JPH058700B2

JPH058700B2 -

Info

Publication number: JPH058700B2
Application number: JP1865885A
Authority: JP
Inventors: Mitsuaki Mukoyama; Hiroyuki Yamashita
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1985-02-04
Filing date: 1985-02-04
Publication date: 1993-02-02
Also published as: JPS61178958A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野今日、キラールな天然物や医薬などの生理活性
物質の合成において、必要とする一方のエナンチ
オマーを効率よく合成することの必要性はよく認
識されている。本発明は、そうした要請に答える
有用な光学活性アリールチオコハク酸エステルお
よびその製法に関するものである。

従来の技術光学活性体の合成手段として、不斉合成の進歩
には目覚ましいものがあるが、特に不斉触媒反応
は、微量の不斉源から大量の光学活性体を生産す
ることが可能であり、非常に魅力的である。

そのひとつにチオールの不斉マイケル付加反応
があり、Wynberhらはシンコニンを触媒として、
ｐ−tert−ブチルチオフエノールを２−シクロヘ
キセノンにマイケル付加させ、（Ｓ）−３−（ｐ−
tert−ブチルフエニルチオ）シクロヘキサノンを
67％eeで（Ｊ，Am.Chem.Soc.，1981，103，
417）、また向山らは同じ反応において、光学活性
なピロリジン誘導体を触媒として88％eeを得てい
る（Bull.Chem.Soc.Jpn.，1982，55，3277）。し
かし、これらのように、60％ee以上の高い光学純
度の生成物が得られているのは、マイケル受容体
として２−シクロヘキサノンのような環状α，β
−不飽和ケトンを使用する場合しか知られていな
い。

発明が解決しようとする問題点利用価値に富む高い光学純度の生成物が、環状
α，β−不飽和ケトン以外のマイケル受容体を使
用して得られるならば、それはひとつの有用な不
斉合成法となる。本発明はそのような新しい方法
を提供するものである。

問題点を解決するための手段我々は、チオールがトリエチルアミンなどの塩
基触媒により、マレイン酸エステルに付加するこ
と（A.M.Kuliev，Zh.Org.Chem.，1974，10，
180）に着目し、塩基触媒として光学活性アミン
を用い、アリールチオールをマレイン酸エステル
に付加させると、高い光学純度のアリールチオコ
ハク酸エステルを与えることを見出した。なお、
この生成物は、二段階の反応で光学活性３，４−
エポキシ−１−ブタノールに変換できるなど利用
価値の高いものである。

さらに詳しく本発明を説明すると、以下の如く
である。

一般式(2) （式中、R₁はC₁〜C₄のアルキル基、C₃〜C₈の
シクロアルキル基、アリール基、またはアラルキ
ル基を表わす。）で示されるマレイン酸エステルと、これに対して
２当量以下、好ましくは0.5〜１当量の、一般式
(3) （式中、R₂は水素原子、C₁〜C₄のアルキル基、
またはハロゲン原子を表わす。）で示されるアリールチオールを、光学活性アミン
の存在下−20℃〜＋30℃において反応させること
により、一般式(1) （式中、R₁，R₂は前述の定義の通り。）で示される光学活性アリールチオコハク酸エステ
ルが得られる。

具体的にはR₁として、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオ
クチル基、フエニル基、ｏ−メチルフエニル基、
ｍ−メチルフエニル基、ｐ−メチルフエニル基、
ｐ−メトキシフエニル基、ｐ−クロルフエニル
基、ベンジル基を、R₂としては、水素原子の他
にメチル基、tert−ブチル基、メトキシ基、塩素
原子などがオルト、メタ、パラのいずれの位置異
性体でも使用できる。

光学活性アミンは、触媒量でも有効であり、マ
レイン酸エステルに対して0.1〜５モル％で十分
である。そして、シンコニン、シンコニジンなど
のシンコナアルカロイド、キニン、キニジンなど
のキナアルカロイド、エフエドリン、ψ−エフエ
ドリンなどのエフエドラアルカロイド、モルフイ
ン、ブルジン、ストリキニーネ、フエニルグリシ
ノール、スパルテイン、ピロリジン誘導体などの
光学活性体が使用できる。

また、本反応は無溶媒、またはベンゼン、トル
エン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、四
塩化炭素、塩化メチレン、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムア
ミド、メタノールなどの有機溶媒中で行なうこと
ができ、一般に低極性溶媒中、高希釈条件下に反
応させるほど、反応速度は低下するが高い光学純
度を与える。

作用本発明により、不斉マイケル付加反応のマイケ
ル受容体として、環状α，β−不飽和ケトン以外
にマレイン酸エステルが有効であることが示さ
れ、光学活性アリールチオコハク酸エステルが初
めて合成された。

そして、光学活性アリールチオコハク酸エステ
ルからは、参考例１および２で示すように、まず
水素化リチウムアルミニウムなどで還元して２−
アリールチオ−１，４−ブタンジオールとした
後、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレ
ート、続いて水酸化カリウムで処理することによ
り、光学活性３，４−エポキシ−１−ブタノール
（〔α〕²³ _D＋26.8°（C5.00，CH₂Cl₂），84％ee）が得
られる。この光学純度は、従来、Ｌ−リンゴ酸か
ら７段階のルートで合成された光学活性３，４−
エポキシ−１−ブタノール（〔α〕²³ _D＋23.42°
（C5.00，CH₂Cl₂））の場合よりも高い値である
（D.L.Boger et al.，J.Org.Chem.，1981，46，
1208）。なお、光学活性３，４−エポキシ−１−
ブタノールは、グリセロール−３−リン酸類似
体、（ジヒドロキシペンチル）ウラシル、４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ酪酸、イプセノール、イプ
スジエノールなど多くの生理活性物質の合成に利
用可能である。

実施例１マレイン酸ジイソプロピル4mmolとシンコニ
ン12mgを含むトルエン80mlを０℃に冷却した後、
チオフエノール4mmolを加え０℃で６日間放置
した。この冷溶液を20gのシリカゲルカラムに通
した後、ヘキサン／酢酸エチル＝10の混合溶媒で
溶出して（−）−フエニルチオ−コハク酸ジイソ
プロピル530mgを得た。

〔α〕²³ _D−77.7°（C5.00，CH₂Cl₂）。

IR；2990，1750，1390，1270，1220， 1180，1120cm^-1。

実施例２マレイン酸ジイソプロピル4mmolとシンコニ
ン12mgを含むトルエン80mlを０℃に冷却した後、
チオフエノール2mmolを加え、０℃で12日間放
置した。実施例１と同様に処理し、（−）−フエニ
ルチオコハク酸ジイソプロピル590mgを得た。

〔α〕²³ _D−75.2°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例３実施例２におけるシンコニンをシンコニジンと
して同様に反応し、（＋）−フエニルチオコハク酸
ジイソプロピル530mgを得た。

〔α〕²³ _D＋65.5°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例４実施例２におけるシンコニンをキニンとして同
様に反応し、（＋）−フエニルチオコハク酸ジイソ
プロピル550mgを得た。

〔α〕²³ _D＋62.7°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例５実施例２におけるシンコニンをキニジンとして
同様に反応し、（−）−フエニルチオコハク酸ジイ
ソプロピル580mgを得た。

〔α〕²³ _D−72.0°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例６マレイン酸ジメチル2mmolとシンコニン６mg
を含むトルエン2.5mlを０℃に冷却し、チオフエ
ノール2mmolを加えて、０℃で３日間放置した。
この冷溶液を10gのシリカゲルカラムに通した
後、ヘキサン／酢酸エチル＝10の混合溶媒で溶出
して、（−）−フエニルチオコハク酸ジメチル493
mgを得た。

〔α〕²³ _D−30.3°（C5.00，CH₂Cl₂）。

IR；2970，1750，1450，1220， 1170cm^-1 実施例７実施例６におけるシンコニンをシンコニジンと
して同様に反応し、（＋）−フエニルチオコハク酸
ジメチル485mgを得た。

〔α〕²³ _D＋26.9°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例８実施例６におけるマレイン酸ジメチルをマレイ
ン酸ジエチルとして同様に反応し、（−）−フエニ
ルチオコハク酸ジエチル550mgを得た。

〔α〕²³ _D−34.9°（C5.00，CH₂Cl₂）。

IR；2980，1750，1380，1220， 1770，1030cm^-1 実施例９実施例８におけるシンコニンをシンコニジンと
して同様に反応し、（＋）−フエニルチオコハク酸
ジエチル530mgを得た。

〔α〕²³ _D＋27.9°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例 10 実施例６におけるマレイン酸ジメチルをマレイ
ン酸ジシクロペンチルとして同様に反応し、（−）
−フエニルチオコハク酸ジシクロペンチル750mg
を得た。

〔α〕²³ _D−26.5°（C5.00，CH₂Cl₂）。

IR；2980，2880，1740，1450， 1340，1220，1770，760cm^-1 実施例 11 実施例10におけるシンコニンをシンコニジンと
して同様に反応し、（＋）−フエニルチオコハク酸
ジシクロペンチル740mgを得た。

〔α〕²³ _D＋20.8°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例 12 実施例６におけるマレイン酸ジメチルをマレイ
ン酸ジシクロヘキシルとして同様に反応し、（−）
−フエニルチオコハク酸ジシクロヘキシル720mg
を得た。

〔α〕²³ _D−34.5°（C5.00，CH₂Cl₂）。

IR；2940，2860，1730，1450， 1170，1020cm^-1 実施例 13 実施例12におけるシンコニンをシンコニジンと
して同様に反応し、（＋）−フエニルチオコハク酸
ジシクロヘキシル710mgを得た。

〔α〕²³ _D＋26.0°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例 14 実施例６におけるマレイン酸ジメチルをマレイ
ン酸ジフエニルとして同様に反応し、（−）−フエ
ニルチオコハク酸ジフエニル730mgを得た。

〔α〕²³ _D−9.84°（C5.00，CH₂Cl₂）。

IR；3080，1770，1610，1510， 1210，1180，1160cm^-1 実施例 15 実施例14におけるシンコニンをシンコニジンと
して同様に反応し、（＋）−フエニルチオコハク酸
ジフエニル730mgを得た。

〔α〕²³ _D＋4.12°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例 16 実施例14におけるシンコニンを（2S，4S）−２
−アニリノメチル−１−エチル−４−ヒドロキシ
−ピロリジンとして同様に反応し、（＋）−フエニ
ルチオコハク酸ジフエニル720mgを得た。

〔α〕²³ _D＋15.3°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例 17 実施例６におけるマレイン酸ジメチルをマレイ
ン酸ジベンジルとして同様に反応し、（−）−フエ
ニルチオコハク酸ジベンジル760mgを得た。

〔α〕²³ _D−10.7°（C5.00，CH₂Cl₂）。

IR；3080，2980，1760，1740， 1350，1230，1180，760cm^-1 実施例 18 実施例17におけるシンコニンをシンコニジンと
して同様に反応し、（＋）−フエニルチオコハク酸
ジベンジル770mgを得た。

〔α〕²³ _D＋9.68°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例 19 実施例６におけるマレイン酸ジメチルをマレイ
ン酸ジ−tert−ブチルとして同様に反応し、（−）
−フエニルチオコハク酸ジ−tert−ブチル640mg
を得た。

〔α〕²³ _D−25.4°（C5.00，CH₂Cl₂）。

IR；2990，2940，1740，1380， 1260，1160，760cm^-1 実施例 20 実施例19におけるシンコニンをシンコニジンと
して同様に反応し、（＋）−フエニルチオコハク酸
ジ−tert−ブチル650mgを得た。

〔α〕²³ _D＋15.2°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例 21 マレイン酸ジイソプロピル2mmolとシンコニ
ン12mgを含むトルエン40mlを０℃に冷却した後、
ｐ−tert−ブチルチオフエノール2mmolを加え０
℃で３日間放置した後、実施例６と同様に処理し
て、（−）−ｐ−tert−ブチルフエニルチオコハク
酸ジイソプロピル610mgを得た。

〔α〕²³ _D−39.9°（C5.00，CH₂Cl₂）。

IR；2990，1740，1480，1390， 1310，1270，1170，1120 950cm^-1 実施例 22 実施例21におけるシンコニンをシンコニジンと
して同様に反応し、（＋）−ｐ−tert−ブチルフエ
ニルチオコハク酸ジイソプロピル640mgを得た。

〔α〕²³ _D＋33.7°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例 23 実施例21におけるｐ−tert−ブチルチオフエノ
ールをｐ−クロルチオフエノールとして同様に反
応し、（−）−ｐ−クロルフエニルチオコハク酸ジ
イソプロピル630mgを得た。

〔α〕²³ _D−50.2°（C5.00，CH₂Cl₂）。

IR；2990，2960，1750，1490， 1390，1280，1220，1180 1120，1020，830cm^-1 実施例 24 実施例23におけるシンコニンをシンコニジンと
して同様に反応し、（＋）−ｐ−クロルフエニルチ
オコハク酸ジイソプロピル610mgを得た。

〔α〕²³ _D＋45.1°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例 25 実施例６におけるマレイン酸ジメチルをマレイ
ン酸ジイソプロピルとし、チオフエノールをｏ−
メチルチオフエノールとして同様に反応し、（−）
−ｏ−メチル−フエニルチオコハク酸ジイソプロ
ピル580mgを得た。

〔α〕²³ _D−55.8°（C5.00，CH₂Cl₂）。

IR；2990，1740，1480，1380 1300，1270，1180，1120 980，750cm^-1 実施例 26 実施例25におけるシンコニンをシンコニジンと
して同様に反応し、（＋）−ｏ−メチル−チオフエ
ニルコハク酸ジイソプロピル520mgを得た。

〔α〕²³ _D＋45.7°（C5.00，CH₂Cl₂）。

実施例 27 実施例25におけるｏ−メチルチオフエノールを
ｍ−メチルチオフエノールとして同様に反応し、
（−）−ｍ−メチルチオフエニルコハク酸ジイソプ
ロピル610mgを得た。

〔α〕²³ _D−45.5°（C5.00，CH₂Cl₂）。

IR；2900，1740，1590，1480 1380，1300，1270，1210 1170，1120，980，780cm^-1 実施例 28 実施例27におけるシンコニンをシンコニジンと
して同様に反応し、（＋）−ｍ−メチルチオフエニ
ルコハク酸ジイソプロピル600mgを得た。

〔α〕²³ _D＋32.8°（C5.00，CH₂Cl₂）。

更に本発明に係る化合物の有用性について、参
考例１及び２を付記する。以下に見られる通り
（−）−フエニルチオコハク酸ジイソプロピルは、
（一）−２−フエニルチオ−１，４−ブタンジオー
ルを経て（＋）−３，４−エポキシ−１−ブタノ
ールとすることができ、このものは生理活性を有
する冒頭に記したグリセロール−３−リン酸類似
体等へと更に誘導することができるものである。

参考例１（−）−フエニルチオコハク酸ジイソプロピル
（〔α〕²³ _D−77.7°（C5.00，CH₂Cl₂））12.4gの50ml
テ
トラヒドロフラン溶液を、水素化リチウムアルミ
ニウム3.8gの50mlテトラヒドロフラン懸濁液中に
滴下し、室温で３時間攪拌した。

氷冷下に５％塩酸100mlを加え１時間攪拌し、
酢酸エチル100mlで抽出した。飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
てシリカゲル−カラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム／メタノール＝30）で精製し、（−）−２
−フエニルチオ−１，４−ブタンジオール7.2g
（〔α〕²³ _D−337°（C3.50，メタノール））を得た。

IR：3350，2950，2880，1590 1490，1430，1050，1030 750，700cm^-1 参考例２（−）−２−フエニルチオ−１，４ブタンジオ
ール（〔α〕²³ _D−33.7°（C3.50，メタノール））4gの
20ml塩化メチレン溶液に、トリメチルオキソニウ
ムテトラフルオロボレート3gを加え、窒素下に
室温で１時間攪拌した。メタノール10mlを加えた
後、塩化メチレンを減圧留去し、残渣に２規定の
メタノール性水酸化カリ10mlを加え室温で0.5時
間攪拌した。40°以下でメタノールを減圧留去し、
残査さをシリカゲル−カラムクロマトグラフイー
（エーテル）で精製した後減圧蒸留（バス温120
℃／10mmHg）して（＋）−３，４−エポキシ−１
−ブタノール（〔α〕²³ _D＋26.8°（C5.00、CH₂Cl₂））
を1.06g得た。このものは生理活性を有する前期
のグリセロール−３−リン酸類似体へ更に誘導す
ることができるものである。

発明の効果本発明により、高い光学純度のアリールチオコ
ハク酸エステルが得られる。そして、この光学活
性アリールチオコハク酸エステルは、容易に光学
活性３，４−エポキシ−１−ブタノールに誘導で
きることにより、種々の有用な光学活性物質の合
成中間体として利用できる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁はC₁〜C₄のアルキル基、C₃〜C₈の
シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル
基を表わし、R₂は水素原子、C₁〜C₄のアルキル
基、またはハロゲン原子を表わす。）で示す光学活性アリールチオコハク酸エステル。２一般式(2) （式中、R₁はC₁〜C₄のアルキル基、C₃〜C₈の
シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル
基を表わす。）で示されるマレイン酸エステルと、一般式(3) （式中、R₂は水素原子、C₁〜C₄のアルキル基、
またはハロゲン原子を表わす。）で示されるアリールチオールを光学活性アミンの
存在下に反応させ、一般式(1) で示す光学活性アリールチオコハク酸エステルを
製造する方法。