CN103119022A - 制备用于合成他汀类或其可药用盐的关键中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成用于制备他汀类，特别是瑞舒伐他汀和匹伐他汀或其各自的可药用盐的关键中间体的商业可行的方法。提供了新的简单且简短的用于关键中间体的合成路径，其从使用廉价且容易获得的起始原料而获益，由此可以避免使用通常情况下最频繁使用的作为还原试剂的DIBAL-H。

Description

制备用于合成他汀类或其可药用盐的关键中间体的方法
发明领域
本发明涉及合成用于制备作为3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂代表的瑞舒伐他汀和匹伐他汀或其各自的可药用盐的关键中间体的商业可行的方法。
发明背景
HMG-CoA还原酶抑制剂通常被称为“他汀类”。他汀类是用于降低具有罹患心血管疾病风险的患者血流中的低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的治疗有效的药物，其通过他汀类和HMG-CoA在分子水平的相似性从而能够代替酶中的HMG-CoA来起作用。通过抑制HMG-CoA还原酶，他汀类阻断了肝脏合成胆固醇的路径。已经发现了几种他汀类，并且已经建立用于其制备的合成途径。这些可以合成的他汀类是瑞舒伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。由于这些手性化合物的复杂分子结构，用于其制备的包含某些关键中间体的多步骤方案是常见的。
在合成瑞舒伐他汀及其可药用盐中，N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDBR)、N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDOH)；N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDME)；N-(4-(4-氟苯基)-5-(甲酰基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDCHO)和(E)-N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(3-氧代丙-1-烯-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDOPEN)是可能的中间体。瑞舒伐他汀钙，化学上描述为二[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，是作为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)的合成的降脂药物。瑞舒伐他汀钙用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常。
EP521471A1公开了瑞舒伐他汀及其制备方法，其中一种方法包括通过用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)作为还原试剂还原适合的酯衍生物来制备N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的步骤。
在合成匹伐他汀及其可药用盐中，3-(溴甲基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(PTVBR)、(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)甲醇(PTVOH)；2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲基喹啉(PTVME)；2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛(PTVCHO)和(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)丙烯醛(PTVOPEN)是可能的中间体。匹伐他汀钙，化学上描述为二[(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，是作为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)的合成的降脂药物。匹伐他汀钙用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常。
Figure BDA00002960617300021
流程1
此外，WO2008/059519A2还描述了通过用DIBAL-H还原适合的酯(PMDCO2R)所获得的作为中间体的N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺来制备瑞舒伐他汀的方法。
国际专利申请WO2007/017117A1公开了经N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺作为中间体的瑞舒伐他汀的制备方法。该中间体是由N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺通过使用HBr作为亲核试剂来源进行的亲核取代反应制备。
制备2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-甲酸酯(PMDCO2R)的方法如PCT专利申请WO2001/004100，2001中所述：
Figure BDA00002960617300031
流程2
制备氨基嘧啶化合物的方法如PCT专利申请WO2003/006439，2003中所述：
Figure BDA00002960617300032
流程3
不使用PMDOH的PMDCHO的合成方法还公开了二酮DK的制备方法，如Eur.J.Org.Chem.2008，847-853所述：
Figure BDA00002960617300041
流程4
制备4-(氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)-5-甲酰基-嘧啶(PMDCHO)的方法如PCT专利申请WO2008/151510，2008中所公开：
Figure BDA00002960617300042
流程5
从N-(4-(4-氟苯基)-5-(甲酰基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDCHO)开始的(E)-N-(4-(4-氟苯基)-5-(3-羟基丙-1-烯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(MCALDKOH)和醛衍生物(E)-N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(3-氧代丙-1-烯基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDOPEN)的制备方法如以下专利文献所述：WO2006100689、WO2008053334、WO2008072078和IP.com Journal，6(12B)，30；2006，包括Wittig反应(维蒂希反应)或Wittig-Horner-Emmons反应：
Figure BDA00002960617300051
流程6
(E)-N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(3-氧代丙-1-烯基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDOPEN)的制备方法如WO2007/007119A1中所述，其包含Suzuki偶联和随后用DIBALH的还原反应：
Figure BDA00002960617300061
流程7
本领域已知，PMDBR、PMDOH、PMDCHO和PMDOPEN可以用作制备瑞舒伐他汀的关键中间体，如以下流程所示：
Figure BDA00002960617300071
流程8
PMDBR和PMDOH可以用于制备PMD氧化膦、
Figure BDA00002960617300072
盐和膦酸酯。
制备匹伐他汀的方法如Tetrahedron Lett.1992，33，7525-7526中所公开，其包含匹伐他汀氧化膦衍生的杂环与丙缩酮(acetonide)保护的侧链的HWE烯化反应。
Figure BDA00002960617300081
流程9
通过交叉偶联反应合成匹伐他汀如Tetrahedron Lett.1993，34，8263-8266和Tetrahedron Lett.1993，34，8267-8270中所公开。
通过表氯环氧丙烷制备匹伐他汀的方法如Tetrahedron：Asymmetry1993，4，201-204中所述。
通过羟醛缩合反应合成匹伐他汀杂环和匹伐他汀分子组装的方法如Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2977-2982和Bioorg.Med.Chem.2001，9，2727-2743中所公开：
Figure BDA00002960617300082
流程10
Figure BDA00002960617300091
流程11
PCT申请WO2003/064382描述了通过不对称羟醛反应制备匹伐他汀的方法，其中使用钛复合物作为催化剂。
通过使用3-甲酰基取代的匹伐他汀杂环经HWE途径制备匹伐他汀的方法如Helv.Chim.Acta2007，90，1069-1081中所公开：
流程12
制备匹伐他汀杂环衍生物的方法如Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68，364-372、Heterocycles1999，50，479-483、Lett.Org.Chem.2006，3，289-291和Org.Biomol.Chem.2006，4，104-110以及国际专利申请WO95/11898和WO2004/041787中所述。
WO95/11898和Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68，364-372公开了从PTVOH用PBr3合成PTVBR的方法：
Figure BDA00002960617300102
流程13
发明简述
本发明的各方面、优点以及优选的实施方案在以下各项中总结，其分别以单独或组合的形式来解决本发明的此种目的及其它目的。
(1)式(I)或(II)的杂环醛的制备方法
Figure BDA00002960617300111
其中HET代表取代或未取代的杂环基团，该方法包括
a)为了制备醛(I)
a-1)将杂环甲基衍生物(III-Me)
HET-CH3
(III-Me)
其中HET如上文所定义，
进行自由基溴化反应(radical bromination reaction)，得到中间体(IV)
Figure BDA00002960617300112
并随后进行亲核取代反应，得到式(V)化合物
Figure BDA00002960617300113
并将式(V)化合物氧化成杂环醛(I)
Figure BDA00002960617300114
或者
a-2)将式(III-al)化合物
Figure BDA00002960617300115
其中HET如上文所定义，
经异构化转化为式(VII)化合物
Figure BDA00002960617300121
并将式(VII)化合物氧化为杂环醛(I)
Figure BDA00002960617300122
或者
b)为了制备醛(II)
将上文所定义的式(III-al)化合物转化为式(VIII)化合物
Figure BDA00002960617300123
其中HET如上文所定义，
并将式(VIII)化合物氧化为杂环醛(II)
Figure BDA00002960617300124
(2)式(I)的杂环醛的制备方法
Figure BDA00002960617300125
其中HET代表取代或未取代的杂环基团，该方法包括将杂环甲基衍生物(III-Me)
HET-CH3
(III-Me)
其中HET如上文所定义，
进行自由基溴化反应，得到中间体(IV)
Figure BDA00002960617300126
并将式(IV)化合物氧化为杂环醛(I)
Figure BDA00002960617300127
本发明包括合成关键中间体(I)和(II)的新途径，其对于从简单的起始材料制备瑞舒伐他汀和匹伐他汀特别有价值且有用。通过本发明的方法，可以实现分别从杂环甲基化合物(III-Me)和烯丙基化合物(III-al)开始的杂环醛(I)和(II)的高产率合成。此外，使用廉价、简单和无害的起始材料，本发明提供了简短且经济上合理的制备前述的关键中间体的方法。
本发明描述了合成途径，其中可以避免使用令人厌烦且要求多的试剂例如DIBAL-H。虽然在大多数文献方法中当将对应的羧酸衍生物或腈类还原以分别获得醛(I)或(II)时使用DIBAL-H是必需的，但本文所公开的合成方法提供了改进的方法，其中该特定反应步骤可以免除。此外，如文献中所示，对应的羧酸衍生物或腈类是经过冗长的多步骤方案制备。DIBAL-H的使用伴随着一系列的缺点，即，由于其需要低温，且其非常容易反应、昂贵且危险，因此其处理非常麻烦。通过避免使用DIBAL-H，建立了方便的合成途径，其不需要特殊的反应条件，例如无水溶剂和低温温度。
其它在可选择的从式(III-al)开始的实施方案中，提供了延长的醛(II)的巧妙的合成途径。该合成方法经由分别对于制备瑞舒伐他汀和匹伐他汀的以前未曾报道的中间体进行。
(3)如项1或项2中所述的方法，其中HET是包含选自饱和或不饱和环系的取代或未取代的杂环的基团，其中至少一个成环原子是氮或氧。具体而言，所述杂环是选自取代或未取代的吡啶类、嘧啶类、咪唑类、吲哚类、喹啉类、呋喃类和吡咯类。在本发明优选的实施方案中，HET是分别选自取代的吡啶类、取代的吲哚类、取代的吡咯类、取代的嘧啶类和取代的喹啉类的杂环基团。而在本发明的另一项优选的实施方案中，HET是选自2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)吡咯-1-基、3-(4-氟苯基)-1-(异丙基)-1H-吲哚-2-基、4-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2，6-二(异丙基)吡啶-3-基、4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-6-(异丙基)嘧啶-5-基、2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基取代基的杂环基团。
(4)如项1或项2所述的方法，其中在优选的实施方案中杂环基团HET是结构(a)的取代的嘧啶
Figure BDA00002960617300141
(5)如项1或项2所述的方法，其中在优选的实施方案中杂环基团HET是结构(b)的取代的喹啉
Figure BDA00002960617300142
(6)式(IIIa)的杂环的烷基衍生物的制备方法
其中R是直链或支链、饱和或不饱和的、任选取代的烷基基团，优选直链烷基基团，更加优选甲基或烯丙基基团，
该方法包括
●将式(XIIIa)的二酮化合物转化为式(XIVa)的烷基化的二酮
Figure BDA00002960617300144
其中R如上文所述，
●将烷基化的二酮(XIVa)与N-甲基胍或其盐(如盐酸盐)反应得到式(XVa)的杂环化合物
Figure BDA00002960617300151
其中R如上文所述，并且
●将式(XVa)的杂环化合物转化为式(IIIa)的磺酰化的烷基杂环
Figure BDA00002960617300152
其中R如上文所述。
如本文所述的合成途径代表了简单且简短的制备关键中间体(IIIa)的方法。该巧妙的合成路径的起点是二酮(XIIIa)。(XIIIa)可以简单且容易地经已知方法制备，例如通过Eur.J.Org.Chem.，2008，847所公开的方法。根据本发明将(XIIIa)经有效的烷基化反应转化为化合物(XIVa)。该反应以高产率有利地进行。随后将化合物(XIVa)经与N-甲基胍盐酸化物反应转化为杂环(XVa)。该反应步骤可以简便且有效地在碱存在下进行。在最后的反应步骤，将(XVa)转化为关键中间体(IIIa)。在全部步骤中都使用了廉价的起始材料，包括例如N-甲基胍盐酸化物、甲磺酰氯、碘甲烷、烯丙基溴、碳酸氢钠、碳酸铯和水，使得本文所述的合成途径简便、简短(三个步骤)且经济上合理。此外仅需要使用温和的反应条件，其能够容易地扩大规模至商业和工业化所需的程度。
示例性的说明和项4的多个步骤可以通过以下流程14进行描述：
Figure BDA00002960617300161
流程14
(7)式(IIIb)的杂环的烷基衍生物的制备方法，
Figure BDA00002960617300162
其中R是直链或支链、饱和或不饱和的、任选取代的烷基基团，优选直链烷基，更加优选甲基或烯丙基基团，
该方法包括：
●提供了式(XIIb)的环丙基酮化合物
Figure BDA00002960617300163
其中R如上文所述，且
●将式(XIIb)化合物与2-氨基-4’-氟二苯甲酮反应，得到式(IIIb)的杂环的烷基化合物
Figure BDA00002960617300171
其中R如上文所述。
(8)如项6所述的方法，其中将1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1，3-二酮(XIIIa)转化为二酮(XIVa)
Figure BDA00002960617300172
其包含在碱存在下的烷基化反应
其中R是直链或支链、饱和或不饱和的、任选取代的烷基基团，优选直链烷基，更加优选甲基或烯丙基基团。
烷基化试剂应该为烷基亲电子体。因此，该烷基化试剂是选自亲电子的烷基来源，其通常是烷基阳离子。对应的阴离子包括卤化物、碳酸酯、硫酸酯、磷酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、乙磺酸酯、甲磺酸酯、氟磺酸酯等。
在本发明优选的实施方案中，R是甲基基团，且甲基化试剂是选自碘甲烷、硫酸二甲酯、磷酸三甲酯、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、乙磺酸甲酯、甲磺酸甲酯和氟磺酸甲酯，特别是碘甲烷。
在本发明的另一项优选的实施方案中，R是烯丙基基团，且烯丙基化试剂是选自烯丙基卤化物，且适合地是烯丙基溴化物。烷基化试剂优选的以轻微过量于式(XIIIa)化合物的摩尔化学量加入。
(9)如项6中所述的方法，其中式(XIVa)的二酮在碱的存在下与N-甲基胍或其盐的环化反应中转化为杂环(XVa)
其中R是直链或支链、饱和或不饱和的、任选取代的烷基基团，优选直链烷基，更加优选甲基或烯丙基基团。
N-甲基胍的来源可以是该化合物自身，但也可以是选自其衍生物，例如其盐。在本发明优选的实施方案中，N-甲基胍的来源是盐，例如盐酸盐。
(10)如项6中所述的方法，其中在碱的存在下将杂环(XVa)转化为杂环甲基衍生物(IIIa)
其中R是直链或支链、饱和或不饱和的烷基基团，优选直链烷基，更加优选甲基或烯丙基基团。
本文所述的磺酰化反应的目的是对连接在杂环(XVa)上的氨基基团进行结构修饰。该反应步骤中所用的碱是选自无机碱盐和有机碱。如本文所述的特殊的结构修饰有利地需要亲电子的甲磺酰基来源，例如甲磺酰基卤化物。甲磺酰基来源的加入最好在提供了特定的条件时进行，但是应注意这些优选的条件不意味着将本发明限制于这些特定的实施方案范围内。在这些实施方案中，当(XVa)和所述碱在有机溶剂中搅拌后加入甲磺酰基来源是有利的。本发明的另一项优选的实施方案是将反应混合物冷却到低于室温，并且甲磺酰基来源在低于室温的降低温度下加入。
(11)如项7中所述的方法，其中提供环丙基酮(XIIb)，包括将适合的环丙基衍生物转化为环丙基酮(XIIb)。
项11的方法中多种有利的实施方案可以通过以下流程概括：
Figure BDA00002960617300191
流程15
在流程15中，化合物(XVIb)的取代基R，是选自吸电子基团，包括烷氧基、芳基甲氧基、羟基、N，O-二烷基羟基氨基和卤化物。R是直链或支链、饱和或不饱和的、任选取代的烷基基团，优选直链烷基，更加优选甲基或烯丙基基团。
项11中的方法描述了用于制备匹伐他汀的关键中间体(IIIb)的简短且简便的合成方法。该制备方法得益于简单的起始材料，其必须经一个或任选两个反应步骤转化为式(XIIb)的前体分子。随后，中间体(IIIb)可以分别从容易获得的起始材料经两个或三个反应步骤来制备。中间体式(IIIb)的化合物还未曾在与匹伐他汀相关的制备方法中报道过，并因此开创了其新的和创造性的合成路径。
(12)如项11中所述的方法，其中提供环丙基酮(XIIb)，包括将环丙烷甲酸衍生物(XVIb)与烷基格氏试剂反应，
Figure BDA00002960617300192
其中R’是选自吸电子基团，包括烷氧基、芳基甲氧基、羟基、N，O-二烷基羟基氨基、卤化物，优选氯化物和乙氧基，且R是直链或支链、饱和或不饱和的、任选取代的烷基基团，优选直链烷基，更加优选甲基或烯丙基基团。
所述格氏试剂优选烷基镁卤化物，优选氯化物、溴化物或碘化物。该反应优选地在除湿条件下进行。该反应步骤代表了从容易获得的化合物开始来提供环丙基酮(XIIb)的简便且快速的方法。
在本发明的特定的实施方案中，R’＝H，且将环丙基甲醛与烷基格氏试剂反应，并用水性后处理，得到中间体(XVIIb)。随后将中间体(XVIIb)经常规有机化学氧化试剂氧化，所述有机化学氧化试剂包括但不限于4-甲基吗啉-N-氧化物(在催化量的四丙基铵过钌酸盐(TPAP)存在下)、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、过氧化氢、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(在三氯异氰尿酸(TClCA)存在下)、二甲基亚砜与乙酸酐、以及二甲基亚砜与草酰氯(斯文氧化方法)，优选2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(在三氯异氰尿酸(TClCA)存在下)、和二甲基亚砜与乙酸酐。
Figure BDA00002960617300201
(13)如项11中所述的方法，其中提供式(XIIb)的环丙基酮，包括将1-环丙基-1-N-环己基亚氨基乙烷转化为式(XIIb)的环丙基酮
1-环丙基-1-N-环己基亚氨基乙烷向式(XIIb)的环丙基酮的转化通过优选与亲电子烷基来源的烷基化反应进行。因此，所述烷基化试剂适合地是烷基亲电子体。烷基化试剂优选地选自亲电子烷基来源，其通常是烷基阳离子。对应的阴离子包括卤化物、碳酸酯、硫酸酯、三氟甲磺酸酯、氟磺酸酯等。在本发明优选的实施方案中，R是甲基，且甲基化试剂是选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯和氟磺酸甲酯，特别是碘甲烷。
在本发明优选的实施方案中，R是烯丙基基团，且烯丙基化试剂选自烯丙基卤化物，且特别是烯丙基溴化物。
(14)如项11中所述的方法，其中提供式(XIIb)的环丙基酮，包括将环丙基腈与亲核性烷基来源反应，并随后在水的存在下后处理。
亲核性烷基来源包括烷基格氏试剂，例如烷基镁卤化物，优选氯化物、溴化物和碘化物。
(15)如项7中所述的方法，其中将式(XIIb)的环丙基酮经与2-氨基-4’-氟二苯甲酮反应转化为杂环甲基衍生物(IIIb)，其需要在酸的存在下进行。
Figure BDA00002960617300212
所述酸选自稀释的或浓的有机或无机酸，包括但不限于盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、氢溴酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
(16)如项1和3至7中任一项所述的方法，其中转化杂环甲基衍生物(III-Me)来制备醇(V)是在一锅式反应中进行
Figure BDA00002960617300213
其中HET如本文所定义。
根据本说明书中(III-Me)向(V)的转化提供了通过实际上节省一项完整的反应步骤来减少劳力、材料和化学物质消耗的巧妙且简短的方法。因此，项15的方法在经济上和生态上有吸引力。中间体(IV)转化为醇(V)可以不需要预先分离(IV)。此外，溴化反应适当地作为自由基溴化反应来进行，优选地使用温和的N-溴酰胺作为溴化试剂在可见或紫外辐射下进行。这比使用三溴化磷或氢溴酸作为溴化试剂进行溴化反应更有优势，因为这些溴化试剂是有毒(PBr3)或腐蚀性和攻击性(HBr)的，并因此难以处理。因此，不需要特定的反应条件来处理这些有问题的特性。此外，化合物(IV)向(V)的转化是在温和的反应条件下，并使用非常廉价和生态友好的化学物质来完成。因此，在一锅式反应的两个步骤中使用了廉价化学物质和温和的条件。具体而言，N-溴酰胺作为溴化试剂，N-溴酰胺是选自N-溴乙酰胺、N，N-二溴苯磺酰胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴戊二酰亚胺、3-溴-乙内酰脲和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，优选N-溴琥珀酰亚胺。在本发明优选的实施方案中，溴化反应的进行不需使用自由基形成剂(radical former)。在本发明另一项优选的实施方案中，该溴化反应是在流动模式(flow mode)下进行。对于水性亲核取代将溴化物(IV)转化为醇(V)，可以使用的廉价的碱选自无机碱盐，包括碳酸盐、氢化物和氢氧化物，优选地选自优选的钾和钠的碳酸盐类，最优选是碳酸氢钠。
(17)如项1和3至7中任一项所述的方法，其中醛(I)的制备中，将醇(V)用常规氧化试剂氧化
Figure BDA00002960617300221
其中HET如本文所定义。
(18)如项2至7中任一项所述的方法，其中醛(I)的制备中，将烷基溴化物(IV)用常规氧化试剂氧化
其中HET如本文所定义。
通过如本说明书所述方法氧化化合物(IV)或(V)，提供了从杂环甲基化合物(III-Me)开始的合成醛(I)的简便的反应路径。与以前的醛(I)的合成方法相比，提供了更加简便且更加经济的制备方法。
(V)的氧化可以在有机化学中常用的氧化试剂存在下进行，所述有机化学氧化试剂包括但不限于4-甲基吗啉-N-氧化物(在催化量的四丙基铵过钌酸盐(TPAP)存在下)、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、过氧化氢、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(在三氯异氰尿酸(TClCA)存在下)、二甲基亚砜与乙酸酐、以及二甲基亚砜与草酰氯(斯文氧化方法)，优选2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(在三氯异氰尿酸(TClCA)存在下)、和二甲基亚砜与乙酸酐。
中间体(IV)还可以经Kornblum氧化直接转化为醛(I)，其中在碱存在下的二甲基亚砜用作氧化试剂。任选地，在Kornblum氧化中使用碘化物盐以促进反应。
(19)如项1和3至7中任一项所述的方法，其中对于醛(I)的制备，将杂环烯丙基衍生物(III-al)异构化为杂环1-丙烯(VII)是在碱和相转移催化剂存在下进行
Figure BDA00002960617300231
其中HET如本文所定义。
使用相转移催化剂与许多优点相关并因此是需要的。减少了有机溶剂的量，且反应温度通常降低。因此，引入了包含使用相转移催化剂的步骤的方法是在经济上和生态上令人感兴趣的，且有助于绿色化学。在本发明优选的实施方案中，相转移催化剂是选自N-甲基-N，N，N-三辛基氯化铵、苄基三甲基氯化铵和十六烷基三丁基溴化
Figure BDA00002960617300232
优选N-甲基-N，N，N-三辛基氯化铵。
(20)如项1和3至7中任一项所述的方法，其中醛(I)的制备中，将式(VII)化合物氧化
Figure BDA00002960617300233
其中HET如本文所定义。
项19和20的多个实施方案可以通过以下流程16概括：
Figure BDA00002960617300241
流程16
将丙烯衍生物(VII)转化为醛(I)的氧化反应是经过与有效的氧化试剂反应的双键断裂进行。适合的氧化试剂是例如二甲基二氧杂环丙烷，其是容易制备的或者通过过氧单硫酸钾(KHSO5.KHSO4·K2SO4，过硫酸氢钾制剂)与丙酮优选地在三氯化钌的存在下反应就地生成，以及臭氧，其中该转化反应的副产物是乙醛。
(21)如项1和3至7中任一项所述的方法，其中醛(II)的制备方法中，将化合物(III-al)转化为杂环醇(VIII)，
Figure BDA00002960617300242
其是通过在一锅式反应中的溴化反应和随后的亲核取代或者通过环外双键的环氧化反应和随后式(IX)化合物的转化而进行的，其中HET如本文所定义。
项19的多个实施方案可以通过以下流程17概括：
Figure BDA00002960617300243
流程17
从杂环烯丙基衍生物(III-al)向醇(VIII)的转化从制备醛(II)的角度考虑是简便且简短的方法。经中间体(VI)至醇(VIII)的合成途径类似于以方便、经济的和生态上合乎需要的一锅式反应进行的杂环甲基衍生物(III-Me)向醇(V)的转化而进行。经环氧化物(IX)的转化是高产率的方法，同样地适合上文所述使用相转移催化剂的方法。
(22)如项1和3至7中任一项所述的方法，其中醛(II)的制备中，将杂环烯丙基衍生物(III-al)在一锅式反应中转化
其中HET如本文所定义。
杂环烯丙基衍生物(III-al)转化为醇(VIII)可以不需要预先分离中间体溴化物(VI)。此外，溴化反应适当地作为自由基溴化反应来进行，优选地使用温和的N-溴酰胺作为溴化试剂在紫外辐射下进行。这比使用三溴化磷或氢溴酸作为溴化试剂进行溴化反应更有优势，因为这些溴化试剂是有毒(PBr3)或腐蚀性和攻击性(HBr)的，并因此难以处理。因此，不需要特定的反应条件来处理这些有问题的特性。此外，化合物(VI)向(VIII)的转化是在温和的反应条件下并使用非常廉价和生态友好的化学物质来完成。因此，在一锅式反应的两个步骤中使用了廉价化学物质和温和的条件。具体而言，N-溴酰胺作为溴化试剂，N-溴酰胺是选自N-溴乙酰胺、N，N-二溴苯磺酰胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴戊二酰亚胺、3-溴-乙内酰脲和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，优选N-溴琥珀酰亚胺。在本发明优选的实施方案中，溴化反应的进行不需使用自由基形成剂(radical former)。对于水性亲核取代将溴化物(VI)转化为醇(VIII)，可以使用的廉价的碱选自无机碱盐，包括碳酸盐、氢化物和氢氧化物，优选地选自优选的钾和钠的碳酸盐，最优选是碳酸氢钠。
(23)如项1和3至7中任一项所述的方法，其中醛(II)的制备中，将化合物(III-al)经中间体(IX)
Figure BDA00002960617300252
转化为杂环醇(VIII)
Figure BDA00002960617300253
其中HET如本文所定义。
本文所述的方法按两个分离的反应步骤进行。第一个反应包括杂环烯丙基衍生物(III-al)向环氧化物(IX)的环氧化反应。适合的环氧化试剂是例如二甲基二氧杂环丙烷，其是容易制备的或者通过过氧单硫酸钾(KHSO5.KHSO4·K2SO4，过硫酸氢钾制剂)与丙酮优选地在相转移催化剂的存在下反应就地生成。可以用于所述转化的另一种类型的试剂包括在包含金属的催化剂存在下的过氧化物。具体而言，所用金属包括钒和钛。引入了包含使用相转移催化剂步骤的方法一般而言是在经济上和生态上令人感兴趣的，且有利于绿色化学。此外，该转化是在廉价的碱存在下进行，所述碱选自无机碱盐，包括碳酸盐、氢化物和氢氧化物，优选钾和钠的碳酸盐，最优选是碳酸氢钠。所述相转移催化剂选自N-甲基-N，N，N-三辛基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、四丁基氯化铵和十六烷基三丁基溴化
第二个反应包括在碱或酸的存在下环氧化物(IX)向醇(VIII)的转化。用于该转化的适合的碱是选自有机碱，例如酰胺类、脒类、叔胺类，包括吡啶、三乙胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，最优选1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。适合的酸是选自有机或无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、氢溴酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
(24)如项1和3至7中任一项所述的方法，其中醛(II)的制备中，将化合物(VIII)
Figure BDA00002960617300262
经氧化反应转化为杂环醛(II)
Figure BDA00002960617300263
其中HET如本文所定义。
该氧化反应可以在有机化学中常用的氧化试剂存在下进行，所述有机化学氧化试剂包括但不限于4-甲基吗啉-N-氧化物(在催化量的四丙基铵过钌酸盐(TPAP)存在下)、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、过氧化氢、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(在三氯异氰尿酸(TClCA)存在下)、二甲基亚砜与乙酸酐、以及二甲基亚砜与草酰氯(斯文氧化方法)，优选2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(在三氯异氰尿酸(TClCA)存在下)、和二甲基亚砜与乙酸酐。
(25)如项1至7中任一项所述的方法，其中将醛(I)转化为醛(II)
Figure BDA00002960617300271
其中HET如本文所定义。
醛(I)向醛(II)的任选的转化包含多种反应路径和中间体化合物。
在本发明优选的实施方案中，将醛(I)经中间体(X)，
Figure BDA00002960617300272
并随后经中间体(XI)
Figure BDA00002960617300273
转化为醛(II)。
醛(I)优选地通过与二氧杂环戊烷基甲基亲核试剂反应向中间体(X)转化。适合的二氧杂环戊烷基甲基亲核试剂是二氧杂环戊烷基甲基格氏试剂，如二氧杂环戊烷基甲基镁卤化物，优选氯化物、溴化物或碘化物。优选地在进一步反应至中间体(XI)前分离中间体(X)。中间体(X)向中间体(XI)的转化优选地在酸的存在下经脱水反应进行。优选地在进一步反应至醛(II)前分离中间体(XI)。
该反应次序的第二个步骤包括通过二氧杂环戊烷基基团脱保护将中间体(XI)转化为醛(II)。
优选地，该脱保护反应在水性酸的存在下进行。
在本发明另一项优选的实施方案中，将醛(I)经中间体(XI)转化为醛(II)
Figure BDA00002960617300281
该转化的第一个步骤包括通过醛(I)与二氧杂环戊烷基亚甲基三苯基膦烷(phosphane)在碱存在下的Wittig型反应形成中间体(XI)。该Wittig型反应是在有机溶剂中进行，选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类、氯代烃类和乙腈或其混合物，且优选分离中间体(XI)。
该反应次序的第二个步骤包括如本项中前文所述进行的向醛(II)的转化。
而在本发明的另一项实施方案中，醛(I)是经单个反应步骤直接转化为醛(II)。在该优选的实施方案中，醛(I)是通过与丙酮酸乙酯在丙酮酸脱羧酶的存在下反应转化为杂环醛(II)。此外，醛(I)还通过与乙醛反应直接转化为醛(II)。优选地，所述乙醛是从如项20中所述反应获得。任选地，该反应是在可加压的反应容器中，优选在高压釜中进行。在另一项优选的实施方案中，所述醛(I)(如果任选地通过如项20所述的臭氧解来制备)是在一锅式反应中通过将(I)与作为臭氧解副产物的乙醛反应而转化为(II)。
项25的多个实施方案可以通过以下流程18概括：
Figure BDA00002960617300282
流程18
(26)由下式(XIVa)定义的化合物：
Figure BDA00002960617300291
其中R是直链或支链、饱和或不饱和的、任选取代的烷基基团，优选直链烷基，更加优选甲基或烯丙基基团。
(27)由式(XVIIIa)定义的化合物，其中在式(XVIIIa)化合物中R’”是选自烯丙基、丙-1-烯基、环氧乙烷-2-基甲基、3-溴丙-1-烯基、2-二氧杂环戊烷基乙烯基和2-二氧杂环戊烷基-1-羟基乙基的取代基。
Figure BDA00002960617300292
(28)由式(XIXb)定义的化合物，其中R’”是选自甲基、烯丙基、丙-1-烯基、3-溴丙-1-烯基、环氧乙烷-2-基甲基、3-羟基丙-1-烯基和2-二氧杂环戊烷基-1-羟基乙基的取代基。
Figure BDA00002960617300293
(29)1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1，3-二酮(XIV-Me-a)：
(30)2-烯丙基-1-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷-1，3-二酮(XIV-al-a)：
Figure BDA00002960617300295
(31)5-烯丙基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺(XV-al-a)：
Figure BDA00002960617300301
(32)N-(5-烯丙基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(III-al-a)：
Figure BDA00002960617300302
(33)N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(丙-1-烯基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(VIIa)：
Figure BDA00002960617300303
(34)N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(环氧乙烷-2-基甲基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(IXa)：
Figure BDA00002960617300304
(35)(E)-N-(4-(4-氟苯基)-5-(3-溴丙-1-烯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(VIa)：
Figure BDA00002960617300311
(36)N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(二氧杂环戊烷基甲基乙烯基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(XIa)：
Figure BDA00002960617300312
(37)N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(2-二氧杂环戊烷基甲基-1-羟基乙基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(Xa)：
Figure BDA00002960617300313
(38)2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲基喹啉(III-Me-b)：
Figure BDA00002960617300314
(39)3-烯丙基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(III-al-b)：
Figure BDA00002960617300315
(40)2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-丙-1-烯基喹啉(VIIb)：
(41)3-(溴丙-1-烯基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(VIb)：
Figure BDA00002960617300322
(42)2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-(环氧乙烷-2-基甲基)喹啉(IXb)：
Figure BDA00002960617300323
(43)2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-(3-羟基丙-1-烯基)喹啉(VIIIb)：
Figure BDA00002960617300324
(44)2-环丙基-3-(2-二氧杂环戊烷基甲基-1-羟基乙基)-4-(4-氟苯基)喹啉(Xb)
Figure BDA00002960617300325
(45)如项27-30中任一项所定义的化合物用于合成通常称为“他汀类”的HMG-CoA还原酶抑制剂的用途。
(46)如项31-37中任一项所定义的化合物用于合成瑞舒伐他汀的用途。
(47)如项38-44中任一项所定义的化合物用于合成匹伐他汀的用途。
(48)瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀的可药用盐的制备方法，包括步骤：
a)进行如项1-4中任一项所述的式(Ia)化合物的制备方法，并
b)将式(Ia)化合物进行进一步的合成步骤，以获得瑞舒伐他汀或其可药用盐。
(49)瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀的可药用盐的制备方法，包括步骤：
a)进行如项1、3和4中任一项所述的式(IIa)化合物的制备方法，并
b)将式(IIa)化合物进行进一步的合成步骤，以获得瑞舒伐他汀或其可药用盐。
(50)包含瑞舒伐他汀作为活性成分的药物组合物的制备方法，包括步骤：
a)按照如项48或49所述方法制备瑞舒伐他汀或其可药用盐，并
b)将由此制备的瑞舒伐他汀或其可药用盐与至少一种可药用赋形剂混合。
(51)匹伐他汀或匹伐他汀的可药用盐的制备方法，包括步骤：
a)进行如项1、2、3和5中任一项所述的式(Ib)化合物的制备方法，并
b)将式(Ib)化合物进行进一步的合成步骤，以获得匹伐他汀或其可药用盐。
(52)匹伐他汀或匹伐他汀的可药用盐的制备方法，包括步骤：
a)进行如项1、3和5中任一项所述的式(IIb)化合物的制备方法，并
b)将式(IIb)化合物进行进一步的合成步骤，以获得匹伐他汀或其可药用盐。
(53)包含匹伐他汀作为活性成分的药物组合物的制备方法，包括步骤：
a)按照如项51或52所述方法制备匹伐他汀或其可药用盐，并
b)将由此制备的匹伐他汀或其可药用盐与至少一种可药用赋形剂混合。
发明详述
现在通过进一步优选的和进一步有利的实施方案和实施例来更加详细地描述本发明，但是其仅代表解释说明的目的，且不应理解为限制了本发明的范围。
本发明提供了用于制备他汀类的关键中间体的工业可用的、经济且简便的方法，特别是他汀类治疗药物中的两个成员瑞舒伐他汀和匹伐他汀，其是酶HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，该酶催化胆固醇合成的首个步骤。对于他汀类特别是前文所述的瑞舒伐他汀和匹伐他汀，本文介绍的合成途径从简单的反应、温和的反应条件以及容易获得且廉价的化学物质而获益。
用于该合成方法的各自的起始材料是容易获得或容易合成的。瑞舒伐他汀的起始化合物二酮(XIIIa)最常见是经4-氟苯基甲基酮和2-甲基丙酸乙酯的反应来合成。此外，匹伐他汀的起始化合物是简单的环丙基羰基衍生物，其有大范围的化合物可以使用。一般而言，可以从环丙酸和可进一步用于合成匹伐他汀的最适合的同源物合成这些环丙基羰基衍生物。选择恰当起始材料的可能性为优化整个方法提供机会，因为并未给出由于仅有一种起始化合物而仅有单一反应路径的限制。
从本发明的这些材料开始提供了几种他汀类、优选瑞舒伐他汀和匹伐他汀的关键中间体的合成途径。这些反应途径的特征在于排除了使用令人厌烦且反应性高的DIBAL-H，其需要特殊的反应条件且是昂贵的。此外，对应的关键中间体可以经简短且简便的包含从二酮(XIIIa)开始的合成杂环化合物(IIIa)的3个步骤的反应次序来制备。提供了经济上和生态上合乎需要的方法，其中醛(Ia)和(IIa)是从二酮(XIIIa)开始的5个反应步骤制备，其包含加入了分别将式(IIIa)化合物转化为化合物(Va)和(VIIIa)的一锅式反应。还提供了另一种方法，其中醛(Ia)是从二酮(XIIIa)制备，加入了式(IIIa)化合物向式(VIIa)化合物的高产率的异构化反应。在从环丙烷甲酸的衍生物(XVIb)开始的匹伐他汀的关键中间体的制备方法中可以采用类似的简短且有效的合成途径。醛(Ib)和(IIb)可以按照本发明在5个反应步骤内制备，不需要使用DIBAL-H，并且排除了特殊的反应条件。
此外，本发明提供了将醛(I)转化为醛(II)的任选的合成路径。该任选的转化可以在不同的变通方案中进行，为各特定底物的制备方法优化提供了可能性。从醛(I)向醛(II)的转化可以包括使用或不使用水性后处理的Wittig型反应或者用乙醛或丙酮酸脱羧酶的简短且简便的一步反应进行。
如果没有另外在特定的实施方案中指明，如本文所用的术语“杂环”包括含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的饱和杂环基团(例如杂环烷基)或不饱和杂环基团(例如杂芳基)，其中至少一个环原子选自氮和氧。具体而言，杂环基包含3至10元环或环系，且更加特别是6或10元环，其可以是饱和或不饱和的；其实例包括环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基，尤其是硫吗啉代、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、二氮萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基、色满基等。
更具体而言，不饱和杂环部分可以含有5、6、7、8、9或10个环碳原子和1、2或3个选自氮和氧的环杂原子。该基团可以是多环环系，但通常是单环，例如包括吖丁啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑基、吲嗪基、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、喹啉基等。
如本文所用的关于结构/部分/基团的术语“取代的”的含义是一个或多个，尤其是最多5个，更加尤其是1、2或3个在所述结构/部分/基团中的氢原子各自独立地被对应数量的本领域技术人员已知的取代基取代。通常的取代基包括但不限于卤素、氟苯基、氰基、硝基、氧代、NR1、-OR1、-C(O)R1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-S(O)R1、N(R1)R2、C(O)N(R1)R2、-N(R1)SO2R1和R3，其中R1、R2和R3各自选自基团C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m-杂环基(m是1、2、4或4)，且R1和R2可以各自任选地且独立地进一步被一个或多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代。特定的取代基具体而言包括卤素(例如氟、氯和/或溴)、羟基、氨基、C1-C6烷基、环C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，以及支链的C1-C6烷基和卤代芳基如氟苯基。应当理解，取代基是位于化学可能的位置，对于本领域技术人员而言是已知的或显而易见的，不需要过度努力来决定(实验上或理论上)特定取代是否可行。例如，不稳定的或可能影响本文所公开的反应的取代基可以排除，至少在影响反应的中间体化合物的相关阶段中排除。
根据优选的实施方案，如本文所用的术语“相转移催化剂”可以是通常用于有机合成的任何已知的相转移催化剂。所述相转移催化剂可以包括但不限于(2-甲氧基乙氧基甲基)三乙基卤化铵、(3-cryl酰氨基丙基)三甲基氯化铵、(3-氯-2-羟基丙基)三甲基卤化铵、1-丁基-1-甲基卤化吡咯烷
Figure BDA00002960617300361
卤化乙酰胆碱、卤化苄烷铵、卤化苄索铵、卤化苯甲酰胆碱、苄基鲸蜡基二甲基卤化铵水合物、苄基二甲基苯基卤化铵、苄基二甲基硬脂酰基卤化铵水合物、苄基二甲基十四烷基卤化铵水合物、苄基三丁基卤化铵、苄基三乙基卤化铵、苄基三甲基卤化铵、β-甲基胆碱卤化物、氨甲酰基胆碱卤化物、氯胆碱卤化物、胆碱卤化物、癸基三甲基卤化铵、二烯丙基二甲基卤化铵、二甲基二硬脂酰基卤化铵、DL-肉碱氢卤化物、十二烷基三甲基卤化铵、Girard试剂T、十六烷基三甲基-卤化铵、十六烷基三丁基卤化
Figure BDA00002960617300362
卤化六烃季铵二水合物、月桂酰基胆碱卤化物、乙酰甲胆碱卤化物、甲基丙烯酰胆碱卤化物、N-甲基-N，N，N-三辛基卤化铵、N-苄基辛可尼丁
Figure BDA00002960617300371
卤化物、N-苄基辛可宁卤化物、N-苄基奎尼丁
Figure BDA00002960617300373
卤化物、N-苄基-奎宁
Figure BDA00002960617300374
卤化物、正辛基三甲基卤化铵、苯基三乙基卤化铵、磷酸胆碱卤化物钙盐四水合物、磷酸胆碱卤化物钠盐水合物、水苏碱氢卤化物、琥珀酰基胆碱卤化物、四戊基卤化铵、四丁基卤化铵、四乙基卤化铵、四甲基卤化铵、四丙基卤化铵、三乙基甲基卤化铵、三甲基苯基卤化铵、三甲基硬脂酰基卤化铵、三甲基十四烷基卤化铵、三甲基[2，3-(二油酰基氧基)丙基]卤化铵、三甲基[3-(三乙氧基硅烷基)丙基]卤化铵等。
根据本发明实施方案的优选的选项(A)，作为瑞舒伐他汀的关键中间体的式(Ia)的杂环醛的合成方法包括
Figure BDA00002960617300375
a.使用亲电子的甲基源将1-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷-1，3-二酮(XIIIa)甲基化，所述甲基源是选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、磷酸三甲酯、三氟甲磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、乙磺酸甲酯、甲磺酸甲酯和氟磺酸甲酯，优选碘甲烷，该反应在碱的存在下，在常规有机溶剂中，例如丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类或乙腈或其混合物，优选丙酮，优选地在环境温度下进行1小时直至2天。
将碱加入该反应混合物是为了使位于两个羰基之间的亚甲基基团脱质子，从而促进该特定位置的亲电子攻击。适合的碱是选自有机或无机碱。优选地所述碱是选自无机碱盐，包括碳酸盐、氢化物和氢氧化物。最优选地，所述碱是选自包含碱金属、碱土金属和土金属的碳酸盐，且尤其是碳酸钾。碱的量优选地是基于式(XIIIa)化合物的摩尔化学量的约1至约1.5倍。该反应还可以在0至56℃，优选在19至25℃之间进行，且进行1至48小时，例如约24小时。
Figure BDA00002960617300381
b.将化合物(XIV-Me-a)在与N-甲基盐酸胍的成环反应中转化为杂环(XV-Me-a)，该反应是在碱的存在下，碱选自氢化物，包括碱金属、碱土金属和土金属氢化物，优选氢化钠，以及碳酸盐，包括碱金属、碱土金属和土金属碳酸盐，优选碳酸铯，在有机溶剂中，选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类、氯代烃类和乙腈或其混合物，优选THF或MeTHF，优选地在40℃下进行10分钟直至48小时。
所述碱的量优选地是基于式(XIV-Me-a)化合物的摩尔化学量的约0.5至约2倍，优选约1至约1.5倍，尤其是等摩尔量，并且将其缓慢分几批加入。
优选地，所述N-甲基盐酸胍的量是基于式(XIV-Me-a)化合物的摩尔化学量的约1-3倍，最优选等摩尔量。此外，该成环反应是进行约10分钟至约48小时，优选8小时，且在15-66℃之间的温度下，优选在40℃下进行。成环反应完成后，将水加入该反应混合物中。
c.将(XV-Me-a)中的氨基基团用甲磺酰化来源磺酰化为化合物(III-Me-a)，该反应在碱的存在下，碱选自有机碱例如酰胺类、脒类、叔胺类，包括吡啶、三乙胺，优选三乙胺，将其以基于式(XV-Me-a)化合物的摩尔化学量的约1至约6倍，优选以约1.2倍的初始的量加入，在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类、氯代烃类和乙腈或其混合物的溶剂中，优选在二氯甲烷中进行。
优选地，所述亲电子的甲磺酰基来源是甲磺酰氯，并将其以基于式(XV-Me-a)化合物的摩尔化学量的约1至约3倍，优选以约2倍的初始的量加入。
将该反应混合物冷却至室温以下，并将所述甲磺酰基来源在低于室温的降低的温度下(优选在-20℃和10℃之间，更加优选在0℃)加入。在另一项优选的实施方案中，将甲磺酰基来源非常缓慢地加入反应混合物中，并在该缓慢加入期间保持反应瓶中的温度在优选的低于室温的温度下。加完后，该磺酰化反应优选地在环境温度下进行1-48个小时，优选进行约24个小时。
Figure BDA00002960617300391
d.将(III-Me-a)在芳基甲基基团上溴化，优选地在自由基溴化反应中用溴化试剂、优选N-溴琥珀酰亚胺，在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类、氯代烃类和乙腈或其混合物的有机溶剂中，优选在乙腈中，以分批或流动模式用200-400nm的可见或紫外辐射处理，在环境温度下进行反应2-10小时。
Figure BDA00002960617300392
e.将(IVa)不经分离直接通过亲核取代转化为醇(Va)，该反应在碱的存在下，碱选自碳酸盐，包括碱金属、碱土金属和土金属碳酸盐，优选碳酸钾和碳酸钠，最优选水溶液形式的碳酸氢钠，在环境温度和回流温度之间进行10分钟直至24小时。
Figure BDA00002960617300401
f.在选自有机化学中的氧化试剂的氧化剂存在下将(IVa)或(Va)氧化为杂环醛(Ia)。
Figure BDA00002960617300402
根据本发明实施方案的优选的选项(B)，作为瑞舒伐他汀的关键中间体的式(Ia)的杂环醛的合成方法包括
Figure BDA00002960617300403
g.将1-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷-1，3-二酮(XIIIa)用亲电子的烯丙基源烯丙基化，所述烯丙基源是选自烯丙基卤化物，优选烯丙基溴，在碱的存在下，在有机溶剂中，例如丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类或乙腈或其混合物，优选丙酮中，优选地在环境温度下进行1小时直至2天。
将碱加入该反应混合物是为了使位于两个羰基之间的亚甲基基团脱质子，从而促进该特定位置的亲电子攻击。适合的碱是选自有机或无机碱。优选地所述碱是选自无机碱盐，包括碳酸盐、氢化物和氢氧化物。最优选地，所述碱是选自包含碱金属、碱土金属和土金属的碳酸盐，且尤其是碳酸钾。碱的量优选地是基于式(XIIIa)化合物的摩尔化学量的约1至约1.5倍。该反应还可以在0至56℃，优选在19至25℃之间进行，且进行1至48小时，例如约4小时。
Figure BDA00002960617300411
h.将化合物(XIV-al-a)在与N-甲基盐酸胍的成环反应中转化为杂环(XV-al-a)，该反应是在碱的存在下，碱选自氢化物，包括碱金属、碱土金属和土金属氢化物，优选氢化钠，以及碳酸盐，包括碱金属、碱土金属和土金属碳酸盐，优选碳酸铯，在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类、氯代烃类和乙腈或其混合物的有机溶剂中，优选THF或MeTHF，优选地在40℃下进行10分钟直至48小时。
所述碱的量是基于式(XIV-al-a)化合物的摩尔化学量的约0.5至约2倍，优选约1至约1.5倍，尤其是等摩尔量，并且将其缓慢分几批加入。
优选地，所述N-甲基盐酸胍的量是基于式(XIV-al-a)化合物的摩尔化学量的约1-3倍，最优选等摩尔量。此外，该成环反应是进行约10分钟至约48小时，优选1小时，且在15-66℃之间的温度下，优选在40℃下进行。成环反应完成后，将水加入该反应混合物中。
Figure BDA00002960617300412
i.将(XV-al-a)的氨基基团用甲磺酰化来源磺酰化为化合物(III-al-a)，该反应在有机碱的存在下，在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类、氯代烃类和乙腈或其混合物的溶剂中，优选在二氯甲烷中，在-20℃和10℃之间的降低的温度下进行1小时直至两天。
在本发明优选的实施方案中，所述用于磺酰化反应的碱是选自有机碱，例如酰胺类、脒类、叔胺类，包括吡啶、三乙胺，优选三乙胺，将其以基于式(XV-al-a)化合物的摩尔化学量的约1至约6倍，优选以约4倍的初始的量加入。
优选地，所述亲电子的甲磺酰基来源是甲磺酰氯，并将其以基于式(XV-al-a)化合物的摩尔化学量的约1至约3倍，优选以约2.5倍的初始的量加入。
将该反应混合物冷却至室温以下，并将所述甲磺酰基来源在低于室温的降低的温度下(优选在-20℃和10℃之间，更加优选在-5℃)加入。在另一项优选的实施方案中，将甲磺酰基来源非常缓慢地加入反应混合物中，并在该缓慢加入期间保持反应瓶中的温度在优选的低于室温的温度下。加完后，该磺酰化反应在环境温度下进行1-48个小时，优选进行约10个小时。在本发明优选的实施方案中，所述反应混合物的温度保持在优选的低于室温的温度下。
Figure BDA00002960617300421
j.将(III-al-a)经异构化生成化合物(VIIa)，反应在碱的存在下，碱选自氢氧化物，包括碱金属、碱土金属和土金属氢氧化物，优选氢氧化钾，在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类和乙腈或其混合物，优选甲苯的溶剂中，在水和相转移催化剂(选自N-甲基-N，N，N-三辛基氯化铵、苄基三甲基氯化铵和十六烷基三丁基溴化
Figure BDA00002960617300422
优选N-甲基-N，N，N-三辛基氯化铵)的存在下，在0-90℃的温度下进行1小时直至2天。
相转移催化剂以基于化合物(III-al-a)的摩尔化学量的约0.001至约1倍，优选以约0.005至0.5倍，更加优选约0.01-0.2倍且尤其是0.02倍的初始的量使用。所述碱仅以基于化合物(III-al-a)的摩尔化学量的约0.05至约0.5倍，优选约0.2倍的催化的量使用。此外，该异构化反应是在0-90℃，更加优选在19至25℃下进行。
Figure BDA00002960617300431
k.将(VIIa)在选自有机化学中适合的氧化试剂的用于双键裂解的氧化剂存在下氧化为杂环醛(Ia)，氧化剂优选选自臭氧或过氧单硫酸钾的组合(KHSO5.KHSO4·K2SO4，过硫酸氢钾制剂)，反应在催化量的三氯化钌存在下进行。
Figure BDA00002960617300432
根据本发明实施方案的优选的选项(C)，作为瑞舒伐他汀的关键中间体的式(IIa)的杂环醛的合成方法包括
Figure BDA00002960617300433
l.提供如选项B中所述的(III-al-a)，
m.将(III-al-a)在末端的烯丙基碳原子溴化，优选地在自由基溴化反应中用溴化试剂、优选N-溴琥珀酰亚胺，在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类、氯代烃类和乙腈或其混合物的有机溶剂中，优选在四氯化碳中，以分批或流动模式用200-400nm的可见或紫外辐射处理，在约15-50℃的温度下反应2-10小时。
Figure BDA00002960617300441
n.将(VIa)不经分离直接通过亲核取代转化为醇(VIIIa)，该反应在碱的存在下，碱选自碳酸盐，包括碱金属、碱土金属和土金属碳酸盐，优选水溶液形式的碳酸氢钠，在环境温度和回流温度之间进行10分钟直至24小时。
Figure BDA00002960617300442
o.在选自有机化学中的氧化试剂的氧化剂存在下氧化(VIIIa)。
Figure BDA00002960617300443
根据本发明实施方案的优选的选项(D)，作为瑞舒伐他汀的关键中间体的式(IIa)的杂环醛的合成方法包括
Figure BDA00002960617300451
p.提供如选项B中所述的(III-al-a)，
q.经与二甲基二氧杂环丙烷反应来氧化(III-al-a)为(IXa)，其中该转化的副产物是丙酮，任选地由过氧单硫酸钾与丙酮在碱的存在下反应就地生成，所述碱选自碳酸盐，包括碱金属、碱土金属和土金属碳酸盐，优选碳酸氢钠，在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类、氯代烃类和乙腈或其混合物的有机溶剂中，优选二氯甲烷和丙酮混合物的溶剂中，在水和相转移催化剂(选自N-甲基-N，N，N-三辛基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、四丁基氯化铵和十六烷基三丁基溴化
Figure BDA00002960617300452
)的存在下，优选在环境温度下进行约10小时。
该相转移催化剂优选地是四丁基氯化铵，以基于化合物(III-al-a)的摩尔化学量的约0.01至0.5倍，优选以约0.1倍的初始的量使用。氧化剂在-5至5℃之间，优选在0℃下预先冷却后缓慢加入。
Figure BDA00002960617300453
r.将(IXa)在碱的存在下转化为(VIIIa)，所述碱选自有机碱如酰胺、脒类、叔胺类，包括吡啶、三乙胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类、氯代烃类和乙腈或其混合物的有机溶剂中，优选1，4-二噁烷，在0-101℃，优选在仅35-45℃的略微升高温度下反应1小时至48小时。
所述碱的初始的量是基于化合物(IXa)的摩尔化学量的约1至约8倍，优选约2倍。
Figure BDA00002960617300461
s.将如选项C中所述的(VIIIa)氧化为杂环醛(IIa)。
根据本发明实施方案的优选的选项(E)，作为瑞舒伐他汀的关键中间体的式(IIa)的杂环醛的合成方法包括
t.提供如选项A或B中所述的杂环醛(Ia)，
u.将醛(Ia)经与二氧杂环戊烷基甲基亲核试剂(优选二氧杂环戊烷基甲基格氏试剂)反应转化为羟基化合物(Xa)，反应在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类和乙腈或其混合物的有机溶剂中进行。
Figure BDA00002960617300462
v.将羟基化合物(Xa)经在酸的存在下脱水转化为中间体(XIa)，
Figure BDA00002960617300463
w.将(XIa)在酸水溶液的存在下通过二氧杂环戊烷基基团的脱保护转化为杂环醛(IIa)。
Figure BDA00002960617300471
根据本发明实施方案的优选的选项(F)，作为瑞舒伐他汀的关键中间体的式(IIa)的杂环醛的合成方法包括
x.提供如选项A或B中所述的杂环醛(Ia)，
y.将(Ia)经与二氧杂环戊烷基亚甲基三苯基膦烷的Wittig型反应转化为中间体(XIa)，反应在碱的存在下，碱选自无机碱盐和有机碱，在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类、氯代烃类和乙腈或其混合物的有机溶剂中进行，
Figure BDA00002960617300472
z.如选项E中所述将(XIa)转化为杂环醛(IIa)。
根据本发明实施方案的优选的选项(G)，作为瑞舒伐他汀的关键中间体的式(IIa)的杂环醛的合成方法包括
aa.提供如选项A或B中所述的杂环醛(Ia)，
bb.将(Ia)经与丙酮酸乙酯在丙酮酸酯脱羧酶的存在下反应直接转化为杂环醛(IIa)。
Figure BDA00002960617300481
根据本发明实施方案的优选的选项(H)，作为瑞舒伐他汀的关键中间体的式(IIa)的杂环醛的合成方法包括
cc.提供如选项A或B中所述的杂环醛(Ia)，
dd.将(Ia)经与乙醛反应直接转化为杂环醛(IIa)。
根据本发明实施方案的优选的选项(I)，作为匹伐他汀的关键中间体的式(XII-Me-b)的酮的合成方法包括
ee.将环丙基甲醛与乙基格氏试剂反应，优选乙基镁卤化物，更加优选氯化物、溴化物或碘化物试剂，在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类和乙腈或其混合物的有机溶剂中进行，优选醚类溶剂，更加优选在THF或乙醚中进行，并随后经水性后处理生成1-环丙基-1-羟基丙烷。
Figure BDA00002960617300483
ff.将1-环丙基-1-羟基丙烷用选自有机化学中的氧化试剂的氧化剂氧化为环丙基丙酮(XII-Me-b)，
Figure BDA00002960617300491
根据本发明实施方案的优选的选项(J)，作为匹伐他汀的关键中间体的式(XII-Me-b)的酮的合成方法包括
gg.将环丙烷甲酸衍生物(XVIb)，其中R’是选自吸电子基团，包括烷氧基、芳基甲氧基、羟基、N，O-二烷基羟基氨基和卤化物，优选环丙烷甲酸氯和环丙烷甲酸乙酯，经与乙基格氏试剂，优选乙基镁卤化物，更加优选氯化物、溴化物或碘化物试剂，在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类和乙腈或其混合物的有机溶剂中，优选在醚类溶剂中反应，转化为环丙基丙酮(XII-Me-b)，
根据本发明实施方案的优选的选项(K)，作为匹伐他汀的中间体的式(XII-Me-b)的酮的合成方法包括
hh.将环丙基衍生物(XVIIb)，其中R”是选自吸电子基团，包括烷基甲酸酯、芳基甲酸酯、羧基卤化物和氰化物，优选环丙烷甲酸氯、环丙基甲腈和环丙烷甲酸乙酯，与正丁烯基格氏试剂、优选正丁烯基镁卤化物，更加优选氯化物、溴化物或碘化物试剂，在选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类、醚类、酯类和乙腈或其混合物的有机溶剂中，优选在醚类溶剂中反应，并随后经水性后处理转化为化合物(XII-al-b)，
Figure BDA00002960617300493
根据本发明实施方案的优选的选项(L)，作为匹伐他汀的中间体的式(XII-al-b)的酮的合成方法包括
ii.将1-环丙基-1-N-环己基亚氨基乙烷经与亲电子的烯丙基源(如选自烯丙基卤化物，优选烯丙基溴的烯丙基化试剂)的烯丙基化反应转化为1-环丙基戊-4-烯酮(XII-al-b)。
根据本发明实施方案的优选的选项(M)，作为匹伐他汀的关键中间体的式(Ib)的杂环醛的合成方法包括
jj.将化合物(XII-Me-b)与2-氨基-4’-氟二苯甲酮进行成环反应转化为杂环(III-Me-b)，反应在酸的存在下进行，酸选自稀释的或浓的无机酸，包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、氢溴酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
kk.如选项A d-f中所述的将(III-Me-a)经中间体(IVa)和(Va)转化为醛(Ia)，将(III-Me-b)经(IVb)和(Vb)转化为杂环醛(Ib)。
Figure BDA00002960617300511
根据本发明实施方案的优选的选项(N)，作为匹伐他汀的关键中间体的式(Ib)的杂环醛的合成方法包括
Figure BDA00002960617300512
ll.提供如选项K和L所述的(XII-al-b)，
mm.将1-环丙基戊-4-烯酮(XII-al-b)与2-氨基-4’-氟二苯甲酮反应转化为杂环烯丙基衍生物(III-al-b)，反应在酸的存在下进行，酸选自稀释的或浓的无机酸，包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、氢溴酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等
Figure BDA00002960617300513
nn.如选项B j-k中所述的将(VIIa)转化为(Ia)，将(III-al-b)经中间体(VIIb)转化为杂环醛(Ib)。
Figure BDA00002960617300521
根据本发明实施方案的优选的选项(O)，作为匹伐他汀的关键中间体的式(IIb)的杂环醛的合成方法包括
oo.提供如选项K和L所述的(III-al-b)，
pp.如选项C m-o中所述的将(III-al-a)转化为(IIa)，将(III-al-b)经中间体(VIb)和(VIIIb)转化为杂环醛(IIb)。
Figure BDA00002960617300523
根据本发明实施方案的优选的选项(P)，作为匹伐他汀的关键中间体的式(IIb)的杂环醛的合成方法包括
Figure BDA00002960617300531
qq.提供如选项K和L所述的(III-al-b)，
rr.如选项D q-s中所述的将(III-al-a)转化为(IIa)，将(III-al-b)经中间体(VIb)和(VIIIb)转化为杂环醛(IIb)。
Figure BDA00002960617300532
根据本发明实施方案的优选的选项(Q)，作为匹伐他汀的关键中间体的式(IIb)的杂环醛的合成方法包括
ss.提供如选项I或J所述的杂环醛(Ib)，
tt.如选项E u-w中所述的将(Ia)转化为(IIa)，将(Ib)经中间体(Xb)和(XIb)转化为杂环醛(IIb)。
Figure BDA00002960617300541
根据本发明实施方案的优选的选项(R)，作为匹伐他汀的关键中间体的式(IIb)的杂环醛的合成方法包括
uu.提供如选项I或J所述的杂环醛(Ib)，
vv.如选项H和I中所述的将(Ia)转化为(IIa)，将(Ib)转化为杂环醛(IIb)。
式I和II的关键中间体化合物最后可以经本领域技术人员已知的或者容易设计的合成途径进行进一步合成步骤，以获得瑞舒伐他汀或其可药用盐或者匹伐他汀或其可药用盐。如以下流程所示，可以应用以下合成途径：
Figure BDA00002960617300551
流程19
Figure BDA00002960617300561
流程20
为了制备包含作为活性成分的瑞舒伐他汀和匹伐他汀或其各自的可药用盐的药物组合物，首先通过如上文所述的方法提供各自的药物成分或其可药用盐。
随后，将由此制备的各自的药物成分或其可药用盐适当地与至少一种适合的可药用赋形剂混合。可药用赋形剂可以选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、调香剂、矫味剂、甜味剂和其它制药工艺领域已知的赋形剂。
优选地，赋形剂可以选自乳糖、微晶纤维素、纤维素衍生物(如羟丙基纤维素)、聚丙烯酸酯、碳酸钙、淀粉、胶体二氧化硅酮、淀粉羟乙酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和其它制药工艺领域已知的赋形剂。
实验方法
实施例1：制备1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1，3-二酮(MDK)
将DK(1.0g，4.8mmol)、K2CO3(0.67g，4.8mmol)和MeI(0.37mL，6.0mmol)在丙酮(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。加入正庚烷(1.5mL)。滤出固体并用丙酮/正庚烷＝1/1(10mL)洗涤。将合并的有机部分浓缩，并再次溶于乙酸乙酯(5mL)。将有机相用HCl(2M，3×5mL)、NaHCO3(饱和水溶液，3×3mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩得到1.01g(95％产率)的MDK。
1H NMR(CDCl3)：δ1.01(3H，d，J＝6.9Hz)，1.08(3H，d，J＝6.8Hz)，1.42(3H，d，J＝7.0Hz)，2.75(1H，sep，J＝6.8Hz)，4.58(1H，q，J＝7.0Hz)，7.13(2H，m)，7.98(2H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：δ13.6，18.5，19.0，39.3，54.5，115.8，116.1，131.2，131.3，132.4，132.5，164.6，167.2，195.9，210.7ppm。
实施例2：制备4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺(CMDK)
Figure BDA00002960617300572
a)用NaH碱和THF溶剂：
将MDK(36.0g，0.162mol)和N-甲基胍HCl盐(17.8g，0.162mol)在无水THF(200mL)中的混合物于室温下搅拌10分钟。向所得混悬液中历经10分钟分3部分加入NaH(60％在矿物油中的溶液，6.52g，0.162mol)，并将反应混合物在40℃搅拌8小时。随后加入水(20mL)，并将反应混合物冷却至室温。减压蒸发溶剂，并将所得油状物再次溶于MTBE(200mL)。分离各相，并将MTBE部分进一步用NH4Cl(饱和水溶液，2×20mL)、水(1×20mL)、NaHCO3(饱和水溶液，3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩至1/10体积。滤出所得沉淀，并用甲醇洗涤(2×20mL)，得到20g(48％产率)的CMDK，为无色固体。
b)用Cs2CO3碱和MeTHF溶剂：
将1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1，3-二酮(MDK，1.00g，4.5mmol)、N-甲基胍盐酸盐(0.49g，4.5mmol)和Cs2CO3(2.61g，8.0mmol)在MeTHF(10mL)中的混合物在40℃搅拌10小时。将所得混悬液冷却至室温。加入水(10mL)和MeTHF(10mL)。分离各层，并将水层再次用MeTHF(10mL)萃取。将合并的MeTHF部分用盐水(20mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。随后，减压蒸发大约90％的溶剂，并将甲醇(5mL)加入所得油状残余物中。经过滤收集白色结晶沉淀，用冰冷却的甲醇(5mL)洗涤，并干燥得到所述嘧啶衍生物CMDK(1.1g，92％)，为浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(6H，d，J＝6.7Hz)，2.11(3H，s)，2.93(3H，d，J＝5.1Hz)，3.18(1H，sep，J＝6.7Hz)，5.15(1H，m)，7.12(2H，m)，7.48(2H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：δ13.8，21.0，28.3，31.4，112.8，114.9，115.1，130.6，130.7，135.99，136.02，161.0，161.5，163.9，164.9，174.9ppm。
实施例3：制备N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDME)
a)将CMDK(1.0g，3.86mmol)和Et3N(0.65mL，4.63mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液冷却至0℃。加入MsCl(0.6mL，7.72mmol)，并将反应物历经2小时逐渐加温至室温，并继续在室温下搅拌24小时。将CH2Cl2(10mL)和HCl(2M，10mL)加入反应混合物中，并分离各相。将有机相用HCl(2M，2×5mL)、NaHCO3(饱和水溶液，3×10mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。加入CH2Cl2(5mL)和乙酸乙酯/正己烷＝1/20(1mL)。滤出沉淀的固体，并用乙酸乙酯/正己烷＝1/20(5mL)洗涤，得到780mg(60％产率)的PMDME。
b)在干燥气体(N2)中制备CMDK(1.0g，3.86mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，并冷却至-5℃。随后经注射器加入Et3N(2.15mL，15.4mmol，4.0当量)，并将反应混合物搅拌10分钟。制备MsCl(750μL，9.65mmol，2.5当量)在无水二氯甲烷(1.0mL)中的溶液，并经注射器缓慢加入(流速＝250μL/h)反应混合物中。在-5℃再继续搅拌8小时。用二氯甲烷(5mL)稀释后，逐渐加温至室温，将反应混合物用水(6mL)洗涤。将水层再次用二氯甲烷(5mL)萃取，并将合并的有机层用HCl(1M，3×6mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×6mL)和盐水(2×7mL)洗涤。将有机层通过硅胶-MgSO4(预先用5mL的二氯甲烷洗涤)薄垫，并加入正己烷(10mL)。将溶剂蒸发至初始体积的1/5，滤出固体，并用MeOH(7mL)洗涤。蒸发滤液至一半体积，滤出沉淀，并与之前过滤的固体合并，得到1.18g(91％产率)的5-甲基嘧啶PMDME，为无色晶体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.30(6H，d，J＝6.7Hz)，2.27(3H，s)，3.29(1H，sep，J＝6.7Hz)，3.50(3H，s)3.54(3H，s)，7.14(2H，m)，7.55(2H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：δ14.1，21.1，31.7，32.9，42.2，114.9，115.2，118.5，131.0，131.1，134.57，134.60，156.6，161.7，164.2，164.5，175.2ppm。
实施例4：制备N-(4-(4-氟苯基)-5-溴甲基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDBR)和经N-(4-(4-氟苯基)-5-溴甲基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDBR)制备N-(4-(4-氟苯基)-5-羟基甲基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDOH)
Figure BDA00002960617300601
a)分批合成PMDBR
(i)低压Hg-灯：将PMDME(3.94g，11.7mmol，1当量)和N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(2.1当量)溶于75mL乙腈中。将该混合物搅拌，并在环境温度(约20℃)下在光照反应器中用波长λ＝254nm(低压Hg-灯，P＝6W)的光照射68小时。将所得深红色溶液用H2O(70mL)稀释。滤出沉淀，并用MeOH/H2O＝1/1(30mL)和MeOH(10mL)洗涤，得到3.88g的PMDBR(80％产率)，为灰白色晶体。
(ii)中压Hg-灯：将PMDME(8.00g，23.7mmol，1当量)和N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(2.1当量)溶于乙腈(70mL)中，并转移至光照反应器中。将反应器密封，并充入氮气10分钟。将该混合物搅拌，并用中压Hg-灯(P＝150W，200和400nm之间的多色发射光谱)照射24小时。中压Hg-灯是在石英浸入套中用水冷却，并在40-45℃下稳定。将所得红色溶液用H2O(100mL)和甲醇(10mL)稀释。滤出沉淀，并在乙酸乙酯中重结晶，得到7.1g的PMDBR(72％产率)，为黄色晶体。
b)流动模式合成PMDBR
通过在石英套中用水冷却稳定至40-45℃将中压Hg-灯稳定30分钟来制备流动反应器。必须小心用铝箔密封反应器以防止辐射泄漏。起始将PMDME(11.4g，38.6mmol，1当量)和N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(2.1当量)溶于乙腈(100mL)中，密封并充入氮气10分钟。将溶液经注射泵通过预先制备的流速为每分钟600μL(30分钟保留时间)的流动反应器泵入。收集反应混合物(50mL)，加入水(70mL)和MeOH(5mL)，并过滤沉淀。将沉淀在乙酸乙酯中重结晶，得到7.1g(89％产率)的PMDBR，为黄色结晶固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35(6H，d，J＝6.6Hz)，3.46-3.52(4H，m)，3.56(3H，s)，4.48(2H，s)7.20(2H，m)，7.81(2H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：δ21.9.1，27.7，31.5，33.1，42.5，115.5，115.7，119.3，130.7，130.8，133.5，133.6，157.9，162.3，164.8，165.6，177.5ppm。
c)一锅式合成PMDOH
将(PMDME)(113.mg，0.33mmol，1当量)和N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(119mg，0.66mmol，2当量)溶于2mL乙腈中。将该混合物在环境温度下(约20℃)用波长λ＝254nm的光照射4小时。将所得PMDBR的黄色溶液用1mL的乙腈稀释。加入2mL的饱和NaHCO3溶液后，将所得混合物进一步在回流下搅拌4小时。随后将该混合物冷却至室温，加入水(10mL)，并将该混合物用CH2Cl2萃取(3×10mL)。将合并的有机相用10mL的盐水洗涤，并将所得溶液用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到110.8mg(95％)粗的N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDOH)，经1H-NMR积分确定其包含77％的N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDOH)。将该产物进一步从MTBE/己烷混合物中结晶纯化，得到纯的物质(HPLC面积％＝99.6)，Tm＝140-141℃。
1H NMR(CDCl3)：δ1.30(6H，d，J＝6.6Hz)，2.51(1H，s)，3.44-3.50(4H，m)，3.54(3H，s)4.58(2H，d，J＝2.5Hz)，7.11(2H，m)，7.79(2H，m)ppm。
实施例5：制备2-烯丙基-1-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷-1，3-二酮(ALDK)
Figure BDA00002960617300621
将DK(200g，0.962mol)和K2CO3(146g，1.05mol)在丙酮(500mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。向反应混悬液中，历经10分钟逐滴加入烯丙基溴(92mL，1.15mol)，并将反应混悬液在室温下搅拌4小时。滤出固体，并用丙酮洗涤(2×100mL)，合并有机部分并蒸发。将残余物再次溶解于MTBE(500mL)，并用HCl(2M，2×100mL)、NaHCO3(饱和水溶液，100mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发，得到231g(96％产率)的ALDK，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.99(3H，d，J＝6.9Hz)，1.04(3H，d，J＝6.7Hz)，2.65(3H，m)，4.60(1H，t，J＝6.9Hz)，4.98-5.08(2H，m)，5.67-5.76(1H，m)，7.14(2H，m)，7.99(2H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：δ18.3，18.9，32.9，39.6，60.5，115.9，116.1，117.4，131.3，131.4，132.8，132.9，134.6，164.7，167.3，194.3，208.9ppm。
实施例6：制备5-烯丙基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺(CALDK)
Figure BDA00002960617300622
将ALDK(2.0g，8.68mmol)和N-甲基胍HCl盐(3.8g，34.7mmol)在无水四氢呋喃(THF)(50mL)中的混合物在室温下搅拌20分钟。历经10分钟分2批加入NaH(60％在矿物油中的混悬液，1.39g，34.7mmol)，并将反应物在25℃恒温下保持48小时。加入四氢呋喃(THF，20mL)，滤出固体，并用THF(2×10mL)彻底洗涤。合并有机部分，并蒸发溶剂。将粗的固体经反相柱色谱纯化，得到0.74g(30％产率)的CALDK，为无色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.23(6H，d，J＝6.7Hz)，3.02(3H，d，J＝5.1Hz)，3.11(1H，sep，J＝6.7Hz)，3.21(2H，m)，4.84-4.89(1H，m)，4.98(1H，m)，5.10-5.14(1H，m)，5.93-6.02(1H，m)，7.09(2H，m)，7.50(2H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：δ21.8，28.4，30.9，31.4，114.3，114.9，115.1，115.7，130.1，130.2，135.81，135.84，137.6，161.5，161.7，164.1，166.1，176.1ppm。
实施例7：制备N-(5-烯丙基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(MCALDK)
Figure BDA00002960617300631
将CALDK(30g，0.105mol)溶于无水CH2Cl2(420mL)中，加入Et3N(58mL，0.42mol)。将反应混合物冷却至-5℃，并历经7小时加入MsCl(20mL，0.263mol)在无水CH2Cl2(30mL)中的溶液。将反应混合物在-5℃再搅拌10小时。加入二氯甲烷(100mL)，并将该混合物加温至室温。将有机相用水(100mL)、HCl(1M，3×200mL)、NaHCO3(饱和水溶液，3×200mL)、盐水(2×200mL)洗涤，并经硫酸镁硅胶层过滤。加入正己烷(150mL)，并减压蒸发有机相。滤出沉淀的固体，并用甲醇(130mL)洗涤，得到32g(90％产率)的MCALDK，为无色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.28(6H，d，J＝6.7Hz)，3.23(1H，sep，J＝6.7Hz)，3.37(2H，m)，3.53(3H，s)，3.57(3H，s)，4.87-4.92(1H，m)，5.21-5.24(1H，m)，6.00-6.09(1H，m)，7.13(2H，m)，7.61(2H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：δ21.9，31.4，31.5，33.1，42.4，115.1，115.3，116.7，119.7，130.7，130.8，134.5，134.6，136.6，157.4，162.1，164.6，165.7，176.6ppm。
实施例8：制备N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(丙-1-烯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺(PMCALDK)
Figure BDA00002960617300641
将MCALDK(0.4g，1.1mmol)、KOH(8M，28μL，0.22mmol)和ALIQUAT336(10μL，0.022mmol)在甲苯(8mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。将有机相用水(3×10mL)、盐水(2×20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发，得到160mg(80％产率)的PMCALDK，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(6H，d，J＝6.7Hz)，1.76-1.78(3H，m)，3.35-3.42(1H，m)，3.50(3H，s)，3.56(3H，s)，5.48-5.54(1H，m)，6.25-6.29(1H，m)，7.08(2H，m)，7.67(2H，m)ppm。
实施例9：制备N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(环氧乙烷-2-基甲基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDEPO)
Figure BDA00002960617300651
将MCALDK(0.73g，2mmol)溶于CH2Cl2(25mL)和水(10mL)中，加入NaHCO3(饱和水溶液，5mL)、丙酮(10mL)和Bu4NCl(10mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，同时历经6小时连续加入NaHCO3(4.4g在50mL水中的溶液)和过硫酸氢钾制剂(Oxone)(12.3g在40mL水中的溶液)。将装有Oxone溶液的注射器冷却至0℃。加完反应物后，将该溶液在室温下再搅拌10个小时。加入水(10mL)，并减压除去溶剂。将水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取，将有机部分用硫酸镁干燥并蒸发，得到710mg(95％产率)的PMDEPO，为无色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35(6H，m)，2.32(1H，m)，2.74(1H，m)，2.95-3.10(3H，m)，3.39(1H，m)，3.53(3H，s)，3.57(3H，s)，7.19(2H，m)，7.57(2H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：δ21.8，22.1，29.2，31.8，33.1，42.4，46.6，51.5，115.3，115.5，118.1，130.8，130.9，134.6，157.3，161.8，164.3，166.5，176.4ppm。
实施例10：制备(E)-N-(4-(4-氟苯基)-5-(3-羟基丙-1-烯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(MCALDKOH)
Figure BDA00002960617300652
将PMDEPO(70mg，0.185mmol)和DABCO(42mg，0.37mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物在40℃下搅拌24小时。减压除去溶剂，并将所得油状物再次溶于CH2Cl2(10mL)。将有机相用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将产物经柱色谱纯化，得到15mg(21％产率)的MCALDKOH。
1H NMR(CDCl3)：δ1.27(6H，d，J＝6.7Hz)，1.60(1H，s)，3.39(1H，sep，J＝6.7Hz)，3.52(3H，s)，3.58(3H，s)，4.21-4.22(2H，m)，5.66(1H，dt，J1＝16.2Hz，J2＝5.1Hz)，6，59(1H，m)，7.11(2H，m)，7.66(2H，m)ppm。13CNMR(CDCl3)：δ21.6，31.9，33.0，42.4，63.1，114.9，115.1，121.1，123.7，131.9，132.0，134.4，136.3，157.3，161.9，163.5，164.5，174.8ppm。
实施例11：制备(E)-N-(4-(4-氟苯基)-5-(3-羟基丙-1-烯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(MCALDKOH)
将MCALDK(363mg，1mmol)溶于CCl4(8mL)，加入N-溴琥珀酰亚胺(178mg，1mmol)和过氧化苯甲酰(benzoil peroxide)(10mg，0.05mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18小时，得到MCALDKBR(光谱数据：1HNMR(CDCl3)：δ2.03(6H，d，J＝6.7Hz)，4.11(1H，sep，J＝6.7Hz)，4.26(3H，s)，4.32(3H，s)，4.78(2H，dd，J1＝7.7HzJ2＝0.9Hz)，6.45-6.53(1H，m)，7.32-7.36(1H，m)，7，87(2H，m)，7.40(2H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：δ21.7，32.0，32.2，33.0，42.4，115.1，115.3，120.0，128.3，132.1，132.2，132.4，133.9，134.0，158.0，162.2，163.7，164.7，171.1.175.0.ppm)。
Figure BDA00002960617300661
然后，加入ALIQUAT336(0.1mmol)和NaHCO3的饱和水溶液(20mL)。随后将反应混合物加热至100℃，并搅拌60分钟。冷却至室温后，分离有机相，用盐水(10mL)和硫酸镁干燥并浓缩。浓缩后，将产物经柱色谱纯化，得到40mg(10％产率)的MCALDKOH。
1H NMR(CDCl3)：δ1.27(6H，d，J＝6.7Hz)，1.60(1H，s)，3.39(1H，sep，J＝6.7Hz)，3.52(3H，s)，3.58(3H，s)，4.21-4.22(2H，m)，5.66(1H，dt，，J1＝16.2Hz，J2＝5.1Hz)，6，59(1H，m)，7.11(2H，m)，7.66(2H，m)ppm。13CNMR(CDCl3)：δ21.6，31.9，33.0，42.4，63.1，114.9，115.1，121.1，123.7，131.9，132.0，134.4，136.3，157.3，161.9，163.5，164.5，174.8ppm。
实施例12：制备N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDCHO)
Figure BDA00002960617300671
a)从PMDOH：
将PMDOH(2.0g，5.68mmol，1当量)溶于DMSO(10mL)，并将反应混合物加热至85℃。将Ac2O(4当量)缓慢加入(150μL/h)，并将反应物搅拌17小时。将反应混合物用H2O(15mL)稀释，并滤出固体。将收集的沉淀重新溶于EtOAc(20mL)中，用H2O(5mL)和盐水(10mL)洗涤。减压蒸发溶剂，得到粗的固体。将产物进一步从EtOAc中结晶纯化，得到0.78g(39％产率)的PMDCHO，为无色晶体。
Figure BDA00002960617300672
b)从PMDBR(Kornblum氧化)：
将NaHCO3(220mg，2.6mmol，1.1当量)和NaI(10mol％)溶于DMSO(5mL)中，并冷却至20℃。然后，将PMDBR(1.0g，2，4mmol，1当量)在DMSO(5mL)中的溶液经注射器泵历经1小时缓慢加入，并将反应物搅拌24小时。随后将反应混合物加温至70℃，并逐滴加入Ac2O(5当量)。将反应物再搅拌3小时。在冰浴上冷却后，缓慢加入水(20mL)，并滤出沉淀，得到0.78g(93％)的PMDCHO。
1H NMR(CDCl3)：δ1.30(6H，d，J＝6.7Hz)，3.53(3H，s)，3.62(3H，s)，3.99(1H，sep，J＝6.7Hz)，7.21(2H，m)，7.61(2H，m)，9.95(1H，s)ppm。13CNMR(CDCl3)：δ21.6，31.9，33.0，42.4，115.8，116.0，119.5，132.5，132.6，158.7，163.1，165.6，169.7，178.9，190.4ppm。
实施例13：制备(E)-N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(3-氧代丙-1-烯基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDOPEN)
Figure BDA00002960617300681
将MCALDKOH(0.5g，1.32mmol)溶于DMSO(5mL)，并逐滴加入Ac2O(0.623μL，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入H2O(10mL)和CH2Cl2(15mL)，并将该混合物在分液漏斗中充分混合。分离各相，并将水相用CH2Cl2(15mL)再次萃取。将合并的有机部分用H2O(2×10mL)洗涤，并用盐水(2×15mL)和MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，并将粗的产物经柱色谱纯化，得到0.31g(60％产率)的PMDOPEN，为无色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.32(6H，d，J＝6.7Hz)，3.39(1H，m)，3.52(3H，s)，3.59(3H，s)，6.21(1H，m)，7.14(2H，m)，7.50-7.62(3H，m)，9.61(1H，d，J＝7.5Hz)ppm。
实施例14：制备N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDCHO)
Figure BDA00002960617300691
将PMCALDK(0.26g，0.715mmol)溶于MeCN/H2O＝3/2(5mL)。加入RuCl3×H2O(3.5mol％)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。加入NaHCO3(4.7当量)和OXONE(KHSO5×KHSO4×K2SO4，1.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。滤出固体，并用MeCN/H2O＝3/2(15mL)洗涤。减压蒸发MeCN，并将水相用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将收集的有机相用盐水(2x10mL)、MgSO4干燥，并减压蒸发。将残余的油状物至于柱色谱上纯化，得到105mg(40％产率)的PMDCHO，为无色晶体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.30(6H，d，J＝6.7Hz)，3.53(3H，s)，3.62(3H，s)，3.99(1H，sep，J＝6.7Hz)，7.21(2H，m)，7.61(2H，m)，9.95(1H，s)ppm。13CNMR(CDCl3)：δ21.6，31.9，33.0，42.4，115.8，116.0，119.5，132.5，132.6，158.7，163.1，165.6，169.7，178.9，190.4ppm。
实施例15：制备1-环丙基丙-1-酮(CEK)
按照以前的出版物：J.Org.Chem.1984，49，431-435来合成产物。
在N2气中将环丙烷甲腈(20.1mL，0.27mol)加入无水Et2O(100mL)中。经注射器逐滴加入EtMgBr(100mL，3M的Et2O溶液，1.1当量)。通过回流Et2O控制温度，并将反应混合物搅拌4小时。随后小心加入NH4Cl(150mL)的饱和水溶液。滤出沉淀的固体，并用NH4Cl(饱和水溶液，50mL)和Et2O(2×100mL)彻底洗涤。将洗涤液与母液合并，并分离各相。将有机相用盐水(2×100mL)和MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到粗的油状物。将产物经在大气压下蒸馏纯化，得到19.0g(73％产率)的CEK，为无色液体(沸点＝130℃)。
实施例16：制备2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲基喹啉(PTVME)
Figure BDA00002960617300701
将2-氨基-4’-氟二苯甲酮(2.15g，10mmol)和对-TsOH×H2O(1.90g，1当量)混匀，并转移至压力反应器。加入CEK(1.57g，1.6当量)和甲苯(10mL)，并将反应器密封。将反应混合物在105℃搅拌24小时。向冷却的反应混合物中加入H2O(35mL)和NaOH(10％水溶液，4mL)。将该混悬液转移至分液漏斗中，并用EtOAc(20mL)充分萃取。将水相用EtOAc(2×10mL)再次萃取，合并有机部分，并用盐水(30mL)和MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到粗的褐色油状物。将产物经柱色谱纯化，得到2.8g(51％产率)的PTVME，为白-黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.07(2H，m)，1.31(2H，m)，2.29-2.35(4H，m)，7.22-7.30(6H，m)，7.56(1H，m)，7.97(1H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：δ8.9，15.3，16.5，115.4，115.6，125.2，125.6，126.5，127.8，127.9，128.8，131.1，131.2，133.7，133.8，144.6，146.1，161.0，161.8，163.5ppm。
实施例17：制备3-(溴甲基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(PTVBR)
Figure BDA00002960617300711
将PTVME(0.85g，3.06mmol)和NBS(1.16g，2.1当量)溶于MeCN(20mL)和CCl4(5mL)中。将该混合物在环境温度(约20℃)下用波长λ＝254nm的光照射4天。反应完成后，减压除去溶剂，并将所得油状物再次溶于CH2Cl2(20mL)。将有机相用饱和Na2S2O3(1×10mL)、饱和NaHCO3溶液(2×10mL)、盐水(1×10mL)洗涤，并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将产物经柱色谱纯化(EtOAc的正庚烷溶液1-10％梯度洗脱)，得到0.22g(20％产率)的PTVBR。
1H NMR(CDCl3)：δ1.17(2H，m)，1.40(2H，m)，2.50-2.54(1H，m)，4.6(2H，s)，7.24-7.40(6H，m)，7.64(1H，m)，8.00-8.02(1H，m)ppm。13CNMR(CDCl3)：δ9.8，14.7，29.1，115.6，115.8，125.8，126.2，126.4，127.4，128.5，128.8，129.7，130.87，130.91，131.0，131.60，131.63，146.9，147.1，161.4，161.5，163.9ppm。
实施例18：制备(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)甲醇(PTVOH)
Figure BDA00002960617300712
将3-(溴甲基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(PTVBR)(1.0g)、水(20mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物在回流条件下搅拌56小时。将四氢呋喃蒸馏除去，加入饱和NaHCO3(20mL)水溶液，并将产物用二氯甲烷萃取(2×25mL)。将合并的二氯甲烷部分用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向该残余物中加入二氯甲烷(5mL)和庚烷(10mL)。滤出沉淀并干燥，得到0.65g(79％产率)的(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)甲醇(PTVOH)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(2H，m)，1.28(2H，m)，2.50(1H，m)，4.65(2H，s)，7.05-7.27(6H，m)，7.51(1H，m)，7.88(1H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：d9.8，14.5，59.6，115.4，115.6，125.5，126.1，126.4，128.9，129.2，129.3，131.2，131.3，132.3，132.4，146.4，147.3，161.6，162.2，163.5ppm。
实施例19：经Kornblum氧化制备2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛(PTVCHO)：
Figure BDA00002960617300721
将3-(溴甲基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(PTVBR)(0.86g)、碘化钠(0.04g)、NaHCO3(0.22g)和二甲基亚砜(10mL)的混合物在25℃搅拌56小时。加入水(20mL)和叔丁基甲基醚(10mL)。分离各相，并将水相用叔丁基甲基醚(10mL)再次萃取。将合并的叔丁基甲基醚相用水(10mL)，然后用盐水(10mL)洗涤并浓缩。将残余的物质经色谱纯化(硅胶；己烷∶甲苯25∶75→0∶100)，得到0.42g(60％产率)的2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛(PTVCHO)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.01(2H，m)，1.30(2H，m)，3.13(1H，m)，7.10-7.39(6H，m)，7.64(1H，m)，7.88(1H，m)，9.97(1H，s)ppm。13C NMR(CDCl3)：δ11.3，14.5，115.6，115.8，125.2，126.0，126.1，126.5，129.9，130.0，131.3，131.4，131.8，131.9，132.0，148.9，152.8，161.6，162.0，164.0，193.6ppm。
实施例20：制备1-环丙基丁-3-烯-1-酮
Figure BDA00002960617300731
将无水THF(20mL)加入密封的且用氮气冲刷过的容器内，其随后冷却至-40℃。加入环丙烷甲酰氯(1当量，9.2mmol，0.96g)，并将反应混合物搅拌10分钟。经注射器历经30分钟加入丁-3-烯-1-基溴化镁(0.5M的THF溶液，1.1当量，10.6mmol，21mL)，并将该混合物在-40℃搅拌24小时。加入NH4Cl(10mL)饱和水溶液猝灭反应，并加温至室温。滤出固体，并用THF(3×40mL)洗涤。减压蒸发滤液，并将水相用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并减压蒸发。将产物经柱色谱纯化，得到0.74g(70％产率)的1-环丙基丁-3-烯-1-酮，具有如ZhurnalOrganicheskoi Khimii，1987，23，515-521和Zhurnal Organicheskoi Khimii，1984，20，652-653中所述相同的特征。
实施例21：制备3-烯丙基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(PTVA)
Figure BDA00002960617300732
将2-氨基-4′-氟二苯甲酮(1当量，4.3mmol，0.92g)、对-TsOH×H2O(1.5当量，1.23g)和1-环丙基丁-3-烯-1-酮(1.5当量，0.8g)加入压力反应器中。将反应器密封，并在油浴(110℃)中加热15分钟，然后将其打开，并将反应混合物混匀。将该过程再重复一次，并将反应混合物在110℃搅拌24小时。随后将反应混合物转移至分液漏斗，并加入EtOAc(10mL)和H2O(35mL)，分离各相。将水相进一步用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(1×15mL)洗涤，并用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂。将产物经柱色谱纯化，得到0.63g(48％产率)的PTVA。
1H NMR(CDCl3)：δ1.05(2H，m)，1.35(2H，m)，2.36(1H，m)，3.50(2H，m)，4.82(1H，m)，5.08(1H，m)，5.99(1H，m)，7.18-7.33(6H，m)，7.59(1H，m)，7.99(1H，m)ppm。
实施例22：制备2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-(环氧乙烷-2-基甲基)喹啉(PTVEPOKSI)
Figure BDA00002960617300741
将PTVA(1当量，2.97mmol，0.90g)和Bu4NCl(7mol％)溶于CH2Cl2(30mL)中，然后加入H2O(15mL)、丙酮(10mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL、)。将反应容器用N2冲刷并密封。随后将Oxone(10当量溶于60mL的H2O中)和NaHCO3(26当量溶于60mL的H2O中)历经8小时(反应混合物保持恒定室温)分别加入。加完后，将反应物在室温下再搅拌16小时。分离各相后，将水相进一步用CH2Cl2(1×20mL)萃取。合并有机部分，用盐水(20mL)洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，并将产物经柱色谱纯化，得到0.62g(65％产率)的PTVEPOKSI。
1H NMR(CDCl3)：δ1.10(2H，m)，1.33(1H，m)，1.45(1H，m)，2.29(1H，m)，2.46(1H，m)，2.70(1H，m)，2.99(1H，m)，3.16(1H，m)，3.22(1H，m)，7.18-7.33(6H，m)，7.60(1H，m)，7.97(1H，m)ppm。

Claims (18)

1.式(I)或(II)的杂环醛的制备方法
Figure FDA00002960617200011
包括
a)为了制备醛(I)，
a-1)将杂环甲基衍生物(III-Me)
HET-CH3
(III-Me)
进行自由基溴化反应，得到中间体(IV)
并随后进行亲核取代反应，得到式(V)化合物
Figure FDA00002960617200013
并将式(IV)或(V)的化合物氧化成杂环醛(I)
Figure FDA00002960617200014
或者
a-2)将式(III-al)化合物
Figure FDA00002960617200015
经异构化转化为式(VII)化合物
Figure FDA00002960617200016
并将式(VII)化合物氧化为杂环醛(I)
Figure FDA00002960617200021
或者
b)为了制备醛(II)，
将上文所定义的式(III-al)化合物转化为式(VIII)化合物
Figure FDA00002960617200022
并将式(VIII)化合物氧化为杂环醛(II)
Figure FDA00002960617200023
其中杂环基团HET代表结构(a)的取代的嘧啶
Figure FDA00002960617200024
或者
结构(b)的取代的喹啉
2.如权利要求1所述的制备醛(II)的方法，其中制备醛(I)，并随后转化为醛(II)
Figure FDA00002960617200031
其根据以下选择(i)、(ii)、(iii)或(iv)中任一项所述：
(i)将醛(I)与二氧杂环戊烷基甲基亲核试剂反应转化为中间体(X)
Figure FDA00002960617200032
将中间体(X)脱水，转化为中间体(XI)
Figure FDA00002960617200033
并通过脱保护将中间体(XI)转化为醛(II)，
其中杂环的取代基HET如权利要求1所定义；
(ii)将醛(I)与二氧杂环戊烷基亚甲基三苯基膦烷进行Wittig型反应，得到中间体(XI)
并且
将中间体(XI)脱保护，得到醛(II)，
其中杂环取代基HET如权利要求1所定义；
(iii)将醛(I)与乙醛反应，
其中杂环取代基HET如权利要求1所定义；
(iv)与丙酮酸乙酯在丙酮酸脱羧酶的存在下反应，
其中杂环取代基HET如权利要求1所定义。
3.式(IIIa)的杂环的烷基衍生物的制备方法
Figure FDA00002960617200041
其中R是直链或支链、饱和或不饱和的、任选取代的烷基基团，优选直链烷基，更加优选甲基或烯丙基基团，
该方法包括：
●将式(XIIIa)的二酮化合物转化为式(XIVa)的烷基化的二酮
Figure FDA00002960617200042
其中R如上文所述，
●将式(XIVa)的烷基化的二酮与N-甲基胍或其盐反应得到式(XVa)的杂环化合物
Figure FDA00002960617200043
其中R如上文所述，并且
●将式(XVa)的杂环化合物转化为式(IIIa)的磺酰化的烷基杂环
其中R如上文所述。
4.式(IIIb)的杂环的烷基衍生物的制备方法
Figure FDA00002960617200052
其中R是直链或支链、饱和或不饱和的、任选取代的烷基基团，优选直链烷基，更加优选甲基或烯丙基基团，
该方法包括：
●提供式(XIIb)的环丙基酮化合物
Figure FDA00002960617200053
其中R如上文所述，且
●将式(XIIb)化合物与2-氨基-4’-氟二苯甲酮反应，得到式(IIIb)的杂环的烷基化合物
Figure FDA00002960617200054
其中R如上文所述。
5.如权利要求1或4所述的方法，其中权利要求1中的杂环化合物(III-Me)和权利要求4中的(IIIb)分别是式(III-Me-b)化合物
Figure FDA00002960617200061
其通过以下方法制备
●制备环丙基丙酮(XII-Me-b)
●将式(XII-Me-b)化合物与2-氨基-4’-氟二苯甲酮反应，得到式(III-Me-b)的杂环的烷基化合物
6.如权利要求1或3所述的方法，其中权利要求1中的杂环化合物(III-Me)和权利要求3中的(IIIa)分别是式(III-Me-a)化合物
Figure FDA00002960617200064
其通过以下方法制备
●将式(XIIIa)的二酮化合物转化为式(XIV-Me-a)的甲基化的二酮化合物
Figure FDA00002960617200071
●将式(XIV-Me-a)的甲基化的二酮化合物与N-甲基胍或其盐反应，得到式(XV-Me-a)的杂环化合物
Figure FDA00002960617200072
●将式(XV-Me-a)的杂环化合物转化为式(III-Me-a)的磺酰化的甲基杂环
Figure FDA00002960617200073
7.如权利要求1或4中所述的方法，其中权利要求1中的杂环化合物(III-al)和权利要求4中的(IIIb)分别是式(III-al-b)化合物
Figure FDA00002960617200081
其通过以下方法制备
●制备1-环丙基戊-4-烯酮(XII-al-b)
Figure FDA00002960617200082
●将1-环丙基戊-4-烯酮(XII-al-b)与2-氨基-4’-氟二苯甲酮反应，得到式(III-Me-b)的杂环的烷基化合物
Figure FDA00002960617200083
8.如权利要求1或3所述的方法，其中权利要求1中的杂环化合物(III-al)和权利要求3中的(IIIa)分别是式(III-al-a)化合物
Figure FDA00002960617200084
其通过以下方法制备
●将式(XIIIa)的二酮化合物转化为式(XIV-al-a)的烯丙基化的二酮化合物
Figure FDA00002960617200085
●式(XIV-al-a)的烯丙基化的二酮化合物与N-甲基胍或其盐反应，得到式(XV-al-a)的杂环化合物
Figure FDA00002960617200091
●将式(XV-al-a)的杂环化合物转化为式(III-al-a)的磺酰化的甲基杂环
Figure FDA00002960617200092
9.由式(XIV-Me-a)或(XIV-al-a)定义的二酮：
Figure FDA00002960617200093
10.由式(XV-al-a)或(XVIIIa)定义的化合物，其中在式(XVIIIa)化合物中R’”是选自烯丙基、丙-1-烯基、环氧乙烷-2-基甲基、3-溴丙-1-烯基、2-二氧杂环戊烷基乙烯基和2-二氧杂环戊烷基-1-羟基乙基的取代基：
11.由式(XIXb)定义的化合物，其中R””是选自甲基、烯丙基、丙-1-烯基、3-溴丙-1-烯基、环氧乙烷-2-基甲基、3-羟基丙-1-烯基和2-二氧杂环戊烷基-1-羟基乙基的取代基：
Figure FDA00002960617200102
12.如权利要求9所定义的化合物用于合成选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂的用途。
13.如权利要求10所定义的化合物用于合成瑞舒伐他汀的的用途。
14.如权利要求11所定义的化合物用于合成匹伐他汀的的用途。
15.瑞舒伐他汀或其可药用盐的制备方法，包括步骤：
a)进行如权利要求1所述的式(Ia)化合物的制备方法，
或者进行如权利要求1或2所述式(IIa)化合物的制备方法，
[其中HET分别是结构(a)的取代的嘧啶]，
或者进行如权利要求3所述的式(IIIa)的杂环的烷基衍生物的制备方法，
以及
b)将式(Ia)化合物或式(IIa)化合物或式(IIIa)的杂环的烷基衍生物分别进行进一步的合成步骤，以获得瑞舒伐他汀或其可药用盐。
16.包含瑞舒伐他汀作为活性成分的药物组合物的制备方法，包括步骤：
a)按照如权利要求15所述方法制备瑞舒伐他汀或其可药用盐，并
b)将由此制备的瑞舒伐他汀或其可药用盐与至少一种可药用赋形剂混合。
17.匹伐他汀或其可药用盐的制备方法，包括步骤：
a)进行如权利要求1所述的式(Ib)化合物的制备方法，或者进行如权利要求1或2所述式(IIb)化合物的制备方法，
[其中HET分别是结构(b)的取代的喹啉]，
或者进行如权利要求4所述的式(IIIb)的杂环的烷基衍生物的制备方法，
以及
b)将式(Ib)化合物或式(IIb)化合物或式(IIIa)的杂环的烷基衍生物分别进行进一步的合成步骤，以获得匹伐他汀或其可药用盐。
18.包含匹伐他汀作为活性成分的药物组合物的制备方法，包括步骤：
a)按照如权利要求17所述方法制备匹伐他汀或其可药用盐，并
b)将由此制备的匹伐他汀或其可药用盐与至少一种可药用赋形剂混合。
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