三口瓶中加入51.9g(0.22mol)上步所得的(S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(化合物III)、450mL的四氢呋喃、360mL甲醇。降温至-78℃，滴加44.6g 50％的甲氧基二乙基硼四氢呋喃溶液，滴毕后搅拌0.5h，分批加入9.7g(0.26mol)硼氢化钠，继续于-78℃下搅拌6h，滴加50mL冰醋酸。滴毕，搅拌升至室温。将反应液倾入150mL乙酸乙酯和100mL水的混合液中，取有机相，水洗，干燥，抽滤，溶剂蒸干后得45.0g浅黄色油状物，即为(R，S)-6-氯-3，5-二羟基己酸酯(化合物IV)，收率86.3％。
实施例4(4R-cis)-6-氯-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物V)的合成
于500mL三口瓶中加入45.0g(0.19mol)上步制得的(R，S)-6-氯-3，5-二羟基己酸酯(化合物IV)、93.6g(0.9mol)2，2-二甲氧基丙烷，0.9g(3.6mmol)樟脑磺酸，室温搅拌0.5h。将反应液倾入盛有200mL乙酸乙酯和150mL饱和碳酸氢钠混合液的烧杯中，搅拌分层，取有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，抽滤，蒸干溶剂得到51.9g褐色液体，即为(4R-cis)-6-氯-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物V)。收率98.6％，GC纯度97.4％。
实施例5(4R-cis)-6-羟甲基-2，2二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物VI)的合成
于500mL三口瓶中加入27.0g(0.11mol)上步所得的(4R-cis)-6-卤代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物V)、99.3g(0.33mol)四丁基醋酸铵、250mL N-甲基吡咯烷酮。加热至80℃，反应5h。冷却、加入1L水，搅拌，用正庚烷萃取，干燥，抽滤，蒸干溶剂得到20.0g浅黄色粉末。(收率70.0％，GC纯度96.3％。)于上述所得的粉末中加入10.6g碳酸钾，100mL甲醇，室温搅拌半小时，减压蒸馏，向残余物中加入100mL水。用正己烷萃取，干燥，抽滤，蒸干溶剂得到14.3g浅黄色油状物，即为(4R-cis)-6-羟甲基-2，2二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物VI)。收率85.4％，GC纯度97.4％，de值为99.9％。
实施例6(4R-cis)-6-醛基-2，2二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物VII)的合成
于250mL三口瓶中加入5.5g(0.02mol)(4R-cis)-6-氯-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物V)、55g(0.7mol)二甲基亚砜，0.2g(1.2mmol)碘化钾加热至80℃，反应12h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到3.72g产品，即为(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物VII)。收率72.2％，GC纯度98.7％，de值为99.4％。
实施例7(S)-4-氯-3-三甲基硅氧基丁腈(化合物II)的合成
氮气保护下，于1L三口瓶中加入48.0g(0.4mol)(s)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，87.9g(0.87mol)三乙胺，35.4g(0.22mol)六甲基二硅胺烷以及500mL四氢呋喃，室温下搅拌1h，抽滤，滤液用饱和氯化铵水溶液调至中性。取上层有机相，水洗有机相，干燥。蒸干溶剂，得75.0g，收率98.2％，GC测得含量为99.3％。
实施例8(S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(化合物III)的合成
氮气保护下，于500mL三口瓶中加入47.6g(0.73mol)锌粉、0.3g(3mmol)甲磺酸、100mL乙醚和49.8g(0.26mol)上步所得的(S)-4-氯-3-三甲基硅氧基丁腈(化合物II)加热回流20min。于0.5小时内缓慢滴加60.8g(0.312mol)溴乙酸叔丁酯，反应液呈浅黄色，滴毕，继续加热回流5h，冷却至室温，滴加180mL 3N的盐酸。室温搅拌3h，蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥。蒸干溶剂得53.7g黄色油状物，收率87.6％，GC测得含量为98.5％。
实施例9(R，S)-6-氯-3，5-二羟基己酸酯(化合物IV)的合成
氮气保护下，于2L三口瓶中加入51.9g(0.22mol)上步所得的(S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(化合物III)、100mL乙醚、700mL甲醇。降温至-78℃，滴加43.1g 50％的三乙基硼四氢呋喃溶液，滴毕后搅拌2h，分批加入9.7g(0.26mol)硼氢化钠，继续于-78℃下搅拌2h，滴加50mL冰醋酸。滴毕，搅拌升至室温。将反应液倾入150mL乙酸乙酯和100mL水的混合液中，取有机相，水洗，干燥，抽滤，溶剂蒸干后得45.8g浅黄色油状物，收率87.5％。
实施例10(4R-cis)-6-羟甲基-2，2二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物VI)的合成
于500mL三口瓶中加入27.0g(0.11mol)上步所得的(4R-cis)-6-卤代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物V)、18.0g(0.22mol)醋酸钾、250mL DMF。加热至80℃，反应8h。冷却、加入1L水，搅拌，用乙酸乙酯萃取，干燥，抽滤，蒸干溶剂得到20.0g浅黄色粉末。(收率70.0％，GC纯度96.3％。)于上述所得的粉末中加入10.6g碳酸钾，100mL甲醇，室温搅拌半小时，减压蒸馏，向残余物中加入100mL水。用正己烷萃取，干燥，抽滤，蒸干溶剂得到13.9g浅黄色油状物。收率80.8％，GC纯度97.7％，de值为99.9％。
实施例11-16
按照实施例1-6相同的方法和条件生成化合物VI和VII，所不同的为所述化合物I为(s)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯，即X取代基为溴。
经检验所得化合物VI的收率80.8％，GC纯度97.7％，de值为99.9％；化合物VII的收率72.2％，GC纯度98.7％，de值为99.4％。
因而本发明的制备方法，工艺简单，收率高，制得的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯de值高，纯度高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯由下述结构式(VIII)表示：
其中，R代表甲醛基或甲醇基；
其制备方法包括以下步骤：
1)式(I)在羟基保护剂和催化剂的存在下，生成式(II)；
其中，X代表卤素，Z代表羟基保护基；
2)式(II)与有机锌试剂反应，并通过酸水解生成式(III)；
3)式(III)经过硼氢化还原反应生成式(IV)；
(IV)；
4)式(IV)与2，2-二甲氧基丙烷反应生成式(V)；
5)式(V)脱除X基团，通过水解反应生成式(VI)；或者式(V)经氧化，得到式(VII)；
2.根据权利要求1所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，在惰性气体保护下的溶剂中，于-5℃～40℃时反应，所述惰性气体为氮气或氩气；所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚；所述羟基保护剂为三甲基氯硅烷、三甲基硅三氟甲磺酸酯、六甲基二硅胺烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基硅三氟甲基磺酸酯、叔丁基二苯基氯硅烷或三异丙基氯硅烷；所述催化剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑或4-二甲氨基吡啶。
3.根据权利要求1所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述有机锌试剂与化合物II的摩尔比为1.0～5.0，所述酸水解所用的酸为盐酸、硫酸或醋酸。
4.根据权利要求3所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述有机锌试剂由活化的锌与溴乙酸叔丁酯在溶剂中，于-20℃～120℃时反应制成。
5.根据权利要求4所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚。
6.根据权利要求1所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述还原反应是在溶剂中，存在配体及还原剂的条件下，于-100～20℃进行反应。
7.根据权利要求6所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂由低级脂肪醇(C1-C4)与乙醚或四氢呋喃混合而成，所述低级脂肪醇(C1-C4)与乙醚或四氢呋喃的体积比0.05∶1～1.2∶1；所述配体为三乙基硼、乙氧基二甲基硼、丙氧基二甲基硼、甲氧基二乙基硼、丙氧基二乙基硼、甲氧基二丙基硼或乙氧基二丙基硼，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
8.根据权利要求1所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤4)中，所述2，2-二甲氧基丙烷与化合物IV的摩尔比为1.0～10，在催化剂樟脑磺酸的催化下反应。
9.根据权利要求1所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，所述取代反应是在溶剂中在酰化剂存在的条件下，于20～120℃发生乙酰氧基化反应4～60小时后，再在碱存在下水解0.5～24小时，最终获得化合物VI；所述氧化反应是在溶剂和氧化剂的存在下，在碱性条件下，于20～120℃，反应4～60小时，最终获得化合物VII。
10.根据权利要求9所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述取代反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺或丙酮；所述酰化剂为醋酸钠、醋酸钾或四丁基醋酸铵中的一种或两种混合物；所述水解用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、甲醇钠或乙醇钠；所述水解所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚；所述氧化反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺或丙酮，所述氧化剂为二甲基亚砜、碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑、4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
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