CN104193776A - 一种(3r)-羟基保护-戊二酸单酯(i)的制备方法 - Google Patents
一种(3r)-羟基保护-戊二酸单酯(i)的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104193776A CN104193776A CN201410419837.XA CN201410419837A CN104193776A CN 104193776 A CN104193776 A CN 104193776A CN 201410419837 A CN201410419837 A CN 201410419837A CN 104193776 A CN104193776 A CN 104193776A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- compound
- described step
- alcohol
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种罗素伐他汀中间体(3R)-羟基保护-戊二酸单酯(I)的制备方法,属于医药领域。该方法以化合物(3R)-羟基-5-炔己腈为原料,经腈酯化交换变成(3R)-羟基-5-炔己酸酯再上保护得(3R)-羟基保护-5-炔己酸酯,进行氧化得(3R)-羟基保化-戊二酸单酯。本发明与现有技术相比的有益效果是:本发明与原路线相比路线更短,反应条件更温和,安全性更好,原料易得,工艺更易工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种降血脂药HMG抑制剂罗素伐他汀中间体的制备方法,尤其涉及一种(3R)-羟基保化-戊二酸单酯的制备方法。
背景技术
罗素伐他汀(也称瑞舒伐他汀,英文名:rosuvastatin)。罗素伐他汀钙为日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发,1999年2月在美国完成了该药的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床验证。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看,大剂量罗素伐他汀钙(80毫克)可降低LDL达65%,高于阿伐他汀和辛伐他汀,罗素伐他汀钙不愧被称为“超级他汀”,其降脂效果非常好,是迄今为止已上市的最强效的降脂药物。未来几年罗素伐他汀钙极有可能改变目前他汀类药物的市场竞争格局。该产品分别于2002年7月和2003年8月通过欧洲药品委员会和美国FDA的审批,相继在欧洲和美国上市。
(3R)-羟基保化-戊二酸单酯是合成(3R)-3-羟基保护-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯重要中间体,(3R)-3-羟基保护-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯可以很容易合成罗素伐他汀和匹伐他汀。
在现有公布的以化合物I的合成主要工艺为:
以
为原料的诱导工艺,J.org.chem 1994.59.7849-7854;WO200617357WO9222560是以D-扁桃酸苄酯为不对称诱导剂,WO2011141934用扁桃酸甲酯或三苯基甲基酯为不对称诱导剂,需用正丁基锂,开环,催化加氢,甲醇钠下甲酯化。此工艺原料较贵,安全差,溶剂消耗大,成苯高。J.Am.chem.soc.1993,115.4497;J.org.chem.1993.58,142;liebigannalen(1996)(12)2135-2140,US4950775等都已手性奈乙醇为开环,J.med.chem.1987.30(10)PP1858-1873为以手性苯乙醇手性奈乙醇开环,此工艺手性存度差,需过柱分离。
或以
的催化开环成甲酯化。Advanced synthesis catalysis(2010)352(13)2211-2217;synlett2009-3279是以磺酰胺类催化,CN102827030,WO03097614是以奎宁类催化。Bulletin of thekorean chemical society(2011)是以BIS-HQH-SOA,US201121315是以Q-BTBSA为催化,所有催化剂都比较复杂,一般用量大(约10%),催化剂很贵。
Tetrahedron Letter Volume,28,42,1987p 4935-4938以chymotrypsin
酶用量大,20~50%,ee值较低约60~70%。
101735272公开了以下方法:
该方法路线长,用到剧毒物氰化钠,甲醇酯解时容易烯键加成,高锰酸钾冰醋酸,环境污染大。
CN103361386公开了以下方法:
该方法需上保护再脱保护,TBSCl用量大,污染大。
CN102181493公开了以下方法:
该方法原料没有工艺化需转化制备,酶由于原料亲水性差,很难筛选。
WO 2013080219公开了以下方法:
该工艺路线长,成本较高,收性分离需过柱。
WO 03097614、JP 05032680用手性胺进行拆分,收率较低。
发明内容
本发明提供了一种(3R)-羟基保化-戊二酸单酯的制备方法,本发明的技术方案如下:
(3R)-羟基保护-戊二酸单酯(I)的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)3R)-羟基-5-炔己腈(IV)在酸与醇进行酯化反应制备生成化合物III;
3R)-羟基-5-炔己腈(IV)的结构式为:
化合物III的结构式为:
2)化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在缚酸剂下反应生成化合物II
化合物II的结构式为:
3)化合物II氧化生成化合物I
化合物I的结构式为:
所述步骤1)中的酸为浓硫酸或氯化氢,化合物IV与酸的摩尔比为1:0.02~1:0.2。
所述步骤1)中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或苄醇,化合物IV与醇的摩尔比为1:2~1:20。
所述步骤1)的反应温度为40~100℃。
所述步骤2)中的缚酸剂为咪唑或三乙胺。
所述步骤2)中化合物III:叔丁基二甲基氯硅烷:缚酸剂摩尔比=1:1.1:1.1~1.1:1.8:2.0。
所述步骤2)中反应温度为5~40℃。
所述步骤3)中氧化剂为高锰酸钾和冰醋酸混和物,原料:高锰酸钾:冰醋酸摩尔比=1:1.5:1.5~1:3:6
所述步骤3)中反应温度为10~50℃。
反应过程可表述如下:
原料化合物IV可通过journal of American chemical society,126(36)11254-11267;2004,journal of the American chemical society,125(48),14722-14723;2003,Tetrahedron,58(49)9859-9863;2002制得。化合物III与保护基叔丁基二甲基氯硅烷等在傅酸剂咪唑下反应生成羟基保护的产物。最后在高锰酸钾和冰醋酸下氧化得目标产品。
本发明与现有技术相比的有益效果是:本发明与原路线相比路线更短,反应条件更温和,安全性更好,原料易得,工艺更易工业化。
附图说明
图1为本发明实例8最终产物的H-NMR图。
具体实施方式
(3R)-羟基保护-戊二酸单酯(I)的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)3R)-羟基-5-炔己腈(IV)在酸与醇进行酯化反应制备生成化合物III;
3R)-羟基-5-炔己腈(IV)的结构式为:
化合物III的结构式为:
2)化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在缚酸剂下反应生成化合物II;
化合物II的结构式为:
3)化合物II氧化生成化合物I;
化合物I的结构式为:
所述步骤1)中的酸为浓硫酸或氯化氢,化合物IV与酸的摩尔比为1:0.02~1:0.2。
所述步骤1)中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或苄醇,化合物IV与醇的摩尔比为1:2~1:20。
所述步骤1)的反应温度为40~100℃。
所述步骤2)中的缚酸剂为咪唑或三乙胺。
所述步骤2)中化合物III:叔丁基二甲基氯硅烷:缚酸剂摩尔比=1:1.1:1.1~1.1:1.8:2.0。
所述步骤2)中反应温度为5~40℃。
所述步骤3)中氧化剂为高锰酸钾和冰醋酸混和物,原料:高锰酸钾:冰醋酸摩尔比=1:1.5:1.5~1:3:6
所述步骤3)中反应温度为10~50℃。
反应过程可表述如下:
实例1化合物III甲酯的制备:
在反应瓶中加入500ml的无水甲醇和(3R)-3-羟基-5-炔-己腈100克浓硫酸2ml,加热到40~50℃,反应5小时后(TLC环己烷:乙酸乙酯=2:1)控制,小苏打中和,减压蒸去甲醇,加入二氯甲烷150ml,分层萃取,水相再用二氯甲烷100ml萃取二次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得棕色液体产品(3R)-3-羟基-5-炔-己酸甲酯107g。收率82.6%,纯度92.4%。
实例2化合物III乙酯的制备:
如实例1把甲醇换成乙醇,时间延长2小时得乙酯物。收率80.3%,纯度91.5%。
实例3化合物III异丙醇酯的制备:
如实例1把甲醇换成异丙醇,时间延长4小时得异丙醇酯。收率78.5%,纯度88.7%。实例4化合物III苄酯的制备:
如实例1把甲醇换成苄醇,温度升至80℃,反应6小时苄酯。收率78.5%,纯度90.2%。实例5化合物III甲酯的制备:
在反应瓶中加入500ml的无水甲醇和通入氯化氢气体(10g)再加入(3R)-3-羟基-5-炔-己腈100克,加热到20~30℃,反应10小时后(TLC环己烷:乙酸乙酯=2:1)控制,小苏打中和,减压蒸去甲醇,加入二氯甲烷150ml,分层萃取,水相再用二氯甲烷100ml萃取二次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得棕色液体产品(3R)-3-羟基-5-炔-己酸甲酯86g。收率66%,纯度86.8%。
化合物II的制备:
实例6(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-炔-己酸甲酯的制备
在反应瓶中加入17g咪唑和300ml的二氯甲烷,已基18g的化合物(3R)-3-羟基-5-炔-己酸甲酯,加入叔丁基二甲酯氯硅烷23g在温度25~30℃下反应16小时,TLC控制反应完毕后,过滤,回收咪唑盐酸盐,加入80ml水,分层萃取,用二氯甲烷100ml萃取两次,用50ml饱和小苏打洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩的32g,为黄色至棕色液体,GC检测91.5%,收率92.3%。
实例7(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-炔-己酸甲酯
在反应瓶中加入17g咪唑和300ml的二氯甲烷,已基16g的化合物(3R)-3-羟基-5-炔-己酸异丙酯,加入叔丁基二甲酯氯硅烷23g在温度25~30℃下反应16小时,TLC控制反应完毕后,过滤,回收咪唑盐酸盐,加入80ml水,分层萃取,用二氯甲烷100ml萃取两次,用50ml饱和小苏打洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩的33g,为黄色至棕色液体,GC检测90.6%,收率91.8%。
实例8(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单甲酯
在反应瓶中、丙酮220ml,水100g,加入冰醋酸20克和(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-炔-己酸甲酯16克,保持温度25~30℃分批加入25克高锰酸钾,反应4小时,TLC检测反应完全,过滤,去除二氧化锰,加入水80ml,用庚烷20ml洗,取水相,加入饱和食盐水80ml,加入MTBE 200ml萃取三次,合并有机相,用饱和食盐水洗,有机相加入活性碳5克,硅藻土2克,搅拌2小时,过滤,滤液无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得淡黄色油状物12.6g,GC 91.8%,收率72.5%(GC,气化温320℃,柱温:250℃,检测温320℃SPB-5)旋光(-6.1°,甲醇溶液1%),H-NMR(氘代DMSO)见附图1。
实例9(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单异丙酯。
在反应瓶中、丙酮220ml,水100g,加入冰醋酸20克和(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-炔-己酸甲酯14克,保持温度25~30℃分批加入25克高锰酸钾,反应4小时,TLC检测反应完全,过滤,去除二氧化锰,加入水80ml,用庚烷20ml洗,取水相,加入饱和食盐水80ml,加入MTBE 200ml萃取三次,合并有机相,用饱和食盐水洗,有机相加入活性碳5克,硅藻土2克,搅拌2小时,过滤,滤液无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得淡黄色油状物12.1g,GC 92.3%,收率69.5%。
Claims (9)
1.一种(3R)-羟基保护-戊二酸单酯(I)的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)3R)-羟基-5-炔己腈(化合物IV)在酸作用下与醇进行酯化反应制备生成化合物III;
3R)-羟基-5-炔己腈(化合物IV)的结构式为:
化合物III的结构式为:
2)化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在缚酸剂作用下反应生成化合物II;
化合物II的结构式为:
3)化合物II氧化生成化合物I;
化合物I的结构式为:
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述步骤1)中的酸为浓硫酸或氯化氢,化合物IV与酸的摩尔比为1:0.02~1:0.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述步骤1)中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或苄醇,化合物IV与醇的摩尔比为1:2~1:20。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述步骤1)的反应温度为40~100℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述步骤2)中的缚酸剂为咪唑或三乙胺。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述步骤2)中化合物III:叔丁基二甲基氯硅烷:缚酸剂摩尔比=1:1.1:1.1~1.1:1.8:2.0。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述步骤2)中反应温度为5~40℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述步骤3)中氧化剂为高锰酸钾和冰醋酸混和物,原料:高锰酸钾:冰醋酸摩尔比=1:1.5:1.5~1:3:6 。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述步骤3)中反应温度为10~50℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410419837.XA CN104193776A (zh) | 2014-08-24 | 2014-08-24 | 一种(3r)-羟基保护-戊二酸单酯(i)的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410419837.XA CN104193776A (zh) | 2014-08-24 | 2014-08-24 | 一种(3r)-羟基保护-戊二酸单酯(i)的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104193776A true CN104193776A (zh) | 2014-12-10 |
Family
ID=52079176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410419837.XA Pending CN104193776A (zh) | 2014-08-24 | 2014-08-24 | 一种(3r)-羟基保护-戊二酸单酯(i)的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104193776A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105399770A (zh) * | 2015-11-23 | 2016-03-16 | 浙江科技学院 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101735272A (zh) * | 2009-12-11 | 2010-06-16 | 重庆博腾精细化工有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
CN102181493A (zh) * | 2011-01-12 | 2011-09-14 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞苏伐他汀钙侧链中间体的制备方法 |
WO2013080219A2 (en) * | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Mylan Laboratories Ltd | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS |
CN103361386A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-10-23 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 一种罗素伐他汀中间体的制备方法 |
-
2014
- 2014-08-24 CN CN201410419837.XA patent/CN104193776A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101735272A (zh) * | 2009-12-11 | 2010-06-16 | 重庆博腾精细化工有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
CN102181493A (zh) * | 2011-01-12 | 2011-09-14 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞苏伐他汀钙侧链中间体的制备方法 |
WO2013080219A2 (en) * | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Mylan Laboratories Ltd | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS |
CN103361386A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-10-23 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 一种罗素伐他汀中间体的制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105399770A (zh) * | 2015-11-23 | 2016-03-16 | 浙江科技学院 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Cheng et al. | Effect of hydrogen bond of hydroxyl-functionalized ammonium ionic liquids on cycloaddition of CO2 | |
Wei-Li et al. | Novel functionalized guanidinium ionic liquids: Efficient acid–base bifunctional catalysts for CO2 fixation with epoxides | |
Passiniemi et al. | Asymmetric synthesis of Pachastrissamine (Jaspine B) and its diastereomers via η 3-allylpalladium intermediates | |
Paul et al. | Highly selective synthesis of libraries of 1, 2-disubstituted benzimidazoles using silica gel soaked with ferric sulfate | |
CN103232426B (zh) | 氯化胆碱功能离子液体催化制备苯并吡喃衍生物的方法 | |
JP2009515835A (ja) | N−ヒドロキシアルキル化ラクタムの(メタ)アクリレートを製造するための不均一触媒反応による方法 | |
CN102397793A (zh) | 一类金鸡纳碱-方酰胺氢键催化剂、合成方法及其在不对称反应中的应用 | |
Srivastava et al. | Direct sulfonylation of Baylis–Hillman alcohols and diarylmethanols with TosMIC in ionic liquid-[Hmim] HSO4: an unexpected reaction | |
CN103304516B (zh) | 一种制备β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法 | |
CN103232352B (zh) | (r)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯 | |
CN104892614A (zh) | 一种6H-异吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物的合成方法 | |
CN107602559A (zh) | 一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法 | |
CN104193776A (zh) | 一种(3r)-羟基保护-戊二酸单酯(i)的制备方法 | |
CN104311485A (zh) | 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法 | |
CN104650056A (zh) | 一种5-(3-吲哚基)-噁唑类化合物的制备方法 | |
CN104860980B (zh) | 一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用 | |
CN103304467A (zh) | 一步法制备n-咖啡酰色胺的方法 | |
CN105732631A (zh) | N9乙烯基嘌呤及其合成方法,以及其为原料合成多取代手性氮杂环核苷类似物的方法 | |
Nair et al. | CAN-mediated stereoselective cyclization of epoxypropyl cinnamyl amines to 3, 4, 5-trisubstituted piperidines and supramolecular assembly of the latter aided by ethyl acetate | |
CN107089912B (zh) | 一种茂金属配合物选择性催化合成扁桃酸酯类化合物的方法 | |
CN104370953B (zh) | 一种(r)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酯的制备方法 | |
CN107915653A (zh) | 催化酯和胺进行反应制备酰胺的方法 | |
Bauer et al. | Titanium-promoted enantioselective diethylzinc addition to benzaldehyde in the presence of C2-symmetrical bis (camphorsulfonamide) ligands | |
CN102643262B (zh) | 一种8-乙氧基-2-(对氟苯基)-3-硝基-2h-苯并吡喃的制备方法 | |
CN104356155B (zh) | 一种(s)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酰胺的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141210 |