CN105367502A - 瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法 - Google Patents

Abstract

瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法，属于药物有机合成技术领域。本发明包括了瑞舒伐他汀中间体化合物D、瑞舒伐他汀中间体化合物F的制备方法及利用这些化合物进行制备瑞舒伐他汀钙的方法。本发明通过采取上述技术手段，提高了制备瑞舒伐他汀钙的总收率，较大幅度降低了成本，且提升了瑞舒伐他汀钙的品质。

Description

瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法

技术领域

本发明属于药物有机合成技术领域，具体而言，本发明涉及瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是一种新型的HMG-CoA还原酶的抑制剂，能够高效地降低血脂，由于其具有高效低毒的优点,因而被广泛的研究和制造，目前该药物在国内和国际市场上有广阔的前景。

欧洲专利EP0521471A中公开了该化合物及其制备方法。其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，与手性侧链膦盐，经由魏悌希（Wittig）反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键的合成步骤如下：

其中甲酯侧链膦盐（）的合成工艺参考J.Org.Chem.1994,59,7849-7854，其合成的路线如下：

后来，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出母核做成膦盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏悌希（Wittig）反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。并申报了专利WO0185702，其关键的合成步骤如下：

其中，叔丁酯侧链醛（）早在1988年，就有专利EP319847采用R-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰物酯，再用硼氢化钠和二乙基甲氧基硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，将卤素基团（氯或溴）乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，其关键的合成步骤如下：

本发明人通过研究瑞舒伐他汀的合成方法发现：按照专利EP0521471A的方法，其甲酯侧链膦盐的以起始原料是3-TBS氧代戊二酸酐，且用到手性扁桃酸苄酯和氢氧化钯－碳等价格昂贵的原料，成本非常高，且大部分中间体是液体，产业化时难以纯化，技术难度非常大。另外，我们研究了专利EP319847发现，该方法采用R-4-溴-3-羟基丁酸乙酯作为起始原料，该原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用α－锂代－乙酸叔丁酯作为原料，该原料采用深度冷冻，制备价格较高，另外，卤素溴转化成乙酰氧基团时，收率非常低，因此，最终生产成本比较高。本发明人通过潜力研究，采用易制备的3-氧代丙酸叔丁酯作为起始原料，先和丙酮反应，通过Aldol反应缩合得到4-羟基戊酮叔丁酯，再和母核缩合得到化合物C；将化合物C氧化到双羰基叔丁酯，再采用酶催化还原一次性构建手性二醇，得到瑞舒伐他汀骨架，碱水解叔丁酯后转钙盐得到瑞舒伐他汀钙，由此完成了本发明。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法的技术方案。

所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物D，其结构式如下所示：

其中R为叔丁基、甲基、乙基或者异丙基，优选为叔丁基。

所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物D的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：取化合物B和化合物C为反应物进行缩合反应得到化合物D，其制备路线如下：

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所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物D的制备方法，其特征在于所述的化合物B和化合物C的质量比0.6～0.9:1。

所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物D的制备方法，其特征在于反应温度为25～30℃，反应3～4小时。

所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物F的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物E和葡萄糖为底物，加入葡萄糖脱氢酶、羰基还原酶和NADP进行酶催化还原反应，得到化合物F，其制备路线如下：

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所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物F的制备方法，其特征在于所述的化合物E、葡萄糖葡萄糖脱氢酶、羰基还原酶和NADP的质量比为1：(0.25～0.35):(0.16～0.25):(0.16～0.25)。

所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物F的制备方法，其特征在于所述的反应条件为：控制反应温度30～33℃，调节PH为6.9～7.2，充分反应8～10小时后，加热到40～60℃搅拌1～2小时。

所述的一种瑞舒伐他汀的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

1）以化合物A作为起始原料和丙酮发生Aldol反应，缩合得到化合物B；

2）取化合物B和化合物C为反应物进行缩合反应得到化合物D；

3）取化合物D进行氧化反应得到化合物E；

4）以化合物E和葡萄糖为底物，加入葡萄糖脱氢酶、羰基还原酶和NADP进行酶催化还原反应，得到化合物F；

5）将化合物F进行水解、成盐反应，得到瑞舒伐他汀钙，其制备路线如下：

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本发明具有以下有益效果：（1）化合物D为新化合物；（2）本发明最大的亮点在于化合物E的合成采用生物酶催化技术，并且一次性构建两个手性中心，并且具有光学纯度高，异构体杂质低的优点。同时，酶催化技术解决了普通化学法带来的安全环保的问题，从而实现了绿色化学的理念。其中的酶采用大肠杆菌发酵产生，方便易得，易于实现工业化；（3）起始原料由于不带手性源，原料便宜易得到；（4）侧链和嘧啶醛母核缩合收率高，可以达到75%以上，克服了其他路线采用WITTING反应容易产生顺反异构体杂质的缺点；本发明通过采取上述技术手段，提高了制备瑞舒伐他汀钙的总收率，较大幅度降低了成本，且提升了瑞舒伐他汀钙的品质。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例一：3-羟基-5-氧代-己酸叔丁酯的制备

在500ml反应瓶中加入72g3-氧代丙酸叔丁酯，6.1g四氢吡啶，300ml丙酮，25～30℃搅拌反应2～3小时，TLC检测原料基本消失为止，45℃以内减压脱溶至干，得到97.7g化合物B，GC检测纯度为91.1%，收率89.3%。

产品为黄色液体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.47–4.35(m,1H),3.48(s,1H),2.65(dd,J=8.3,6.2Hz,2H),2.42(d,J=6.4Hz,2H),2.19(s,3H),1.44(d,J=5.2Hz,9H)。

实施例二：3-羟基-5-氧代-己酸甲酯的制备

在500ml反应瓶中加入68g3-氧代丙酸甲酯，6.1g四氢吡啶，300ml丙酮，25～30℃搅拌反应2～3小时，TLC检测原料基本消失为止，45℃以内减压脱溶至干，得到95.7g化合物B’，GC检测纯度为91.5%，收率89.6%。

实施例三：6-反-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-5-嘧啶]乙烯基-3-羟基5-氧代戊酸叔丁酯的制备

在1000ml反应瓶中加入97.7g化合物B和156.2g化合物C,580ml乙醇，5%液碱溶液50ml，加热到25～30℃，搅拌反应3～4小时，用TLC检测反应基本完全，加入稀盐酸调节PH为中性，55℃以内减压脱溶至半干，加入500ml乙酸乙酯溶解，再用水150ml洗涤两次，脱溶至干得到190g化合物D，HPLC检测纯度93.5%，收率74.8%。

其中化合物D的核磁数据为：

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(m,2H),7.08(m,2H),6.25-6.29(m,1H),5.48-5.54(m,1H),4.47–4.35(m,2H),3.56(s,3H),3.50(s,3H),δ3.48(s,1H),3.35-3.42(m,1H),2.65(dd,J=8.3,6.2Hz,2H),2.42(d,J=6.4Hz,2H),1.44(d,J=5.2Hz,9H),1.25(d,J=6.7Hz,6H)ppm。

该实施例中化合物B和化合物C采用质量比0.7：1、0.8:1或0.9:1也能达到实施例三相同的技术效果。

实施例四：6-反-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-5-嘧啶]乙烯基-3-羟基5-氧代戊酸甲酯的制备

在1000ml反应瓶中加入95.7g化合物B’和156.2g化合物C,560ml乙醇，5%液碱溶液50ml，加热到20～30℃，搅拌反应3～4小时，用TLC检测反应基本完全，加入稀盐酸调节PH为中性，55℃以内减压脱溶至半干，加入520ml乙酸乙酯溶解，再用水100ml洗涤两次，脱溶至干得到188g化合物D’，HPLC检测纯度91.8%，收率75.6%。

实施例五：6-反-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-5-嘧啶]乙烯基-3，5-二羰基戊酸叔丁酯的制备

在3000ml反应瓶中加入190g化合物D，0.8gTEMPO，6g溴化钾，96g小苏打，水和二氯甲烷分别都是1000ml，降温到5～10℃滴加10%次氯酸钠343g，滴加完毕后在此温度下保温1小时，TLC检测原料基本消失，静置分层，有机层用200ml水洗涤2次，减压浓缩干即得化合物E180g，HPLC纯度93.1%，收率91.5%。

其中化合物E的核磁数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(m,2H),7.08(m,2H),6.25-6.29(m,1H),5.66(d,J=1.3Hz,1H),5.50(s,1H),5.48-5.54(m,1H),3.56(s,3H),3.50(s,3H),3.35-3.42(m,1H),3.235-3.26(m,2H),1.47-1.45(m,9H),1.25(d,J=6.7Hz,6H)ppm。

实施例六：6-反-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-5-嘧啶]乙烯基-3R，5S-二羟基戊酸叔丁酯的制备

在3000ml反应瓶里，加入180g化合物E，1000ml水和300ml乙醇，50g葡萄糖脱氢酶，35g羰基还原酶，3.5gNADP（辅酶），180g葡萄糖。控制反应温度30～33℃，滴加10%碳酸钠溶液，调节PH为6.9-7.2，反应8-10小时，TLC检测反应结束后，加热到50℃搅拌1小时，减压脱溶除去乙醇，降温后加入1200ml乙酸乙酯和硅藻土100g，过滤除去酶渣，取溶液萃取，分取有机层，水洗涤后脱溶至干。加入异丙醇结晶两次，过滤得到156g化合物F，化学纯度99.3%，光学纯度99.9%，收率86.7%。

该实施例中化合物E、葡萄糖、葡萄糖脱氢酶、羰基还原酶和NADP的质量比采用1：1：0.25:0.16:0.016或1：1：0.35：0.25：0.025，也能达到实施例六相同的技术效果。

其中化合物F的核磁数据为：

1H-NMR(CDCl₃,500MHz):7.66(dd,2H,J=8.8,5.5Hz),7.08(t,2H,J=8.7Hz),6.64(dd,1H,J=16.0,1.4Hz),5.46(dd,1H,J=16.1,5.3Hz),4.45(m,1H),4.17(m,1H),3.84(m,1H),3.71(m,1H),3.57(s,3H),3.52(s,3H),3.38(m,1H),2.38(d,2H),1.52(m,1H),1.47(s,9H),1.45(m,1H),1.27(d,6H)ppm。

实施例七：瑞舒伐他汀钙的制备

在1000ml反应瓶中加入100g化合物F，500ml甲醇，100ml水，7.5%液碱11g，在0～10℃下搅拌反应5小时，反应结束后，加入1M稀盐酸调节PH为中性，减压浓缩除去甲醇，在加入500ml水溶解，加入150ml甲基叔丁醚，室温下搅拌30分钟，静置分层，取水层，减压浓缩15分钟，降温到10～15℃，滴加10%的氯化钙溶液120g，析出大量白色固体，过滤，减压烘干得到瑞舒伐他汀钙81g，化学纯度99.6%，光学纯度99.9%，收率83.5%。

其中化合物H的核磁数据为：

1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.72(dd,2H),7.29(t,2H),6.51(d,1H),5.54(dd,1H),4.21(dd,1H),3.80-3.61(m,1H),3.55(s,3H),3.51-3.41(m,4H),2.09(dd,1H),1.92(dd,1H),1.57-1.42(m,1H),1.36-1.25(m,1H),1.22(dd,6H)。

Claims (8)

1.一种瑞舒伐他汀中间体化合物D，其结构式如下所示：

其中R为叔丁基、甲基、乙基或者异丙基优选为叔丁基。

2.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物D的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：取化合物B和化合物C为反应物进行缩合反应得到化合物D，其制备路线如下：

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3.如权利要求2所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物D的制备方法，其特征在于所述的化合物B和化合物C的质量比0.6～0.9：1。

4.如权利要求2所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物D的制备方法，其特征在于反应温度为25～30℃，反应3～4小时。

5.一种瑞舒伐他汀中间体化合物F的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物E和葡萄糖为底物，加入葡萄糖脱氢酶、羰基还原酶和NADH进行酶催化还原反应，得到化合物F，其制备路线如下：

。

6.如权利要求5所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物F的制备方法，其特征在于所述的化合物E、葡萄糖、葡萄糖脱氢酶、羰基还原酶和NADP的质量比为1：1：(0.25～0.35):(0.16～0.25):(0.016～0.025)。

7.如权利要求5所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物F的制备方法，其特征在于所述的反应条件为：控制反应温度30～33℃，调节PH为6.9～7.2，充分反应8～10小时后，加热到40～60℃搅拌1～2小时。

8.一种瑞舒伐他汀的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

1）以化合物A作为起始原料和丙酮发生Aldol反应，缩合得到化合物B；

2）取化合物B和化合物C为反应物进行缩合反应得到化合物D；

3）取化合物D进行氧化反应得到化合物E；

4）以化合物E和葡萄糖为底物，加入葡萄糖脱氢酶、羰基还原酶和NADP进行酶催化还原反应，得到化合物F；

5）将化合物F进行水解、成盐反应，得到瑞舒伐他汀钙，其制备路线如下：

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