KR100383119B1 - 비닐 피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents
비닐 피리미딘 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100383119B1 KR100383119B1 KR10-2000-0027702A KR20000027702A KR100383119B1 KR 100383119 B1 KR100383119 B1 KR 100383119B1 KR 20000027702 A KR20000027702 A KR 20000027702A KR 100383119 B1 KR100383119 B1 KR 100383119B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydrogen
- complex
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 Pd 착물 및 염기 존재하에서 하기 화학식(Ⅱ) 의 화합물을 비닐 보란 화합물과 반응시키고, 루이스 산 존재하에서 임의로 화학식(I) (여기서, R2은 수소이다) 의 생성물을 화학식(Ⅳ)의 화합물과 추가로 반응시키는 것으로 이루어진, 하기 화학식(I) 의 비닐 피리미딘의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중,
R1은 수소 또는 카르복실 에스테르기이고,
R2는 수소 또는 하기 식(a) 의 기이다:
(여기서, Ra는 수소, 보호기, 또는 생리학적 조건 하에서 가수분해가 용이한 기이다)];
[화학식 Ⅱ]
[식 중,
R21은 수소 또는 기 (a) (여기서, 히드록시기는 보호될 수 있다) 이고,
R3은 브로모, 클로로 또는 요오도이고,
R1은 상기에서 정의한 바와 같다];
[화학식 Ⅳ]
(식 중, Rb는 히드록시 보호기이고, Z 는 이탈기이다).
Description
본 발명은 비닐 피리미딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 피리디민 유도체, 예컨대 시토신(cytosine) 및 시티딘(cytidine) 유도체를 비닐화하는 방법에 관한 것이다.
5'-데옥시-5-비닐시티딘 유도체는 암의 치료에 있어서 관심의 대상이다(국제 출원 PCT/EP99/00710). 그러나, 상기 국제 출원에 개시되어 있는 바와 같은 상기 화합물의 제조는 수율이 만족스럽지 못하고, 트리-n-부틸 비닐 알킬주석 및 비싸고 독성있는 시약(이는 최종 생성물을 지루하게 정제해야 한다) 의 사용, 및 독성 폐기물의 처리의 문제를 수반한다.
본 발명에 따라, 피리미딘 유도체의 비닐화가 비닐 보란(borane)을 사용함으로써 달성될 수 있는 것을 발견했다. 본 발명에 따른 방법은 수율이 뛰어나며, 선행 기술의 방법과는 달리 경제적 및 환경적인 문제를 수반하지 않는다.
따라서, 하나의 태양에서, 본 발명은 Pd 착물 및 염기 존재하에서 하기 화학식(Ⅱ) 의 화합물을 하기 화학식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb) 의 비닐 보란 화합물과 반응시키고, 필요하다면 화학식(I) (여기서, R2은 기 (a) 이다) 의 화합물로부터 임의의 보호기를 제거하는 것으로 이루어진, 하기 화학식(I) 의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중,
R1은 수소 또는 카르복실 에스테르기이고,
R2는 수소 또는 하기 식(a) 의 기이다:
(여기서, Ra는 수소, 보호기, 또는 생리학적 조건 하에서 가수분해가 용이한 기이다)];
[화학식 Ⅱ]
[식 중,
R21은 수소 또는 기 (a) (여기서, 히드록시기는 보호될 수 있다) 이고,
R3은 브로모, 클로로 또는 요오도이고,
R1은 상기에서 정의한 바와 같다];
[화학식 Ⅲa]
(CH2=CH)nB(R6)3-nLm
[화학식 Ⅲb]
[(CH2=CH)pB(R6)4-p]X+
[식 중,
n 은 1, 2 또는 3 이고,
m 은 0 또는 1 이고,
R6는 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 히드록시 또는 아릴인데, 하나 이상의 R6기가 존재한다면, 이들 기는 서로 상이하거나, 두 개의 기 R6는 -A-(CH2)q-Y-(CH2)r-A- (여기서, A 및 Y 는 CH2, NH 또는 O 이고, q 및 r 은 0 내지 4 의 정수이다) 와 함께 탄소고리 또는 이종원자 고리를 형성할 수 있거나, 또한 두 개의 R6는 카테콜 부분(여기서, R 은 수소 또는 저급 알킬이다) 을 형성할 수 있고,
L 은 아민, 쉬프 염기(Schiff base) 또는 에테르이고,
p 는 1, 2, 3 또는 4 이고,
X+는 양이온이다].
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "탄소고리 에스테르기"는 바람직하게는 기 -COOR4를 나타내는데, 여기서, R4는 하기와 같다: -(CH2)n-시클로알킬(여기서, 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어져 있고, n 은 0 내지 4 의 정수이다), 헤테로아릴-(저급 알킬), (저급 알콕시)-(저급 알킬), 아릴옥시-(저급 알킬), 아르알킬옥시-(저급 알킬), (저급 알킬티오)-(저급 알킬), 아릴티오-(저급 알킬), 아르알킬티오-(저급 알킬), 옥소-(저급 알킬), 아실아미노-(저급 알킬), 고리 아미노-(저급 알킬), (2-옥소고리 아미노)-(저급 알킬) (여기서, 알킬렌 사슬은 하나 또는 두 개의 저급 알킬기(들)로 추가로 치환될 수 있다). "저급" 이라는 것은 탄소 원자가 5개 이하인 것을 의미한다. "아실"이라는 것은 지방족 또는방향족 카르복실 부분, 예컨대 저급 알카노일 또는 벤조일을 의미한다.
기 -(CH2)n-시클로알킬의 예는 시클로부틸, 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸이다. 헤테로아릴-(저급 알킬) 의 예는 피리딘-3-일메틸, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 1-(피리딘-4-일)에틸, (6-메틸피리딘-2-일)메틸 및 1-(6-메틸피리딘-2-일)프로필이다. (저급 알콕시)-(저급 알킬)의 예는 2-메톡시-에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-메톡시-3-메틸부틸, 3-에톡시-3-메틸부틸, 3-메톡시-2,2-디메틸프로필, 3-에톡시-2,2-디메틸프로필, 2-에틸-2-메톡시메틸부틸 및 2-에틸-2-에톡시메틸부틸이다. 아릴옥시-저급 알킬의 예는 2-페녹시에틸, 1 -페녹시프로필 및 3-페녹시프로필이다. 아르알킬옥시-(저급 알킬)의 예는 2-벤질옥시에틸, 3-벤질옥시프로필 및 5-벤질옥시펜틸이다. (저급 알킬티오)-(저급 알킬)의 예는 2-메틸티오에틸, 2-에틸티오에틸, 3-메틸티오프로필 및 3-에틸티오프로필이다. 아릴티오-(저급 알킬)의 예는 2-페닐티오에틸 및 3-페닐티오프로필이다. 아르알킬티오-(저급 알킬)의 예는 2-(벤질티오)에틸 및 3-(벤질티오)프로필이다. 옥소-(저급 알킬)의 예는 4-옥소-펜틸, 3-옥소-2-메틸부틸 및 2-옥소-부틸이다. 아실아미노-(저급 알킬)의 예는 2-(아세틸아미노)-에톡시, 3-(아세틸아미노)프로필, 3-(n-프로피오닐아미노)프로필 및 3-(벤조일아미노)프로필이다. 고리 아미노-(저급 알킬)의 예는 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-피롤리디노에틸 및 3-피롤리디노프로필이다. (2-옥소 고리 아미노)-(저급 알킬)의 예는 2-옥소-피롤리딘-l-일에틸 및 2-옥소-피페리딘-1-일에틸이다. R1이 수소인 것이 바람직하다.
"생리학적 조건 하에서 가수분해가 용이한 기" 라는 것은 아세틸, 프로피노일, 벤조일, 톨루오일, 글리실, 알라닐, β-알라닐, 발릴 또는 리실을 의미한다. 히드록시 보호기의 예는 아세틸, 벤조일, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴이다. 바람직하게는, Ra는 또한 생리학적 가수분해성 보호기로서 역할을 하는 아세틸이다.
화학식(Ⅲa) 및 (Ⅲb) 의 바람직한 비닐 보란은 하기식과 같다:
바람직한 비닐 보란은 포타슘 비닐 트리플루오로보레이트 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란이다.
본 발명에 따른 비닐화 반응에서 촉매로서 사용된 Pd 착물은 중성 Pd(O) 또는 PD(Ⅱ) 착물 또는 양이온성 PD(Ⅱ) 착물이다. Pd 착물의 예는 Pd(OAc)2, Pd(OAc)2/dppf, Pd(OAc)2/dppp, Pddba2, Pd2dba3, Pd2dba3/PPh3, Pd2dba3/P(oTol)3, Pd2dba3/P(mTol)3, Pd2dba3/P(2-푸릴)3, PdCl2dppf, PdCl2(PPh3)2, PdCl2dppe,PdCl2(NCMe)2, PdCl2(NCMe)2/(R)-BIPHEMP, Pd2Cl2(π-알릴)2, Pd(PPh3)4, [Pd(NCMe)4](BF4)2, Pd/C, 및 베드포드 촉매(Bedford catalyst) 이고, 여기서, 상기의 인용된 촉매에 존재하는 포스핀의 구조는 하기와 같다:
상기에 사용된 바와 같이, "Ph" 는 페닐을 의미하고, "dba" 는 디벤질리덴아세톤을 의미한다.
비닐화 반응을 위한 바람직한 촉매는 PdCl2(dppf) 및 Pd2dba3/PPh3이다. 모든 Pd 촉매는 문헌에 공지되어 있고, 시판되고 있거나(Fluka, Buchs SG, Switzerland, 또는 Strem Chemicals, Kehl, Germany), 시판되고 성분으로 제조할 수 있다. (R)-BIPHEMP 의 합성은 EP 104375 에 기재되어 있다.
적합하게는, 본 발명에 따른 비닐화 반응은 염기 존재하에서 수행된다. 염기는 유기 염기, 예컨대 3차, 2차 및 1차 아민, 예컨대 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸아민, tert-부틸 아민, 피롤리딘, 피리딘, 알칼리성 알코올레이트, 예컨대 포타슘 에틸레이트, 또는 소듐과 같은 아세테이트와 같은 카르복실산의 염, 또는 무기 염기, 예컨대 카르보네이트, 예컨대 소듐 카르보네이트 및 포타슘 히드로젼 카르보네이트, 또는 히드록시드, 또는 K3PO4및 CsF2와 같은 인산, 황산 및 플루오르산의 염이 될 수 있다. 바람직한 염기는 트리에틸 아민 및 트리부틸 아민이다.
적합하게는, 비닐화는 하기와 같은 용매 존재하에서 수행된다: 물, 저급 지방 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 또는 n-부탄올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 메틸렌 클로라이드, 에스테르, 예컨대, 에틸 아세테이트, 아미드, 예컨대, 디메틸 포름아미드, 피리딘 또는 N-메틸 피리딘, 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 우레탄, 예컨대, TMU, 술폭시드, 예컨대, DMSO 또는 이의 혼합물. 비닐화 반응에 바람직한 용매는 에탄올 또는 메탄올이다.
반응 온도는 중요하지는 않고, 0∼200 ℃, 바람직하게는 40∼150 ℃ 범위가 될 수 있다. 촉매의 양도 중요하지 않다. 예를 들어, 1∼10 000 몰, 바람직하게는 10∼200 몰의 기질(基質) 이 촉매 1몰에 대해 사용될 수 있다. 비닐 보란의 양은 바람직하게는 1∼10 당량이고, 염기의 양은 바람직하게는 0∼10 당량, 더욱 바람직하게는 0∼1.5 당량이다.
하나의 바람직한 태양에서, 본 발명은 상기에서 정의한 바와 같이 화학식(Ⅱ) (여기서, R1은 수소이고 R2는 기 (a) 이다) 의 화합물의 비닐화에 관한 것이다. 이러한 바람직한 태양에 따라, 반응은 화학식(Ⅱ) (여기에서, R3는 브로모이다) 의 화합물을 사용하여 가장 적합하게 수행되고, 비닐 보란 화합물은 포타슘 비닐트리플루오로보레이트이다. 또한, 이러한 바람직한 태양에 따른 반응은 촉매로서 PdC12(dppf)를 사용하는 것이 가장 적합하다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식(Ⅱ) (R1및 R2모두 수소이다) 의 화합물의 비닐화에 관한 것이다. 이러한 태양에 따라, 반응은 화학식(Ⅱ) (여기에서, R3는 요오도이다) 의 화합물을 사용해서 수행되고 비닐 보란 화합물은 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란이다.
또한, 이러한 바람직한 태양에 따른 반응은 촉매로서 Pd2dba2/PPh3을 사용하는 것이 가장 적합하다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식(I) (여기서, R2는 수소이다) 의 화합물이 루이스산 촉매 존재하에서 하기 화학식(Ⅳ) 의 화합물과의 반응에 의해 전환되어 화학식(I) (여기서, R2는 기 (a) 이다) 의 화합물을 얻는 것에 관한 것이다:
[화학식 Ⅳ]
(식 중, Rb는 히드록시 보호기이고, Z 는 이탈기이고, 단, 필요하다면, 히드록시 보호기 Rb는 반응 생성물로부터 제거된다).
이탈기는 커플링 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 이탈기, 예컨대 아실기, 예컨대 아세틸 또는 벤조일 또는 할로겐, 예컨대 클로로가 될 수 있다. 바람직하게는, 이탈기는 아세틸이다. 화학식(Ⅳ)로 표현되는 화합물의 구체적인 예는 공지된 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보푸라노시드, 5-데옥시-1,2,3-트리-0-벤조일-D-리보푸라노시드 등을 포함한다.
이러한 반응에 사용되는 루이스산의 예는 주석(Ⅳ)클로라이드, 티타늄(Ⅳ)클로라이드, 트리플루오로메탄 술폰산 등이다. 이러한 커플링 반응은 0 내지 50 ℃ 의 온도에서, 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 니트로메탄, 톨루엔 등에서 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 반응 생성물에서 히드록시 보호기는 염기성 가수분해와 같은 공지된 방법으로 제거될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 상세히 설명된다.
A. 개시 화합물의 제조
실시예 1
700 ml 의 톨루엔 중 74.9 g 의 5-브로모시토신(0.394 mol), 1.03 g 의 암모늄 술페이트(0.008 mol) 및 86.5 ml 의 헥사메틸디실라잔(0.415 mol)을 4시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 용액을 농축한 후, 잔류물을 1.4 ℓ의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 여기에 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보푸라노시드(0.433 mol)의 39.4% CH2Cl2용액(286.7 g)을 첨가한다. 그 다음, 51.0 ml 의 사염화주석(Ⅱ) (0.433 mol)을 20분 이내에 적하하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 계속해서 교반한다. 180 g 의 소듐 비카르보네이트를 첨가한 후, 78 ml 의 물을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과한다. 여과물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조한다. 잔류물을 800 ml 의 이소프로판올에 현탁시키고, 현탁액을 부피의 반으로 농축하고, 여과하고, 고체를 이소프로판올로 세척한 다음, tert-부틸메틸 에테르로 세척한다. 계속해서, 조(粗)생성물을 250 ml 의 tert-부틸메틸 에테르에 현탁시키고, 여과하고, 건조시킨다. 백색 분말로서 140.4 g (91.3%, 99.7 HPLC 면적-%) 의 4-아미노-5-브로모-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-1H-피리미딘-2-온을 얻는다.
mp. 219-220 ℃ (dec.).
MS (ISP-MS): (m/z) 390 [M+H]+.
실시예 2
실시예 1과 유사하게, SnCl4대신에 19 ml 의 TiCl4(0.168 mol) 을 사용하여 29.1 g 의 5-브로모시토신(0.153 mol)을 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보푸라노시드(0.168 mol) 의 39.4% CH2Cl2용액(111.1 g) 과 반응시킨다. 39.0 g(65%, 98.8 HPLC 면적-%) 의 4-아미노-5-브로모-l-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-1H-피리미딘-2-온을 얻는다.
m.p. 223 ℃ (dec.).
MS- 및1H-NMR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 생성물의 그것과 일치한다.
실시예 3
300 ml 아세토니트릴 중 30.2 g 의 5-브로모시토신(0.159 mol), 14 ㎕ 의 트리플루오로메탄 술폰산 및 36.0 ml 의 헥사메틸디실라잔(0.173 mol)을 1시간 동안 가열 환류시킨다. 그 다음, 45 ml 의 아세토니트릴 및 8.3 ml 의 트리플루오로메탄 술폰산 중 45.5 g 의 결정형 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보푸라노시드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 23시간 동안 교반한다. 그 다음, 용매를 증발시키고 잔류물을 700 ml 의 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. CH2Cl2용액을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조한다. 잔류물을 300 ml 의 이소프로판올에 현탁시키고, 부피의 반으로 농축시키고, 여과하고, 고체를 이소프로판올로 세척한 다음, tert-부틸메틸 에테르로 세척한다. (70%, 98.8 HPLC 면적-%) 의 4-아미노-5-브로모-l-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-1H-피리미딘-2-온(43.0 g)을 얻는다.
m.p. 196-197 ℃ (dec.).
MS- 및1H-NMR 은 실시예 1에서 얻은 생성물의 그것과 일치한다.
실시예 4
실시예 2 와 유사하게 6.68 g 의 5-클로로시토신(45.9 mmol)을 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보푸라노시드(50.5 mmol) 의 35 % CH2Cl2용액(13.14 g) 과 반응시킨다. 백색 결정으로서 4-아미노-5-클로로-l-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-1H-피리미딘-2-온(수율: 80%, 13 g)을 얻는다.
m.p. 226-227 ℃ (dec.).
MS (ISP-MS) (m/z) 346 [M+H]+.
B. 본 발명의 방법
실시예 5
0.665 g 의 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ)(2.56 mmol) 및 1.42l g 의 dppf(2.56 mmol)을 1ℓ의 에탄올에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 그 다음, 100.00 g 의 4-아미노-5-브로모-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-1H-피리미딘-2-온(0.256 mol), 51.49 g 의 포타슘 트리플루오로비닐보레이트(0.384 mol) 및 36 ml 의 트리에틸아민(0.256 mol) 첨가하고, 현탁액을 4.25시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 냉각, 여과하고, 고체를 에탄올로 세척하고, 결합된 여과물을 증발 건조시킨다. 잔류물을 가열하여 2 ℓ의 에탄올에서 환류시킨다. 뜨거운 현탁액을 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 약 200 ml 로 농축시에 조(粗)생성물은 백색 결정(54.75 g, 63.3%)으로서 침전한다. 모액으로부터, 추가 (1.9%)의 생성물(1.65 g)을 분리한다. 결합된 결정물(56.40 g)을 2.82 g 의 목탄 및 1.6 ℓ의 에틸아세테이트 존재하에서 가열 환류시킨다. 여과 후, 용액을 약 150 ml 로 농축하고 침전된 결정을 분리한다. 52.31 g (60.5%) 의 4-아미노-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-5-비닐-lH-피리미딘-2-온을 얻는다.
m.p. 198-199 ℃.
MS (ISP-MS): (m/z) 338 [M+H]+.
실시예 6
실시예 5 와 유사하게 0.25 - 5.0 g 범위의 4-아미노-5-브로모-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-1H-피리미딘-2-온 및 포타슘 트리플루오르비닐보레이트의 커플링을 하기 표 1 에 나타나 있는 염기와 함께 수행한다.
실시예 | 염기 | 4시간 후의 전환율1)(%) | 수율2)HPLCFl.-% |
6.1 | Et(iPr)2N | 98 | 94 |
6.2 | 피롤리딘 | 98 | 90 |
6.3 | tBuNH2 | 99.9 | 97 |
6.4 | KOEt | 99.9 | 723) |
6.5 | Na2CO3 | 83 | 57 |
6.6 | KHCO3 | 68 | 66 |
6.7 | NaOAc | 57 | 55 |
1: 반응에서 전환된 개시 물질의 %2: 2,3-디아세테이트3: 탈아세틸화 생성물 |
실시예 7
실시예 5 와 유사하게 0.25 - 5.0 g 범위의 4-아미노-5-브로모-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-1H-피리미딘-2-온 및 포타슘 트리플루오르비닐보레이트의 커플링을 하기 표 2 에 나타나 있는 촉매와 함께 수행한다.
실시예 | 염기 | 4시간 후의 전환율(%) | 수율HPLC Fl.-% |
7.1 | PdCl2(dppf) | >99.9 | 97 |
7.2 | PdCl2(NCMe)2 | 72 | 61 |
7.3 | Pd(OAc)2 | 62 | 52 |
7.4 | PdCl2(dppe) | 46 | 41 |
7.5 | PdCl2((R)-BIPHEMP) | 40 | 34 |
7.6 | 베드포드 캣 (Bedford's cat)1 | 44 | 36 |
1: |
실시예 8
실시예 5 와 유사하게 0.25 - 5.0 g 범위의 4-아미노-5-브로모-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-1H-피리미딘-2-온 및 포타슘 트리플루오르비닐보레이트의 커플링을 하기 표 3 에 나타나 있는 용매와 온도에서 수행한다.
실시예 | 용매 | 온도 (℃) | 4시간 후의 전환율(%) | 수율HPLC Fl-% |
8.1 | EtOH | 60 | 35 | 31 |
8.2 | H2O | 100 | 25 | 11 |
8.3 | MeOH | 65 | 95 | 88 |
8.4 | nPrOH | 100 | >99.9 | 95 |
8.5 | nBuOH | 120 | >99.9 | 95 |
8.6 | MCMe | 80 | 74 | 59 |
8.7 | DMSO | 100 | 47 | 44 |
8.8 | DMF | 100 | 25 | 23 |
8.9 | 디옥산 | 100 | 49 | 37 |
8.10 | 톨루엔 | 100 | 69 | 51 |
실시예 9
실시예 5 와 유사하게 280.0 mg 의 4-아미노-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-5-요오도-1H-피리미딘-2-온(0.64 mmol)을 사용하여 커플링을 수행한다. 4시간 후, 4-아미노-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-5-비닐-1H-피리미딘-2-온의 함량 39 % 의 (HPLC에 따른) 전환율은 80 % 이다.
실시예 10
5 ml 의 메탄올 중 43.4 mg 의 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(0.28 mmol), 100.0 mg 의 4-아미노-5-브로모-l-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-1H-피리미딘-2-온(0.26 mmol), 2.87 mg 의 Pd(OAc)2(0.013 mmol) 및 77.8 mg 의 CsF2(0.512 mmol)을 3시간 동안 가열 환류시킨다. 4시간 후, 4-아미노-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-5-비닐-1H-피리미딘-2-온의 함량 34 % 의 (HPLC에 따른) 전환율은 88 % 이다.
실시예 11
10 ml 의 THF 중 177.4 mg 의 6-메틸-2-비닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸(1.258 mmol), 500.0 mg 의 4-아미노-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-5-요오도-1H-피리미딘-2-온(1.14 mmol) 및 40.1 mg 의 PdCl2(PPh3)2(0.0572 mmol) 을 21시간 동안 가열 환류시킨다. 4시간 후, 4-아미노-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-5-비닐-1H-피리미딘-2-온의 함량 32 % 의 (HPLC 에 따른) 전환율은 67 % 이다.
실시예 12
10 ml 의 에탄올 중 170.0 mg 의 리튬[2,3-디메틸-2,3-부탄디올레이토(2-)-O,O']메틸비닐보레이트(0.10 mmol), 280.0 mg 의 4-아미노-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-5-요오도-1H-피리미딘-2-온(0.64 mmol) 및 7.2 mg 의 Pd(OAc)2(0.032 mmol)을 실온에서 30분 동안 교반한다. 4시간 후, 4-아미노-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-5-비닐-1H-피리미딘-2-온의 함량 36 % 의 (HPLC 에 따른) 전환율은 98 % 이다.
실시예 13
200 ml 의 메탄올 중 7.24 g 의 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(46.4 mmol), 10.00 g 의 5-요오도시토신(42.2 mmol), 1.11 g 의 트리페닐포스핀(14.2 mmol), 1.05 g 의 Pd2dba3CHCl3(1.1 mmol) 및 15.1 ml 의 트리- 부틸아민(63.3 mmol) 을 28시간 동안 가열 환류시킨다. 실온으로 현탁액을 냉각한 후, 조(粗)생성물을 여과 제거하고, 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 비등하는 메탄올로부터 결정화하면 백색 결정으로서 3.9 g (61 %) 의 5-비닐시토신을 얻는다.
m.p. > 290 ℃.
MS (EI-MS): (m/z) 137 [M+H]+.
실시예 14
실시예 2 와 유사하게 1.1 ml 의 TiCl4(10.0 mmol)을 사용하여 1.23 g 의 5-비닐시토신(8.62 mmol)을 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보푸라노시드(9.90 mmol) 의 35 % CH2Cl2용액(7.36 g)과 반응시킨다. 4-아미노-l-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-5-비닐-1H-피리미딘-2-온의 수율은 1.00 g (33 %, 98.0 HPLC 면적-%) 이다.
1H-NMR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 생성물의 스펙트럼과 일치한다.
실시예 15
실시예 3 과 유사하게 0.3 ml 의 트리플루오르메탄 술폰산(3.50 mmol)을 사용하여 0.81 g 의 5-비닐시토신(5.83 mmol)을 1.71 g 의 결정형 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보푸라노시드(6.55 mmol) 과 반응시킨다. 4-아미노-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보푸라노실)-5-비닐-1H-피리미딘-2-온의 수율은 1.00 g (33%, 98.0 HPLC 면적-%) 이다.
1H-NMR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 생성물의 스펙트럼과 일치한다.
본 발명에 따른 피리미딘 유도체의 비닐화에 비닐 보란(borane)을 사용하면, 수율이 뛰어나며, 선행 기술의 방법과는 달리 경제적 및 환경적인 문제를 수반하지 않는다.
Claims (17)
- Pd 착물 및 염기 존재하에서 하기 화학식(Ⅱ) 의 화합물을 하기 화학식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb) 의 비닐 보란 화합물과 반응시키는 것을 포함하고, R2가 기 (a) 이고, 기 (a) 의 Ra가 보호기인 경우, 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 임의의 보호기를 제거할 수 있는, 하기 화학식(I) 의 화합물의 제조방법:[화학식 I][식 중,R1은 수소 또는 카르복실 에스테르기이고,R2는 수소 또는 하기 식(a) 의 기이다:(여기서, Ra는 수소; 아세틸, 벤조일, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 보호기; 또는 아세틸, 프로피노일, 벤조일, 톨루오일, 글리실, 알라닐, β-알라닐, 발릴 또는 리실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다)];[화학식 Ⅱ][식 중,R21은 수소 또는 기 (a) (여기서, 히드록시기는 보호될 수 있다) 이고,R3은 브로모, 클로로 또는 요오도이고,R1은 상기에서 정의한 바와 같다];[화학식 Ⅲa](CH2=CH)nB(R6)3-nLm[화학식 Ⅲb][(CH2=CH)pB(R6)4-p]X+[식 중,n 은 1, 2 또는 3 이고,m 은 0 또는 1 이고,R6는 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 히드록시 또는 아릴인데, 하나 이상의 R6기가 존재한다면, 이들 기는 서로 상이하거나, 두 개의 기 R6는 -A-(CH2)q-Y-(CH2)r-A- (여기서, A 및 Y 는 CH2, NH 또는 O 이고, q 및 r 은 0 내지 4 의 정수이다) 와 함께 탄소고리 또는 이종원자 고리를 형성할 수 있거나, 또한 두 개의 R6는 카테콜 부분(여기서, R 은 수소 또는 저급 알킬이다) 을 형성할 수 있고,L 은 아민, 쉬프 염기(Schiff base) 또는 에테르이고,p 는 1, 2, 3 또는 4 이고,X+는 양이온이다].
- 제 1 항에 있어서, R2가 기 (a)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, R3가 브로모인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 비닐 보란 화합물이 포타슘 비닐트리플루오로보레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, Pd 착물이 중성 Pd(O) 또는 Pd(Ⅱ) 착물,또는 양이온성 Pd(Ⅱ) 착물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, Pd 착물이 중성 Pd(Ⅱ) 착물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 중성 Pd(Ⅱ) 착물이 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)Pd(Ⅱ) 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, R2가 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, R3가 요오도인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 비닐 보란 화합물이 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, Pd 착물이 중성 Pd(O) 착물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 중성 Pd(O) 착물이 트리스(디벤질리덴아세톤)- 디팔라듐(O)/트리페닐포스핀인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (Ⅲb) 의 화합물 중 양이온 X+가 암모늄, 포스포늄, 술포늄, 술폭소늄, 아르세늄, 알칼리, 알칼리 토금속 할로겐, Zn(Ⅱ)할로겐 또는 Cu(Ⅱ)할로겐 양이온인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 화학식(I) (여기서, R2는 수소이다) 의 화합물이 루이스산 촉매 존재하에서 하기 화학식(Ⅳ) 의 화합물과 추가로 반응하여 제 1 항의 화학식(I) (여기서, R2는 기 (a) 이다) 의 화합물이 생성되는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 Ⅳ](식 중, Rb는 히드록시 보호기이고, Z 는 이탈기이고, 단, 히드록시 보호기 Rb는 반응 생성물로부터 제거될 수 있다).
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14 항에 있어서, Ra및 Rb이 아세틸인 것을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99110222 | 1999-05-26 | ||
EP99110222.9 | 1999-05-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20010029735A KR20010029735A (ko) | 2001-04-16 |
KR100383119B1 true KR100383119B1 (ko) | 2003-05-09 |
Family
ID=8238246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR10-2000-0027702A KR100383119B1 (ko) | 1999-05-26 | 2000-05-23 | 비닐 피리미딘 유도체의 제조방법 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6437118B1 (ko) |
EP (1) | EP1057831B1 (ko) |
JP (1) | JP3294594B2 (ko) |
KR (1) | KR100383119B1 (ko) |
CN (1) | CN1160337C (ko) |
AT (1) | ATE277064T1 (ko) |
CA (1) | CA2309111C (ko) |
DE (1) | DE60013957T2 (ko) |
DK (1) | DK1057831T3 (ko) |
ES (1) | ES2226647T3 (ko) |
JO (1) | JO2288B1 (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111978278B (zh) * | 2020-08-18 | 2022-07-15 | 三峡大学 | 一类2,3-不饱和糖氧苷类化合物的合成方法 |
CN114380682A (zh) * | 2021-10-27 | 2022-04-22 | 上海毕得医药科技股份有限公司 | 一种2,3-二氟-4-甲氧基苯乙酸合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3369214D1 (en) | 1982-07-22 | 1987-02-19 | Monicell Ltd | Alarm system |
SE8802173D0 (sv) * | 1988-06-10 | 1988-06-10 | Astra Ab | Pyrimidine derivatives |
US5428149A (en) * | 1993-06-14 | 1995-06-27 | Washington State University Research Foundation | Method for palladium catalyzed carbon-carbon coulping and products |
TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
US6005098A (en) | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
-
2000
- 2000-05-18 DE DE60013957T patent/DE60013957T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 DK DK00110581T patent/DK1057831T3/da active
- 2000-05-18 EP EP00110581A patent/EP1057831B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 AT AT00110581T patent/ATE277064T1/de active
- 2000-05-18 ES ES00110581T patent/ES2226647T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-21 JO JO200077A patent/JO2288B1/en active
- 2000-05-22 JP JP2000154339A patent/JP3294594B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-23 CN CNB001077082A patent/CN1160337C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-23 KR KR10-2000-0027702A patent/KR100383119B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 CA CA002309111A patent/CA2309111C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-23 US US09/577,708 patent/US6437118B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2309111A1 (en) | 2000-11-26 |
CN1160337C (zh) | 2004-08-04 |
JO2288B1 (en) | 2005-09-12 |
DK1057831T3 (da) | 2005-01-31 |
EP1057831B1 (en) | 2004-09-22 |
EP1057831A3 (en) | 2001-08-01 |
CN1275566A (zh) | 2000-12-06 |
JP3294594B2 (ja) | 2002-06-24 |
US6437118B1 (en) | 2002-08-20 |
KR20010029735A (ko) | 2001-04-16 |
DE60013957T2 (de) | 2006-02-23 |
CA2309111C (en) | 2009-01-27 |
ATE277064T1 (de) | 2004-10-15 |
DE60013957D1 (de) | 2004-10-28 |
JP2000351770A (ja) | 2000-12-19 |
ES2226647T3 (es) | 2005-04-01 |
EP1057831A2 (en) | 2000-12-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100343481B1 (ko) | N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘유도체의제조방법 | |
US4267171A (en) | C-5 Substituted cytosine nucleosides | |
Seela et al. | Liquid–liquid and solid–liquid phase-transfer glycosylation of pyrrolo [2, 3-d] pyrimidines: stereospecific synthesis of 2-deoxy-β-D-ribofuranosides related to 2′-deoxy-7-carbaguanosine | |
CN100383128C (zh) | N4-氧羰基胞嘧啶衍生物及制备方法与应用 | |
EP0521923B1 (en) | Process for producing nucleosides, and analogs therof | |
MX2009000157A (es) | Sintesis de dietil{[5"-(3-fluorofenil)-piridin-2-il]metil}fosfonat o usado en la sintesis de analogos de himbacina. | |
KR101856784B1 (ko) | 스피로케탈 유도체의 결정 및 그 제조 방법 | |
KR920004486B1 (ko) | 시토신 누클레오시드의 제조방법 | |
CA2254065A1 (en) | Nucleoside derivatives with photoliable protective groups | |
US5539099A (en) | Process for large-scale preparation of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides | |
KR100383119B1 (ko) | 비닐 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
CN107200759B (zh) | 一种曲札茋苷的合成方法 | |
CN104710417B (zh) | 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法 | |
Eger et al. | Steric fixation of bromovinyluracil: Synthesis of furo [2, 3‐d] pyrimidine nucleosides | |
CN113164773A (zh) | 6-巯基嘌呤核苷类似物 | |
AU2004234110A1 (en) | Heterocyclic compounds for use in the treatment of viral infections | |
JPH075626B2 (ja) | 0▲上2▼,2′‐アンヒドロ‐1‐(β‐D‐アラビノフラノシル)チミンの製造方法 | |
Nishitani et al. | Synthesis of 2-(pyrimidin-1-yl)-and 2-(purin-9-yl)-2-amino acids | |
Kawana et al. | Facile transformation of β-D-ribofuranosyl purines and pyrimidines into their respective 3′-deoxy-threo-pentofuranosyl nucleosides | |
CS9692A3 (en) | Process for preparing 3-fluoropyrimidine nucleosides | |
MXPA00005051A (en) | Process for the preparation of vinyl pyrimidine derivatives | |
CN112209976B (zh) | 一种地西他滨中间体化合物ⅴ | |
EP1258489B1 (en) | Method for purifying 5'-protected thymidines | |
US5106962A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxy nucleoside derivatives | |
JPH0446244B2 (ko) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment | ||
FPAY | Annual fee payment | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160330 Year of fee payment: 14 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170330 Year of fee payment: 15 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |