CN112336716A - 维生素c和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途 - Google Patents

维生素c和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112336716A
CN112336716A CN202011344095.0A CN202011344095A CN112336716A CN 112336716 A CN112336716 A CN 112336716A CN 202011344095 A CN202011344095 A CN 202011344095A CN 112336716 A CN112336716 A CN 112336716A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dsf
disulfiram
vitamin
tumor
concentration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011344095.0A
Other languages
English (en)
Inventor
何杨
李为民
吴琼
黄日东
陈海
罗雨蕉
夏贞强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
West China Precision Medicine Industrial Technology Institute
West China Hospital of Sichuan University
Original Assignee
West China Precision Medicine Industrial Technology Institute
West China Hospital of Sichuan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by West China Precision Medicine Industrial Technology Institute, West China Hospital of Sichuan University filed Critical West China Precision Medicine Industrial Technology Institute
Priority to CN202011344095.0A priority Critical patent/CN112336716A/zh
Publication of CN112336716A publication Critical patent/CN112336716A/zh
Priority to PCT/CN2021/079565 priority patent/WO2022110568A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了维生素C和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途，属于抗肿瘤药物领域。本发明的联合用药物，可发挥维生素C和双硫仑的抗肿瘤协同增效作用，对肿瘤细胞的抑制效果优于单独使用维生素C或双硫仑，具备良好的应用前景。

Description

维生素C和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物领域。
背景技术
肿瘤的治疗手段包括外科手术、放化疗以及分子靶向治疗、免疫治疗等。单纯的外科手术治愈率低；疗效明显的放化疗，毒副作用也强；分子靶向治疗和免疫治疗疗效好，毒副作用低，但也存在耐药性、基因组不稳定和应答率等问题。这也是肺癌患者的预后及长期生存率仍旧很低的原因。
维生素C(VC)在生理浓度下(μM级)作为一种抗氧化剂，可保护细胞免受氧化应激，同时具有增强人体免疫力，阻止坏血病的等作用。近几年的临床试验及病例研究表明，静脉注射高剂量(mM级)VC时，可选择性抑制肺癌等多种肿瘤生长，同时对正常组织无明显毒性。但是单独使用VC的抗肿瘤效果有限，且容易产生耐药性。
双硫仑(Disrlfiram，DSF)是N，N-二乙基二硫代氨基甲酸酯(DEDTC)的二硫化衍生物，化学式C10H20N2S4，结构式如下。
Figure BDA0002797902260000011
自1930年发现以来，DSF一直用于治疗酒精依赖。近年来，DSF在乳腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肺癌、宫颈癌、肝癌、骨髓瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤等多种癌症模型中被证明具有一定的抗癌活性，并对肿瘤组织具有天然的靶向性，但其具体作用机制尚不明确。
DSF可产生多种副作用，目前报道的有：视神经炎等神经性病变，肝炎，皮疹，头痛等等。因此，DSF在使用时必须严格控制剂量。
目前尚未见VC和DSF联合使用以治疗肿瘤的报道。
发明内容
本发明要解决的问题是：提供一种抗肿瘤效果优良的联合用药物以及抗肿瘤药物组合物。
本发明的技术方案如下：
一种抗肿瘤联合用药物，所述联合用药物为
双硫仑和维生素C；
双硫仑和维生素C的摩尔比为1∶2.5～4000。
进一步地，所述双硫仑和维生素C的摩尔比为1∶2.5～400。
进一步地，所述双硫仑和维生素C的摩尔比为1∶5～400；优选地，为1∶20～400。
一种抗肿瘤药物组合物，所述组合物由维生素C和双硫仑组成；
双硫仑和维生素C的摩尔比为1∶2.5～4000。
进一步地，所述双硫仑和维生素C的摩尔比为1∶2.5～400。
进一步地，所述双硫仑和维生素C的摩尔比为为1∶5～400；优选地，为1∶20～400。
维生素C和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物的用途、或者维生素C和双硫仑作为抗肿瘤活性成分在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为肺癌，优选地，为非小细胞肺癌。
前述的抗肿瘤药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为肺癌，优选地，为非小细胞肺癌。
实验表明，维生素C和双硫仑在抑制肿瘤细胞活性方面具有协同增效作用。本发明的抗肿瘤联合用药物或抗肿瘤药物组合物具有显著优于维生素C或双硫仑的抗肿瘤效果，应用前景良好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：单独使用VC或DSF抑制H1299细胞的细胞存活率结果。
图2：联合使用VC和SDF抑制H1299细胞的细胞存活率结果。
图3：单独使用VC或DSF抑制H1975细胞的细胞存活率结果。
图4：联合使用VC和SDF抑制H1975细胞的细胞存活率结果。
具体实施方式
实施例1VC联合DSF抑制H1299细胞
1.方法
体外培养H1299细胞系(一种非小细胞肺癌细胞系)，培养体系为完全培养基(RPMI1640+10％胎牛血清)，细胞置于37℃，5％CO2培养箱中培养。待细胞汇合至80％左右，用0.25％胰蛋白酶将贴壁细胞消化下来，用含完全培养基将不同的细胞配成单个细胞悬液，以每孔15000个细胞的密度接种于96孔板中，每孔体积100μL。将培养板移入CO2孵箱中，在37℃、5％CO2条件下，孵育36h。吸弃原培养液，将细胞分为正常对照组和不同浓度药物组。正常对照组换为新鲜培养液；其余各组换为不同浓度的VC、DSF、VC+DSF，每孔体积100μL。然后继续培养24h。
按操作手册每孔加入CCK85μL，继续孵育1-2h，终止培养。一组不含细胞的组为空白组。选择450nm波长，在酶联免疫检测仪上调定各孔吸光度值，记录结果。以时间为横轴，吸光度值为纵轴绘图。按式1-1计算细胞存活率。每个实验至少重复3次。
细胞存活率＝(A药液-A空白)/(A正常对照-A空白)×100％(1-1)
2.结果
单独使用VC或DSF的结果如图1所示。VC浓度在0.5～2mM时细胞未被抑制，在3～4mM时细胞受到较明显的抑制。而DSF在1～200μM时细胞均未受到抑制。
VC和DSF联合使用的结果如图2和表1所示。
DSF浓度为1μM、VC浓度4mM时(DSF：VC＝1∶4000)，细胞活性受到显著抑制。
DSF浓度为10μM时，VC浓度在2～4mM(DSF：VC＝1∶200～400)，细胞活性受到显著抑制。
DSF浓度为50μM时，VC浓度在2～4mM以上(DSF：VC＝1∶40～80)，细胞活性受到显著抑制。
DSF浓度为100μM时，VC浓度在2～4mM以上(DSF：VC＝1∶20～40)，细胞活性受到显著抑制。
DSF浓度为200μM时，VC浓度在2～4mM以上(DSF：VC＝1∶10～20)，细胞活性受到显著抑制。
DSF浓度为10～200μM且VC浓度为4mM时(DSF：VC＝1∶20～400)，细胞活性受到十分明显的限制，活性低于10％。可见，DSF：VC＝1∶20～400是DSF和VC联用抑制H1299细胞的优选摩尔比范围。
表1不同浓度VC和/或双硫仑作用H1299细胞24h的细胞存活率，结果以平均值±标准偏差(％)表示。
Figure BDA0002797902260000041
为了进一步分析DSF和VC的协同效果，发明人通过本领域广泛使用的CompuSyn软件对各浓度下DSF和VC的协同指数(CI，CI＜1则表明存在协同增效作用)进行分析。结果如表2所示，在DSF浓度10～200μM、VC浓度0.5～4mM时(DSF：VC＝1∶2.5～400)，DSF和VC具有明显的协同增效作用；DSF浓度1mM且VC浓度0.5～1mM(DSF：VC＝1∶500～1000)或4mM(DSF：VC＝1∶4000)时，DSF和VC也具有明显的协同增效作用。值得注意的是，表2中DSF浓度1μM且VC浓度2～3mM的协同指数高于1，是因为DSF和/或VC浓度过低产生的个例，随着DSF的提高(包括DSF浓度超过200μM时)，DSF普遍能与VC(包括VC浓度超过4mM时)进行协同增效。
上述比例均为摩尔比。
表2使用CompuSyn软件计算的VC联合DSF作用H1299细胞24h的联合药物指数值(Combination Index，CI value)
Figure BDA0002797902260000042
本实施例的结果表明：VC和DSF联合使用，能产生显著的抗肿瘤协同增效作用，利于肺癌的治疗。
实施例2VC联合DSF抑制H1975细胞
1.方法
以H1975细胞(一种非小细胞肺癌细胞系)为试验对象，采用实施例1的方法对其进行处置。
2.结果
单独使用VC或DSF的结果如图3所示。VC浓度在0.5～3mM时细胞未被抑制，在4mM时细胞受到较明显的抑制。而DSF浓度在1～100μM时细胞未受到抑制，在200μM时，细胞受到明显抑制。
表3不同浓度VC和/或DSF作用H1975细胞24h的细胞存活率，结果以平均值±标准偏差(％)表示。
Figure BDA0002797902260000051
VC和DSF联合使用的结果如图4和表3所示。
当DSF为1μM时，VC用量3～4mM(DSF：VC＝1∶3000～4000)即可产生显著的抑制H1975细胞的作用。
当DSF为10μM时，VC用量2～4mM(DSF：VC＝1∶200～400)即可产生显著的抑制H1975细胞的作用。
当DSF为50μM时，VC用量为0.5～4mM(DSF：VC＝1∶10～80)即可产生显著的抑制H1975细胞的作用。
当DSF为100μM时，VC用量为0.5～4mM(DSF：VC＝1∶5～40)即可产生显著的抑制H1975细胞的作用。
当DSF为200μM时，VC用量为0.5～4mM(DSF：VC＝1∶2.5～10)即可产生很显著的抑制H1975细胞的作用。
当DSF为200μM且VC为1～4mM时(DSF：VC＝1∶5～20)，以及DSF为10～200μM且VC为4mM时(DSF：VC＝1∶20～400)，以及DSF为50μM且VC为3mM(DSF：VC＝1∶60)，抑制效果极其显著，细胞活性为3％以下。合并区间可知，DSF：VC＝1∶5～400是DSF和VC联用抑制H1975细胞的优选摩尔比范围。
为了进一步分析DSF和VC的协同效果，发明人通过本领域广泛使用的CompuSyn软件对各浓度下DSF和VC的协同指数(CI，CI＜1则表明存在协同增效作用)进行分析。结果如表4所示，在DSF为10～200μM且VC浓度为0.5～4时(DSF：VC＝1∶2.5～400)，DSF和VC具有明显的协同增效作用；DSF浓度1mM且VC浓度3～4mM(DSF：VC＝1∶3000～4000)时，DSF和VC也具有明显的协同增效作用。值得注意的是，表4中DSF浓度1μM且VC浓度在2mM以下时，协同指数高于1，是因为DSF和/或VC浓度过低产生的个例，随着DSF的提高(包括DSF浓度超过200μM时)，DSF普遍能与VC(包括VC浓度超过4mM时)进行协同增效。
上述比例为摩尔比。
表4使用CompuSyn软件计算的VC联合DSF作用H1975细胞24h的联合药物指数值(Combination Index，CI value)
Figure BDA0002797902260000061
本实施例的结果表明：VC和DSF联合使用能产生显著的抗肿瘤协同增效作用。
综上，将VC联合DSF使用，可产生显著的抗肿瘤协同增效作用；将VC和DSF作为活性成分制备抗肿瘤药物，或者将VC和DSF用于制备抗肿瘤联合用药物，将具有良好的前景。

Claims (10)

1.一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于：所述联合用药物为
双硫仑和维生素C；
双硫仑和维生素C的摩尔比为1:2.5～4000。
2.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于：所述双硫仑和维生素C的摩尔比为1:2.5～400。
3.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于：所述双硫仑和维生素C的摩尔比为1:5～400；优选地，为1:20～400。
4.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述组合物由维生素C和双硫仑组成；
双硫仑和维生素C的摩尔比为1:2.5～4000。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述双硫仑和维生素C的摩尔比为1:2.5～400。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述双硫仑和维生素C的摩尔比为1:5～400；优选地，为1:20～400。
7.维生素C和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物的用途、或者维生素C和双硫仑作为抗肿瘤活性成分在制备抗肿瘤药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为肺癌，优选地，为非小细胞肺癌。
9.权利要求4～6任意一项所述的抗肿瘤药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为肺癌，优选地，为非小细胞肺癌。
CN202011344095.0A 2020-11-25 2020-11-25 维生素c和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途 Pending CN112336716A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011344095.0A CN112336716A (zh) 2020-11-25 2020-11-25 维生素c和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途
PCT/CN2021/079565 WO2022110568A1 (zh) 2020-11-25 2021-03-08 维生素c和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011344095.0A CN112336716A (zh) 2020-11-25 2020-11-25 维生素c和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112336716A true CN112336716A (zh) 2021-02-09

Family

ID=74365777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011344095.0A Pending CN112336716A (zh) 2020-11-25 2020-11-25 维生素c和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN112336716A (zh)
WO (1) WO2022110568A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022110568A1 (zh) * 2020-11-25 2022-06-02 四川大学华西医院 维生素c和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102335140A (zh) * 2011-10-12 2012-02-01 沈阳药科大学 治疗肿瘤的注射用双硫仑脂质微球制剂及其制备方法
WO2013006821A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Research Cancer Institute Of America Systems, methods, and formulations for treating cancer
CN104324022A (zh) * 2014-10-30 2015-02-04 北京大学 一种治疗和/或预防肿瘤的药物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106692971B (zh) * 2017-01-17 2020-03-10 苏州大学 金纳米热放疗药物载体及其制备方法和应用
CN112336716A (zh) * 2020-11-25 2021-02-09 四川大学华西医院 维生素c和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013006821A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Research Cancer Institute Of America Systems, methods, and formulations for treating cancer
CN102335140A (zh) * 2011-10-12 2012-02-01 沈阳药科大学 治疗肿瘤的注射用双硫仑脂质微球制剂及其制备方法
CN104324022A (zh) * 2014-10-30 2015-02-04 北京大学 一种治疗和/或预防肿瘤的药物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L•鲍林 等: "《癌与维生素C》", 31 May 1987 *
MASHIBA H 等: "Augmented inhibition of tumor cell proliferation in the combined use of disulfiram with ascorbic acid and the involvement of oxygen free radicals", 《JPN J EXP MED》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022110568A1 (zh) * 2020-11-25 2022-06-02 四川大学华西医院 维生素c和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022110568A1 (zh) 2022-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210085630A1 (en) Pharmaceutical composition and use thereof in preparing drug for treating tumor multi-drug resistance
CN112336716A (zh) 维生素c和双硫仑在制备抗肿瘤联合用药物中的用途
CN106974908B (zh) 含有hdac抑制剂和ire1抑制剂的药物组合物及用途
CN111658655A (zh) 葫芦素b在制备铁死亡诱导剂及抗鼻咽癌药物中的应用
CN108295085B (zh) 原薯蓣皂苷在制备抗耐药性骨肉瘤药物中的应用
CN116854775A (zh) 一种神经保护多肽及其应用
CN109420167B (zh) 一种治疗肿瘤的联合用药物
CN107412736B (zh) 一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途
CN100558353C (zh) 绿原酸在制备治疗小细胞肺癌的药物中的用途
CN113304155B (zh) 一种抗肿瘤的药物组合物及其制备方法和用途
CN110448555B (zh) 多环化合物在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物
CN104873513B (zh) 一种抑制肺癌细胞转移的药物组合物以及检测方法
CN107496399B (zh) 一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物
CN104887681B (zh) 一种抑制肺癌细胞转移的组合药物以及检测方法
CN110693903B (zh) 一种治疗急性单核细胞白血病的药物及三氧化二砷和双氢青蒿素的应用
CN114617894B (zh) 一种药物组合物及其在制备治疗结肠癌的药物中的应用
CN101766619B (zh) 一种治疗恶性肿瘤的药物组合物及应用
CN110772513B (zh) 一种治疗白血病的药物
CN101574340B (zh) 杜鹃素及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用
CN115381852A (zh) 一种具有治疗胶质瘤作用的复方药物组合及其用途
CN104873514A (zh) 一种抑制肺癌细胞增殖的药物组合物以及检测方法
CN117243930A (zh) 六氯酚在制备治疗乳腺癌的药物中的新应用
CN117379416A (zh) 大麻环酚在制备杀伤肿瘤干细胞或抑制肿瘤干细胞克隆形成的药物中的应用
CN114767869A (zh) 一种去甲泽拉木醛和src抑制剂的联合用药物
CN115645392A (zh) 一种具有预防/治疗化疗药物心脏毒性并增效抗肿瘤活性的药物组合

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination