CN104829600B - 一种合成瑞舒伐他汀的中间体的合成工艺 - Google Patents

一种合成瑞舒伐他汀的中间体的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种（4R,6S,E)‑2‑{6‑[2‑[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶‑5‑基]乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑环氧已烷‑4‑基｝乙酸烷基酯的合成工艺。在非质子极性溶剂为溶剂，4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰氨)‑5‑嘧啶甲基，正丁基锂，2，2,6,6‑四甲基哌啶或LDA，与三甲基氯化硅反应，然后在氟化铯催化下，在非质子极性溶剂中（4R‑cis)‑6‑[(乙酰氧基)甲基]–2,2‑二甲基‑1,3‑二氧已烷‑4‑乙酸烷基酯反应生产目标产物。本工艺选取三甲基硅做为缩合试剂，并且不用碱，直接以氟化铯为催化剂，用量少，三废更少。缩合烯键Z式比较少，可达到10%以下，远比三苯基磷工艺少很多。反应工艺不需低温使工艺更易工业化，原料易得工艺成本更低。

Description

一种合成瑞舒伐他汀的中间体的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种合成瑞舒伐他汀的中间体的合成工艺，尤其涉及一种(4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基}乙酸烷基酯的合成工艺。
背景技术
(4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基}乙酸烷基酯是合成瑞舒伐他汀的关键中间体可通过酸脱保护，碱水解，成钙盐得到降血脂药瑞舒伐他汀钙。
(4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基}乙酸烷基酯一般通过wittig反应得到。
下面对已经公开的该化合物的制备工艺进行描述。
US2005/124639母核为三苯基磷或三丁基磷，与侧链醛缩合制备化合物IV，过程如下：
该工艺有大量的副产物三苯基磷氧，并需大量碱碳酸钾吸附酸，反应时还有25％烯键Z式出现，摩尔收率为70～75％，用三丁基磷时也有大量的副产物。
US2004/49036,WO2004/103977,WO2004/108691,US2012136151,WO0049014,EP1902036母核都为二苯氧磷，反应如下：
该工艺收率不高，有大量副产物二苯基偏磷酸，反应还需极低温-78℃，同时还需消耗大量的碱(NaHMDS，正丁基锂)，磷化合物还有恶臭。环境治理难度大。
WO2007/125547，WO2011/83495,，WO2011/132172，WO2010/77062，US2013/150479母核为
R2为类咪唑环的化合物或杂环化合物。也需低温反应，也有大量副产物成三废产生。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，使三废更加少，提供了一种(4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基}乙酸烷基酯的合成工艺。
一种(4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基}乙酸烷基酯的合成工艺包括如下步骤：
1)在非质子溶剂中加入4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨)-5-甲基嘧啶(I)，在催化剂作用下与三甲基氯化硅反应生成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨)-5-三烷基硅甲烷嘧啶(II)；
2)在非质子极性溶剂中，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨)-5-三烷基硅甲烷嘧啶(II)在催化剂催化下，与(4R-cis)-6-[(醛基]–2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸烷基酯(III)反应生成(4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基}乙酸烷基酯(IV)，
其中，化合物III的结构式为：
其中，R为CH3，C2H5，C(CH3)3；
化合物IV的结构式为：
其中，R为CH3，C2H5，C(CH3)3；
具体反应如下：
所述的步骤1)中，非质子溶剂为THF、乙醚或MTBE。
所述的步骤1)中的催化剂为LDA或为正丁基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶。
所述的步骤1)中，当催化剂为正丁基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶时，化合物I：正丁基锂：2,2,6,6-四甲基哌啶：三甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.8:1.8:1.6～1:2.2:2.2:2.5；当催化剂为LDA时，化合物I：LDA：三甲基氯硅烷(摩尔比＝1：2.0:2.0～1:4.0:4.5。
所述的步骤1)中，当催化剂为正丁基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶时，在反应液温度为-10～10℃时，缓慢滴加正丁基锂，升温至0℃～10℃，保温30min，后降温待反应液温度为-20～10℃时加入2,2,6,6-四甲基哌啶。
所述的步骤1)中，当催化剂为LDA时，反应温度为-30℃～0℃。
所述的步骤2)中的催化剂为氟化铯。
所述的催化剂用量为化合物II质量的5～20％。
所述的步骤2)中的非质子极性溶剂为DMF、DMSO、NMP，溶剂用量为化合物II体积的5～20倍。
所述的步骤2)的反应温度为5～150℃。
本工艺与现有技术相比，选取三甲基硅做为缩合试剂，副产物为三甲基硅醇和硅醚，并且不用碱，直接以氟化铯为催化剂，用量少，三废更少。缩合烯键Z式比较少，可达到10％以下，远比三苯基磷工艺少很多。反应工艺不需低温使工艺更易工业化。原料4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨)-5-嘧啶甲烷可由缩合的副产物中回收得到(WO2010086438)，也可由EP2423195，CN102311457合成得到，工艺成本更低。
具体实施方式
实施例1
在500ml的四口瓶中，N2保护装上温度计、和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应瓶中加入14克的化合物I，再加入约150ml的THF，氮气保护，搅拌溶解，再慢慢降温至-5～-10℃，慢慢开始滴加正丁基锂(2.5N)的正己烷溶液30ml，温度维持在-10℃～0℃，滴加时间为45min左右，升温至0℃～10℃，保温30min，降温至-15℃左右，滴加2,2,6,6-四甲基哌啶11g/THF 20ml混和液，滴加时间为约30min，温度控制在-15±2℃，保温2小时，慢慢滴加三甲基氯硅烷/THF(8g/20ml)保温3小时(TLC检测环己烷：乙酸乙酯＝20:1)反应完全后，倒入到冰水300ml中，用200ml甲苯，萃取2次，用饱和小苏打水100ml洗一次，减压浓缩至干，加入正庚烷20ml，乙酸乙酯1ml，加热溶解，慢慢冷却至-5℃，结晶6小时以上，过滤，减压干燥得产品II，收率63.2％。
1HNMR(CDCl3)δ:0.10(9H,s)；1.34(6H,d)，1.88(2H,s)；3.02(3H,s)；3.26(3H,s)；3.2-3.5(1H,h)；7.25-7.3(2H,m)；7.82-7.88(2H,m)
实例2
在500ml的四口瓶中，N2保护装上温度计、和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应瓶中加入14克的化合物I，再加入约150ml的THF，氮气保护，搅拌溶解，再慢慢降温至-5～-10℃，慢慢开始滴加正丁基锂(2.5N)的正己烷溶液35ml，温度维持在-10℃～0℃，滴加时间为45min左右，升温至0℃～10℃，保温30min，降温至-15℃左右，滴加2,2,6,6-四甲基哌啶12.5g/THF 20ml混和液，滴加时间为约30min，温度控制在-15±2℃，保温2小时，慢慢滴加三甲基氯硅烷/THF(10g/20ml)保温3小时(TLC检测环己烷：乙酸乙酯＝20:1)反应完全后，倒入到冰水300ml中，用200ml甲苯，萃取2次，用饱和小苏打水100ml洗一次，减压浓缩至干，加入正庚烷20ml，乙酸乙酯1ml，加热溶解，慢慢冷却至-5℃，结晶6小时以上，过滤，减压干燥得产品II，收率60.6％。
实施例3
在500ml的四口瓶中，N2保护装上温度计、和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应瓶中加入14克的化合物I，再加入约150ml的THF，氮气保护，搅拌溶解，再慢慢降温至-5～-10℃，慢慢开始滴加LDA(1M)溶液80ml，温度维持在-10℃～0℃，滴加时间为45min左右，升温至0℃～10℃，保温30min，慢慢滴加三甲基氯硅烷/THF(8.8g/20ml)保温3小时(TLC检测环己烷：乙酸乙酯＝20:1)反应完全后，倒入到冰水300ml中，用200ml甲苯，萃取2次，用饱和小苏打水100ml洗一次，减压浓缩至干，加入正庚烷20ml，乙酸乙酯1ml，加热溶解，慢慢冷却至-5℃，结晶6小时以上，过滤，减压干燥得产品II，收率38.5％。
实施例4
在500ml的四口瓶中，N2保护装上温度计、和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应瓶中加入14克的化合物I，再加入约150ml的THF，氮气保护，搅拌溶解，再慢慢降温至-5～-10℃，慢慢开始滴加LDA(1M)溶液150ml，温度维持在-10℃～0℃，滴加时间为45min左右，升温至0℃～10℃，保温30min，慢慢滴加三甲基氯硅烷/THF(18g/20ml)保温3小时(TLC检测环己烷：乙酸乙酯＝20:1)反应完全后，倒入到冰水300ml中，用200ml甲苯，萃取2次，用饱和小苏打水100ml洗一次，减压浓缩至干，加入正庚烷20ml，乙酸乙酯1ml，加热溶解，慢慢冷却至-5℃，结晶6小时以上，过滤，减压干燥得产品II，收率48.6％。
实施例5
在250ml的三口瓶中，装上温度计、pH计和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应瓶中加入化合物II 10g、DMF 100ml、(4R-cis)-6-醛基–2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯6.5g氟化铯0.4g，搅拌1小时。然后升温至120℃，保温2小时，降温，倒入到冰水200ml，用甲苯150ml*2分层萃取，减压浓缩，用甲醇100ml溶解，冷却至常温，保温6小时结晶，过滤，减压干燥得产品(4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基}乙酸叔丁酯11.0g收率77.8％。
δ7.65[m,2H,Ar-H],7.09[m,2H,Ar-H],6.52[dd,1H,ArCHCH],5.47[dd,1H,ArCHCH],3.57,3.50[2.x.s,6H,NCH3,SO2CH3],3.38[hept,1H,Ar-CHMe2],2.45-2.30[2.x.dd,2H,CH2CO2t-Bu],1.55,7.3[dt,dd,2H,acetonide,CH2],1.50,1.40[2.x.s,6H,acetonideC(CH3)2],1.45[s,9H,CO2C(CH3)3],1.27[dd,6H,ArCH(CH3)2].
实施例6
在250ml的三口瓶中，装上温度计、pH计和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应瓶中加入化合物II 10g、DMSO 100ml、(4R-cis)-6-醛基–2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸甲酯5.6g氟化铯0.4g，搅拌1小时。然后升温至90～92℃，保温4小时，降温，倒入到冰水200ml，用甲苯150ml*2分层萃取，减压浓缩，用甲醇100ml溶解，冷却至常温，保温6小时结晶，过滤，减压干燥得产品(4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基}乙酸甲酯110g收率76.2％。
1H NMR(300MHz,CDCI3)δ7.66(dd,2H),7.09(t,2H),6.53(d,1H),5.49(dd,1H),4.42-4.21(m,2H),3.72(s,3H),3.58(s,3H),3.52(s,3H),3.49-3.32(m,1H),2.54(ddd,2H),1.59-1.43(m,2H),1.50(s,3H),1.41(s,3H),1.28,(dd,6H).
实施例7
在250ml的三口瓶中，装上温度计、pH计和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应瓶中加入化合物II 10g、NMP 100ml、(4R-cis)-6-醛基–2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯6.5g氟化铯0.4g，搅拌1小时。然后升温至130℃，保温1.5小时，降温，倒入到冰水200ml，用甲苯150ml*2分层萃取，减压浓缩，用甲醇100ml溶解，冷却至常温，保温6小时结晶，过滤，减压干燥得产品(4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基}乙酸叔丁酯11.0g收率67.9％。

Claims (9)

1.一种(4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基}乙酸烷基酯的合成工艺，其特征在于包括如下步骤：
1)在非质子溶剂中加入4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨)-5-甲基嘧啶(I)，在催化剂作用下与三甲基氯化硅反应生成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨)-5-三烷基硅甲烷嘧啶(II)；所述的步骤1)中的催化剂为LDA或为正丁基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶；
2)在非质子极性溶剂中，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨)-5-三烷基硅甲烷嘧啶(II)在催化剂催化下，与(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸烷基酯(III)反应生成(4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-基}乙酸烷基酯(IV)，
其中，化合物III的结构式为：
其中，R为CH3，C2H5，C(CH3)3；
化合物IV的结构式为：
其中，R为CH3，C2H5，C(CH3)3
具体反应如下：
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤1)中，非质子溶剂为THF、乙醚或MTBE。
3.根据权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤1)中，当催化剂为正丁基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶时，化合物I：正丁基锂：2,2,6,6-四甲基哌啶：三甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.8:1.8:1.6～1:2.2:2.2:2.5；当催化剂为LDA时，化合物I：LDA：三甲基氯硅烷的摩尔比为1：2.0:2.0～1:4.0:4.5。
4.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤1)中，当催化剂为正丁基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶时，在反应液温度为-10～10℃时，缓慢滴加正丁基锂，升温至0℃～10℃，保温30min，后降温待反应液温度为-20～10℃时加入2,2,6,6-四甲基哌啶。
5.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤1)中，当催化剂为LDA时，反应温度为-30℃～0℃。
6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤2)中的催化剂为氟化铯。
7.根据权利要求6所述的催化剂用量为化合物II质量的5～20％。
8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤2)中的非质子极性溶剂为DMF、DMSO、NMP，溶剂用量为化合物II体积的5～20倍。
9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤2)的反应温度为5～150℃。
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Lithiation of 2-Me3SiCHRC5H4N(R=H or SiMe3)：Influence of Solvent on the Nature of the Product(from X-Ray Structure Determinations) and Asymmetric Induction. A Note on the Lithiation of Some Analogous 3- and 4- Methylpyridines;Rocco I. Papasergio，等;《J. CHEM. SOC. DALTON TRANS.》;19901231(第4期);第1161-1172页 *

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