CN105399770A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。在乙炔钠四氢呋喃溶液中加入Salen？Co(Ⅲ)，滴加环氧氯丙烷反应，产物滴加到氰化钠水溶液中反应，得到产物并滴加到甲醇中，通过氯化氢气体，制得(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)；以二氯甲烷为溶剂，加入化合物(Ⅲ)与叔丁基二甲基氯硅烷，制得化合物(Ⅳ)，将化合物(Ⅳ)滴加在次氯酸钠水溶液中制得6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯(Ⅴ)；以2-甲基四氢呋喃为溶剂，与三苯基膦，制得(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(Ⅵ)。本发明原料简单，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(Ⅵ)是合成瑞舒伐他汀的关键中间体(CurrentOrganicChemistry,2010,14,816-845)。Konoike等(JP06135975)通过以甲基三苯基溴化膦为原料，NaH为拔氢试剂，DMSO为溶剂，经过Witting反应合成了Ⅵ，甲基三苯基溴化膦价格贵、用量大，NaH使用危险。Niddam-Hildesheim等(WO2006017357)以四氢呋喃为溶剂，通过正丁基锂拔氢在-78℃下经过Witting反应合成了Ⅵ。林文清等(CN101735272)以氯乙烯为原料，制备格氏试剂，经过开环、取代、醇解、羟基保护、氧化、氯甲酸甲酯酰化、Witting反应等七步反应合成了Ⅵ，反应涉及格氏反应，氧化反应等易燃、易爆工艺。林文清等(CN2011124050，WO2011124050，US20120310000)以氯乙烯为原料，制备格氏试剂与手性环氧氯丙烷反应，经过开环、取代、醇解、羟基保护、加成、氧化制备6位取代的(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯，然后与三苯基膦反应制备Ⅵ，反应同样涉及易燃、易爆的格氏反应，并且格氏试剂与手性环氧氯丙烷反应选择性差、烯烃的加成存在马氏加成的副产物，最后氧化反应废水量大等缺点。文献(J.Org.Chem,59(25),7849-7854以酸酐化合物经过拆分制备Ⅵ，该方法使用的原料酸酐化合物价格昂贵、拆分所剩的另一部分对映异构体不能使用，生产成本高。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法是：
(1)在质量百分比为30～40％的乙炔钠四氢呋喃溶液中加入SalenCo(Ⅲ)，滴加环氧氯丙烷，反应12-24小时，得到(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔(Ⅰ)，乙炔钠与SalenCo(Ⅲ)的摩尔比为1:0.0005～0.001，乙炔钠与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～1.1；(2)将(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔(Ⅰ)滴加到20％的氰化钠水溶液中，30℃反应4-8小时，得到(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔(Ⅱ)，(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔与氰化钠的摩尔比为1：1～1.05；(3)将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔(Ⅱ)滴加到甲醇中，通过氯化氢气体，0～5℃反应5-10小时，制得(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)。(4)以二氯甲烷为溶剂，加入(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)与叔丁基二甲基氯硅烷，反应3-5小时，制得(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)，(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：1～1.05；(5)在有效氯含量为10～13％的次氯酸钠水溶液中滴加(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)，制得6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯(Ⅴ)。(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)与次氯酸钠水溶液的质量比为1:5～10。(6)以2-甲基四氢呋喃为溶剂，加入6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯与三苯基膦，60～80℃反应5-10小时，制得(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(Ⅵ)。6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯与三苯基膦的摩尔比为1:1～1.1。
所述的SalenCo(Ⅲ)的结构式为
本发明原料简单，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
具体实施方式
本发明反应方程式如下：
实施例1
在160克30％的乙炔钠四氢呋喃溶液中加入0.275克SalenCo(Ⅲ)(OAc)，滴加92.0克环氧氯丙烷，反应12小时，浓缩回收四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml，加入100ml饱和食盐水洗，分层，浓缩回收乙酸乙酯得到(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔(Ⅰ)98.0克；将118.0克(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔(Ⅰ)滴加到245克20％的氰化钠水溶液中，30℃反应4小时，反应结束后，加入乙酸乙酯500ml，加入100ml饱和食盐水洗，分层，浓缩回收乙酸乙酯得到(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔(Ⅱ)98.0克。将109.0克(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔(Ⅱ)滴加到1000ml甲醇中，通过氯化氢气体，气相色谱跟踪反应终点，0℃反应10小时，反应结束后，浓缩回收甲醇制得(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)135.0克。在1000ml二氯甲烷中加入142.0(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)，150克叔丁基二甲基氯硅烷室温反应3小时，反应结束后，浓缩回收制得(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)247.8克。在1280克有效氯含量为10％的次氯酸钠水溶液中滴加256克(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)，反应结束后加1000ml乙酸乙酯萃取，浓缩回收乙酸乙酯，制得6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯(Ⅴ)300.2克。在1000ml2-甲基四氢呋喃中加入6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯340.0克与三苯基膦262.0克，60℃反应10小时，反应结束后浓缩回收2-甲基四氢呋喃，制得(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(Ⅵ)448.8克，用高效液相色谱测ee值为99.7％。1HNMR(300MHz,CDCl3):d7.46-7.70(m,15H),84.54-4.59(m,1H),83.67(s,3H),82.73-2.77(m,1H),82.59-2.63(m,1H),82.45-2.55(m,2H),80.83(s,9H),80.03-0.06(m,6H).MS:m/z535.5[M+H]+.
实施例2
在160克30％的乙炔钠四氢呋喃溶液中加入0.542克SalenCo(Ⅲ)Cl，滴加101.2克环氧氯丙烷，反应24小时，浓缩回收四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml，加入100ml饱和食盐水洗，分层，浓缩回收乙酸乙酯得到(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔(Ⅰ)100.2克；将118.0克(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔(Ⅰ)滴加到257.3克20％的氰化钠水溶液中，30℃反应8小时，反应结束后，加入乙酸乙酯500ml，加入100ml饱和食盐水洗，分层，浓缩回收乙酸乙酯得到(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔(Ⅱ)98.9克。将109.0克(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔(Ⅱ)滴加到1000ml甲醇中，通过氯化氢气体，气相色谱跟踪反应终点，5℃反应5小时，反应结束后，浓缩回收甲醇制得(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)129.8克。在1000ml二氯甲烷中加入142.0(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)，157.5克叔丁基二甲基氯硅烷室温反应5小时，反应结束后，浓缩回收制得(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)250.5克。在2560克有效氯含量为13％的次氯酸钠水溶液中滴加256克(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)，反应结束后加1000ml乙酸乙酯萃取，浓缩回收乙酸乙酯，制得6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯(Ⅴ)308.9克。在1000ml2-甲基四氢呋喃中加入6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯340.0克与三苯基膦288.2克，80℃反应5小时，反应结束后浓缩回收2-甲基四氢呋喃，制得(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(Ⅵ)437.4克。
实施例3
在160克30％的乙炔钠四氢呋喃溶液中加入0.50克SalenCo(Ⅲ)Cl，滴加100.0克环氧氯丙烷，反应18小时，浓缩回收四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml，加入100ml饱和食盐水洗，分层，浓缩回收乙酸乙酯得到(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔(Ⅰ)112.2克；将118.0克(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔(Ⅰ)滴加到250克20％的氰化钠水溶液中，30℃反应8小时，反应结束后，加入乙酸乙酯500ml，加入100ml饱和食盐水洗，分层，浓缩回收乙酸乙酯得到(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔(Ⅱ)100.1克。将109.0克(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔(Ⅱ)滴加到1000ml甲醇中，通过氯化氢气体，气相色谱跟踪反应终点，0℃反应8小时，反应结束后，浓缩回收甲醇制得(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)132.8克。在1000ml二氯甲烷中加入142.0(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)，155.0克叔丁基二甲基氯硅烷室温反应5小时，反应结束后，浓缩回收制得(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)250.0克。在2000克有效氯含量为12％的次氯酸钠水溶液中滴加256克(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)，反应结束后加1000ml乙酸乙酯萃取，浓缩回收乙酸乙酯，制得6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯(Ⅴ)317.8克.在1000ml2-甲基四氢呋喃中加入6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯340.0克与三苯基膦270.0克，70℃反应8小时，反应结束后浓缩回收2-甲基四氢呋喃，制得(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(Ⅵ)450.0克。
Claims (2)
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在质量百分比为30～40％的乙炔钠四氢呋喃溶液中加入SalenCo(Ⅲ)，滴加环氧氯丙烷，反应12-24小时，得到(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔(Ⅰ)，乙炔钠与SalenCo(Ⅲ)的摩尔比为1:0.0005～0.001，乙炔钠与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～1.1；
2)将(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔(Ⅰ)滴加到20％的氰化钠水溶液中，30℃反应4-8小时，得到(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔(Ⅱ)，(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔与氰化钠的摩尔比为1：1～1.05；3)将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔(Ⅱ)滴加到甲醇中，通过氯化氢气体，0～5℃反应5-10小时，制得(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)；
4)以二氯甲烷为溶剂，加入(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)与叔丁基二甲基氯硅烷，反应3-5小时，制得(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)，(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：1～1.05；
5)在有效氯含量为10～13％的次氯酸钠水溶液中滴加(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)，制得6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯(Ⅴ),(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)与次氯酸钠水溶液的质量比为1:5～10；
6)以2-甲基四氢呋喃为溶剂，加入6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯与三苯基膦，60～80℃反应5-10小时，制得(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(Ⅵ)。6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯与三苯基膦的摩尔比为1:1～1.1。
2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于所述的SalenCo(Ⅲ)的结构式为：
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