CN111374981B - 匹莫齐特和甲氨蝶呤的药物组合及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种匹莫齐特和甲氨蝶呤的药物组合及其应用。该药物组合包含甲氨蝶呤或其药学上可接受的盐；和，匹莫齐特或其药学上可接受的盐。其可以用于治疗风湿性关节炎。

Description

匹莫齐特和甲氨蝶呤的药物组合及其应用
技术领域
本发明涉及一种匹莫齐特和甲氨蝶呤的药物组合及其应用。
背景技术
类风湿关节炎是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。其发病率约为总人口的1％，多发于中老年，女性多于男性，在中国约有1100万患者。现代医学对类风湿关节炎的发病机制尚不完全清楚，目前也没有完全治愈的疗法。其主要表现为对称性多发性反复发作性关节炎，手足小关节最易受累。早期或急性发病关节多呈红、肿、热、痛和活动障碍；晚期可导致关节破坏、僵直、畸形及功能丧失，并有骨质疏松和骨骼肌萎縮。在整个病程中，可伴有发热、贫血、体重减轻、血管炎和皮下结节等病变，亦可累及全身多个器官，是一种致残率很高的疾病，并显著提高病人的死亡率。
目前一线西药治疗方案主要是免疫抑制类药物，包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、水合氯喹以及糖皮质激素类药物，通过抑制免疫细胞的增生来缓解炎症症状。甲氨蝶呤原本用于癌症治疗，低浓度甲氨蝶呤(每周10-25毫克)从1960年代开始用于风湿性关节炎的治疗，并于80年代成为一线疗法，能对30％-40％的病人产生疗效。其主要副作用是肝脏和胃肠道毒性，约50％的病人因副作用而在一年内停止服药。
WO2018213027A1报道了pimozide(匹莫齐特或哌迷清，在本文中简称为Nib1)能够对关节炎动物模型有明显的治疗效果，通过抑制STAT5活性来降低疾病严重程度。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种包含甲氨蝶呤和匹莫齐特的药物组合及其应用。本发明人发现，在治疗风湿性关节炎时，联合使用甲氨蝶呤和匹莫齐特相比单用甲氨蝶呤或匹莫齐特疗效更佳。
第一方面，本发明提供了一种药物组合，其包含：
物质X，所述物质X为甲氨蝶呤或其药学上可接受的盐；和，
物质Y，所述物质Y为匹莫齐特或其药学上可接受的盐。
所述药物组合中，所述物质X和物质Y可以同时施用或分开施用。
所述“同时施用”例如物质X和物质Y包含在单独药物组合物中同时施用；或者，“包含物质X的单独药物组合物”与“包含物质Y的单独药物组合物”同时施用。
所述“分开施用”例如“包含物质X的单独药物组合物”与“包含物质Y的单独药物组合物”在不同时间分开施用，例如：“包含物质X的单独药物组合物”和“包含物质Y的单独药物组合物”其中之一首先施用，另一个随后施用。所述的分开施用可在时间上距离接近或时间上距离较远。
无论同时施用还是分开施用，所述物质X和物质Y的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同，其可以由本领域技术人员根据需要进行调整，以提供最优的治疗效果。
在一些实施方案中，所述物质X经注射(例如静脉注射、皮下注射或肌肉注射)施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服施用。
在一些实施方案中，所述物质Y经口服施用。
在一些实施方案中，所述物质X经注射(例如静脉注射、皮下注射或肌肉注射)施用；和，所述物质Y经口服施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服施用；和，所述物质Y经口服施用。
另一方面，本发明提供一种药物组合物A，其包含：
物质X，所述物质X为甲氨蝶呤或其药学上可接受的盐；
物质Y，所述物质Y为匹莫齐特或其药学上可接受的盐；和，
药用辅料。
所述药物组合物A是单独药物组合物。
所述药物组合物A根据给药方式不同可制成各种合适的剂型，包括经胃肠道给药剂型(例如口服剂型)和非经胃肠道给药剂型(例如注射剂型)。
在一些实施方案中，所述药物组合物A以口服剂型形式呈现。
在一些实施方案中，所述药物组合物A以注射剂型形式呈现。
另一方面，本发明还提供一种药物组合物B，其包含：
第一药物组合物，其包含物质X和药用辅料，所述物质X为甲氨蝶呤或其药学上可接受的盐；和，
第二药物组合物，其包含物质Y和药用辅料，所述物质Y为匹莫齐特或其药学上可接受的盐。
第一药物组合物是单独药物组合物；第二药物组合物是单独药物组合物。
在一些实施方案中，所述第一药物组合物以注射(例如静脉注射、皮下注射或肌肉注射)剂型形式呈现。
在一些实施方案中，所述第一药物组合物以口服剂型形式呈现。
在一些实施方案中，所述第二药物组合物以口服剂型形式呈现。
在一些实施方案中，所述第一药物组合物以注射剂型形式呈现；和，所述第二药物组合物以口服剂型形式呈现。
在一些实施方案中，所述第一药物组合物以口服剂型形式呈现；和，所述第二药物组合物以口服剂型形式呈现。
另一方面，本发明提供一种如本文所述的药物组合、药物组合物A或药物组合物B在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
另一方面，本发明提供一种物质X在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用，所述物质X为甲氨蝶呤或其药学上可接受的盐，其中所述物质X与物质Y联用，所述物质Y为匹莫齐特或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供一种物质Y在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用，所述物质Y为匹莫齐特或其药学上可接受的盐，其中所述物质Y与物质X联用，所述物质X为甲氨蝶呤或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有此需要的受试者(例如人或小鼠)给予治疗有效量的如本文所述的药物组合、药物组合物A或药物组合物B。
上述应用和治疗方法中：
物质X和物质Y的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同，其可以由本领域技术人员根据需要进行调整，以提供最优的治疗效果。
所述物质X和物质Y可同时施用或分开施用。
所述物质X可以采用本领域中任何合适的途径施用，包括口服、注射(例如静脉、肌肉、皮下)等。
在一些实施方案中，所述物质X经注射(例如静脉注射、皮下注射或肌肉注射)施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服施用。
在一些实施方案中，所述物质Y经口服施用。
在一些实施方案中，所述物质X经注射(例如静脉注射、皮下注射或肌肉注射)施用；和，所述物质Y经口服施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服施用；和，所述物质Y经口服施用。
所述物质X可根据受试者的体重来施用，非限制性实例范围可以为0.01-1mg/kg(指单次剂量)，例如0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg或1mg/kg。在一些实施方案中，甲氨蝶呤的剂量为0.05-0.5mg/kg，例如0.05mg/kg、0.10mg/kg或0.5mg/kg。
所述物质X的上述剂量可以按照QW(每周一次)、BIW(每周二次)或Q2W(每两周一次)的频次施用。在一些实施方案中，所述物质X按照QW频次施用。
在一些实施方案中，所述物质X经注射(例如静脉、皮下或肌肉)按照上述剂量、频次施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服按照上述剂量、频次施用。
在一些实施方案中，所述物质X经注射(例如静脉、皮下或肌肉)，按照0.5mg/kg，QW施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服，按照0.5mg/kg，QW施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服，按照0.05mg/kg，QW施用。
所述物质X也可以固定剂量施用于受试者，即给予受试者固定或预定量的剂量。固定剂量(指单次剂量)的非限制性实例范围可以为0.01-50mg，例如0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg。
所述物质X的上述固定剂量可以QW(每周一次)、BIW(每周二次)或Q2W(每两周一次)的频次施用。在一些实施方案中，所述物质X按照QW频次施用。
在一些实施方案中，所述物质X经注射(例如静脉、皮下或肌肉)按照上述固定剂量、频次施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服按照上述固定剂量、频次施用。
所述物质Y可以采用本领域中任何合适的途径施用，包括口服、注射(例如静脉、肌肉、皮下)等。
在一些实施方案中，所述物质Y经口服施用。
所述物质Y可根据受试者的体重来施用，非限制性实例范围可以为0.01-10mg/kg(指单次剂量)，例如0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg。在一些实施方案中，所述物质Y的剂量为1-10mg/kg，例如1mg/kg、5mg/kg或10mg/kg。
所述物质Y的上述剂量可以按照QD(一天一次)、QOD(间隔一天)或QW(每周一次)的频次来施用。
在一些实施方案中，所述物质Y以上述剂量按照QOD频次施用。
在一些实施方案中，所述物质Y经口服按照上述剂量、频次施用。
在一些实施方案中，所述物质Y经口服，按照1mg/kg，QOD施用。
在一些实施方案中，所述物质Y经口服，按照5mg/kg，QOD施用。
在一些实施方案中，所述物质Y经口服，按照10mg/kg，QOD施用。
所述物质Y也可以固定剂量施用于受试者，即给予受试者固定或预定量的剂量。固定剂量(指单次剂量)的非限制性实例范围可以为0.01-20mg，例如0.01-10mg，例如0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。
所述物质Y的上述固定剂量可以QD(一天一次)、BID(一天二次)、TID(一天三次)、QOD(间隔一天)、QW(每周一次)、BIW(每周二次)或Q2W(每两周一次)的频次施用。
在一些实施方案中，所述物质Y以上述固定剂量按照QOD频次施用。
在一些实施方案中，所述物质Y经口服按照上述固定剂量、频次施用。
在一些实施方案中，所述物质X经注射(例如静脉、皮下或肌肉)施用；并且，所述物质Y经口服施用。
在一些实施方案中，所述物质X经注射(例如静脉、皮下或肌肉)，按照0.05-0.5mg/kg，QW施用；并且，所述物质Y经口服，按照1-10mg/kg，QOD施用。
在一些实施方案中，所述物质X经注射(例如静脉、皮下或肌肉)，按照0.5mg/kg，QW施用；并且，所述物质Y经口服，按照10mg/kg，QOD施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服，按照0.05-0.5mg/kg，QW施用；并且，所述物质Y经口服，按照1-10mg/kg，QOD施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服，按照0.5mg/kg，QW施用；并且，所述物质Y经口服，按照5mg/kg，QOD施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服，按照0.05mg/kg，QW施用；并且，所述物质Y经口服，按照1mg/kg，QOD施用。
当物质X和物质Y分开施用时，其可以按照各自的给药周期连续施用。物质X和物质Y的给药周期可以开始于同一时间或不同时间。例如，物质X和物质Y可以在同一天开始按照各自的给药周期连续施用；或者，物质X可在物质Y开始施用后的第二日或第三日或更多日后开始施用，然后两者按照各自的给药周期连续施用。
另一方面，本发明提供一种组合药盒，其包含：
第一容器，其包含如上所述的第一药物组合物；和，
第二容器，其包含如上所述的第二药物组合物。
本文所用术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
本文所用术语“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
本文所用术语“容器”是指适用于储存、运输、分配和/或处理药品的任何容器和封盖。
本文所用术语“药物组合物”是指含有指定的活性成分、可被制备成同一剂型的组合物。
本文所用术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用，术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
本文所用术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009SixthEdition)。
本文所用术语“药学上可接受的”是指(制备盐所使用的)酸或碱、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、亚磷酸、硫酸、硫酸氢根等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.HeinrichStahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
本文所述“甲氨蝶呤”、“匹莫齐特”和“药学上可接受的盐”可以以无定型或晶型的形式存在。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。
本文所述“甲氨蝶呤”、“匹莫齐特”和“药学上可接受的盐”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指该化合物中，某一立体异构体的质量含量不低于95％。典型的单一的立体异构体例如纯度大于98.5％的L-谷氨酸。
本文所述“甲氨蝶呤”、“匹莫齐特”和“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。丙酮和1-丙烯-2-醇相互间是典型的互变异构体。
本文所述“甲氨蝶呤”、“匹莫齐特”和“药学上可接受的盐”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，“甲氨蝶呤”、“匹莫齐特”和“药学上可接受的盐”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。或者，“甲氨蝶呤”、“匹莫齐特”、“药学上可接受的盐”中的所有原子也可均为以天然丰度的形式存在的原子。
如无另外说明，本文所用术语的单数形式“一”、“一个”或“一种”也包括复数意义。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：提供一种包含甲氨蝶呤和匹莫齐特的药物组合，在治疗风湿性关节炎时，联合使用甲氨蝶呤和匹莫齐特相比单用甲氨蝶呤或匹莫齐特疗效更佳。
附图说明
图1为实施例1中各组动物体重随时间变化的结果。
图2为实施例1中各组动物四足关节的评分相加结果随时间变化的结果。
图3为实施例1中各组动物足爪体积随时间变化的结果。
图4为实施例1中对足爪体积随时间变化的曲线下面积(AUC)分析结果。
图5为实施例2中各组动物体重随时间变化的结果。
图6为实施例2中各组动物四足关节的评分相加结果随时间变化的结果。
图7为实施例2中各组动物足爪体积随时间变化的结果。
图8为实施例2中对足爪体积随时间变化的曲线下面积(AUC)分析结果。
图9为实施例3中各组动物体重随时间变化的结果。
图10为实施例3中各组动物四足关节的评分相加结果随时间变化的结果。
图11为实施例3中各组动物足爪体积随时间变化的结果。
图12为实施例3中对足爪体积随时间变化的曲线下面积(AUC)分析结果。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：在Lewis大鼠佐剂诱导的关节炎模型中评估口服Nib1和注射甲氨蝶呤的联合治疗效果
实验材料：
结核分歧杆菌热灭活菌体(Mycobacterium tuberculosis H37 Ra)采购于BD公司，货号231141；
矿物油(Paraffin oil)采购于国药集团化学试剂有限公司，货号30139828；
托法替尼(Tofacitinib)采购于中国大连美仑生物公司，货号PBN2011586-01；
甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)采购于上海生工有限公司，货号A600612-005；
匹莫齐特(pimozide，在本文中简称为Nib1)采购于美国西格玛公司，货号P1793。
实验方法：
弗氏完全佐剂的制备：热灭活的结核分歧杆菌重悬于矿物油中(10mg/mL，w/v)，在冰浴中超声30分钟，形成稳定混悬物。
6-8周龄的Lewis雌性大鼠饲养于SPF标准鼠房，经适应一周后，随机分组。分组和给药信息如下表1所示。除了正常对照组外，其余组动物都接受弗氏完全佐剂的皮下接种，100微升注射于左后肢足垫皮下(5mg/kg剂量)。正常对照组接受不含结核杆菌的矿物油注射。疾病模型动物接受不同治疗方案，每隔三天测量动物体重和评估关节炎临床症状(评分标准如表2所示)，直到实验结束。所选动物经人道处死后，收集关节用于病理切片分析。
表1实施例1组别和给药方案
表2关节炎发病程度临床评分标准
实施例1实验结果如下：
1、体重变化结果
各组动物体重随时间变化结果如图1所示。疾病模型组体重均低于正常对照，Nib1治疗组体重低于其他组别，但没有显著差异。
2、关节炎发病程度临床评分结果
动物四足关节的评分相加结果随时间变化如图2所示。可以看出，动物模型成功建立，溶媒治疗组发病程度显著，Nib1单独口服治疗效果与甲氨蝶呤和托法替尼治疗组相似，联合Nib1与甲氨蝶呤治疗组表现出最优疗效。
3、足爪体积变化结果
右后足体积随时间变化的结果如图3所示，其中联用Nib1和甲氨蝶呤组表现最优。
4、足爪体积随时间变化的曲线下面积(AUC)分析结果
对足爪体积的变化进行了AUC分析，对照溶媒组，其他各治疗组的疗效变化分别计算，并有显著性差异，结果如图4所示，各治疗组相对于对照溶媒组具有显著性差异，*P<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001，One-way ANOVA分析。
联合用药效果的评价方法参考文献Clarke R.Issues in experimental designand endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivoin breast cancer and other models[J].Breast Cancer Research&Treatment,1997,46(2-3):255-278，其全文通过引用的方式并入本文中。评价方法如下：
拮抗(AB/C)>(A/C)×(B/C)
叠加(AB/C)＝(A/C)×(B/C)
协同(AB/C)<(A/C)×(B/C)
其中，A表示单药1的效果，B表示单药2的效果，AB表示联用的效果，C表示对照组效果。
通过单独用药的疗效计算协同性，联合用药组取得了比单独两种疗法简单相加更好的效果，结果如表3所示。
表3联合用药协同性分析
实验结论：Nib1单独口服用药(10mg/kg，两天一次)对关节炎模型有显著治疗效果，不劣于托法替尼(5mg/kg，口服，两天一次)、甲氨蝶呤(0.5mg/kg，腹腔注射，每周一次)。联合使用Nib1口服和甲氨蝶呤注射疗法具有协同效应(0.376<0.607×0.666＝0.404)。
实施例2：口服Nib1和中等剂量甲氨蝶呤疗法对大鼠佐剂诱导关节炎模型的疗效
实验材料：
结核分歧杆菌热灭活菌体(Mycobacterium tuberculosis H37 Ra)采购于BD公司,货号：231141；
矿物油(Paraffin oil)采购与国药集团化学试剂有限公司，货号30139828；
托法替尼(Tofacitinib)采购于中国大连美仑生物公司，货号PBN2011586-01；
甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)采购于上海生工有限公司，货号A600612-005；
匹莫齐特(pimozide，Nib1)采购于美国西格玛公司，货号P1793。
实验方法：
弗氏完全佐剂的制备：热灭活的结核分歧杆菌重悬于矿物油中(10mg/mL，w/v)，在冰浴中超声30分钟，形成稳定混悬物。
6-8周龄的Lewis雌性大鼠饲养于SPF标准鼠房，经适应一周后，随机分组。分组和给药方案如下表4所示。除了正常对照组外，其余组动物都接受弗氏完全佐剂的皮下接种，100微升注射于左后肢足垫皮下(5mg/kg剂量)。一周后，再次对鼠尾皮内注射等剂量灭活结核分歧杆菌。正常对照组接受不含结核杆菌的矿物油注射。第二次免疫当天开始口服给药，疾病模型动物接受不同治疗方案，每隔三天测量动物体重和评估关节炎临床症状(评价标准见表2)，直到实验结束。所选动物经人道处死后，收集关节用于病理切片分析。
表4实施例2组别和给药方案
实验结果：
1、体重变化结果
各组动物体重随时间变化结果如表5和图5所示。疾病治疗组体重都比正常对照组低，而Nib 15mg/kg初期体重降低明显，后期逐渐恢复。各治疗组之间体重差异不大，与对照组相比无显著差异。
表5实施例2各组动物体重变化数据(单位：克)
/>
2、关节炎临床评分结果
各组动物四足关节的评分相加结果如表6和图6所示。联合用药组(G6)，表现出良好疗效，与托法替尼治疗组相似。
表6实施例2各组动物关节炎临床评分数据
3、足爪体积变化结果
右后足体积数据如表7和图7所示。
表7实施例2各组动物足爪体积数据(单位：毫升)
/>
4、足爪体积随时间变化的曲线下面积(AUC)分析结果
对足爪体积的变化结果进行了AUC分析，结果如图8所示。各治疗组相对于对照溶媒组具有显著性差异，*P<0.05,**p<0.01,****p<0.0001，One-way ANOVA分析。
通过单独用药的疗效计算协同性，结果如表8所示。可以看出，Nib1(5mg/kg)与甲氨蝶呤(0.5mg/kg)联合治疗组(G6)显示出协同效应，比两者简单叠加的效果更好。
表8实施例2根据足爪体积变化AUC分析协同效应
实施例3：口服Nib1和甲氨蝶呤疗法对大鼠佐剂诱导关节炎模型的疗效评估
实验材料：
结核分歧杆菌热灭活菌体(Mycobacterium tuberculosis H37 Ra)采购于BD公司，货号：231141；
矿物油(Paraffin oil)采购与国药集团化学试剂有限公司，货号30139828；
托法替尼(Tofacitinib)采购于中国大连美仑生物公司，货号PBN2011586-01；
甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)采购于上海生工有限公司，货号A600612-005；
匹莫齐特(pimozide，Nib1)采购于美国西格玛公司，货号P1793。
实验方法：
弗氏完全佐剂的制备：热灭活的结核分歧杆菌重悬于矿物油中(10mg/mL，w/v),在冰浴中超声30分钟，形成稳定混悬物。
6-8周龄的Lewis雌性大鼠饲养于SPF标准鼠房，经适应一周后，随机分组。分组和给药信息如表9所示。除了正常对照组外，其余组动物都接受弗氏完全佐剂的皮下接种，100微升注射于左后肢足垫皮下(5mg/kg剂量)。一周后，再次对鼠尾皮内注射等剂量灭活结核分歧杆菌。正常对照接受不含结核杆菌的矿物油注射。第二次免疫当天开始口服给药，疾病模型动物接受不同治疗方案，每隔三天测量动物体重和评估关节炎临床症状(评分标准如表2所示)，直到实验结束。所选动物经人道处死后，收集关节用于病理切片分析。
表9实施例3组别和给药方案
实验结果：
1、体重变化结果
体重变化结果如表10和图9所示。各治疗组之间体重差异不大。
表10实施例3各组动物体重变化数据表(单位：克)
2、关节炎发病程度临床评分结果
各组动物四足关节的评分相加结果如表11和图10所示。联合用药表现出良好疗效，与托法替尼治疗组相似。
表11实施例3各组动物关节炎临床评分数据
/>
3、足爪体积变化结果
各组动物右后足体积数据如表12和图11所示。
表12实施例3各组动物右后足体积数据(单位：毫升)
4、足爪体积变化的曲线下面积(AUC)分析
对足爪体积变化曲线进行了AUC分析，对照溶媒组，其他各治疗组的疗效变化分别计算，并有显著性差异(****p<0.0001)，如图12所示。
根据足爪体积曲线下面积，协同效应按照ΔAUC相对于溶媒组的变化比例进行计算。单独使用甲氨蝶呤0.05mg/kg本身效果不显著，但当与Nib1(1mg/kg，两天一次)进行联合用药时，ΔAUC超过协同效应理论值，显示出协同效果(0.66<1.014×0.749＝0.759)，如表13所示。
表13实施例3根据足爪体积变化的曲线下面积进行协同性分析
/>

Claims (9)

1.一种治疗类风湿性关节炎的组合药物，其活性成分由物质X和物质Y组成；
其中，所述物质X为甲氨蝶呤或其药学上可接受的盐；
所述物质Y为匹莫齐特或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的组合药物，其特征在于：所述物质X和物质Y同时施用或分开施用。
3.如权利要求1或2所述的组合药物，其特征在于：所述物质X经注射或口服施用；
和/或，所述物质Y经口服施用。
4.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其包含：活性成分和药用辅料，所述活性成分由物质X和物质Y组成；
其中，所述物质X为甲氨蝶呤或其药学上可接受的盐；
所述物质Y为匹莫齐特或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物以口服剂型或注射剂型形式呈现。
6.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其由第一药物组合物和第二药物组合物组成；
其中，所述第一药物组合物，其包含活性成分和药用辅料，所述活性成分为物质X，所述物质X为甲氨蝶呤或其药学上可接受的盐；
所述第二药物组合物，其包含活性成分和药用辅料，所述活性成分为物质Y，所述物质Y为匹莫齐特或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述第一药物组合物以注射剂型或口服剂型形式呈现；
和/或，所述第二药物组合物以口服剂型形式呈现。
8.一种治疗类风湿性关节炎的组合药盒，其由第一容器和第二容器组成；
所述第一容器，其包含如权利要求6或7所述的第一药物组合物；
所述第二容器，其包含如权利要求6或7所述的第二药物组合物。
9.一种如权利要求1-3中任一项所述的组合药物或权利要求4-7中任一项所述的药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
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Elizabeth Pigott et al.1-Methyl-Tryptophan Synergizes with Methotrexate to Alleviate Arthritis in a Mouse Model of Arthritis.《Autoimmunity》.2014,第47卷(第6期),第409-418页，尤其是摘要. *
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The neuroleptic drug pimozide inhibits stem-like cell maintenance and tumorigenicity in hepatocellular carcinoma;Jiajie chen et al;《Oncotarget》;20171231;第8卷(第11期);第17593-17609页，尤其是摘要 *

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