CN107200759B - 一种曲札茋苷的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化合物合成领域，具体地说，涉及一种曲札茋苷的合成方法。所述的合成方法为使式VIII化合物反应得到式I所示的曲札茋苷，式VIII中，R⁴表示乙酰基、苄基、烯丙基或烯丙氧羰基。本发明采用化学化合方法合成了化合物曲札茋苷，所用试剂廉价易得、操作简单，总产率达26％，是一种简单、高效和环保的曲札茋苷合成路线，为曲札茋苷的化学合成开辟了先路，在医药领域具有重要的意义。

Description

一种曲札茋苷的合成方法

技术领域

本发明属于化合物合成领域，具体地说，涉及一种曲札茋苷的合成方法。

背景技术

曲札茋苷是从廖科植物拉萨大黄(Rheum lhasaense A.J.Li et P.K.Hsiao)和西藏大黄(Rheum tibeticum Maxim.ex Hook.f.)根或根茎中提取并分离得到的化学成分，是一种二苯乙烯苷类化合物。曲札茋苷的化学名为白皮杉醇-3′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，英文名为Piceatannol3′-O-β-D-glucopyranoside，分子式为C₂₀H₂₂O₉，结构式如下：

已有研究表明曲札茋苷具有多种药理活性，如改善微循环障碍，神经保护、抗氧化、清除自由基等，使其在防治心脑缺血方面具有潜在的临床应用价值。

CN102659861A公开了一种曲札茋苷的纯化方法。该方法通过取拉萨大黄经乙醇提取经非极性大孔树脂第一纯化后，经乙醇水溶液洗脱，收集第一洗脱液经苯乙烯骨架结构的极性或中极性树脂第二纯化后，用浓度为80～95％的乙醇水溶液洗脱，收集第二洗脱液后精制即得。

CN102276666A公开了一种曲札茋苷晶体及其制备方法与应用。所述的曲札茋苷晶体的X-射线粉末衍射图在2θ为5.8°、6.7°、8.4°、9.3°、12.8°、13.5°、14.0°、15.2°、17.4°、8.7°、19.4°、23.6°、25.7°、27.0°和27.4°有峰。

CN104761594A公开了一种新的无定形态曲札茋苷及其制备方法和含有它的药物组合物。

然而，上述方法中所用的曲札茋苷都是从西藏大黄和拉萨大黄中提取分离得到的。目前为止也只从西藏大黄和拉萨大黄中提取分离到此化合物，尚未见有关曲札茋苷的化学合成的报道。因此，开发一种原料易得、操作简便、条件温和和产率较高的合成曲札茋苷的方法，在工业生产上具有重要价值。

有鉴于此特提出本发明。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种曲札茋苷的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种曲札茋苷的合成方法，其中，所述的合成方法为使式VIII化合物反应得到式I所示的曲札茋苷，

式VIII中，R⁴表示乙酰基、苄基、烯丙基或烯丙氧羰基。

本发明所述的合成方法中，通过使式VII化合物反应得到式VIII化合物，

式VII中，

R¹表示烯丙基、炔丙基、甲基、异丙基、苄基、2,6-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、邻硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(二甲胺基)羰基苄基或4-甲亚磺酰基苄基；

R³表示烯丙基、炔丙基、甲基、异丙基、烯丙氧羰基、苄基、2,6-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、邻硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(二甲胺基)羰基苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基或4-甲亚磺酰基苄基；

R⁴具有与上述相同的定义。

本发明所述的合成方法中，通过使式V化合物和式VI化合物反应得到式VII化合物；

式V中，R¹和R³具有与上述相同的定义；

式VI中，R⁴具有与上述相同的定义，R⁵表示OC(NH)CCl₃、SEt、F、Cl、Br或I。

本发明所述的合成方法中，通过使式IV化合物反应得到式V化合物；

式IV中，R¹和R³具有与上述相同的定义，R²表示三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙酰丙酰基、新戊酰基、9-芴基甲酰基、氧杂蒽甲酰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、乙烯氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基或邻硝基苯磺酰基。

本发明所述的合成方法中，通过使式II化合物和式III所化合物反应得到式IV化合物；

式II中，R¹和R²具有与上述相同的定义；

式III中，R³具有与上述相同的定义，X表示Cl、Br、I或OTs。

本发明所述的合成方法中，通过使3,4-二羟基苯甲醛与R¹-Br反应得到式S1化合物，再将式S1化合物与R²-Cl反应得到式II化合物，其中R¹和R²具有与上述相同的定义。

本发明所述的合成方法中，通过使3,5-二羟基苯甲酸与R³-Br反应得到式S2化合物，再将式S2化合物经还原反应得到式S3化合物，然后将式S3化合物与CX₄反应得到式S4化合物，最后将式S4化合物和三苯基膦反应得到式III化合物，其中R³和X具有与上述相同的定义。

具体地说，使式II化合物和式III化合物反应得到式IV化合物的方法为：将式III化合物用四氢呋喃溶解，-78℃至-40℃下加入碱性试剂，再加入式II化合物的四氢呋喃溶液进行Wittig反应得到式IV化合物。

其中，所述的碱性试剂为二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾或NaH。

使式IV化合物反应得到式V化合物的方法为：将式IV化合物溶于溶剂中，加入酸、碱或还原剂，反应得到式V化合物。

其中，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇或乙醇；

所述的酸为盐酸或硫酸；

所述的碱为四丁基氟化铵、正丁基胺、氢氧化钠或氢氧化钾；

所述的还原剂为二异丁基氢化铝或LiAlH₄。

使式V化合物和式VI化合物反应得到式VII化合物的方法为：将式V化合物和式VI化合物溶于有机溶剂中，加入

分子筛粉末和路易斯酸，-40℃至室温下进行糖苷化反应得到式VII化合物。

其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈。

所述的路易斯酸为BF₃·Et₂O、TMSOTf、AgOTf或AgClO₄。

本发明所述的合成方法中，式II化合物的合成路线为：

具体包括如下步骤：

1)将3,4-二羟基苯甲醛溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入Na₂CO₃，室温下搅拌后，再向其中加入R¹-Br，室温下继续搅拌反应，反应结束后进行后处理，得到式S1化合物；

2)将式S1化合物溶解于二氯甲烷中，室温下按顺序依次加入咪唑和R²-Cl，反应后进行后处理，得到式II化合物。

上述步骤中，步骤1)中，3,4-二羟基苯甲醛与R¹-Br的摩尔比为1：1，所述的反应为反应8～15小时，优选12小时。

在一些实施例中，反应8、12或15小时。

步骤1)所述的后处理为使用硅藻土抽滤，收集滤液，滤液减压浓缩后得到的油状物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝9：1)。

步骤2)中，式S1化合物与R²-Cl的摩尔比为1:1.4，所述的反应为反应3～8小时，优选5小时。

在一些实施例中，反应3、5或8小时。

本发明所述的合成方法中，式III化合物的合成路线为：

具体包括如下步骤：

1)将3,5-二羟基苯甲酸溶于N,N-二甲基甲酰胺，再往其中加入Cs₂CO₃，室温下搅拌下，再向其中滴加R³-Br，氮气保护下，室温下反应，反应结束后经后处理得到式S2化合物；

2)将式S2化合物溶于四氢呋喃，0℃下向其中加入LiAlH₄，加完后搅拌反应，反应结束后经后处理得到式S3化合物；

3)将式S3化合物溶于四氢呋喃，室温下加入三苯基膦以及CX₄，于室温下反应，反应结束后经后处理得到式S4化合物；

4)将式S4化合物溶于甲苯，然后加入三苯基膦，加热条件下反应，得到式III化合物。

上述步骤中，其中，步骤1)中，3,5-二羟基苯甲酸与R³-Br的摩尔比为1:4，室温下反应10-15小时，优选12小时。

在一些实施例中，室温下反应10、12或15小时。

作为一种优选方案，本发明所提供的曲札茋苷的合成方法包括如下步骤：

1)制备式II化合物

由3,4-二羟基苯甲醛制备式II化合物，合成路线如下：

2)制备式III化合物

由3,5-二羟基苯甲酸为原料制备式III化合物，合成路线如下：

3)制备式I化合物

3.1)Wittig反应

将式III化合物用四氢呋喃溶解，-78℃至-40℃下加入碱性试剂，再加入式II化合物的四氢呋喃溶液进行Wittig反应得到式IV化合物，合成路线如下：

在一些实施例中，在-78℃、-0℃或-40℃下加入碱性试剂。

3.2)苯酚氧上的保护基R²脱除

将式IV化合物溶于溶剂中，加入酸、碱或还原剂，反应得到式V化合物，合成路线如下：

3.3)糖苷化反应

将式V化合物和式VI化合物溶于有机溶剂中，加入

分子筛粉末和路易斯酸，-40℃至室温下进行糖苷化反应得到式VII化合物，合成路线如下：

3.4)苯酚氧上的保护基R¹和R³脱除

将式VII化合物溶于溶剂中，脱除苯酚氧上的保护基R¹和R³，得到式VIII化合物，合成路线如下：

3.5)糖基氧上的保护基R⁴脱除

将式VIII化合物溶于溶剂中，脱除糖基氧上的保护基R⁴，得到式I所示的曲札茋苷，合成路线如下：

上述步骤1)，优选，以化合物3,4-二羟基苯甲醛为原料，经过选择性烯丙基化和叔丁基二甲基硅基保护得到式II化合物。

上述步骤2)，优选，以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经过烯丙基化、酯基还原、溴代和成鏻盐得到式III化合物。

上述步骤3.1)中，所述的碱性试剂为二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾或NaH。

上述步骤3.2)中，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇或乙醇；

所述的酸为盐酸或硫酸；

所述的碱为四丁基氟化铵、正丁基胺、氢氧化钠或氢氧化钾；

所述的还原剂为二异丁基氢化铝或LiAlH₄。

上述步骤3.3)中，式V化合物和式VI化合物的摩尔比为1：1.5。

所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈；

所述的路易斯酸为BF₃·Et₂O、TMSOTf、AgOTf或AgClO₄。

采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：

本发明从简单易得的已有化合物3,4-二羟基苯甲醛出发，经过反应，如选择性烯丙基化和叔丁基二甲基硅基保护得到式II化合物，以3,5-二羟基苯甲酸出发经过反应，如烯丙基化、酯基还原、溴代和成鏻盐得到式III化合物，然后将式II化合物和式III化合物经过Wittig反应、叔丁基二甲基硅基脱除、糖苷化、烯丙基脱除和乙酰基脱除反应操作，合成了化合物曲札茋苷。本发明方法所用试剂廉价易得、操作简单，总产率达26％，是一种简单、高效和环保的曲札茋苷合成路线，为曲札茋苷的化学合成开辟了先路，在医药领域具有重要的意义。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1、制备式S1化合物

将3,4-二羟基苯甲醛(5.0g，36.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(100ml)，向其中加入碳酸钠(9.59g，90.6mmol)。室温搅拌5分钟后，再向其中缓慢滴加烯丙基溴(3.13ml，36.2mmol)。室温下继续搅拌反应12小时，反应结束后使用硅藻土抽滤，收集滤液。滤液减压浓缩后得到的油状物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝9：1)得到白色固体式S1化合物(4.4g，收率68％)。

对式S1化合物进行结构鉴定如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.82(s,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.09-6.01(m,1H),5.97(br.s,1H),5.42(ddd,J＝17.3,2.8,1.6Hz,1H),5.36(dq,J＝10.5,1.3Hz,1H),4.69(dt,J＝5.5,1.4Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ191.2,150.9,146.4,131.9,130.8,124.5,119.3,114.5,111.5,70.0；HR-ESI-MS(m/z):calculated for C₁₀H₁₁O₃[M+H]⁺,179.0708,found:179.0699.

实施例2、制备式II化合物

将式S1化合物(534mg，3.0mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，室温下按顺序依次加入咪唑(347mg，5.1mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(634mg，4.2mmol)，反应5小时后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，每次30mL，合并有机相并用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后得到的油状物进行快速硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到式II化合物(867mg，收率99％)。

对式II化合物进行结构鉴定如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.81(s,1H),7.44(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.11–6.03(m,1H),5.43(dq,J＝17.3,1.5Hz,1H),5.33(dq,J＝10.5,1.3Hz,1H),4.61(dt,J＝5.5,1.4Hz,2H),1.01(s,9H),0.18(s,6H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ191.1,155.8,145.8,132.5,130.4,126.3,120.4,118.7,112.5,69.7,25.8,18.5,-4.4；HR-ESI-MS(m/z):calculated for C₁₆H₂₅O₃Si[M+H]⁺,293.1573,found:293.1568.

实施例3、制备式S2化合物

将3,5-二羟基苯甲酸(5.0g，32.4mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(100ml)。再往其中加入碳酸铯(53.0g，162mmol)，室温下搅拌5分钟后，将烯丙基溴(11.2ml，129.6mmol)缓慢滴加至反应体系中。氮气保护下，室温反应12小时。反应结束后，经硅藻土过滤，收集滤液。减压浓缩除去大部分N,N-二甲基甲酰胺，将剩下的样品溶于乙酸乙酯(50ml)，用水洗涤三次，每次50mL。有机相再用饱和食盐水(50ml)洗涤一次。收集有机相，减压浓缩得到淡黄色油状式S2化合物(8.28g，收率93％)。

对式S2化合物进行结构鉴定如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.22(d,J＝2.4Hz,2H),6.69(t,J＝2.4Hz,1H),6.08–5.99(m,3H),5.44–5.38(m,3H),5.31-5.27(m,3H),4.81(dt,J＝5.6,1.4Hz,2H),4.55(dt,J＝5.3,1.5Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ166.1,159.7,132.9,132.3,132.1,118.4,118.1,108.3,107.2,69.2,65.8；HR-ESI-MS(m/z):calculated for C₁₆H₁₈O₄Na[M+Na]⁺,297.1103,found:297.1099.

实施例4、制备式S3化合物

将式S2化合物(8.28g，30.2mmol)溶解于四氢呋喃(25ml)，0℃下向其中缓慢加入氢化铝锂(1.15g，30.2mmol)，加完后继续搅拌反应1小时。反应结束后，向其中缓慢滴加饱和硫酸钠水溶液，待反应体系无明显气泡放出时，向其中加入乙酸乙酯(50ml)稀释。经硅藻土进行抽滤，收集滤液。滤液用水(50ml)萃取，水相用乙酸乙酯(30ml)萃取两次，每次30mL，合并有机相并用饱和食盐水(50ml)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到油状式S3化合物(5.81g，收率88％)。

对式S3化合物进行结构鉴定如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.52(d,J＝2.3Hz,2H),6.41(t,J＝2.3Hz,1H),6.07-6.00(m,2H),5.40(ddd,J＝17.3,3.2,1.6Hz,2H),5.28(ddd,J＝10.5,2.8,1.4Hz,2H),4.59(s,2H),4.50–4.49(m,4H),2.20(br.s,1H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ160.0,143.4,133.2,117.8,105.6,101.1,69.0,65.3；HR-ESI-MS(m/z):calculated for C₁₃H₁₇O₃[M+H]⁺,221.1178,found:221.1173.

实施例5、制备式S4化合物

将式S3化合物(5.81g，26.4mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)，室温下向其中加入三苯基膦(13.2g，50.2mmol)以及四溴化碳(16.6g，50.2mmol)。于室温下反应12小时，反应结束后，过滤除去不溶物，收集滤液。滤液减压浓缩后得到的油状物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝9：1)得到溴代产物式S4化合物(7.18g，收率96％)。、

对S4化合物进行结构鉴定如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.56(d,J＝2.3Hz,2H),6.43(t,J＝2.3Hz,1H),6.08-6.01(m,2H),5.42(ddd,J＝17.3,3.2,1.6Hz,2H),5.30(ddd,J＝10.5,2.8,1.4Hz,2H),4.51(dt,J＝5.3,1.5Hz,4H),4.41(s,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ159.9,139.8,133.1,118.0,108.0,102.1,69.0,33.7；HR-EI-MS(m/z):calculated for C₁₃H₁₅O₂Br[M]⁺,282.0255,found:282.0256.

实施例6、制备式V化合物

1)制备式III化合物

将式S4化合物(6.18g，21.8mmol)溶解于甲苯(60ml)，然后加入三苯基膦(6.01g，22.89mmol)。80℃下反应12小时，有白色固体析出。然后抽滤，滤饼用石油醚洗涤三次即可得到白色粉末式III化合物(11.4g，收率96％)。

2)制备式V化合物

将式III化合物(3.60g，6.60mmol)悬浮于四氢呋喃(15mL)中，在0℃下加入二异丙基氨基锂(2M in THF，3.0mL，6mmol)，滴加完毕后升至室温继续搅拌反应0.5小时，然后将反应体系置于-78℃的低温反应器中，并向反应体系中加入式II化合物(0.88g，3mmol)的四氢呋喃溶液(6mL)，最后将反应体系置于室温下继续反应45min，0℃向反应体系中加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL，合并有机相并用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后得到的棕色油状物(即式IV化合物)直接用于下一步反应。

将上述反应得到的棕色油状物溶解于四氢呋喃(15mL)，0℃下加入三水合四丁基氟化铵(1.23g，3.90mmol)，自然升至室温并继续搅拌反应2小时，反应结束后向反应体系中加水并用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL,合并有机相并用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后得到的棕色油状物进行快速硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到式V化合物(0.78g，收率72％(2步))。

对式V化合物进行结构鉴定如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.89(d,J＝1.9Hz,1H),6.75(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.49–6.42(m,4H),6.36(t,J＝2.3Hz,1H),6.08-5.95(m,3H),5.57(br.s,1H),5.39(ddd,J＝17.3,3.0,1.5Hz,1H),5.36(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.33–5.29(m,2H),5.24(dd,J＝2.8,1.4Hz,1H),5.22(dd,J＝2.8,1.4Hz,1H),4.58(dt,J＝5.5,1.4Hz,2H),4.39(dt,J＝5.4,1.5Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ159.6,145.5,144.8,139.4,133.4,132.9,130.9,130.2,129.3,121.2,118.5,117.7,115.4,111.9,107.8,101.4,69.9,68.9；HR-ESI-MS(m/z):calculated for C₂₃H₂₅O₄[M+H]⁺,365.1753,found:365.1756.

实施例7、制备式VII化合物

将式V化合物(0.63g，1.72mmol)和式VI化合物(1.27g，2.58mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入适量的

分子筛粉末，室温搅拌15分钟，然后在-10℃下加入三氟化硼乙醚(42μL，0.34mmol)，滴加完毕后移至室温反应1.5小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相并用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后得到的棕色油状物进行快速硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到式VII化合物(1.22g，收率81％)。

对式VII化合物进行结构鉴定如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.46–6.45(m,4H),6.40(t,J＝2.2Hz,1H),6.04–5.96(m,3H),5.39-5.34(m,3H),5.27–5.23(m,4H),5.16(t,J＝9.5Hz,1H),5.10(t,J＝9.5Hz,1H)4.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.51(dt,J＝5.0,1.6Hz,1H),4.48(dt,J＝5.3,1.5Hz,1H),4.45-4.42(m,,4H),4.18(dd,J＝12.4,4.6Hz,1H),3.89(dd,J＝12.4,2.3Hz,1H),3.45(ddd,J＝9.8,4.6,2.3Hz,1H),,2.05(s,3H),2.03(s,3H),2.01(s,3H),2.00(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.7,170.3,169.5,169.4,159.8,148.3,146.8,139.8,133.2,133.1,130.2,130.0,129.1,125.1,118.5,118.1,117.6,114.4,108.0,100.7,72.9,71.7,70.9,70.1,68.9,68.2,61.6,20.83,20.79,20.77,20.74；HR-ESI-MS(m/z):calculated for C₃₇H₄₂O₁₃Na[M+Na]⁺,717.2523,found:717.2528.

实施例8、制备曲札茋苷

将式VII化合物(80mg，0.091mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，按顺序依次加入苯基硅烷(90μL，0.73mmol)和四(三苯基膦)钯(11mg，0.0091mmol)，将反应体系中的空去置换成氮气，室温下搅拌反应20小时。反应结束后，将反应液直接用于薄层层析板制备得到脱除三个烯丙基保护基的产物式VIII化合物。

将上述得到的式VIII化合物溶解于甲醇(3mL)，室温下加入NaOMe/MeOH溶液(1Min MeOH，0.27mL，0.27mmol)，反应0.5小时后加0.1mL水淬灭反应，然后加入强酸性阳离子树脂调pH为4，将树脂过滤后滤液减压蒸干得到棕色油状物。将上述油状物溶解于1.5mL甲醇，采用高效液相色谱制备(柱子：YMC-Pack ODS-AQ，250×10mml.d.，流动相：25％乙腈/水，保留时间t_R＝16.4min)得到目标产物式I化合物曲札茋苷(22mg，收率59％(2步))。

对目标产物式I化合物曲札茋苷进行结构鉴定如下：

¹H NMR(800MHz,DMSO-d₆)δ9.19(br.s,2H),8.70(br.s,1H),7.43(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝16.8Hz,1H),6.83(d,J＝16.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.37(d,J＝1.6Hz,2H),6.11(s,1H),5.49(br.s,1H),5.11(d,J＝3.2Hz,1H),5.07(d,J＝5.3Hz,1H),4.75(t,J＝5.4Hz,1H),4.73(d,J＝7.3Hz,1H),3.78-3.77(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.41-3.39(m,1H),3.33-3.28(m,2H),3.16-3.13(m,1H)；¹³C NMRδ158.5,146.8,145.7,139.2,128.8,127.8,126.3,122.1,115.9,114.2,104.4,102.5,101.8,77.4,76.0,73.4,70.1,60.9；HR-EI-MS(m/z)calculated for C₂₀H₂₂O₉[M]⁺,406.1264,found:406.1268.

以下按照实施例1和实施例2的方法制备式II化合物，合成路线如下，具体方法参见实施例1和实施例2，各原料及产物中取代基如下表1所示。

表1

以下按照实施例3至实施例6的方法制备式III化合物，合成路线如下，具体方法参见实施例3至实施例6，原料及产物中取代基如下表3所示。

表3

以下以制得的式II化合物和式III化合物为原料，按照实施例6至实施例8的方法制备式I化合物曲札茋苷，合成路线如下，具体方法参见实施例6至实施例8，原料及产物中取代基如下表4所示。

表4

以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种曲札茋苷的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为使式VIII化合物反应得到式I所示的曲札茋苷，

式VIII中，R⁴表示乙酰基、苄基、烯丙基或烯丙氧羰基。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，通过使式VII化合物反应得到式VIII化合物，

式VII中，

R¹表示烯丙基、炔丙基、甲基、异丙基、苄基、2,6-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、邻硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(二甲胺基)羰基苄基或4-甲亚磺酰基苄基；

R³表示烯丙基、炔丙基、甲基、异丙基、烯丙氧羰基、苄基、2,6-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、邻硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(二甲胺基)羰基苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基或4-甲亚磺酰基苄基；

R⁴具有与权利要求1中所述R⁴相同的定义。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，通过使式V化合物和式VI化合物反应得到式VII化合物；

式V中，R¹和R³具有与权利要求2中所述R¹和R³相同的定义；

式VI中，R⁴具有与权利要求2中所述R⁴相同的定义，R⁵表示OC(NH))CCl₃、SEt、F、Cl、Br或I。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，通过使式IV化合物反应得到式V化合物；

式IV中，R¹和R³具有与权利要求3中所述R¹和R³相同的定义，R²表示三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙酰丙酰基、新戊酰基、9-芴基甲酰基、氧杂蒽甲酰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、乙烯氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基或邻硝基苯磺酰基。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，通过使式II化合物和式III化合物反应得到式IV化合物；

式II中，R¹和R²具有与权利要求4中所述R¹和R²相同的定义；

式III中，R³具有与权利要求4中所述R³相同的定义，X表示Cl、Br、I或OTs。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，通过使3,4-二羟基苯甲醛与R¹-Br反应得到式S1化合物，再将式S1化合物与R²-Cl反应得到式II化合物，

其中R¹和R²具有与权利要求5中所述R¹和R²相同的定义。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，通过使3,5-二羟基苯甲酸与R³-Br反应得到式S2化合物，再将式S2化合物经还原反应得到式S3化合物，然后将式S3化合物与CX₄反应得到式S4化合物，最后将式S4化合物和三苯基膦反应得到式III化合物，

其中R³和X具有与权利要求5中所述R³和X相同的定义。

8.根据权利要求5-7任意一项所述的合成方法，其特征在于，使式II化合物和式III化合物反应得到式IV化合物的方法为：将式III化合物用四氢呋喃溶解，-78℃至-40℃下加入碱性试剂，再加入式II化合物的四氢呋喃溶液进行Wittig反应得到式IV化合物。

9.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，使式IV化合物反应得到式V化合物的方法为：将式IV化合物溶于溶剂中，加入酸、碱或还原剂，反应得到式V化合物。

10.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，使式V化合物和式VI化合物反应得到式VII化合物的方法为：将式V化合物和式VI化合物溶于有机溶剂中，加入

分子筛粉末和路易斯酸，-40℃至室温下进行糖苷化反应得到式VII化合物。