KR20110020909A

KR20110020909A - 스피로케탈 유도체의 결정 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20110020909A
Application number: KR1020117000778A
Authority: KR
Inventors: 마사토시 무라카타; 다쿠마 이케다; 노부아키 기무라; 아키라 가와세; 마사히로 나가세; 게이스케 야마모토; 노리유키 다카타; 신이치 요시자키; 고지 다카노
Original assignee: 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2008-06-20
Filing date: 2009-06-19
Publication date: 2011-03-03
Also published as: SG193795A1; IL210098A0; AR072211A1; ECSP11010773A; ZA201100016B; MX2010014023A; HK1154589A1; JPWO2009154276A1; US9163051B2; EP3170834A1; EP2308886B1; EP3170834B8; MA32530B1; WO2009154276A1; ES2907611T3; JP4823385B2; JP5485237B2; EP4036100A1; EP2308886A4; PL3170834T3

Abstract

본 발명에 의해, 디할로벤질알코올 유도체로부터 원 포트 반응으로 제조 가능한 식 (Ⅵ)：[식 중의 가변기 및 변수는 명세서에서 정의한 바와 같다] 을 경유하는 스피로케탈 유도체의 제조 방법이 제공된다.

Description

스피로케탈 유도체의 결정 및 그 제조 방법{CRYSTAL OF SPIROKETAL DERIVATIVE, AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF}

본 발명은 스피로케탈 유도체의 제조 방법, 스피로케탈 유도체의 제조를 위해서 유용한 합성 중간체, 및 스피로케탈 유도체의 결정성 물질에 관한 것이다.

특정 구조를 갖는 스피로케탈 유도체가 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용하다는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1 ∼ 4). 예를 들어 WO2006/080421 A1 (특허문헌 1) 에는, 식 (A) :

[화학식 1]

로 나타내는 화합물, 및 그 당뇨병 치료약으로서의 사용이 개시되어 있다.

또한, 특허문헌 1 은 식 (A) 로 나타내는 화합물의 제조 방법을 개시하고 있고, 스킴 3 (특허문헌 1, 24 페이지) 에는, 디브로모벤젠 유도체를 알킬리튬 시약과 작용시킨 후, 락톤과 커플링하고, 또한 주석 화합물로 변환한 후에, 팔라듐 촉매 존재하에서 커플링 반응을 실시하여, 목적으로 하는 화합물을 얻는 방법이 기재되어 있다.

또한, WO2007/140191 A2 (특허문헌 2) 및 대응 미국 출원 공보 US2007/0275907 A1 (특허문헌 3) 의 스킴 4 (특허문헌 2, 24 ∼ 25 페이지, 도 4) 에는, 디할로톨루엔 유도체를 n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi 나 Mg 등으로 처리 후, 락톤과 커플링하고, 여러 공정을 거친 후에, 또한 주석 화합물로 변환하고, 벤질할라이드 유도체와 커플링시킴으로써, 목적으로 하는 화합물을 얻는 방법이 기재되어 있다.

또한, 특허문헌 1 에는 식 (B) :

[화학식 2]

로 나타내는 화합물, 및 이 화합물이 우수한 SGLT2 저해 활성을 갖는 것이 기재되어 있다.

WO2006/080421 A1 WO2007/140191 A2 US2007/0275907 A1 WO2008/013280 A1

상기 서술한 바와 같이, 특허문헌 1 의 스킴 3 및 특허문헌 2 의 스킴 4 에는, 디할로벤젠 유도체로부터의 스피로케탈 골격을 갖는 화합물의 제조 스킴이 기재되어 있지만, 주석 화합물을 사용하는 합성 방법은 조작이 번잡해지고, 또한 불순물로서 혼입될 우려가 있는 주석 화합물을 빠짐 없이 없애기 위한 공정이 필수가 되기 때문에, 공업적 제조 방법으로서 적합하지 않다. 또한, 상기 특허문헌에는, 당해 제조 스킴에 대한 구체적인 실시예는 전혀 개시되어 있지 않고, 의약품의 활성 성분으로서 사용하는 식 (A) 및 (B) 의 화합물의 공업적 제조에 적합한 효율적이고 또한 간편한 제조 방법은 알려져 있지 않았다.

또한, 우수한 SGLT2 저해 활성을 갖는 식 (B) 의 화합물에 대하여, 그 결정의 존재는 알려져 있지 않았다.

본 발명의 목적은 의약품의 활성 성분으로서 사용하는 스피로케탈 유도체의 공업적 제조에 적합한 효율적이고 또한 간편한 제조 방법, 및 유용한 합성 중간체를 제공하는 것, 및 의약품 혹은 의약품 원료로서 보존 안정성, 제제시의 취급 용이성 등의 면에서 우수한 특성을 갖는 결정을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 벤젠 고리 상의 복수의 할로겐 원자 중 1 개를 위치 선택적으로 할로겐 금속 교환하는 방법을 알아내었다. 또한, 조제가 용이한 신규 유기 금속 화합물을 중간체로서 경유함으로써 커플링 반응이 원활히 진행되는 것, 또한 이 방법에 의하면, 연속하는 2 개의 커플링 반응을 효율적인 원 포트 반응으로서 실시할 수 있다는 것을 알아내어 본 발명을 완성시켰다. 본 발명은, 탄소-탄소 결합 형성을 실시할 때에, 주석 등의 중금속 및 유기 천이 금속 착물을 사용하지 않고 목적으로 하는 스피로케탈 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 주석 등의 중금속 및 유기 천이 금속 착물을 사용하는 방법에서는, 불순물로서 혼입될 우려가 있는 당해 시약을 빠짐 없이 없애는 공정이 필요해지는 반면, 당해 제조 방법은 그러한 공정을 필요로 하지 않아, 의약품 원료의 공업적 제법으로서 특히 우수하다.

또한 본 발명자들은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 결정형 및 그 제조 방법, 및 당해 결정이 의약품 혹은 의약품 원료로서 우수한 특성을 갖는 것을 알아내어 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명의 일 측면에 의하면, 식 (Ⅰ) :

[화학식 3]

[식 중, n 은 0 ∼ 3 에서 선택되는 정수이고, m 은 0 ∼ 5 에서 선택되는 정수이고 ;

R¹ 및 R² 는 각각 독립적으로 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_1-10 알킬, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_3-10 시클로알킬, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_2-10 알케닐, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_3-10 시클로알케닐, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_2-10 알키닐, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 아릴, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 포화, 부분 불포화 또는 불포화의 헤테로시클릴, 시아노, 할로겐 원자, 니트로, 메르캅토, -OR³, -NR⁴R⁵, -S(O)_pR⁶, -S(O)_qNR⁷R⁸, -C(=O)R³⁵, -CR³⁶=NOR³⁷, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, 및 -SiR¹²R¹³R¹⁴ 에서 선택되고 ; n 이 2 이상인 경우, R¹ 은 각각 동일하여도 되고 상이하여도 되며 ; m 이 2 이상인 경우, R² 는 각각 동일하여도 되고 상이하여도 되며 ; 또는, 인접하는 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R¹ 은, 그들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어, 벤젠 고리에 축합하는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성하여도 되고 ; 인접하는 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R² 는, 그들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어, 벤젠 고리에 축합하는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성하여도 되고 ;

p 는 0 ∼ 2 에서 선택되는 정수이고 ; q 는 1 및 2 에서 선택되는 정수이고 ;

R³ 은 수소 원자, C_1-10알킬, C_3-10 시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_3-10 시클로알케닐, C_2-10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -SiR¹²R¹³R¹⁴, 또는 -C(=O)R¹⁵ 이고 ;

R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_1-10 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -SiR¹²R¹³R¹⁴, 및 -C(=O)R¹⁵ 에서 선택되고 ;

R⁶ 은 C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 단, p 가 0 인 경우, R⁶ 은 또한 -SiR¹²R¹³R¹⁴, 또는 -C(=O)R¹⁵ 이어도 되고 ;

R⁷, R⁸, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SiR¹²R¹³R¹⁴, 및 -C(=O)R¹⁵ 에서 선택되고 ;

R⁹ 는 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -SiR¹²R¹³R¹⁴ 이고 ;

Ra 는 각각 독립적으로 C_3-10 시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_3-10 시클로알케닐, C_2-10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐 원자, -NR²¹R²², -OR³⁸, -SR²⁶, -S(O)₂R²⁷, -SiR²³R²⁴R²⁵, 카르복시, -C(O)NR²⁸R²⁹, -C(=O)R³⁰, -CR³¹=NOR³², 시아노, 및 -S(O)_rNR³³R³⁴ 에서 선택되고 ;

r 은 1 및 2 에서 선택되는 정수이고 ;

R¹², R¹³, R¹⁴, R²³, R²⁴ 및 R²⁵ 는 각각 독립적으로 C_1-10 알킬, 및 아릴에서 선택되고 ;

R¹⁵ 및 R³⁰ 은 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_1-10 알콕시, C_1-10 알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, C_1-10 알킬티오, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되고 ;

R²¹, R²², R²⁸, R²⁹, R³³ 및 R³⁴ 는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_1-10 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -SiR²³R²⁴R²⁵, 및 -C(=O)R³⁰ 에서 선택되고 ;

R²⁶ 은 수소 원자, C_1-10 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 시클로알킬옥시, 아릴옥시, C_3-10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R³⁰, 또는 -SiR²³R²⁴R²⁵ 이고 ;

R²⁷ 은 하이드록시, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SiR²³R²⁴R²⁵, 또는 -C(=O)R³⁰ 이고 ;

R³¹ 은 수소 원자, C_1-10 알킬, 또는 C_3-10 시클로알킬이고 ;

R³² 는 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SiR²³R²⁴R²⁵, 또는 -C(=O)R³⁰ 이고 ;

R³⁵ 는 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_3-10 시클로알케닐, C_2-10 알키닐, C_1-10 알킬티오, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 ;

R³⁶ 은 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_3-10 시클로알케닐, 또는 C_2-10 알키닐이고 ;

R³⁷ 은 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_3-10 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -SiR¹²R¹³R¹⁴, 또는 -C(=O)R¹⁵ 이고 ;

R³⁸ 은 C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_3-10 시클로알케닐, C_2-10 알키닐, C_1-10 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, -SiR²³R²⁴R²⁵, 또는 -C(=O)R³⁰ 이다]

의 화합물을 제조하는 방법으로서 ;

공정 a) 식 (Ⅱ) :

[화학식 4]

[식 중, X¹ 및 X² 는 각각 독립적으로 브롬 원자 및 요오드 원자에서 선택되고 ;

P¹ 은 금속 이온, 수소 원자 또는 하이드록시기의 보호기이고 ;

R⁴¹ 은 R¹ 로서 이미 정의한 기이고, 단 당해 기는 1 이상의 보호기를 갖고 있어도 되고 ; n 은 이미 정의한 바와 같다]

의 화합물을 유기 금속 시약으로 처리하고, 그 후, 식 (Ⅲ) :

[화학식 5]

[식 중, P², P³, P⁴ 및 P⁵ 는 각각 독립적으로 하이드록시기의 보호기에서 선택되고 ; 또는, P² 및 P³, P³ 및 P⁴, 그리고 P⁴ 및 P⁵ 는 하나가 되어, 각각 독립적으로 각각 2 개의 하이드록시기를 보호하여 고리를 형성하는 2 가의 기이어도 된다]

의 화합물을 반응시켜, 식 (Ⅳa) :

[화학식 6]

[식 중, R⁴¹, n, X², P¹, P², P³, P⁴ 및 P⁵ 는 이미 정의한 바와 같고 ;

X 는 금속 이온 또는 수소 원자이다]

의 화합물을 얻는 공정 ;

공정 b) 식 (Ⅳb) :

[화학식 7]

P⁶ 은 금속 이온, 수소 원자 또는 하이드록시기의 보호기이다]

의 화합물을 유기 금속 시약으로 처리하고, 그 후, 식 (Ⅴ) :

[화학식 8]

[식 중, R⁴² 는 R² 로서 이미 정의한 기이고, 단 당해 기는 1 이상의 보호기를 갖고 있어도 되고, m 은 이미 정의한 바와 같다]

의 화합물과 반응시키는 공정 ; 을 포함하고, 추가로 상기 공정 중, 및/또는 그 전후의 임의의 단계에 있어서 보호기를 도입하는 공정, 및/또는 보호기를 제거하는 공정을 포함하고 있어도 되는 상기 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 상기 측면의 하나의 양태에 있어서, 상기 제조 방법은,

공정 c) 식 (Ⅵ) :

[화학식 9]

[식 중, R⁴¹, R⁴², m, n, P¹, P², P³, P⁴, P⁵ 및 P⁶ 은 이미 정의한 바와 같다]

의 화합물을, 이하의 2 단계

단계 (1) : P¹ 이 수소 원자인 식 (Ⅵ) 의 화합물을 산성 조건하에서 처리하는 단계 (단, P¹ 이 보호기인 경우에는, 당해 처리 전의 탈보호 공정을 추가로 포함한다) ; 및,

단계 (2) : 환원 반응에 의해, 공정 b) 의 반응에 의해 발생한 하이드록시기를 제거하는 단계 ;

(단, 어느 단계를 먼저 실시하여도 된다) 에 제공하여, 식 (Ⅶ) :

[화학식 10]

[식 중, R⁴¹, R⁴², m, n, P², P³, P⁴ 및 P⁵ 는 이미 정의한 바와 같다]

의 화합물을 얻는 공정을 추가로 포함한다.

본 명세서에 있어서 사용되는 용어 「할로겐 원자」는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 의미한다.

용어 「C_1-10 알킬」은, 탄소수 1 ∼ 10 의 직사슬형 또는 분기사슬형의 알킬 기를 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3-에틸부틸, 2-에틸부틸, 시클로프로필메틸 및 시클로헥실메틸 등이 포함된다. C_1-10 알킬에는 또한 직사슬형 또는 분기사슬형의 C_1-6 알킬 및 C_1-4 알킬이 포함된다.

용어 「C_3-10 시클로알킬」은, 탄소수 3 ∼ 10 의 고리형 알킬기를 의미하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 메틸시클로프로필 등이 포함된다. C_3-10 시클로알킬에는 또한 C_3-8 시클로알킬 및 C_3-7 시클로알킬이 포함된다.

용어 「C_2-10 알케닐」은, 탄소수 2 ∼ 10 의 직사슬 또는 분기사슬형의 알케닐기를 의미하고, 예를 들어 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 프로 펜-2-일, 3-부테닐(호모알릴), 1,4-펜타디엔-3-일 등이 포함된다. C_2-10 알케닐에는 또한 직사슬형 또는 분기사슬형의 C_2-6 알케닐 및 C_2-4 알케닐이 포함된다.

용어 「C_3-10 시클로알케닐」은, 탄소수 3 ∼ 10 의 고리형 알케닐기를 의미하고, 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 포함되며, C_5-10 시클로알케닐 등이 포함된다.

용어 「C_2-10 알키닐」은, 탄소수 2 ∼ 10 의 직사슬 또는 분기사슬형의 알키닐기를 의미하고, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐 등이 포함된다. C_2-10 알키닐에는 또한 직사슬형 또는 분기사슬형의 C_2-6 알키닐, 및 C_2-4 알키닐이 포함된다.

용어 「C_1-10 알콕시」는, 알킬 부분으로서 탄소수 1 ∼ 10 의 직사슬 또는 분기사슬형의 알킬기를 갖는 알킬옥시기를 의미하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 3-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 1-메틸부톡시, 1-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 1-메틸펜톡시, 3-에틸부톡시, 및 2-에틸부톡시 등이 포함된다. C_1-10 알콕시에는 또한 직사슬형 또는 분기사슬형의 C_1-6 알콕시, 및 C_1-4 알콕시가 포함된다.

용어 「C_1-10 알킬아미노」는, 알킬 부분으로서 탄소수 1 ∼ 10 의 직사슬 또는 분기사슬형의 알킬기를 갖는 알킬아미노기를 의미하고, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, n-부틸아미노, s-부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노 등이 포함된다. C_1-10 알킬아미노에는 또한 직사슬형 또는 분기사슬형의 C_1-6 알킬아미노, 및 C_1-4 알킬아미노가 포함된다.

용어 「디(C_1-10 알킬)아미노」는, 알킬 부분으로서 탄소수 1 ∼ 10 의 직사슬 또는 분기사슬형의 알킬기를 갖는 디알킬아미노기를 의미하고, 당해 알킬 부분은 동일하여도 되고 상이하여도 되며, 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(i-프로필)아미노, 디(n-부틸)아미노, 디(s-부틸)아미노, 디(i-부틸)아미노, 디(t-부틸)아미노, 에틸(메틸)아미노, 메틸(n-프로필)아미노, 메틸(i-프로필)아미노, n-부틸(메틸)아미노, s-부틸(메틸)아미노, i-부틸(메틸)아미노, t-부틸(메틸)아미노 등이 포함된다. 디(C_1-10 알킬)아미노에는 또한 직사슬형 또는 분기사슬형의 디(C_1-6 알킬)아미노, 및 디(C_1-4 알킬)아미노가 포함된다.

용어 「C_1-10 알킬티오」는, 알킬 부분으로서 탄소수 1 ∼ 10 의 직사슬 또는 분기사슬형의 알킬기를 갖는 알킬티오기를 의미하고, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, s-부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오 등이 포함된다. C_1-10 알킬티오에는 또한 직사슬형 또는 분기사슬형의 C_1-6 알킬티오, 및 C_1-4 알킬티오가 포함된다.

본 명세서에 있어서 사용되는 용어 「포화, 부분 불포화 또는 불포화의 헤테로시클릴」은, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 포화, 부분 불포화 또는 불포화의 4 ∼ 10 원자 헤테로 고리형기를 의미한다. 헤테로시클릴의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페리딜, 호모피페라지닐 및 모르폴리닐 등을 들 수 있다.

또한 용어 「아릴」은 특별히 한정되지 않지만, 탄소수 6 ∼ 14, 예를 들어 탄소수 6 ∼ 10 의 방향족 탄화수소 고리를 갖는 아릴기를 의미하고, 예를 들어 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 등이 포함된다.

용어 「헤테로아릴」은 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 4 ∼ 10 원자의 방향족 헤테로 고리형기를 의미한다. 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 사용되는 용어 「탄소 고리」는 특별히 한정되지 않지만, 탄소수 6 ∼ 14, 예를 들어 탄소수 6 ∼ 10 의 탄화수소 고리를 의미하고, 예를 들어 벤젠, 나프탈렌 등이 포함된다.

본 명세서에 있어서 사용되는 용어 「헤테로 고리」는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 4 ∼ 10 원자의 헤테로 고리를 의미한다. 헤테로 고리의 예로는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 퀴놀린, 퀴녹살린, 키나졸린, 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸 및 트리아졸 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, R¹ 및 R² 로서 정의되는 기가 1 이상의 보호 가능한 기, 예를 들어 하이드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 메르캅토 등을 갖는 경우, 당해 기는 보호기에 의해 보호되어 있어도 된다. 각 기에 도입하는 보호기의 선택 및 탈착 조작은, 예를 들어 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제 4 판, John Wiley & Sons 2006년)」의 기재에 기초하여 실시할 수 있다.

R¹ 및/또는 R² 에 포함될 수 있는 하이드록시기의 보호기의 예로는, 1 이상의 R⁵¹ 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_1-10 알킬, 1 이상의 R⁵² 에 의해 치환되어 있어도 되는 포화, 부분 불포화 또는 불포화의 헤테로시클릴, C_2-10 알케닐, -Si(R⁵³)₃, -C(=O)R⁵⁴, -B(OR⁵⁵)₂ 등의 기를 들 수 있고 ;

여기서 R⁵¹ 은 각각 독립적으로 1 이상의 R⁵⁶ 에 의해 치환되어 있어도 되는 아릴, 1 이상의 아릴에 의해 치환되어 있어도 되는 C_1-10 알콕시, C_1-10 알킬티오, 및 아릴셀레닐에서 선택되고 ;

R⁵² 는 각각 독립적으로 C_1-10 알콕시에서 선택되고 ;

R⁵³ 및 R⁵⁵ 는 각각 독립적으로 C_1-10 알킬, 및 아릴에서 선택되고 ;

R⁵⁴ 는 수소 원자, C_1-10 알킬, 1 이상의 C_1-10 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는 아릴, 헤테로아릴, 1 이상의 R⁵⁷ 에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노, 1 이상의 아릴에 의해 치환되어 있어도 되는 C_1-10 알콕시, 또는 1 이상의 니트로에 의해 치환되어 있어도 되는 아릴옥시이고 ;

R⁵⁶ 은 각각 독립적으로 C_1-10 알킬, C_1-10 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고 ;

R⁵⁷ 은 각각 독립적으로 C_1-10 알킬, 및 아릴에서 선택된다.

하이드록시의 보호기의 바람직한 예로는 메틸, 벤질, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 1-에톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, t-부틸, 알릴, 비닐, 트리페닐메틸(트리틸), 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 이소부티릴, 피발로일, 벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.

R¹ 및/또는 R² 에 포함될 수 있는 아미노기의 보호기의 예로는, 1 이상의 R⁵¹ 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_1-10 알킬, 1 이상의 R⁵² 에 의해 치환되어 있어도 되는 포화, 부분 불포화 또는 불포화의 헤테로시클릴, C_2-10 알케닐, -Si(R⁵³)₃, -C(=O)R⁵⁴ 등을 들 수 있고, 여기서 R⁵¹ ∼ R⁵⁴ 는 이미 정의한 바와 같다. 아미노기의 보호기의 바람직한 예로는 벤질 등을 들 수 있고, 또한 1 급 아미노기는 프탈산이미드기, 숙신산이미드기로 변환하여 보호할 수도 있다.

R¹ 및/또는 R² 에 포함될 수 있는 카르복시기의 보호기의 예로는, 1 이상의 R⁵¹ 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, -Si(R⁵³)₃ 등의 에스테르 형성기 (여기서, R⁵¹ 및 R⁵³ 은 이미 정의한 바와 같다), 또는 -NR⁵⁸R⁵⁹ 등의 아미드 형성기 (여기서, R⁵⁸ 및 R⁵⁹ 는 각각 독립적으로 1 이상의 R⁵¹ 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, -Si(R⁵³)₃ 에서 선택되고, 여기서, R⁵¹ 및 R⁵³ 은 이미 정의한 바와 같다) 등을 들 수 있다. 보호기의 도입에 의한 카르복시의 바람직한 변환예로는 에틸에스테르, 벤질에스테르, t-부틸에스테르 등을 들 수 있다.

R¹ 및 R² 로서 정의되는 기에 1 이상의 보호기를 도입하여 형성되는 기는, R⁴¹ 및 R⁴² 의 정의에 포함된다.

본 발명에 있어서 정의되는 R¹ 및 R² 는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 각각 독립적으로 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_1-10 알킬, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_3-10 시클로알킬, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_2-10 알케닐, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_3-10 시클로알케닐, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_2-10 알키닐, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 아릴, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 포화, 부분 불포화 또는 불포화의 헤테로시클릴, 및 -SiR¹²R¹³R¹⁴ 에서 선택된다. 보다 바람직하게는, R¹ 및 R² 는 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 아릴, 및 -SiR¹²R¹³R¹⁴ 에서 선택된다. 본 발명에 있어서 n 또는 m 이 0 인 경우, 벤젠 고리 상에 R¹ 또는 R² 는 각각 존재하지 않는다. 본 발명의 하나의 양태에 있어서, n 이 0 이고, m 이 0 또는 1 이고, R² 가 C₁ _-4 알킬이다.

R¹ 및 R² 로서 정의되는 할로겐 원자는, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.

P¹, P⁶ 및 X 에 있어서 정의되는 금속 이온이란, 알콕사이드 이온의 카운터 이온이 되는 금속 이온을 의미하고, 예를 들어 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 세슘 이온, 마그네슘 이온 등의 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 등을 들 수 있고, 다른 금속과 착물을 형성하고 있어도 된다. 당해 금속 이온에는, 예를 들어 본 발명에서 사용하는 유기 금속 시약을 하이드록시기에 작용시켜 발생하는 금속 이온 (예를 들어 리튬 이온) 등도 포함된다.

P¹ ∼ P⁶ 의 정의에 포함되는 「하이드록시기의 보호기」는, 통상 하이드록시기의 보호기로서 사용되는 기이면 특별히 한정되지 않는다. 하이드록시기에 도입하는 보호기의 선택 및 도입 조작은, 예를 들어 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제 4 판, John Wiley & Sons 2006년)」의 기재에 기초하여 실시할 수 있다. 하이드록시기의 보호기의 예로는, 1 이상의 R⁵¹ 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_1-10 알킬, 1 이상의 R⁵² 에 의해 치환되어 있어도 되는 포화, 부분 불포화 또는 불포화의 헤테로시클릴, C_2-10 알케닐, -Si(R⁵³)₃, -C(=O)R⁵⁴, -B(OR⁵⁵)₂ 등의 기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 사용되는 용어 「2 개의 하이드록시기를 보호하여 고리를 형성하는 2 가의 기」는, 2 개의 하이드록시기의 산소 원자를 연결하는 2 가의 기, 예를 들어 C_1-10 알킬렌기 (예를 들어 메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌 등), 및 카르보닐기 등을 의미한다.

본 발명에서 사용하는 유기 금속 시약은, 벤젠 고리 상에서의 할로겐 금속 교환 반응을 실시하기에 적합한 유기 금속 시약이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 C_1-10 알킬리튬 (예를 들어 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등), 아릴리튬 (예를 들어 페닐리튬, 나프틸리튬, 디메톡시페닐리튬 등), C_1-10 알킬마그네슘할라이드 (예를 들어 n-부틸마그네슘클로라이드, 이소프로필마그네슘클로라이드 등), 디(C_1-10 알킬)마그네슘 (예를 들어 디(n-부틸)마그네슘 등) 등이 포함된다. 상기 유기 금속 시약은, 무기염 또는 유기염 (예를 들어 리튬클로라이드, 리튬브로마이드, 리튬아이오다이드, 리튬플로라이드, 리튬트리플레이트, 마그네슘클로라이드, 마그네슘브로마이드, 마그네슘트리플레이트 등) 의 존재하에 사용하여도 되고, 무기염 또는 유기염과의 혼합물로서 사용하여도 된다. 또한 당해 유기 금속 시약에는, 예를 들어 WO2001/057046 의 11 페이지 내지 17 페이지에 기재된, 마그네슘 화합물과 유기 리튬 화합물의 혼합물 또는 반응 생성물, 예를 들어 부틸마그네슘클로라이드와 부틸리튬, 이소프로필마그네슘브로마이드와 부틸리튬, 이소프로필마그네슘브로마이드와 리튬클로라이드, 디부틸마그네슘과 부틸리튬, 디부틸마그네슘과 에톡시리튬, 디부틸마그네슘과 t-부톡시리튬, 디부틸마그네슘과 리튬헥사메틸디실라지드, 부틸마그네슘브로마이드와 부틸리튬, 이소프로필마그네슘브로마이드와 부틸리튬과 리튬클로라이드, 부틸마그네슘클로라이드와 부틸리튬과 에톡시리튬, 부틸마그네슘클로라이드와 부틸리튬과 리튬헥사메틸디실라지드, 이소프로필마그네슘브로마이드와 부틸리튬과 에톡시리튬, 염화아연과 부틸리튬, 디에틸아연과 부틸리튬의 혼합물 또는 반응 생성물, 일본 특허 공개 공보 2004-292328A 에 기재된 유기 아연 착물 등이 포함된다.

예를 들어 본 발명의 공정 a) 및 공정 b) 에 있어서는, 유기 금속 시약으로서 n-부틸리튬이 사용된다. 또한 당해 유기 금속 시약은, 2 종류 이상의 시약을 순차 반응시켜 금속 착물을 형성시켜 그것을 사용하여도 된다. 예를 들어 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 부틸리튬으로 처리한 후, 계 중에 부틸마그네슘클로라이드와 부틸리튬을 첨가하고, 그 후, 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물과 반응시켜도 된다.

본 명세서에 있어서 식 -SiR¹²R¹³R¹⁴, 식 -SiR²³R²⁴R²⁵ 및 식 -Si(R⁵³)₃ 등에 의해 특정되는 치환 실릴기는 특별히 한정되지는 않고, 예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 등이 포함된다.

공정 a) 에서 사용하는 식 (Ⅱ) 의 화합물에 있어서 X¹ 및 X² 는, 예를 들어 양방 모두 브롬 원자이다. 또한 P¹ 의 예로는, 예를 들어 리튬 이온, 수소 원자, 및 예를 들어 C_1-6 알콕시 C_1-6 알킬 (예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸 등), 아릴메틸옥시 C_1-6 알킬 (예를 들어 벤질옥시메틸 등), 테트라하이드로피라닐, 기 -Si(R⁵³)₃ (예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 등), 아르알킬 (예를 들어 벤질, 4-메톡시벤질, 트리틸 등), 기 -B(OR⁵⁵)₂ 등의 보호기를 들 수 있다.

공정 a) 에서의 식 (Ⅱ) 의 화합물의 유기 금속 시약에 의한 처리는, 할로겐 금속 교환 반응에 적절한 용매를 사용하여 실시할 수 있다. 당해 용매의 예로는, 에테르류 (예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등), 탄화수소류 (예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 등), N,N-테트라메틸에틸렌디아민, N,N-테트라메틸프로판디아민, 및 2 이상의 상기 용매를 함유하는 혼합 용매를 들 수 있다. P¹ 이 금속 이온 또는 보호기인 경우, 유기 금속 시약은 0.5 ∼ 1.5 당량, 예를 들어 0.8 ∼ 1.1 당량을 사용하고, P¹ 이 수소 원자인 경우, 유기 금속 시약은 1.5 ∼ 3.0 당량, 예를 들어 1.8 ∼ 2.2 당량을 사용하여도 된다.

또한, 반응의 위치 선택성 향상의 관점에서, 유기 금속 시약은 조금씩 첨가하여도 되고, 예를 들어 15 분 이상, 바람직하게는 15 ∼ 300 분, 보다 바람직하게는 30 ∼ 300 분에 걸쳐 적하함으로써 첨가하여도 된다. 또한, 유기 금속 시약의 첨가는 단속적으로 실시하여도 된다. 상기 첨가 시간은 1 회 이상의 중단 시간을 포함하여도 되고, 예를 들어 1 또는 2 회의 중단 시간 (예를 들어 5 ∼ 300 분간, 바람직하게는 15 ∼ 120 분간) 을 사이에 두고 첨가를 2 또는 3 회로 나누어 실시하여도 된다.

또한, 반응의 위치 선택성 향상의 관점에서, 유기 금속 시약의 첨가 완료 후, 일정량 (예를 들어 당초부터 반응 혼합물에 함유되는 반응 기질의 양에 대하여 0.05 ∼ 0.5 당량, 바람직하게는 0.1 ∼ 0.4 당량) 의 아릴할라이드를 반응 혼합물에 첨가하여도 된다. 아릴할라이드로는 예를 들어 요오도벤젠, 디요오도톨루엔, 디브로모톨루엔, 및 반응 기질 (예를 들어 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠 등), 바람직하게는 반응 기질을 사용할 수 있다.

반응의 위치 선택성 향상의 관점에서, 유기 금속 시약은 예를 들어 -80 ∼ 30 ℃, 바람직하게는 -60 ∼ 25 ℃, 특히 -15 ∼ 0 ℃ 의 온도에서 계 중에 조금씩 (예를 들어 적하하여) 첨가할 수 있다. 시약 첨가 후, 일정 시간 (예를 들어 0.1 ∼ 5 시간), 적당한 온도하에서, 예를 들어 -80 ∼ 0 ℃, 바람직하게는 -15 ∼ 0 ℃ 에서 교반하여 반응을 완료시켜도 된다.

반응의 위치 선택성 향상의 관점에서, P¹ 이 금속 이온 또는 보호기인 경우, 유기 금속 시약은 1 당량 미만, 예를 들어 0.4 ∼ 0.9 당량, 바람직하게는 0.8 당량을 첨가하고, 적당한 온도에서, 예를 들어 -80 ∼ 30 ℃, 바람직하게는 -60 ∼ 25 ℃, 특히 -15 ∼ 0 ℃ 에서, 일정 시간, 예를 들어 0.1 ∼ 5 시간, 바람직하게는 0.5 ∼ 2 시간, 반응 혼합물을 교반하여도 되고, 그 후 더욱 유기 금속 시약을 예를 들어 0.1 ∼ 0.7 당량, 바람직하게는 0.3 당량 추가하고, 예를 들어 -80 ∼ 30 ℃, 바람직하게는 -60 ∼ 25 ℃, 특히 -15 ∼ 0 ℃ 에서, 일정 시간, 예를 들어 0.1 ∼ 5 시간, 바람직하게는 0.5 ∼ 2 시간, 반응 혼합물을 교반하여도 된다. 여기서 당량수는, 반응 기질인 식 (Ⅱ) 의 화합물에 대한 몰 당량을 나타낸다. 또한, 본 명세서에 있어서 「당량」은, 특별히 언급이 없는 한 몰 당량을 의미한다.

반응의 위치 선택성 향상의 관점에서, P¹ 이 수소 원자인 경우, 유기 금속 시약은 2 당량 미만, 예를 들어 1.4 ∼ 1.9 당량, 바람직하게는 1.8 당량을 첨가하고, 적당한 온도에서, 예를 들어 -80 ∼ 30 ℃, 바람직하게는 -60 ∼ 25 ℃, 특히 -15 ∼ 0 ℃ 에서, 일정 시간, 예를 들어 0.1 ∼ 5 시간, 바람직하게는 0.5 ∼ 2 시간, 반응 혼합물을 교반하여도 되고, 그 후 더욱 유기 금속 시약을 예를 들어 0.1 ∼ 0.7 당량, 바람직하게는 0.3 당량 추가하고, 예를 들어 -80 ∼ 30 ℃, 바람직하게는 -60 ∼ 25 ℃, 특히 -15 ∼ 0 ℃ 에서, 일정 시간, 예를 들어 0.1 ∼ 5 시간, 바람직하게는 0.5 ∼ 2 시간, 반응 혼합물을 교반하여도 된다. 여기서 당량수는, 반응 기질인 식 (Ⅱ) 의 화합물에 대한 몰 당량을 나타낸다.

공정 a) 의 반응에서는, 복수의 반응점을 갖는 식 (Ⅱ) 의 화합물의 X¹ 에 있어서 우선적으로 할로겐 금속 교환 반응이 일어나고, 그 결과, X² 에 있어서의 할로겐 금속 교환 반응에서 유래되는 부생성물을 상회하는 양의 목적으로 하는 식 (Ⅳa) 의 화합물을 부여한다. 이 점에 있어서, 당해 반응은 위치 선택적 반응이다. 공정 a) 의 위치 선택성은 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 목적물 : 부생성물의 비가 10 : 1 이상, 바람직하게는 30 : 1 이상이다.

또한, C_1-10 알킬리튬 (예를 들어 n-부틸리튬, s-부틸리튬, 또는 t-부틸리튬 등), 아릴리튬 (예를 들어 페닐리튬, 나프틸리튬, 디메톡시페닐리튬 등) 을 사용하여 실시된 할로겐 금속 교환 반응 후에, 별종의 유기 금속 시약 (예를 들어 n-부틸마그네슘클로라이드와 n-부틸리튬, 또는 디부틸마그네슘 등) 을 첨가하고, 적당한 온도에서, 예를 들어 -80 ∼ 30 ℃, 바람직하게는 -60 ∼ 25 ℃, 특히 -15 ∼ 0 ℃ 에서, 일정 시간, 예를 들어 0.1 ∼ 5 시간, 바람직하게는 0.5 ∼ 2 시간, 반응 혼합물을 교반한 후, 착물을 형성시켜도 된다.

본 발명의 하나의 양태에 있어서, 공정 a) 에서 P¹ 이 수소 원자인 식 (Ⅱ) 의 화합물이 사용된다.

공정 a) 에서 사용하는 식 (Ⅲ) 의 화합물에 있어서, P², P³, P⁴ 및 P⁵ 의 예로는, 예를 들어 C_1-6 알콕시 C_1-6 알킬 (예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸 등), 아릴메틸옥시 C_1-6 알킬 (예를 들어 벤질옥시메틸 등), 테트라하이드로피라닐, 기 -Si(R⁵³)₃ (예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 등), 아르알킬 (예를 들어 벤질, 4-메톡시벤질, 트리페닐메틸 등), 기 -B(OR⁵⁵)₂, C_1-6 알킬카르보닐 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 등), C_1-6 알콕시카르보닐 (예를 들어 메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등), t-부틸 등의 보호기를 들 수 있다. 또한, P⁴ 및 P⁵ 는 하나가 되어, 2 개의 하이드록시기를 보호하여 고리를 형성하는 2 가의 기 (예를 들어 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CHPh- 등) 이어도 된다.

유기 금속 시약으로 처리한 식 (Ⅱ) 의 화합물의 식 (Ⅲ) 의 화합물과의 반응은, 예를 들어 적당한 용매 중의 식 (Ⅱ) 의 화합물의 용액을, 적당한 온도하에서, 예를 들어 -100 ∼ 0 ℃, 바람직하게는 -90 ∼ -30 ℃, 특히 -80 ∼ -40 ℃ 에서, 식 (Ⅲ) 의 화합물 (예를 들어 1.0 ∼ 1.1 당량) 을 함유하는 반응 혼합물 중에 조금씩 (예를 들어 적하하여) 첨가함으로써 실시할 수 있다. 적당한 용매의 예로는, 예를 들어 에테르류 (예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등), 탄화수소류 (예를 들어 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 등) 등, 및 2 이상의 상기 용매를 함유하는 혼합 용매 등을 들 수 있다. 식 (Ⅱ) 의 화합물 첨가 후, 일정 시간 (예를 들어 0.5 ∼ 5 시간), 적당한 온도하에서, 예를 들어 -80 ∼ -40 ℃ 에서 교반하여 반응을 완료시켜도 된다.

본 반응은 관용되는 수법에 의해 후처리를 실시할 수 있고, 얻어지는 생성물은 관용되는 수법에 의해 정제함으로써 식 (Ⅳa) 의 화합물을 얻을 수 있지만, 제조 공정의 간략화, 사용하는 용매량의 억제, 제조 비용의 억제 등의 관점에서, 본반응의 후처리를 실시하지 않고 다음의 공정을 실시하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제조 방법은, 식 (Ⅳa) 의 화합물에 보호기를 도입하여, P⁶ 이 하이드록시기의 보호기인 식 (Ⅳb) 의 화합물을 얻는 공정을 포함하고 있어도 된다. 당해 공정에 있어서의 보호기의 도입은, 예를 들어 식 (Ⅲ) 의 화합물에 유기 금속 시약으로 처리한 식 (Ⅱ) 의 화합물을 첨가한 후의 반응 혼합물에, 보호기를 도입하기 위한 시약 (예를 들어 1.0 ∼ 2.0 당량), 및 필요에 따라 적당량 (예를 들어 0.1 ∼ 1.0 당량) 의 염기, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 에틸디이소프로필아민 등을, 적당한 온도하에서, 예를 들어 -100 ∼ 0 ℃, 바람직하게는 -90 ∼ -60 ℃, 특히 -80 ∼ -75 ℃ 에서 첨가함으로써 실시할 수 있다. 시약 첨가 후 또는 시약 첨가에 이어지는 승온 후, 일정 시간 (예를 들어 0.1 ∼ 5 시간) 교반하여 반응을 완료시켜도 된다.

보호기를 도입하기 위한 시약으로는, 예를 들어 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드, t-부틸디메틸실릴클로라이드, 이소프로필디메틸실릴클로라이드, t-부틸디페닐실릴클로라이드 등의 실릴화제, 요오드화메틸, 벤질브로마이드 등의 알킬할라이드, 피발로일클로라이드 등의 산할라이드, 메톡시메틸클로라이드, 에톡시메틸클로라이드 등의 C_1-6 알콕시 C_1-6 알킬할라이드 등을 들 수 있다. 식 (Ⅳa) 의 화합물의 P¹ 이 금속 이온 또는 수소 원자인 경우에는, 당해 공정에 있어서 적당한 시약의 양을 사용함으로써, 당해 지점에 보호기를 도입하여 P¹ 이 하이드록시기의 보호기인 식 (Ⅳb) 의 화합물을 얻을 수도 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태에 있어서, 공정 b) 에 있어서 P⁶ 이 하이드록시기의 보호기인 (Ⅳb) 의 화합물이 사용된다.

이 보호기 도입 반응은 관용되는 수법에 의해 후처리를 실시할 수 있고, 얻어지는 생성물은 관용되는 수법에 의해 정제함으로써 식 (Ⅳb) 의 화합물을 얻을 수 있다. 그러나, 제조 공정의 간략화, 사용하는 용매량의 억제, 제조 비용의 억제 등의 관점에서, 이 반응에 대해서도 후처리를 실시하지 않고 다음 공정을 실시하는 것이 바람직하다.

공정 b) 에서의 식 (Ⅳb) 의 화합물의 유기 금속 시약에 의한 처리는, 할로겐 금속 교환 반응에 적절한 용매를 사용하여 실시하여도 된다. 당해 용매의 예로는, 에테르류 (예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등), 탄화수소류 (예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 등) 등, 및 2 이상의 상기 용매를 함유하는 혼합 용매를 들 수 있다. 전공정에서 후처리를 실시하지 않는 경우에는, 전공정의 용매를 그대로 사용할 수 있다.

유기 금속 시약은 0.3 ∼ 4.0 당량, 예를 들어 1.0 ∼ 3.0 당량, 바람직하게는 1.1 ∼ 2.1 당량을 사용할 수 있다.

당해 유기 금속 시약은, 예를 들어 -100 ∼ 30 ℃, 바람직하게는 -90 ∼ -10 ℃, 특히 -90 ∼ -70 ℃ 의 온도하에서 계 중에 조금씩 (예를 들어 적하하여) 첨가할 수 있다. 유기 금속 시약 첨가 후, 적당한 온도하에서, 예를 들어 -100 ∼ 30 ℃, 바람직하게는 -90 ∼ -10 ℃, 특히 -90 ∼ -70 ℃ 에서, 일정 시간, 예를 들어 0.1 ∼ 5 시간, 바람직하게는 0.5 ∼ 2 시간, 반응을 교반하여도 된다.

유기 금속 시약으로 처리한 식 (Ⅳb) 의 화합물과 식 (Ⅴ) 의 화합물의 반응은, 예를 들어 적당한 용매 중의 식 (Ⅴ) 의 화합물의 용액을, 적당한 온도하에서, 예를 들어 -100 ∼ 30 ℃, 바람직하게는 -90 ∼ -10 ℃, 특히 -80 ∼ -70 ℃ 에서, 식 (Ⅳb) 의 화합물을 함유하는 반응 혼합물 중에 첨가함으로써 실시할 수 있다. 여기서, 식 (Ⅴ) 의 화합물은 1.0 ∼ 15.0 당량, 예를 들어 1.0 ∼ 5.0 당량, 바람직하게는 1.1 ∼ 2.2 당량을 사용할 수 있다. 적당한 용매의 예로는, 예를 들어 에테르류 (예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등), 탄화수소류 (예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 등) 등, 및 2 이상의 상기 용매를 함유하는 혼합 용매를 들 수 있다. 식 (Ⅴ) 의 첨가 후, 일정 시간 (예를 들어 0.1 ∼ 5 시간), 적당한 온도하에서, 예를 들어 -90 ∼ 0 ℃ 에서 교반하여 반응을 완료시켜도 된다.

공정 b) 의 반응은 관용되는 수법에 의해 후처리를 실시할 수 있고, 얻어지는 생성물을 관용되는 수법에 의해 정제하여 식 (Ⅵ) 의 화합물을 얻을 수 있다. 제조 공정의 간략화, 사용하는 용매량의 억제, 제조 비용의 억제 등의 관점에서, 후처리를 하여 얻어지는 미정제 생성물을 특별히 정제하지 않고 다음 공정을 실시하는 것이 바람직하다.

식 (Ⅵ) 의 화합물에 있어서 P¹ 이 하이드록시기의 보호기인 경우에는, 공정 c) 의 단계 (1) 전에 탈보호를 실시함으로써, P¹ 이 수소 원자인 화합물로 변환된다. 본 발명의 하나의 양태에 있어서, 당해 탈보호에 의해 P² ∼ P⁶ 으로서 도입되어 있는 보호기도 제거된다. 탈보호는, 당해 기술 분야에서 알려진 방법에 의해 실시할 수 있고, 예를 들어 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 3불화붕소디에틸에테르 착물, 3염화붕소, 3브롬화붕소 등의 산 또는 루이스산 ; 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 염기 ; 부틸리튬, 그리냐르 시약 등의 유기 금속 시약 ; 수소화리튬알루미늄, 수소화리튬붕소, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 금속 하이드라이드 시약 ; 3불화붕소디에틸에테르 착물-에탄티올, 할로겐화알루미늄-요오드화나트륨, 할로겐화알루미늄-티올, 할로겐화알루미늄-술파이드 등의 루이스산과 구핵 시제를 조합한 시약 ; 탄소 담지 팔라듐, 백금, 균일계 팔라듐 착물, 균일계 루테늄 착물, 균일계 로듐 착물 등의 촉매를 사용하는 수소 첨가 등을 사용하여 실시할 수 있다.

단계 (1) 의 처리에 의해 스피로 고리 구조가 형성된다. 단계 (1) 의 반응은, 적당한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 아세트산에스테르 (예를 들어 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산이소프로필 등), 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 물 또는 2 이상의 상기 용매를 함유하는 혼합 용매 중에서, 적당한 온도하에서, 예를 들어 -20 ∼ 100 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 80 ℃, 특히 20 ∼ 30 ℃ 에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 적절히 설정할 수 있지만, 예를 들어 0.5 ∼ 15 시간, 바람직하게는 2 ∼ 10 시간 정도이다. 사용할 수 있는 산은 특별히 한정되지 않고, 루이스산을 사용하여도 된다. 그 구체예로는, 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 3불화붕소디에틸에테르 착물, 3염화붕소, 3브롬화붕소 등을 들 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에 있어서, 단계 (1) 의 산성 조건하에서의 처리에 의해, P¹ ∼ P⁶ 으로서 도입된 보호기의 제거와 스피로 고리의 형성을 동시에 실시할 수 있다.

공정 c) 의 단계 (2) 의 환원 반응은, 적당한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산에스테르 (예를 들어 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산이소프로필 등), 아세톤, 물 또는 2 이상의 상기 용매를 함유하는 혼합 용매 중에서, 적당한 온도하에서, 예를 들어 -80 ∼ 80 ℃, 바람직하게는 -30 ∼ 70 ℃, 특히 -20 ∼ 60 ℃ 에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 적절히 설정할 수 있는데, 예를 들어 0.5 ∼ 24 시간, 바람직하게는 5 ∼ 15 시간 정도이다. 당해 환원 반응은, 식 (Ⅵ) 의 화합물의 2 개의 벤젠 고리를 연결하는 탄소 원자 상의 하이드록시기를 제거하기 위해서 적당한 환원제 및/또는 촉매를 사용하는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 수소 분위기하에서의 금속 촉매 (예를 들어 탄소 담지 팔라듐, 백금, 균일계 팔라듐 착물, 균일계 루테늄 착물, 균일계 로듐 착물) ; 루이스산과 조합한 하이드라이드형 환원제 (예를 들어 염화알루미늄-수소화붕소나트륨, 트리플루오로아세트산-트리에틸실란) 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에 있어서, 단계 (2) 의 환원 반응에 의해, P¹ ∼ P⁶ 에 도입된 보호기의 제거와 하이드록시기의 제거를 동시에 실시할 수 있다. 공정 c) 의 단계 (1) 및 (2) 는 어느 것을 먼저 실시하여도 되고, 또한 P¹ 또는 P¹ ∼ P⁶ 의 탈보호를 실시하는 경우에는, 단계 (1) 보다 전의 임의의 단계에서 실시할 수 있다.

본 발명의 제조 방법은, 공정 c) 에서 얻어진 화합물에 함유되는 임의의 보호기를 제거하는 공정을 추가로 포함하고 있어도 되고, 또한, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 식 (Ⅰ) 의 화합물을 식 (Ⅰ) 의 다른 화합물로 변환하는 공정을 추가로 포함하고 있어도 된다.

본 발명의 하나의 양태에 있어서, 공정 a) 및 b) 는 이른바 원 포트 반응, 즉, 후처리나 정제를 실시하지 않고 필요한 시약 등을 순차 첨가해 감으로써 실시할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은, 양호한 수율로 목적물을 얻을 수 있는 것에 추가하여, 원 포트 반응을 실시함으로써 제조 공정의 간략화, 사용하는 용매량의 억제, 제조 비용의 억제 등을 도모할 수 있는 점에 있어서도 매우 우수하다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 고순도의 본 명세서에 기재된 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법으로서 ;

공정 d) 식 (Ⅰ) 의 화합물을, 식 (Ⅹ) :

[화학식 11]

[식 중, R⁴¹, R⁴², m 및 n 은 본 명세서에 있어서 정의한 바와 같고, P⁷ 은 하이드록시기의 보호기이다]

의 화합물로 변환하는 공정 ;

공정 e) 식 (Ⅹ) 의 화합물을 결정화하고, 재결정에 의해 정제하는 공정 ;

공정 f) 식 (Ⅹ) 의 화합물로부터 보호기를 제거하고, 고순도의 식 (Ⅰ) 의 화합물을 얻는 공정 ; 을 포함하는 상기 제조 방법이 제공된다.

상기 식 (Ⅹ) 의 화합물에는, 예를 들어 식 (Xa) 및 (Xb) 의 화합물이 포함된다 :

[화학식 12]

P⁷ 로서 정의되는 「하이드록시기의 보호기」는, 통상 하이드록시기의 보호기로서 사용되는 기이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제 4 판, John Wiley & Sons 2006년)」에 기재된 보호기가 포함된다. 하이드록시기의 보호기의 예로는, 1 이상의 R⁵¹ 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_1-10 알킬, 1 이상의 R⁵² 에 의해 치환되어 있어도 되는 포화, 부분 불포화 또는 불포화의 헤테로시클릴, C_2-10 알케닐, -Si(R⁵³)₃, -C(=O)R⁵⁴, -B(OR⁵⁵)₂ 등의 기를 들 수 있고, R⁵¹ ∼ R⁵⁵ 는 이미 정의한 바와 같다.

본 발명의 하나의 양태에 있어서, P⁷ 이 C_1-6 알킬카르보닐, C_1-6 알콕시카르보닐, -SiR²³R²⁴R²⁵ 에서 선택되고, R²³, R²⁴ 및 R²⁵ 는 이미 정의한 바와 같다.

공정 d) 의 보호기 도입 반응은, 당해 기술 분야에서 알려진 방법에 의해 실시할 수 있고, 예를 들어 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제 4 판, John Wiley & Sons 2006년)」에 기재된 시약 및 반응 조건을 사용할 수 있다. 반응에서 사용하는 용매의 예로는, 에테르류 (예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 메틸테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등), 탄화수소류 (예를 들어 벤젠, 톨루엔 등), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 아세트산에스테르 (예를 들어 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산이소프로필 등), 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 물 등, 및 2 이상의 상기 용매를 함유하는 혼합 용매를 들 수 있다.

도입하는 보호기에 따라 보호기 도입을 위한 시약을 선택할 수 있고, 예를 들어 C_1-6 알킬카르보닐클로라이드, C_1-6 알콕시카르보닐클로라이드, Cl-SiR²³R²⁴R²⁵ 등을 수산기에 대하여 1.0 ∼ 4.0 당량, 바람직하게는 1.0 ∼ 3.0 당량을 사용할 수 있고, 필요에 따라 염기를 사용하여도 된다. 염기의 예로는, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, 4-(디메틸아미노)피리딘, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 에틸디이소프로필아민, 루티딘, 모르폴린, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 바람직하게는 1-메틸이미다졸을 사용하여도 된다. 반응 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 -20 ∼ 50 ℃, 바람직하게는 -10 ∼ 25 ℃ 이고, 일정 시간, 예를 들어 1 ∼ 10 시간, 바람직하게는 2 ∼ 4 시간, 반응을 교반하여도 된다.

공정 e) 에 있어서의 결정화는, 적당한 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 테트라하이드로푸란, t-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디이소프로필에테르, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헵탄, 톨루엔, 혹은 물, 또는 2 이상의 상기 용매를 함유하는 혼합 용매를 사용하여 실시할 수 있다. 또한 당해 공정의 재결정은, 적당한 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 테트라하이드로푸란, t-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디이소프로필에테르, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헵탄, 톨루엔, 혹은 물, 또는 2 이상의 상기 용매를 함유하는 혼합 용매를 사용하여, 당해 기술 분야에서 알려진 방법에 의해 실시할 수 있다.

탈보호는, 제거하는 보호기에 의해 당해 기술 분야에서 알려진 방법을 선택하여 실시할 수 있고, 예를 들어 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (제 4 판, John Wiley & Sons 2006년)」에 기재된 시약 및 반응 조건을 사용할 수 있다. 예를 들어 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 3불화붕소디에틸에테르 착물, 3염화붕소, 3브롬화붕소 등의 산 또는 루이스산 ; 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 염 기 ; 부틸리튬, 그리냐르 시약 등의 유기 금속 시약 ; 수소화리튬알루미늄, 수소화리튬붕소, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 금속 하이드라이드 시약 ; 3불화붕소디에틸에테르 착물-에탄티올, 할로겐화알루미늄-요오드화나트륨, 할로겐화알루미늄-티올, 할로겐화알루미늄-술파이드 등의 루이스산과 구핵 시약이 조합된 시약 ; 탄소 담지 팔라듐, 백금, 균일계 팔라듐 착물, 균일계 루테늄 착물, 균일계 로듐 착물 등의 촉매를 사용하는 수소 첨가 등을 이용하여 실시할 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에 있어서, 공정 d) 에 있어서의 식 (Ⅰ) 의 화합물로서 본 명세서에서 정의한 공정 a) ∼ c) 를 포함하는 제조 방법에 의해 얻어지는 미정제 생성물이 사용된다. 상기 공정 a) ∼ c) 는, 정제를 실시하지 않고 목적물을 제조할 수 있기 때문에, 고도의 정제를 실시할 수 있는 공정 d) ∼ f) 를 조합하는 것은 제조 효율화의 관점에서 매우 유리하다. 또한, 공정 d) ∼ f) 는, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 그 밖의 제조 방법과 조합하여도 된다.

본 발명에 있어서 「고순도」란, 공정 d) 의 원료로서 사용하는 식 (Ⅰ) 의 화합물보다 순도가 향상되어 있는 것을 의미한다. 고순도의 식 (Ⅰ) 의 화합물로는, 예를 들어 순도가 90.0 중량％ 이상, 바람직하게는 97.0 중량％ 이상의 식 (Ⅰ) 의 화합물을 들 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에 있어서, 본 발명의 제조 방법은, 공정 f) 에서 얻어지는 고순도의 식 (Ⅰ) 의 화합물을 추가로 결정화하는 공정을 포함한다. 결정화에 있어서 사용되는 용매로는, 예를 들어 물, 알코올류 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 1-헥사놀), 에테르류 (예를 들어 테트라하이드로푸란, t-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디이소프로필에테르), 에스테르류 (예를 들어 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산헥실), 아미드류 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디부틸포름아미드), 할로겐화탄화수소 (예를 들어 1-클로로헥산), 탄화수소류 (예를 들어 n-프로필벤젠, 헥실벤젠, 헵탄, 톨루엔), 케톤류 (예를 들어 아세톤, 2-부타논, 2-헵타논), 아세토니트릴 및 디메틸술폭사이드에서 선택되는 용매, 또는 그 혼합액을 들 수 있다.

얻어진 식 (Ⅰ) 의 화합물은 재결정에 의해 추가로 정제하여도 된다. 재결정에 사용할 수 있는 용매로는, 예를 들어 물, 알코올류 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 또는 1-헥사놀), 에테르류 (예를 들어 테트라하이드로푸란, t-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 또는 디이소프로필에테르), 에스테르류 (예를 들어 아세트산에틸, 아세트산프로필 또는 아세트산헥실), 아미드류 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 N,N-디부틸포름아미드), 할로겐류 (예를 들어 1-클로로헥산), 탄화수소류 (예를 들어 n-프로필벤젠, 헥실벤젠, 헵탄 또는 톨루엔), 케톤류 (예를 들어 아세톤, 2-부타논, 2-헵타논), 아세토니트릴, 및 디메틸술폭사이드에서 선택되는 용매, 또는 2 이상의 상기 용매를 함유하는 혼합 용매 등을 들 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, n 이 0 이고, m 이 0 또는 1 이고, R² 는 C_1-4 알킬인 고순도의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 제조된다. 또한, 본 발명의 다른 양태에 있어서, n 이 0 이고, m 이 0 또는 1 이고, R² 는 C_1-4 알킬인 고순도의 식 (Ⅰ) 의 화합물의 결정이 제조된다.

상기 공정 d) ∼ f) 를 포함하는 본 발명의 제조 방법은, 조작이 번잡하고, 다량의 용매 및 흡착제가 필요한 칼럼 크로마토그래피 등의 정제 방법을 실시하지 않고, 고순도의 식 (Ⅰ) 의 화합물을 제조할 수 있어, 제조 방법의 효율화, 제조 비용 억제의 관점에서 유용하다. 또한, 의약품으로서 사용되는 화합물로부터 불순물을 효율적으로 제거하는 방법은 매우 중요하며, 본 발명의 제조 방법은 안전한 의약품을 안정적으로 제공하기 위해서도 유용하다.

본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 식 (Ⅳb) :

[화학식 13]

[식 중, R⁴¹, n, X², P¹, P², P³, P⁴, P⁵ 및 P⁶ 은 이미 정의한 바와 같다]

의 화합물이 제공된다. 당해 화합물은, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 합성 중간체로서 유용하다.

본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 식 (Ⅵ) :

[화학식 14]

의 화합물이 제공된다. 당해 화합물도 또한 식 (Ⅰ) 의 화합물의 합성 중간체로서 유용하다.

본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 식 (XI) :

[화학식 15]

의 화합물의 결정이 제공된다. 본 발명의 하나의 양태에 있어서, 당해 결정은 1 수화물이다. 여기서 1 수화물이란, 의약품이 통상 보존·사용되는 환경하 (온도, 상대 습도 등) 에서, 안정적으로 약 1 당량의 수분을 유지하는 결정이면 특별히 한정되지 않는다. 상기 측면의 하나의 양태에 있어서, 당해 결정은 아세트산나트륨 공(共)결정 또는 아세트산칼륨 공결정으로서 제공된다. 또한, 본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 고순도의 식 (XI) 의 화합물의 1 수화물 결정이 제공된다.

본 발명의 1 수화물 결정은, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 3.5 °, 6.9 °및 13.8 °부근, 구체적으로는 3.5 °, 6.9 °, 13.8 °, 16.0 °, 17.2 °및 18.4 °부근, 보다 구체적으로는 3.5 °, 6.9 °, 10.4 °, 13.8 °, 16.0 °, 17.2 °, 18.4 °, 20.8 °, 21.4 °및 24.4 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 아세트산나트륨 공결정은 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 4.9 °, 14.7 °, 16.0 °, 17.1 °및 19.6 °부근, 보다 구체적으로는 4.9 °, 8.7 °, 9.3 °, 11.9 °, 12.9 °, 14.7 °, 16.0 °, 17.1 °, 17.7 °, 19.6 °, 21.6 °및 22.0 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 아세트산칼륨 공결정은 분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 5.0 °, 15.1 °, 19.0 °, 20.1 °및 25.2 °부근, 보다 구체적으로는 5.0 °, 10.0 °, 10.4 °, 12.4 °, 14.5 °, 15.1 °, 19.0 °, 20.1 °, 21.4 °및 25.2 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 여기서, 분말 X 선 회절 패턴은 통상적인 방법에 의해 측정할 수 있다. 또한, 본 발명의 결정의 분말 X 선 회절 피크의 회절각의 값은, 측정 조건 및 시료 상태에 따라 오차가 예측된다. 예를 들어 ±0.2 정도의 오차가 예측된다.

본 발명의 1 수화물 결정은, 물, 메탄올과 물의 혼합 용매, 에탄올과 물의 혼합 용매, 아세톤과 물의 혼합 용매, 및 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합 용매 등의 용매로부터 결정화함으로써 얻을 수 있다. 당해 결정화는, 예를 들어 아세톤과 물의 혼합 용매를 사용하여 실시할 수 있고, 바람직하게는 아세톤과 물의 용적비는 아세톤 : 물 = 1 : 3.5 내지 1 : 7, 보다 바람직하게는 아세톤 : 물 = 1 : 4 내지 1 : 7 이다.

본 발명의 아세트산나트륨 공결정은, 예를 들어 메탄올, 이소프로판올, 1-헥사놀, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산헥실, 2-부타논, 2-헵타논, n-프로필벤젠, 헥실벤젠, 및 1-클로로헥산에서 선택되는 용매로부터, 또는 2 이상의 당해 용매의 혼합 용매로부터, 바람직하게는 메탄올과 이소프로판올의 혼합 용매로부터 결정화함으로써 얻을 수 있다. 본 발명의 아세트산칼륨 공결정은, 예를 들어 메탄올, 이소프로판올, 1-헥사놀, 아세토니트릴, 아세트산에틸, N,N-디부틸포름아미드, 아세톤 및 디이소프로필에테르에서 선택되는 용매로부터, 또는 2 이상의 당해 용매의 혼합 용매로부터, 바람직하게는 메탄올과 이소프로판올의 혼합 용매로부터 얻을 수 있다.

본 발명의 1 수화물 결정은, 일정 범위의 상대 습도하에서 함수량이 거의 일정해지는 성질을 가져, 제제 공정에서의 당해 화합물의 취급이 용이하다. 또한, 본 발명의 1 수화물 결정, 아세트산나트륨 공결정 및 아세트산칼륨 공결정은, 양호한 보존 안정성을 갖는 의약 제제를 제조하기 위해서 유용하다. 또한, 본 발명의 1 수화물 결정, 아세트산나트륨 공결정 및 아세트산칼륨 공결정은, 식 (XI) 의 화합물을 효율적으로 또한 고도로 정제하기 위해서 사용할 수 있고, 당해 화합물을 함유하는 의약품의 효율적인 제조의 관점에서도 유용하다.

도 1 은 시험예 1 에서 측정한 수분 흡착 등온선의 측정 결과의 일례이다.
도 2 는 시험예 5 의 측정 조건 1 로 측정한 1 수화물 결정의 분말 X 선 회절의 측정 결과의 일례이다.
도 3 은 시험예 5 의 측정 조건 2 로 측정한 1 수화물 결정의 분말 X 선 회절의 측정 결과의 일례이다.
도 4 는 시험예 5 에서 측정한 아모르퍼스체의 분말 X 선 회절의 측정 결과의 일례이다.
도 5 는 시험예 5 에서 측정한 아세트산나트륨 공결정의 분말 X 선 회절의 측정 결과의 일례이다.
도 6 은 시험예 5 에서 측정한 아세트산칼륨 공결정의 분말 X 선 회절의 측정 결과의 일례이다.

실시예

이하 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

NMR 은 핵자기 공명 장치 JNM-ECP-500 (JEOL 제조), 또는 JNM-ECP-400 (JEOL 제조) 을 사용하여 측정하였다. 질량 분석은 질량 분석 장치 LCT Premier XE (Waters 제조) 를 사용하여 측정하였다. 분취 고속 액체 크로마토그래피는 디엘 사이언스 분취 시스템을 사용하였다. 고속 액체 크로마토그래피는 Agilent 1100 (Agilent 제조) 을 사용하였다. 수분 측정은 KF 분석 장치 형식 KF-100 (미량 수분 측정 장치 미츠비시 화학사 제조) 을 사용하였다. 또한, 생성물을 정제 없이 다음 공정에 사용하는 경우에는, 생성물의 일부를 취하거나, 또는 별도로 동일한 수법에 의해 조제한 생성물을 적절히 정제하고, 그 후에 NMR 을 측정하였다.

[실시예 1] 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 합성

공정 1 : 3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-트리메틸실릴옥시메틸-테트라하이드로피란-2-온의 합성

[화학식 16]

D-(+)-글루코노-1,5-락톤 (7.88 ㎏), N-메틸모르폴린 (35.8 ㎏) 의 테트라하이드로푸란 (70 ㎏) 용액에 트리메틸실릴클로라이드 (29.1 ㎏) 를 40 ℃ 이하에서 첨가한 후, 30 ∼ 40 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 이 액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 (34 ㎏) 및 물 (39 ㎏) 을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이 유기층을 5 ％ 인산2수소나트륨 수용액 (39.56 ㎏) 으로 2 회, 물 (39 ㎏) 로 1 회 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 유상물 (油狀物) 로서 얻었다. 생성물은 추가로 정제하지 않고 이하의 공정 3 에 사용하였다.

공정 2 : 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠의 합성

[화학식 17]

질소 분위기하, 2,4-디브로모벤질알코올 (40 g, 0.15 ㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (300 ㎖) 에 2-메톡시프로펜 (144 ㎖, 1.5 ㏖) 을 실온에서 첨가한 후, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 0 ℃ 에서 p-톨루엔술폰산피리디늄 (75 ㎎, 0.30 m㏖) 을 첨가하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 계속해서, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 유상물로서 정량적으로 얻었다. 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.

공정 3 : 2,3,4,5-테트라키스(트리메틸실릴옥시)-6-트리메틸실릴옥시메틸-2-(5-(4-에틸페닐)하이드록시메틸-2-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)페닐)테트라하이드로피란의 합성

[화학식 18]

질소 분위기하, 전공정에서 얻어진 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠 (70 g, 207 m㏖) 을 톨루엔 (700 ㎖) 및 t-부틸메틸에테르 (70 ㎖) 에 용해시키고, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.65 M, 138 ㎖, 227 m㏖) 을 0 ℃ 에서 30 분간 적하하였다. 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반한 후, 이 용액을 3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-트리메틸실릴옥시메틸-테트라하이드로피란-2-온 (실시예 1, 108 g, 217 ㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (507 ㎖) 에 -78 ℃ 에서 적하하고, 동온에서 2 시간 교반하였다. 이 용액에 트리에틸아민 (5.8 ㎖, 41 m㏖), 트리메틸실릴클로라이드 (29.6 ㎖, 232 m㏖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 승온시켜 1 시간 교반하여, 2,3,4,5-테트라키스(트리메틸실릴옥시)-6-트리메틸실릴옥시메틸-2-(5-브로모-2-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)페닐)테트라하이드로피란을 함유하는 용액을 얻었다.

얻어진 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.65 M, 263 ㎖, 434 m㏖) 을 적하하고, 동온에서 30 분 교반하였다. 4-에틸벤즈알데히드 (62 ㎖, 455 m㏖) 를 -78 ℃ 에서 적하하고, 동온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 수세 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 함유하는 생성물을 유상물로서 얻었다 (238 g). 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.

얻어진 유상물의 일부를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; Inertsil ODS-3, 20 ㎜ I.D. × 250 ㎜ ; 아세토니트릴, 30 ㎖/분) 에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 4 종류의 디아스테레오머 (각 2 종류의 디아스테레오머를 함유하는 2 개의 혼합물) 로서 얻었다.

디아스테레오머 1 및 2 의 혼합물 :

디아스테레오머 3 및 4 의 혼합물 :

공정 4 : 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)하이드록시메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 합성

[화학식 19]

질소 분위기하, 전공정에서 얻어진 2,3,4,5-테트라키스(트리메틸실릴옥시)-6-트리메틸실릴옥시메틸-2-(5-(4-에틸페닐)하이드록시메틸-2-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)페닐)테트라하이드로피란을 함유하는 유상물 (238 g) 을 아세토니트릴 (693 ㎖) 에 용해시키고, 물 (37 ㎖) 및 1 N HCl 수용액 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (693 ㎖) 및 n-헵탄 (693 ㎖) 을 첨가하고, 수층을 분리하였다. 수층을 또한 n-헵탄 (693 ㎖) 으로 2 회 세정 후, 감압하에 물을 증류 제거하여, 물 및 표제 화합물 (디아스테레오머 혼합물) 을 함유하는 유상물을 얻었다 (187 g). 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.

공정 5 : 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스 (미정제 생성물) 의 합성

[화학식 20]

전공정에서 얻은 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)하이드록시메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스를 함유하는 유상물 (187 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (693 ㎖) 용액에 5 ％ Pd/C (26 g, 6.2 m㏖, 함수율 53 ％) 를 첨가하고, 수소 분위기하에서 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 함유하는 유상물을 얻었다 (59 g). 얻어진 화합물의 순도를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 면적의 비로서 산출한 결과, 85.7 ％ 였다. 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.

고속 액체 크로마토그래피의 측정 조건 :

칼럼 : Cadenza CD-C18 50 mm P/NCD032

이동상 : A 액 : H₂O, B 액 : MeCN

그라디언트 조작 : B 액 : 5 ％ 에서 100 ％ (6 분간), 100 ％ (2 분간)

유속 : 매분 1.0 ㎖

온도 : 35.0 ℃

검출 파장 : 210 ㎚

공정 6 : 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노오스의 합성

[화학식 21]

질소 분위기하, 전공정에서 얻어진 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스를 함유하는 유상물 (59 g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (175 g, 1436 m㏖) 의 아세토니트릴 (1040 ㎖) 용액에 클로로포름산메틸 (95 ㎖, 1231 m㏖) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 실온까지 승온시키면서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산이소프로필로 추출하였다. 유기층을 3 ％ 황산수소칼륨 수용액-20 ％ 염화나트륨 수용액으로 3 회 세정, 20 ％ 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 에탄올 (943 ㎖) 을 첨가하고, 75 ℃ 로 가열하여 잔류물을 용해시켰다. 60 ℃ 로 냉각시키고, 표제 화합물의 종자 결정을 첨가한 후, 실온으로 냉각시키고, 1 시간 교반하였다. 고체 석출을 확인 후, 물 (472 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하고, 물 및 에탄올 (1 : 1) 의 혼합 용매로 세정 후 감압하에 건조시켜, 표제 화합물 (94 g) 을 얻었다. 얻어진 표제 화합물 (91 g) 에 다시 에탄올 (1092 ㎖) 을 첨가하고, 75 ℃ 로 가열하여 용해시켰다. 60 ℃ 로 냉각시키고, 표제 화합물의 종자 결정을 첨가한 후, 실온으로 냉각시켜 1 시간 교반하였다. 고체 석출을 확인 후, 물 (360 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하고, 물 및 에탄올 (1 : 1) 의 혼합 용매로 세정 후 감압하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다 [83 g, 공정 3 에서 사용한 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠으로부터의 통산 수율 68 ％].

또한, 공정 6 과는 별도로, 종자 결정을 사용하지 않은 것을 제외하고 공정 6 과 동일한 방법을 실시한 결과, 표제의 화합물을 결정으로서 얻었다.

공정 7 : 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 합성

[화학식 22]

1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노오스 (습성 분말 8.92 ㎏, 건조 분말 환산 8.00 ㎏) 의 1,2-디메톡시에탄 (28 ㎏) 용액에 수산화나트륨 수용액 (4 ㏖/ℓ, 30.02 ㎏) 을 20 ℃ 에서 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 이 혼합물에 물 (8.0 ㎏) 을 첨가하여 분액한 후에, 유기층에 25 ％ 염화나트륨 수용액 (40 ㎏) 및 아세트산에틸 (36 ㎏) 을 첨가하였다. 취출한 유기층을 25 ％ 염화나트륨 수용액 (40 ㎏) 으로 세정하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물의 순도를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 면적의 비로서 산출한 결과, 98.7 ％ 였다. 이 잔류물에 아세톤 (32.0 ㎏) 및 물 (0.8 ㎏) 을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 아세톤 (11.7 ㎏) 및 물 (15.8 ㎏) 을 첨가하여 용해시키고, 용액을 5 ℃ 이하로 냉각시켰다. 이 용액에 물 (64 ㎏) 을 10 ℃ 이하에서 첨가하고, 10 ℃ 이하에서 1 시간 교반한 후, 얻어진 결정을 원심 분리하고, 아세톤 (1.3 ㎏) 과 물 (8.0 ㎏) 의 혼합액으로 세정하였다. 이 습성 분말을 통기 온도 13 ∼ 16 ℃, 상대 습도 24 ∼ 33 ％ 의 조건하에서 8 시간 통기 건조시켜, 표제의 화합물 (3.94 ㎏) 을 1 수화물 결정 (수분량 : 4.502 ％) 으로서 얻었다. 얻어진 화합물의 순도를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 면적의 비로서 산출한 결과, 99.1 ％ 였다.

고속 액체 크로마토그래피 측정 조건 :

칼럼 : Capcell pack ODS UG-120 (4.6 ㎜ I.D. × 150 ㎜, 3 ㎛, 시세이도 제조)

이동상 : A 액 : H₂O, B 액 : MeCN

이동상의 송액 : A 액 및 B 액의 혼합비를 다음과 같이 바꾸어 농도 구배 제어하였다.

유속 : 매분 1.0 ㎖

온도 : 25.0 ℃

검출 파장 : 220 ㎚

수분량의 측정 방법 :

분석법 : 전량 적정법

KF 분석 장치 : 미량 수분 측정 장치 미츠비시 화학사 제조 형식 KF-100

양극액 : 아쿠아미크론 AX (미츠비시 화학 제조)

음극액 : 아쿠아미크론 CXU (미츠비시 화학 제조)

[실시예 2] 2,3,4,5-테트라키스(트리메틸실릴옥시)-6-트리메틸실릴옥시메틸-2-(5-브로모-2-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)페닐)테트라하이드로피란의 합성

[화학식 23]

실시예 1 의 공정 3 의 조작에 따라, 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠을 n-부틸리튬의 헥산 용액, 3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-트리메틸실릴옥시메틸-테트라하이드로피란-2-온, 트리에틸아민 및 트리메틸실릴클로라이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 후처리에 제공하고, 얻어진 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; Inertsil ODS-3, 20 ㎜ I.D. × 250 ㎜ ; 아세토니트릴, 30 ㎖/분) 에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 2 종류의 디아스테레오머로서 단리시켰다.

디아스테레오머 5 :

디아스테레오머 6 :

[실시예 3] 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-피발로일-β-D-글루코피라노오스의 합성

[화학식 24]

1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 1 수화물 (3.95 g, 9.77 m㏖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (8.36 g, 68.4 m㏖) 의 디클로로메탄 (40 ㎖) 용액에, 빙랭하, 염화피발로일 (7.8 ㎖, 63.5 m㏖) 을 적하한 후, 실온에서 약 24 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고 헥산으로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 150 g, 헥산 : 아세트산에틸 = 20 : 1 ∼ 10 : 1) 로 정제하여, 유상의 잔류물 (7.74 g) 을 얻었다. 잔류물 (500 ㎎) 을 이소프로판올 (4 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 물 (1.5 ㎖), 이소프로판올 (1 ㎖) 을 순차로 첨가하여 1 시간 교반하였다. 물 (0.5 ㎖) 을 추가하여 1 시간 교반하고, 추가로 0 ℃ 에서 1 시간 교반 후, 석출한 결정을 여과 채취하여 물 및 이소프로판올 (1 : 1) 의 혼합액 (4 ㎖) 으로 세정 후 건조시켜, 표제의 화합물 (403 ㎎) 을 얻었다.

[실시예 4] 3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-트리메틸실릴옥시메틸-테트라하이드로피란-2-온의 합성

[화학식 25]

D-(+)-글루코노-1,5-락톤 (21.6 ㎏) 및 N-메틸모르폴린 (98.2 ㎏) 의 테트라하이드로푸란 (192 ㎏) 용액에 트리메틸실릴클로라이드 (79.1 ㎏) 를 40 ℃ 이하에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30 ∼ 40 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 17 ℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 (93.6 ㎏) 및 물 (109 ㎏) 을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 이 유기층을 5 ％ 인산2수소나트륨 수용액 (108 ㎏) 으로 2 회, 물 (108 ㎏) 로 1 회 세정하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물에 테트라하이드로푸란 (154 ㎏) 을 첨가하여 용매를 감압하에 증류 제거한 후에, 다시 테트라하이드로푸란 (154 ㎏) 을 첨가하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (253 ㎏) 에 용해시켜, 표제의 화합물을 테트라하이드로푸란 용액으로서 얻었다. 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 면적비로부터 순도를 산출한 결과, 순도 99.0 ％ (변환율 99.1 ％) 였다.

고속 액체 크로마토그래피 측정 조건

칼럼 : YMC-Pack ODS-AM 4.6 ㎜ I.D. × 150 ㎜, 3 ㎛ (와이엠시)

이동상 : A 액 : 2 mM AcONH₄/H₂O, B 액 : 50 ％ (v/v) MeCN/MeOH

그라디언트 조작 : B 액 : 50 ％ 에서부터 95 ％ (15 분간), 95 ％ 홀드 (15 분간), 95 ％ 에서부터 100 ％ (5 분간) 100 ％ (15 분간)

유속 : 1.0 ㎖/분

칼럼 온도 : 40 ℃

검출 파장 : 200 ㎚

[실시예 5] 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 합성

공정 1 : 2,3,4,5-테트라키스(트리메틸실릴옥시)-6-트리메틸실릴옥시메틸-2-(5-(4-에틸페닐)하이드록시메틸-2-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)페닐)테트라하이드로피란의 합성

[화학식 26]

아르곤 분위기하, 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠 (277 g, 820 m㏖) 을 톨루엔 (2616 ㎖) 및 t-부틸메틸에테르 (262 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.54 M, 426 ㎖, 656 m㏖) 을 -10 ℃ 에서 적하하고, -10 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 이어서, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.54 M, 160 ㎖, 246 m㏖) 을 -10 ℃ 에서 적하하고, -10 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 할로겐 금속 교환 반응의 위치 선택성을 확인하기 위해서, 반응 혼합물로부터 일부 소량을 취하여, 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 함유되는 4-브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠과 2-브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠의 비를 HPLC 의 면적비로부터 산출한 결과, 53 : 1 이었다 (변환율 98 ％).

얻어진 반응 혼합물을 -48 ℃ 까지 냉각시킨 후, -77 ℃ 로 냉각시킨 3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-트리메틸실릴옥시메틸-테트라하이드로피란-2-온 (402 g, 862 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (2012 ㎖) 중의 용액에 적하하고, -70 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 이 용액에 트리에틸아민 (24 ㎖, 172 m㏖), 트리메틸실릴클로라이드 (98 g, 903 m㏖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 승온시켜, 2,3,4,5-테트라키스(트리메틸실릴옥시)-6-트리메틸실릴옥시메틸-2-(5-브로모-2-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)페닐)테트라하이드로피란을 함유하는 용액을 얻었다. 이 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.54 M, 1119 ㎖, 1724 m㏖) 을 동온에서 적하하고, 1 시간 교반하였다. 4-에틸벤즈알데히드 (242 g, 1806 m㏖) 를 -78 ℃ 에서 적하하고, 동온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ％ 염화암모늄 수용액에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 수세 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 함유하는 유상물을 얻었다 (879 g). 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.

고속 액체 크로마토그래피 측정 조건

칼럼 : Ascentis Express C18, 3.0 ㎜ I.D. × 100 ㎜, 2.7 ㎛ (Supelco)

이동상 : A 액 : 2 mM AcONH₄ 수용액, B 액 : MeCN

그라디언트 조작 : B 액 : 30 ％ 에서부터 98 ％ (25 분간), 98 ％ (5 분간)

유속 : 매분 1.0 ㎖

온도 : 40 ℃

검출 파장 : 210 ㎚

공정 2 : 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)하이드록시메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 합성

[화학식 27]

질소 분위기하, 전공정에서 얻어진 2,3,4,5-테트라키스(트리메틸실릴옥시)-6-트리메틸실릴옥시메틸-2-(5-(4-에틸페닐)하이드록시메틸-2-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)페닐)테트라하이드로피란을 함유하는 유상물 중 628 g 을 테트라하이드로푸란 (991 ㎖) 에 용해시키고, 물 (63 ㎖) 및 1 N HCl 용액 (23 ㎖) 을 첨가하고, 28 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 (3.8 ㎖, 25.8 m㏖) 을 첨가한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 물 (198 ㎖) 및 1,2-디메톡시에탄 (396 ㎖) 을 첨가하고, 층을 분리하여, 수층을 n-헵탄 (595 ㎖) 으로 세정하였다. 수층에 물 (99 ㎖) 및 1,2-디메톡시에탄 (198 ㎖) 을 첨가하고, n-헵탄 (595 ㎖) 으로 세정 후, 수층을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 1,2-디메톡시에탄 (793 ㎖) 을 첨가하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물을 함유하는 유상물 (247 g) 로서 얻었다. 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.

공정 3 : 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 합성

[화학식 28]

전공정에서 얻은 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)하이드록시메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스를 함유하는 유상물 중 125 g 을 1,2-디메톡시에탄 (400 ㎖) 에 용해시키고, 물 (150 ㎖) 및 5 ％ Pd/C (함수율 50 ％, 19 g, 4.5 m㏖) 를 첨가하고, 수소 분위기하에서 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 후, 잔류물을 1,2-디메톡시에탄 (250 ㎖) 및 물 (250 ㎖) 의 혼합 용매로 세정하고, 세정액을 여과액에 첨가하였다. 이 혼합액에 1,2-디메톡시에탄 (500 ㎖) 을 첨가한 후, n-헵탄 (1000 ㎖) 으로 2 회 세정하였다. 수층에 아세트산에틸 (500 ㎖) 및 25 ％ 염화나트륨 수용액 (600 g) 을 첨가하고, 생성물을 유기층에 추출하였다. 유기층을 15 ％ 염화나트륨 수용액 (600 g) 으로 세정하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세톤 (500 ㎖) 을 첨가하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 표제 화합물을 함유하는 생성물 (106 g) 을 얻었다. 얻어진 화합물의 순도를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 면적의 비로서 산출한 결과, 93.9 ％ 였다. 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.

고속 액체 크로마토그래피 측정 조건

칼럼 : Atlantis dC18, 4.6 ㎜ I.D. × 75 ㎜, 3 ㎛ (Waters)

이동상 : A 액 : H₂O, B 액 : MeCN

그라디언트 조작 : B 액 : 2 ％ 에서부터 20 ％ (3 분간), 20 ％ 에서부터 28 ％ (5 분간), 28 ％ (12 분간), 28 ％ 에서부터 100 ％ (7 분간), 100 ％ (8 분간)

유속 : 매분 1.2 ㎖

온도 : 35 ℃

검출 조건 : 210 ㎚

공정 4 : 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노오스의 합성

[화학식 29]

전공정에서 얻은 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스 (106 g) 및 1-메틸이미다졸 (318 ㎖, 3994 m㏖) 을 아세톤 (400 ㎖) 에 용해시켰다. 질소 분위기하, 클로로포름산메틸 (182 ㎖, 2367 m㏖) 을 당해 용액에 15 ℃ 에서 적하하고, 18 ℃ 까지 승온시키면서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (800 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (800 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 10 ％ 황산수소칼륨-5 ％ 염화나트륨 수용액 (800 ㎖) 으로 세정하였다. 계속해서 유기층을 20 ％ 염화나트륨 수용액 (800 ㎖) 으로 2 회 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 에탄올 (1200 ㎖), t-부틸메틸에테르 (200 ㎖) 및 2-프로판올 (130 ㎖) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 74 ℃ 로 가열하여 잔류물을 용해시킨 후, 55 ℃ 로 냉각시켜 1 시간 교반하였다. 고체 석출을 확인 후, 55 ℃ 에서 25 ℃ 까지 1.5 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 2-프로판올 (270 ㎖) 을 첨가하고, 25 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하고, 에탄올 : 2-프로판올 (3 : 1) 의 혼합 용매 (300 ㎖) 로 세정하였다. 계속해서, 에탄올 : 물 (1 : 1) 의 혼합 용매 (300 ㎖) 로 세정하여, 표제 화합물을 습성 분말 (122 g, 건조 감량 14 ％, 건조 분말 환산 104 g, 공정 1 에서 사용한 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠으로부터의 통산 수율 57 ％) 로서 얻었다.

공정 5 : 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 합성

[화학식 30]

질소 분위기하, 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노오스 (습성 분말 96 g, 건조 분말 환산 82 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (328 ㎖) 용액에 4 N 수산화나트륨 수용액 (265 ㎖, 1060 m㏖) 을 40 ℃ 에서 적하한 후, 40 ℃ 에서 4.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (82 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 계속해서, 18 ％ 인산2수소나트륨 2 수화물-12 ％ 인산수소2나트륨 12 수화물 수용액 (410 ㎖) 으로 유기층을 세정 후, 아세트산에틸 (410 ㎖) 을 첨가하였다. 유기층을 25 ％ 염화나트륨 수용액 (410 ㎖) 으로 2 회 세정 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 아세톤 (410 ㎖) 및 물 (8.2 ㎖) 을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세톤 (164 ㎖) 및 물 (655 ㎖) 을 첨가하고, 28 ℃ 로 승온시켜 잔류물을 용해시켰다. 25 ℃ 로 냉각시키고, 표제 화합물의 종자 결정 (82 ㎎) 을 첨가한 후, 25 ℃ 에서 20 ℃ 까지 24 분에 걸쳐 냉각시키고, 20 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 고체 석출을 확인한 후, 25 ℃ 로 승온시키고, 25 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 계속해서, 25 ℃ 에서 -5 ℃ 까지 2.4 시간에 걸쳐 냉각시키고, 결정을 여과하였다. 얻어진 결정에 물 (246 ㎖) 을 첨가하고, 4 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 결정을 여과하였다. 얻어진 습성 분말을 감압하에서 20 분간 건조 (압력 : 1 hPa, 외온도 : 20 ∼ 25 ℃) 시켜 습성 분말 수분량이 8.249 ％ 가 된 후에, 계속해서 감압하에서 30 분간 건조 (압력 : 25 hPa, 외온도 : 20 ∼ 25 ℃) 시켜, 표제의 화합물 (44 g, 수율 82 ％) 을 1 수화물 결정 (수분량 : 4.470 ％) 으로서 얻었다. 얻어진 화합물의 순도를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 면적의 비로서 산출한 결과, 99.9 ％ 였다.

수분량의 측정 방법 :

분석법 : 전량 적정법

양극액 : 아쿠아미크론 AX (미츠비시 화학 제조)

음극액 : 아쿠아미크론 CXU (미츠비시 화학 제조)

실시예 5 공정 5 에서 사용한 종자 결정은, 이하의 방법에 의해 얻은 결정의 일부를 사용하였다.

1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스 (180.4 g) 에 물 (250 ㎖) 및 아세톤 (250 ㎖) 을 첨가하고, 25 ℃ 에서 용해시킨 후, 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 이 여과액에 물 (326 ㎖) 과 아세톤 (326 ㎖) 의 혼합액을 첨가한 후, 4 ℃ 로 냉각시켜, 물 (2.31 ℓ) 을 11 ℃ 이하에서 첨가하면서 교반하여 석출물을 얻었다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 회수한 후, 물 (289 ㎖) 과 아세톤 (59 ㎖) 의 혼합액으로 세정하고, 통기 건조시켜 결정 (160.7 g) 을 취득하였다.

고속 액체 크로마토그래피 측정 조건

칼럼 : ZORBAX Eclipse XDB-C18, 4.6 ㎜ I.D. × 50 ㎜, 1.8 ㎛ (Agilent)

이동상 : A 액 : H₂O, B 액 : MeOH

그라디언트 조작 : B 액 : 40 ％ 에서부터 60 ％ (11.5 분간), 60 ％ 에서부터 80 ％ (7 분간), 80 ％ 에서부터 95 ％ (4 분간), 95 ％ (5 분간)

유속 : 매분 1.0 ㎖

온도 : 50 ℃

검출 파장 : 220 ㎚

[실시예 6] 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠의 할로겐 금속 교환 반응

이하의 조건 (조건 1 ∼ 4) 에 있어서 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠의 할로겐 금속 교환 반응을 실시하고, 반응의 위치 선택성을 생성물의 ¹H-NMR 분석에 의해 확인하였다.

조건 1 : 질소 분위기하, 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠 (500 ㎎, 1.48 m㏖) 을 톨루엔 (3.65 ㎖) 및 t-부틸메틸에테르 (0.35 ㎖) 에 용해시키고, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6 M, 1.01 ㎖, 1.62 m㏖) 을 0 ℃ 에서 3 분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 첨가 종료 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 4-브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠 (이하, 4-브로모체라고도 한다) 및 2-브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠 (이하, 2-브로모체라고도 한다) 을 함유하는 생성물을 유상물로서 얻었다 (376 ㎎). 생성물의 ¹H-NMR 분석으로부터, 벤질 위치 프로톤의 피크 (4-브로모체 : δ4.43, 2-브로모체 : δ4.55) 의 적분비로부터 존재비를 산출한 결과 4-브로모체 : 2-브로모체 = 16 : 1 이었다.

4- 브로모 -1-(1- 메톡시 -1- 메틸에톡시메틸 )벤젠 :

2-브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠 :

조건 2 : 질소 분위기하, 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠 (500 ㎎, 1.48 m㏖) 을 톨루엔 (3.65 ㎖) 및 t-부틸메틸에테르 (0.35 ㎖) 에 용해시키고, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6 M, 1.01 ㎖, 1.62 m㏖) 을 0 ℃ 에서 3 분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 톨루엔 (1.1 ㎖) 및 t-부틸메틸에테르 (0.11 ㎖) 중의 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠 (150 ㎎, 0.44 m㏖) 의 용액을 반응 혼합물에 적하하여 첨가하였다. 적하 종료 후, 0 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-브로모체 및 2-브로모체를 함유하는 생성물을 유상물로서 얻었다 (458 ㎎). 생성물의 ¹H-NMR 분석으로부터, 벤질 위치 프로톤의 피크의 적분비로부터 4-브로모체 및 2-브로모체의 존재비를 산출한 결과 4-브로모체 : 2-브로모체 = 220 : 1 이었다.

조건 3 : 질소 분위기하, 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠 (150 ㎎, 0.44 m㏖) 을 톨루엔 (1.1 ㎖), t-부틸메틸에테르 (0.11 ㎖) 에 용해시키고, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6 M, 0.3 ㎖, 0.48 m㏖) 을 0 ℃ 에서 3 분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 적하 종료 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-브로모체 및 2-브로모체를 함유하는 생성물을 유상물로서 얻었다 (108 ㎎). 생성물의 ¹H-NMR 을 분석하여, 벤질 위치 프로톤 피크의 적분비로부터 4-브로모체 및 2-브로모체의 존재비를 산출한 결과 4-브로모체 : 2-브로모체 = 16 : 1 이었다.

조건 4 : 질소 분위기하, 2,4-디브로모-1-(1-메톡시-1-메틸에톡시메틸)벤젠 (500 ㎎, 1.48 m㏖) 을 톨루엔 (3.65 ㎖), t-부틸메틸에테르 (0.35 ㎖) 에 용해시키고, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6 M, 1.01 ㎖, 1.62 m㏖) 을 0 ℃ 에서 30 분에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-브로모체 및 2-브로모체를 함유하는 생성물을 유상물로서 얻었다 (373 ㎎). 생성물의 ¹H-NMR 분석으로부터, 벤질 위치 프로톤 피크의 적분비로부터 4-브로모체 및 2-브로모체의 존재비를 산출한 결과 4-브로모체 : 2-브로모체 = 40 : 1 이었다.

[실시예 7] 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 합성

1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노오스 (습성 분말 88.2 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (285 ㎖) 용액에 수산화나트륨 수용액 (5 M, 285 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액에 황산 수용액 (1 M, 713 ㎖) 을 첨가한 후, 추가로 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (500 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (1000 ㎖) 으로 세정하고, 또한 무수 황산나트륨 (250 g) 으로 건조 후, 감압하에서 용매를 대략 절반량 증류 제거하여, 석출된 생성물을 결정성 분말로서 얻었다 (10.3 g). 얻어진 결정성 분말의 일부 (4 ㎎) 를 디메틸술폭사이드 (0.02 ㎖) 에 용해시키고, 당해 용액을 -20 ℃ 에서 2 일간 동결 건조시키고, 디메틸술폭사이드를 제거하였다. 잔류물에 물 (0.02 ㎖) 을 첨가한 후, 매우 소량의 상기 결정성 분말을 종자 결정으로서 첨가하고, 실온에서 10 일간 진탕 교반 (100 rpm, TAITEC 사 제조 DOUBLE SHAKER NR-3) 하여, 표제의 화합물을 결정으로서 얻었다. 얻어진 결정의 분말 X 선 회절을 측정하고, 피크가 시험예 5 에서 측정한 1 수화물의 회절 패턴과 동일한 회절각 (2θ) 에서 관측된 것에 의해, 당해 결정이 1 수화물인 것을 확인하였다.

[실시예 8] 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스아세트산나트륨 공결정의 조제

1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 1 수화물 결정 (200 ㎎) 과 아세트산나트륨 (40 ㎎) 을 메탄올 (1 ㎖) 에 80 ℃ 에서 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 이소프로판올 (2 ㎖) 을 첨가하였다. 감압하에 용매 (약 2 ㎖) 를 증류 제거한 후, 표제의 공결정의 종자 결정을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 이소프로판올 (4 ㎖) 로 세정 후 건조시켜, 표제의 공결정 (융점 약 162 ℃) 을 얻었다. 공결정의 ¹H-NMR [(CD₃)₂SO] 분석으로부터, 표제의 화합물의 에틸기의 CH₃ 의 프로톤 (δ1.12-1.16 (3H, t)) 의 피크와 아세트산나트륨의 CH₃ (δ1.56 (3H, s)) 의 적분비로부터 존재비를 산출한 결과 1 : 1 의 공결정이었다.

상기 조제에 있어서 사용한 종자 결정은, 이하의 방법에 의해 입수하였다. 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 1 수화물 결정 (8 ㎎) 과 아세트산나트륨 (2 ㎎) 을 메탄올 (0.1 ㎖) 에 80 ℃ 에서 용해시켰다. 당해 용액으로부터 80 ℃ 에서 용매를 완전하게 증발시켜 목적으로 하는 결정성 물질을 얻었다.

융점의 측정 방법 :

분석법 : 시차 주사 열량 측정 (DSC)

장치 : DSC6200R 에스아이아이·나노테크놀로지사 제조

주사 속도 : 10 ℃/분

주사 범위 : 30 ∼ 210 ℃

시료량 : 3 ∼ 4 ㎎

[실시예 9] 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스아세트산칼륨 공결정의 조제

1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 1 수화물 결정 (200 ㎎) 과 아세트산칼륨 (48 ㎎) 을 메탄올 (1 ㎖) 에 80 ℃ 에서 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 이소프로판올 (2 ㎖) 을 첨가하였다. 감압하에 용매 (약 2 ㎖) 를 증류 제거한 후, 표제의 공결정의 종자 결정을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 이소프로판올 (4 ㎖) 로 세정 후 건조시켜, 표제의 공결정 (융점 약 176 ℃) 을 얻었다. 공결정의 ¹H-NMR [(CD₃)₂SO] 분석으로부터, 표제의 화합물의 에틸기의 CH₃ 의 프로톤 (δ1.13-1.16 (3H, t)) 의 피크와 아세트산칼륨의 CH₃ (δ1.53 (3H, s)) 의 적분비로부터 존재비를 산출한 결과 1 : 1 의 공결정이었다.

상기 조제에 있어서 사용한 종자 결정은, 이하의 방법에 의해 입수하였다. 1,1-안하이드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노오스의 1 수화물 결정 (8 ㎎) 과 아세트산칼륨 (2 ㎎) 을 메탄올 (0.1 ㎖) 에 80 ℃ 에서 용해시켰다. 당해 용액으로부터 80 ℃ 에서 용매를 완전하게 증발시켜 목적으로 하는 결정성 물질을 얻었다. 융점은 실시예 7 과 동일한 방법으로 측정하였다.

[시험예 1] 1 수화물 결정의 수분 흡착 등온선의 측정

식 (XI) :

[화학식 31]

의 화합물의 1 수화물 결정에 대하여, 수분 흡착 등온선을 동적 수분 흡착 등온 장치 : DVS-1 (Surface Measurement Systems) 를 사용하여 이하와 같이 측정하였다.

샘플 팬에 분쇄된 상기 화합물의 1 수화물 결정 (약 10 ㎎, 수분량 4.5 ％) 을 정밀하게 칭량하여 넣어 측정 시료로 하였다. 빈 샘플 팬을 대조 시료로 하였다. 측정 시료 및 대조 시료를 장치에 세트하고, 25 ℃ 부근의 일정 온도에서, 90 ％, 80 ％, 70 ％, 60 ％, 50 ％, 40 ％, 30 ％, 20 ％, 10 ％ 및 0 ％ 의 순서로 상대 습도 (RH) 를 변화시켜, 측정 시료의 질량 변화를 측정하였다. 측정 결과를 도 1 에 나타낸다. 식 (XI) 의 화합물은 상대 습도 10 ∼ 90 ％ 의 범위에서, 1 수화물로 안정적으로 존재하는 것이 확인되었다.

[시험예 2] 1 수화물 결정의 보존 안정성 시험

본 발명의 식 (XI) 의 화합물의 1 수화물 결정 및 당해 화합물의 아모르퍼스를 사용하여 보존 안정성 시험을 실시하였다. 식 (XI) 의 화합물의 1 수화물 결정은, 실시예 1 의 공정 7 에 기재된 방법에 준하여 제조하였다. 식 (XI) 의 화합물의 아모르퍼스는 이하의 방법으로 제조하였다. 당해 화합물의 1 수화물 결정 (15 g) 을 핫 스테이지 상에서 가열하고, 융해 후, 조습 데시케이터 (25 ℃/dry) 내에서 실온에서 방랭시켜, 고화된 것을 막자사발로 분쇄함으로써 얻은 것을 시료로서 사용하였다. 각 시료를 25 ℃ 및 40 ℃ 로 설정한 항온조에 보존하고, 1 개월 후, 3 개월 후 및 6 개월 후에 시료의 순도를 확인하였다.

순도 확인은 이하의 순서로 실시하였다. 시료 (약 6 ㎎) 를 칭량하여 넣고, 물/메탄올 혼액 (1 : 1) 에 용해시켜 정확하게 10 ㎖ 로 하여 시료 용액으로 하였다. 조제한 각 용액 (10 ㎕) 을 이하의 조건의 HPLC 분석에 제공하여, 불순물 총량을 이하의 식에 따라 산출하였다.

[화학식 32]

HPLC 측정 조건

사용 기기 : 2695 Separations Module (Waters 제조), 2487 Dual λ Absorbance Detector (Waters 제조) 또는 996 Photodiode Array Detector (Waters 제조)

칼럼 : YMC-Pack ODS-AM AM-302-3, 내경 4.6 ㎜ × 길이 15 ㎝, 입자 직경 3 ㎛ (YMC 제조)

용출액 : A 액 = 메탄올, B 액 = 물

그라디언트 조작 : A 액 : 55 ％ (15 분간), A 액 55 ％ 에서부터 100 ％ (10 분간), 100 ％ (5 분간)

유량 : 1.0 ㎖/분

검출 파장 : 220 ㎚

샘플 쿨러 온도 : 5 ℃

면적 측정 범위 : 용액 주입 후 30 분간

결과를 표 2 에 나타낸다. 25 ℃ 및 40 ℃ 중 어느 것에 있어서도, 아모르퍼스의 불순물 총량은 시간 경과적으로 증가한 반면, 25 ℃ 및 40 ℃ 중 어느 것에 있어서도 1 수화물 결정의 불순물 총량은 6 개월간 거의 일정하였다.

[시험예 3] 아세트산나트륨 공결정의 보존 안정성 시험

본 발명의 식 (XI) 의 화합물의 아세트산나트륨 공결정을 사용하여 보존 안정성 시험을 시험예 2 의 방법에 준하여 실시하였다. 식 (XI) 의 화합물의 아세트산나트륨 공결정은, 실시예 5 에 기재된 방법에 준하여 제조하였다. 시료를 25 ℃ 및 40 ℃ 로 설정한 항온조에 보존하고, 1 개월 후 및 3 개월 후에 시료의 순도를 확인하였다. 얻어진 측정 결과를 시험예 2 에서 얻어진 아모르퍼스의 결과와 비교하였다.

결과를 표 3 에 나타낸다. 25 ℃ 및 40 ℃ 중 어느 것에 있어서도, 아모르퍼스의 불순물량은 시간 경과적으로 증가한 반면, 25 ℃ 및 40 ℃ 중 어느 것에 있어서도 아세트산나트륨 공결정의 불순물 총량은 3 개월간 거의 일정하였다.

[시험예 4] 아세트산칼륨 공결정의 보존 안정성 시험

본 발명의 식 (XI) 의 화합물의 아세트산칼륨 공결정을 사용하여 보존 안정성 시험을 시험예 2 의 방법에 준하여 실시하였다. 식 (XI) 의 화합물의 아세트산칼륨 공결정은, 실시예 6 에 기재된 방법에 준하여 제조하였다. 시료를 25 ℃ 및 40 ℃ 로 설정한 항온조에 보존하고, 1 개월 후 및 3 개월 후에 시료의 순도를 확인하였다. 얻어진 측정 결과를 시험예 2 에서 얻어진 아모르퍼스의 결과와 비교하였다.

결과를 표 4 에 나타낸다. 25 ℃ 및 40 ℃ 중 어느 것에 있어서도, 아모르퍼스의 불순물량은 시간 경과적으로 증가한 반면, 25 ℃ 및 40 ℃ 중 어느 것에 있어서도 아세트산칼륨 공결정의 불순물 총량은 3 개월간 거의 일정하였다.

[시험예 5] 분말 X 선 회절 측정

식 (XI) 의 화합물의 1 수화물 결정, 아모르퍼스, 아세트산나트륨 공결정 및 아세트산칼륨 공결정의 분말 X 선 회절을 측정하였다. 측정 조건을 이하에 나타낸다.

1 수화물 결정의 측정 조건 (측정 조건 1)

측정 장치 : RINT1100 (Rigaku 사 제조)

카운터 음극 : Cu

관 전압 : 40 kV

관 전류 : 40 mA

주사 속도 : 2.000 °/분

샘플링 폭 : 0.020 °

발산 슬릿 : 1 °

산란 슬릿 : 1 °

수광 슬릿 : 0.15 ㎜

주사 범위 : 3 ∼ 35 °

1 수화물 결정의 측정 조건 (측정 조건 2)

측정 장치 : X＇Pert-Pro MPD (PANalytical 사 제조)

카운터 음극 : Cu

관 전압 : 45 kV

관 전류 : 40 mA

주사 방식 : 연속

스텝 폭 : 0.017

주사축 : 2θ

스텝당 샘플링 시간 : 30 초

주사 범위 : 2 ∼ 35 °

아모르퍼스의 측정 조건

측정 장치 : RINT1100 (Rigaku 사 제조)

카운터 음극 : Cu

관 전압 : 40 kV

관 전류 : 20 mA

주사 속도 : 2.000 °/분

샘플링 폭 : 0.020 °

발산 슬릿 : 1 °

산란 슬릿 : 1 °

수광 슬릿 : 0.15 ㎜

주사 범위 : 2 ∼ 35 °

아세트산나트륨 공결정 및 아세트산칼륨의 측정 조건

측정 장치 : X＇Pert MPD (PANalytical 사 제조)

카운터 음극 : Cu

관 전압 : 45 kV

관 전류 : 40 mA

주사 속도 : 1.000 °/분

샘플링 폭 : 0.050 °

발산 슬릿 : 0.25 °

산란 슬릿 : 0.25 °

수광 슬릿 : 0.2 ㎜

주사 범위 : 3 ∼ 35 °

1 수화 결정의 결과를 도 2 에 나타낸다. 3.5 °, 6.9 °, 10.4 °, 13.8 °, 16.0 °, 17.2 °, 18.4 °, 20.8 °, 21.4 °및 24.4 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크가 관측되었다. 아세트산나트륨 공결정의 결과를 도 4 에 나타낸다. 4.9 °, 8.7 °, 9.3 °, 11.9 °, 12.9 °, 14.7 °, 16.0 °, 17.1 °, 17.7 °, 19.6 °, 21.6 °및 22.0 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크가 관측되었다. 아세트산칼륨 공결정의 결과를 도 5 에 나타낸다. 5.0 °, 10.0 °, 10.4 °, 12.4 °, 14.5 °, 15.1 °, 19.0 °, 20.1 °, 21.4 °및 25.2 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크가 관측되었다.

Claims

식 (Ⅰ) :
[화학식 1]

[식 중, n 은 0 ∼ 3 에서 선택되는 정수이고, m 은 0 ∼ 5 에서 선택되는 정수이고 ;
R¹ 및 R² 는 각각 독립적으로 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_1-10 알킬, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_3-10 시클로알킬, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_2-10 알케닐, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_3-10 시클로알케닐, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C_2-10 알키닐, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 아릴, 1 이상의 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 포화, 부분 불포화 또는 불포화의 헤테로시클릴, 시아노, 할로겐 원자, 니트로, 메르캅토, -OR³, -NR⁴R⁵, -S(O)_pR⁶, -S(O)_qNR⁷R⁸, -C(=O)R³⁵, -CR³⁶=NOR³⁷, -C(=O)OR⁹, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, 및 -SiR¹²R¹³R¹⁴ 에서 선택되고 ; n 이 2 이상인 경우, R¹ 은 각각 동일하여도 되고 상이하여도 되며 ; m 이 2 이상인 경우, R² 는 각각 동일하여도 되고 상이하여도 되며 ; 또는, 인접하는 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R¹ 은, 그들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어, 벤젠 고리에 축합하는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성하여도 되고 ; 인접하는 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R² 는, 그들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어, 벤젠 고리에 축합하는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성하여도 되고 ;
p 는 0 ∼ 2 에서 선택되는 정수이고 ; q 는 1 및 2 에서 선택되는 정수이고 ;
R³ 은 수소 원자, C_1-10알킬, C_3-10 시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_3-10 시클로알케닐, C_2-10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -SiR¹²R¹³R¹⁴, 또는 -C(=O)R¹⁵ 이고 ;
R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_1-10 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -SiR¹²R¹³R¹⁴, 및 -C(=O)R¹⁵ 에서 선택되고 ;
R⁶ 은 C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 단, p 가 0 인 경우, R⁶ 은 또한 -SiR¹²R¹³R¹⁴, 또는 -C(=O)R¹⁵ 이어도 되고 ;
R⁷, R⁸, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SiR¹²R¹³R¹⁴, 및 -C(=O)R¹⁵ 에서 선택되고 ;
R⁹ 는 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -SiR¹²R¹³R¹⁴ 이고 ;
Ra 는 각각 독립적으로 C_3-10 시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_3-10 시클로알케닐, C_2-10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐 원자, -NR²¹R²², -OR³⁸, -SR²⁶, -S(O)₂R²⁷, -SiR²³R²⁴R²⁵, 카르복시, -C(O)NR²⁸R²⁹, -C(=O)R³⁰, -CR³¹=NOR³², 시아노, 및 -S(O)_rNR³³R³⁴ 에서 선택되고 ;
r 은 1 및 2 에서 선택되는 정수이고 ;
R¹², R¹³, R¹⁴, R²³, R²⁴ 및 R²⁵ 는 각각 독립적으로 C_1-10 알킬, 및 아릴에서 선택되고 ;
R¹⁵ 및 R³⁰ 은 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_1-10 알콕시, C_1-10 알킬아미노, 디(C_1-10 알킬)아미노, C_1-10 알킬티오, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되고 ;
R²¹, R²², R²⁸, R²⁹, R³³ 및 R³⁴ 는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_1-10 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -SiR²³R²⁴R²⁵, 및 -C(=O)R³⁰ 에서 선택되고 ;
R²⁶ 은 수소 원자, C_1-10 알킬, C_1-10 알콕시, C_3-10 시클로알킬옥시, 아릴옥시, C_3-10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R³⁰, 또는 -SiR²³R²⁴R²⁵ 이고 ;
R²⁷ 은 하이드록시, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SiR²³R²⁴R²⁵, 또는 -C(=O)R³⁰ 이고 ;
R³¹ 은 수소 원자, C_1-10 알킬, 또는 C_3-10 시클로알킬이고 ;
R³² 는 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SiR²³R²⁴R²⁵, 또는 -C(=O)R³⁰ 이고 ;
R³⁵ 는 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_3-10 시클로알케닐, C_2-10 알키닐, C_1-10 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴이고 ;
R³⁶ 은 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_3-10 시클로알케닐, 또는 C_2-10 알키닐이고 ;
R³⁷ 은 수소 원자, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_3-10 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -SiR¹²R¹³R¹⁴, 또는 -C(=O)R¹⁵ 이고 ;
R³⁸ 은 C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_3-10 시클로알케닐, C_2-10 알키닐, C_1-10 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, -SiR²³R²⁴R²⁵, 또는 -C(=O)R³⁰ 이다]
의 화합물을 제조하는 방법으로서 ;
공정 a) 식 (Ⅱ) :
[화학식 2]

[식 중, X¹ 및 X² 는 각각 독립적으로 브롬 원자 및 요오드 원자에서 선택되고 ;
P¹ 은 금속 이온, 수소 원자 또는 하이드록시기의 보호기이고 ;
R⁴¹ 은 R¹ 로서 이미 정의한 기이고, 단 당해 기는 1 이상의 보호기를 갖고 있어도 되고 ; n 은 이미 정의한 바와 같다]
의 화합물을 유기 금속 시약으로 처리하고, 그 후, 식 (Ⅲ) :
[화학식 3]

[식 중, P², P³, P⁴ 및 P⁵ 는 각각 독립적으로 하이드록시기의 보호기에서 선택되고 ; 또는, P² 및 P³, P³ 및 P⁴, 그리고 P⁴ 및 P⁵ 는 하나가 되어, 각각 독립적으로 각각 2 개의 하이드록시기를 보호하여 고리를 형성하는 2 가의 기이어도 된다]
의 화합물을 반응시켜, 식 (Ⅳa) :
[화학식 4]

[식 중, R⁴¹, n, X², P¹, P², P³, P⁴ 및 P⁵ 는 이미 정의한 바와 같고 ;
X 는 금속 이온 또는 수소 원자이다]
의 화합물을 얻는 공정 ;
공정 b) 식 (Ⅳb) :
[화학식 5]

[식 중, R⁴¹, n, X², P¹, P², P³, P⁴ 및 P⁵ 는 이미 정의한 바와 같고 ;
P⁶ 은 금속 이온, 수소 원자 또는 하이드록시기의 보호기이다]
의 화합물을 유기 금속 시약으로 처리하고, 그 후, 식 (Ⅴ) :
[화학식 6]

[식 중, R⁴² 는 R² 로서 이미 정의한 기이고, 단 당해 기는 1 이상의 보호기를 갖고 있어도 되고, m 은 이미 정의한 바와 같다]
의 화합물과 반응시키는 공정 ; 을 포함하고, 추가로 상기 공정 중, 및/또는 그 전후의 임의의 단계에 있어서 보호기를 도입하는 공정, 및/또는 보호기를 제거하는 공정을 포함하고 있어도 되는 상기 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
공정 c) 식 (Ⅵ) :
[화학식 7]

[식 중, R⁴¹, R⁴², m, n, P¹, P², P³, P⁴, P⁵ 및 P⁶ 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다]
의 화합물을, 이하의 2 단계
단계 (1) : P¹ 이 수소 원자인 식 (Ⅵ) 의 화합물을 산성 조건하에서 처리하는 단계 (단, P¹ 이 보호기인 경우에는, 당해 처리 전의 탈보호 공정을 추가로 포함한다) ; 및,
단계 (2) : 공정 b) 의 반응에 의해 발생한 하이드록시기를 환원 반응에 의해 제거하는 단계 ;
(단, 어느 단계를 먼저 실시하여도 된다) 에 제공하여, 식 (Ⅶ) :
[화학식 8]

[식 중, R⁴¹, R⁴², m, n, P², P³, P⁴ 및 P⁵ 는 이미 정의한 바와 같다]
의 화합물을 얻는 공정 ; 을 추가로 포함하는 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
공정 a) 에 있어서, 유기 금속 시약을 15 ∼ 300 분에 걸쳐 첨가하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정 a) 에 있어서, 유기 금속 시약의 첨가를 단속적으로 실시하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정 a) 에 있어서, P¹ 이 금속 이온 또는 보호기인 경우, 유기 금속 시약을 식 (Ⅱ) 의 화합물에 대하여 0.4 ∼ 0.9 당량 첨가한 후에 첨가를 중단하고, 그 후 추가로 유기 금속 시약을 식 (Ⅱ) 의 화합물에 대하여 0.1 ∼ 0.7 당량 첨가하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정 a) 에 있어서, P¹ 이 수소 원자인 경우, 유기 금속 시약을 식 (Ⅱ) 의 화합물에 대하여 1.4 ∼ 1.9 당량 첨가한 후에 첨가를 중단하고, 그 후 추가로 유기 금속 시약을 식 (Ⅱ) 의 화합물에 대하여 0.1 ∼ 0.7 당량 첨가하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정 a) 에 있어서, P¹ 이 금속 이온 또는 보호기인 식 (Ⅱ) 의 화합물을 함유하는 반응계에 유기 금속 시약을 첨가하고, 그 후, 식 (Ⅱ) 의 화합물을 추가로 첨가하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정 a) 에 있어서, P¹ 이 하이드록시기의 보호기인 식 (Ⅱ) 의 화합물을 사용하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정 b) 에 있어서, P⁶ 이 하이드록시기의 보호기인 식 (Ⅳb) 의 화합물을 사용하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
n 이 0 이고, m 이 0 또는 1 이고, R² 가 C_1-4 알킬인 제조 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정 a) 및 b) 를 원 포트 반응으로 실시하는 방법.
고순도의 제 1 항에 기재된 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법으로서 ;
공정 d) 식 (Ⅰ) 의 화합물을, 식 (Ⅹ) :
[화학식 9]

[식 중, R⁴¹, R⁴², m 및 n 은 제 1 항에 있어서 정의한 바와 같고, P⁷ 은 하이드록시기의 보호기이다]
의 화합물로 변환하는 공정 ;
공정 e) 식 (Ⅹ) 의 화합물을 결정화하고, 재결정에 의해 정제하는 공정 ;
공정 f) 식 (Ⅹ) 의 화합물로부터 보호기를 제거하고, 고순도의 식 (Ⅰ) 의 화합물을 얻는 공정 ;
을 포함하는 상기 제조 방법.
제 12 항에 있어서,
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 공정 d) 의 식 (Ⅰ) 의 화합물을 제조하는 공정을 추가로 포함하는 제조 방법.
제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 1-헥사놀, 테트라하이드로푸란, t-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디이소프로필에테르, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산헥실, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디부틸포름아미드, 1-클로로헥산, n-프로필벤젠, 헥실벤젠, 헵탄, 톨루엔, 아세톤, 2-부타논, 2-헵타논, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드 및 물에서 선택되는 용매, 또는 2 이상의 상기 용매를 함유하는 혼합 용매를 사용하여, 얻어진 식 (Ⅰ) 의 화합물을 결정화하는 공정을 추가로 포함하는 제조 방법.
제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정 d) 의 변환에 있어서, 1-메틸이미다졸을 염기로서 사용하는 제조 방법.
제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
P⁷ 이 C_1-6 알킬카르보닐, C_1-6 알콕시카르보닐, -SiR²³R²⁴R²⁵ 에서 선택되고, R²³, R²⁴ 및 R²⁵ 는 제 1 항에서 정의한 바와 같은 제조 방법.
제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
P⁷ 이 t-부틸카르보닐 및 메톡시카르보닐에서 선택되는 제조 방법.
제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (Ⅰ) 에 있어서, n 이 0 이고, m 이 0 또는 1 이고, R² 가 C_1-4 알킬인 제조 방법.
식 (Ⅳb) :
[화학식 10]

[식 중, R⁴¹, n, X², P¹, P², P³, P⁴, P⁵ 및 P⁶ 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다]
의 화합물.
식 (Ⅵ) :
[화학식 11]

[식 중, R⁴¹, R⁴², m, n, P¹, P², P³, P⁴, P⁵ 및 P⁶ 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다]
의 화합물.
식 (XI) :
[화학식 12]

의 화합물의 결정.
제 21 항에 있어서,
1 수화물인 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 3.5 °, 6.9 °및 13.8 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크를 갖는 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 3.5 °, 6.9 °, 13.8 °, 16.0 °, 17.2 °및 18.4 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크를 갖는 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 3.5 °, 6.9 °, 10.4 °, 13.8 °, 16.0 °, 17.2 °, 18.4 °, 20.8 °, 21.4 °및 24.4 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크를 갖는 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 21 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
아세톤 및 물의 혼합 용매로부터의 결정화에 의해 얻어지는 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 26 항에 있어서,
아세톤 : 물의 용적비가 1 : 3.5 내지 1 : 7 인, 아세톤 및 물의 혼합 용매를 사용하는 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 21 항에 있어서,
아세트산나트륨 공결정인 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 21 항 또는 제 28 항에 있어서,
분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 4.9 °, 14.7 °, 16.0 °, 17.1 °및 19.6 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크를 갖는 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 21 항, 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,
분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 4.9 °, 8.7 °, 9.3 °, 11.9 °, 12.9 °, 14.7 °, 16.0 °, 17.1 °, 17.7 °, 19.6 °, 21.6 °및 22.0 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크를 갖는 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 21 항, 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
메탄올 및 이소프로판올의 혼합 용매로부터의 결정화에 의해 얻어지는 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 21 항에 있어서,
아세트산칼륨 공결정인 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 21 항 또는 제 32 항에 있어서,
분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 5.0 °, 15.1 °, 19.0 °, 20.1 °및 25.2 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크를 갖는 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 21 항, 제 32 항 및 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 5.0 °, 10.0 °, 10.4 °, 12.4 °, 14.5 °, 15.1 °, 19.0 °, 20.1 °, 21.4 °및 25.2 °부근의 회절각 (2θ) 에서 피크를 갖는 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 21 항, 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
메탄올 및 이소프로판올의 혼합 용매로부터의 결정화에 의해 얻어지는 식 (XI) 의 화합물의 결정.
제 2 항에 있어서,
제 12 항에 기재된 공정 d), 공정 e) 및 공정 f) 를 추가로 포함하는 제조 방법.