CN110483481B - 一种吲哚取代的二氢异喹啉化合物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吲哚取代的二氢异喹啉化合物及其制备方法和应用。该吲哚取代的异喹啉化合物如式I所示，其中R1为氢、卤素原子、烷基，R2为芳基、烷基基团，R3与R4为氢、卤素原子、烷基或烷氧基。本发明通过1步反应合成目标产物，合成方法简洁、快速，且目标化合物收率较高，为进一步研究式I化合物或相关化合物提供了必要基础。本发明的化合物对人类肿瘤细胞具有良好的抑制作用，在生物医药领域具有实际的应用价值。

Description

一种吲哚取代的二氢异喹啉化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种吲哚取代的二氢异喹啉化合物及其制备方法，以及该类化合物作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
背景技术
2014年年初发布的《世界癌症报告》指出，每年全球有420万人死于癌症，每5名男性和每6名女性，就有1人在75岁之前患癌。癌症是起源于上皮组织的恶性肿瘤，尽管其诊断和治疗技术已取得了很大的进步，但仍然是致死疾病的三大主因之一，并且给人类社会带来巨大的精神与经济压力。目前，化疗、手术治疗、放射治疗已成为治疗恶性肿瘤不可或缺的重要手段。在过去的几十年中，人们在研发癌症化疗试剂先到化合物方面做了非常多的工作，并且有多种化合物也已被证明具有良好的治疗效果。1974年，Naphthyridinomycin化合物被分离出来，并且表现出很好的抗癌疗效，自此，异喹啉化合物作为一类特殊的生物碱而被应用于抗肿瘤研究中，并且被作为先导化合物不断开发出新的衍生物。
异喹啉及其衍生物广泛分布于自然界中，其骨架结构是具有生物活性的化合物必备的结构单位。其在医药、化工领域，异喹啉类生物碱发挥着极为重要的作用，其生物活性广泛，如抗肿瘤、抗菌、镇痛、调节免疫功能、抗血小板凝集、抗心律失常、降压等，特别是在抗肿瘤和心血管疾病领域有良好的作用，如klucpfel等人从Streptomyces Iusitanus中分离的到的天然产物naphthriydinomycin被证实具有抗肿瘤活性。而从黄连等植物中提取的原小檗碱对心血管疾病有较好的作用。因此，异喹啉这类具有潜在生理或药理活性的氮杂化合物的合成便成为了科研人员研究的热点。
吲哚取代的二氢异喹啉化合物引进了吲哚与异喹啉两个特殊的结构单元，将会具有不可预料的潜在生物活性。吲哚取代的异喹啉肼盐化合物已有报道，但是裸露的肼基会具有较大的细胞毒性，不适合应用于药物研发中。而其它合成异喹啉的化合物的方法基本上都需要使用过渡金属催化剂，存在污染环境以及残留的风险。因此，开发一种简洁、高效构建吲哚取代的异喹啉化合物库的方法，并系统研究这些化合物的抗肿瘤活性，对于开发自主知识产权药物具有重要的科学意义与应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吲哚取代的二氢异喹啉化合物及其合成方法。
本发明的吲哚取代的二氢异喹啉化合物，具有一定的抗癌活性，可以做为潜在的抗肿瘤药物或是做为抗糖尿病的候选药物，如式I所示：
Figure 303749DEST_PATH_IMAGE001
I
其中，其中，R1为氢、卤素原子或烷基，R2为芳基、脂肪烷烃，R3与R4为氢、卤素原子、烷基或烷氧基。
上述的吲哚取代的异喹啉化合物的合成方法，包括如下步骤：
Figure 673681DEST_PATH_IMAGE002
取邻炔基醛化合物1、胺2，吲哚化合物3，溶于有机溶剂中，所述化合物1、2、3的物质的量之比为1：1-2：0.5-1.5， 20-100℃下反应，TLC检测反应进程，待反应完全，停止反应，将反应物冷却至室温，过滤掉后留滤液，并减压旋蒸除去溶剂，残留物进行柱层析，得到式I所示的目标产物；
以上各化合物均以反应式中各化合物下面序号加以区分，其中，R1为氢、卤素原子或烷基，R2为芳基、脂肪烷烃，R3与R4为氢、卤素原子、烷基或烷氧基。
进一步地， R1优选为H、Cl、Br、I、F、NO2、CN或Me。
进一步地， R2优选为H、Cl或Me。
进一步地， R3优选为H、Cl、F或Me。
进一步地，合成步骤中，所述的有机溶剂优选1,2-二氯乙烷。
进一步地，合成步骤中，所述的过氧化物优选二叔丁基过氧化物。
进一步地，合成步骤中，反应温度优选100℃。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明提供了一种具有良好抗癌活性，可以做为潜在的抗肿瘤药物或是抗糖尿病候选药物的新型吲哚取代的异喹啉化合物。
（2）本发明开创性的使用过氧化物引导的自由基串联反应构建异喹啉化合物，合成方法简洁、快速，催化剂廉价易得，且条件易于控制，目标化合物的收率较高，为进一步研究式I化合物或相关化合物提供了必要基础。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明做进一步地详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明所用仪器与试剂：
核磁共振仪：Bruker AV-II 500 MHz NMR，TMS为内标，CDCl3为溶剂；红外光谱仪：TFS-40型，KBr压片;熔点仪：XT-4型熔点测定仪。
所用试剂均为市售化学纯或分析纯。
实施例1
本发明化合物的合成
本发明化合物制备途径如下：
Figure 471873DEST_PATH_IMAGE002
目标化合物4的合成与表征：
取0.3 mmol化合物1、0.33 mmol胺2溶于2 mL的1,2-二氯乙烷中，先反应1.5小时，然后加入0.3 mmol吲哚化合物3和1.2 mmol的二叔丁基过氧化物，100 ℃下反应，TLC检测反应进程，待反应完全，停止反应，将反应物冷却至室温，过滤掉后留滤液，并减压旋蒸除去溶剂，残留物进行柱层析，得到式I所示的目标产物；
4a, yellow solid, Mp. 110-111℃. IR (KBr ) cm-1 3406, 2925, 2826,2025, 1605, 1508, 1457, 1296, 1248, 1148, 1030, 832, 746. 1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ8.04 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H),7.22-7.21 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 6H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 2 Hz,7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 6.60 (dd,J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.20 (s, 1H) ,3.62 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ159.3, 154.8, 141.7, 141.3, 136.5, 132.4, 131.6,130.5, 129.0, 127.2, 126.0, 125.9, 125.7, 124.1, 123.8, 123.2, 121.9, 119.4,118.8, 114.0, 113.7, 111.4, 110.0, 62.1, 55.4, 55.2.
4b, yellow solid, Mp. 107-109℃. IR (KBr ) cm-1 3420, 2954, 2929,2836, 2026, 1606, 1507, 1455, 1296, 1247, 1176, 1143, 1118, 1032, 951, 831,804, 756. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 5.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 - 7.15(m, 2H), 7.09 -7.05 (m, 2H),6.93 (dd, J = 2 Hz, 6.5 Hz, 2H), 6.88 -6.83 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 2 Hz, 7Hz, 2H), 6.60 - 6.57 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.59(s, 3H). 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ160.8, 159.3, 158.9, 154.9, 141.7, 141.2,136.6, 136.5, 132.5, 131.3, 130.4, 128.9, 127.3, 126.0, 124.2, 123.7, 123.5,123.5, 122.4, 120.2, 120.1, 118.9, 114.1, 113.7, 110.1, 108.4, 108.2, 97.8,97.6, 62.2, 55.4, 55.2.
4c, yellow solid, Mp. 95-97℃. IR (KBr ) cm-1 3415, 2957, 2930, 2836,2026, 1606, 1508, 1449, 1295, 1249, 1175, 1108, 1031, 905, 805, 757. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.17 -7.15 (m,3H), 7.08 -7.06 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H),6.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.14 (s, 1H),3.63 (s, 3H), 3.59 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ159.3, 154.9, 141.6,141.1, 136.9, 132.4, 131.2, 130.3, 128.9, 127.8, 127.4, 126.0, 125.9, 124.4,124.2, 123.9, 123.7, 120.3, 118.9, 114.1, 113.7, 111.3, 110.1, 62.1, 55.4,55.2.
4d, yellow solid, Mp. 105-107℃. IR (KBr ) cm-1 3418, 3002, 2930,2833, 2026, 1606, 1507, 1449, 1392, 1293, 1246, 1175, 1106, 1032, 830, 804,759, 736. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.5 Hz, 8 Hz,1H), 7.15 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.06 - 7.04 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 2 Hz, 6.5Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.58 - 6.55 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.13(s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ159.4, 154.9,141.7, 141.1, 137.3, 132.4, 131.2, 130.3, 128.9, 127.4, 126.0, 125.9, 124.6,124.2, 123.8, 123.8, 122.9, 120.6, 119.0, 115.5, 114.3, 114.1, 113.7, 110.0,62.1, 55.4, 55.2.
4e, yellow solid, Mp. 107-108℃. IR (KBr ) cm-1 3415, 3003, 2927,2844, 2025, 1605, 1507, 1454, 1386, 1285, 1247, 1175, 1031, 831, 803, 756. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1H), 6.93 (t, J =8 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 - 6.54 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.14(s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ159.3, 154.8, 141.7 141.4, 137.0, 132.4, 131.7, 131.7, 130.6, 129.0, 127.2,126.0, 125.9, 124.1, 123.8, 123.6, 122.5, 121.4, 119.0, 118.7, 114.0, 113.7,111.4, 109.9, 62.2, 55.4, 55.2, 21.7.
4f, yellow solid, Mp. 109-110℃. IR (KBr ) cm-1 3432, 2963, 2929,2026, 1607, 1508, 1440, 1295, 1247, 1175, 1115, 1033, 831, 748. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.87 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J = 10 Hz, 2H),7.14-7.05 (m, 6H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.64 (d, J = 10 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H),6.57 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.57(s, 3H), 2.57 (m, 2H), 1.16 (t, J = 5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ157.8, 141.7, 141.3, 135.2, 132.3, 131.8, 130.5, 129.0, 127.1, 126.7, 125.9,125.3, 124.1, 123.8, 122.8, 120.3, 119.9, 119.9, 117.0, 114.0, 113.7, 109.8,62.1, 55.4, 55.2, 23.8, 13.6.
4g, yellow solid, Mp. 116-117℃. IR (KBr ) cm-1 3419, 292, 283, 2026,1607, 1508, 1459, 1295, 1248, 1176, 1033, 894, 831, 800, 757. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.95 (d, J = 5 Hz,1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 3 Hz, 5 Hz,2H ), 7.17 (m, 2H), 7.11 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 6.67 (m,3H), 6.60 (dd, J = 2 Hz, 6.5 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.64 (s,3H), 3.60 (s, 3H. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ159.3, 155.0, 141.7, 141.1, 134.8,132.4, 131.2, 130.2, 128.9, 127.4, 126.7, 126.0, 125.9, 125.3, 124.5, 124.2,123.8, 122.2, 118.8, 118.5, 114.1, 113.7, 112.4, 110.1, 62.1, 55.4, 55.2.
4h, yellow solid, Mp. 167-169℃. IR (KBr) cm-1 3469, 3064, 2971, 2926,2048, 2025, 1600, 1507, 1489, 1454, 1412, 1383, 1296, 1252, 1174, 1120, 1091,1035, 824, 763, 741, 699, 616, 577, 552, 462. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.141(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.074 (s, 1H), 7.446 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.317 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.261-7.100 (m, 10H), 6.870 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.724 (d, J =8.8 Hz, 3H), 6.561 (s, 1H), 6.434 (s, 1H), 3.708 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ159.3, 147.5, 141.1, 136.5, 132.3, 130.4, 128.8, 128.7, 127.3, 126.1,125.9, 124.3, 123.4, 122.0, 121.9, 121.5, 119.7, 119.3, 118.4, 113.8, 111.5,111.2, 61.4, 55.2.
4i, yellow solid, Mp. 83-85℃. IR (KBr) cm-1 3421, 3057, 2925, 2853,2054, 2026, 1608, 1505, 1456, 1421, 1379, 1250, 1216, 1176, 1118, 1034, 874,831, 745, 575. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.123 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.963 (s,1H), 7.450 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.288-7.178 (m, 7H), 7.076 (dd, J = 4.8 Hz,11.5 Hz, 2H), 6.857 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.753 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.568 (s,1H), 6.330 (s, 1H), 3.729 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ159.4, 143.8,141.3, 136.5, 132.2, 131.8, 131.0, 130.2, 128.9, 127.4, 126.2, 125.9, 125.6,124.4, 123.6, 123.5, 123.3, 122.0, 119.8, 119.2, 118.4, 115.5, 113.8, 111.6,110.9, 62.0, 55.2.
4j, yellow solid, Mp. 108-110℃. IR (KBr) cm-1 3420, 3055, 2926, 2048,2026, 1608, 1509, 1487, 1455, 1419, 1385, 1251, 1176, 1094, 1032, 827, 744,622, 576, 537, 434. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.145 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.922(s, 1H), 7.464 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.320-7.264 (m, 2H), 7.143-7.121 (m, 2H),7.081-7.059 (m, 2H), 6.784 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.721 (d, J = 1.6 Hz, 1H),6.628 (s, 1H), 6.406 (s, 1H), 3.756 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ159.5,146.1, 140.7, 136.5, 132.2, 132.1, 130.0, 129.2, 128.8, 128.7, 127.5, 126.5,126.4, 125.9, 125.6, 124.5, 123.4, 123.0, 122.1, 119.8, 119.2, 118.1, 116.3,113.9, 111.7, 111.6, 61.5, 55.2.
4k, yellow solid, Mp. 89-91℃. IR (KBr) cm-1 3726, 3701, 3419, 3057,2925, 2051, 2026, 1608, 1508, 1485, 1455, 1418, 1384, 1251, 1175, 1108, 1073,1031, 952,876, 822, 742, 613, 577, 546, 496. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.127(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.956 (s, 1H), 7.448 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.311-7.252 (m,8H), 7.032 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.774 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.714 (d, J =1.6Hz, 1H), 6.622 (s, 1H), 6.586 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.399 (s, 1H), 3.753 (s,3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ159.5, 146.5, 145.5, 140.6, 136.5, 132.2,132.1, 132.0, 131.6, 129.9, 128.8, 127.5, 126.4, 125.9, 125.6, 124.5, 123.4,122.1, 119.8, 119.2, 118.0, 116.8, 114.1, 113.9, 111.8, 111.6, 61.4.
4l, yellow solid, Mp. 77-79℃. IR (KBr) cm-1 3726, 3701, 3417, 3055,2923, 2855, 2049, 2027, 1607, 1509, 1455, 1418, 1385, 1300, 1250, 1176, 1107,1032, 879, 812, 744, 613. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.179 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.884 (s, 1H), 7.483 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.294-7.205 (m, 7H), 7.061 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.979 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.748 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.700 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.572 (s, 1H), 6.407 (s, 1H), 3.715 (s, 3H), 2.230 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ159.3, 145.2, 141.4, 136.5, 132.4, 132.0, 131.0,130.6, 129.3, 128.9, 127.3, 126.0, 125.8, 124.3, 123.4, 122.1, 121.9, 119.7,119.4, 118.6, 113.8, 111.5, 110.8, 61.7, 55.2, 20.7.
4m, yellow solid, Mp. 79-81℃. IR (KBr) cm-1 3425, 2971, 2924, 2848,2051, 2027, 1607, 1510, 1486, 1454, 1415, 1381, 1250, 1175, 1149, 1114, 1033,851, 829, 745, 576. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.145 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.879(s, 1H), 7.452 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.310-7.204 (m, 7H), 7.132-7.047 (m, 1H),6.964 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.844-6.810 (m, 1H), 6,758 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.642 (s, 2H), 6.593 (td, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6.445 (s, 1H), 3.724(s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ159.5, 149.3, 140.6, 136.5, 132.5, 132.1,130.0, 129.7, 129.6, 128.7, 127.5, 126.4, 125.9, 125.7, 124.6, 123.5, 122.1,119.9, 119.2, 117.8, 117.1, 113.9, 112.3, 111.6, 108.9, 108.7, 108.2, 108.0,61.3, 55.2.
4o, yellow solid, Mp. 121-124℃. IR (KBr) cm-1 3725, 3700, 3624, 3423,2048, 2025, 1650, 1609, 1506, 1449, 1241, 1176, 1134, 1104, 1033, 871, 829,745, 697, 650, 574. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.134 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.988(s, 1H), 7.546 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.358 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1H), 7.285-7.167 (m, 6H), 7.071 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.004 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.892(t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.825 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.720 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.537(s, 1H), 6.328 (s, 1H), 3.709 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ163.2, 161.2,155.1, 143.2, 140.9, 137.7, 136.5, 134.1, 134.0, 128.3, 128.1, 127.9, 127.3,127.2, 125.5, 124.0, 123.1, 122.1, 119.8, 119.3, 118.8, 114.1, 112.8, 112.6,111.5, 110.5, 110.4, 110.1, 61.7, 55.4.
4p, yellow solid, Mp. 86-88℃. IR (KBr) cm-1 3425, 3058, 2971, 2925,2051, 2026, 1614, 1506, 1452, 1243, 1177, 1095, 1040, 877, 832, 761, 697,572, 450. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.157 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.963 (s, 1H),7.555 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.313-7.168 (m, 10H), 7.074 (d, J = 8.8 Hz, 2H),6.768 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.702 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.618 (s, 1H), 6.340(s, 1H), 3.681 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ154.9, 142.0, 141.2, 138.1,136.5, 132.2, 131.8, 128.3, 127.8, 127.3, 126.3, 126.0, 125.7, 124.4, 123.8,123.2, 121.9, 119.7, 119.4, 118.8, 114.1, 111.5, 111.2, 62.1, 55.4.
4q, yellow solid, Mp. 103-104℃. IR (KBr) cm-1 3728, 3697, 3426, 2048,2026, 1614, 1505, 1454, 1384, 1241, 1157, 1098, 1037, 824, 744, 575. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.036 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.843 (s, 1H), 7.388 (dd, J = 5.5Hz, 8.5 Hz, 2H), 7.227-7.069 (m, 7H), 6.949 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.782 (t, J =8.5 Hz, 2H), 6.602 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.450 (s, 1H), 6.199 (s, 1H), 3.593(s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ163.3, 161.4, 155.0, 141.1, 141.0, 136.5,134.1, 132.1, 131.6, 129.4, 129.3, 127.3, 126.4, 126.1, 125.7, 124.3, 123.9,123.2, 122.0, 119.8, 119.3, 118.8, 115.3, 115.1, 114.1, 111.5, 111.2, 62.1,55.4.
4r, yellow solid, Mp. 89-91℃. IR (KBr) cm-1 3419, 3055, 2924, 2856,2048, 2025, 1611, 1505, 1454, 1407, 1292, 1243, 1175, 1092, 1036, 1011, 827,746, 575, 540, 456. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.127 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.959(s, 1H), 7.445 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.335-7.190 (m, 7H), 7.150 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.045 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.706-6.684 (m, 3H), 6.593 (s, 1H), 6.295(s, 1H), 3.697 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ155.1, 140.9, 136.6, 136.5,133.4, 132.0, 131.7, 128.9, 128.5, 127.3, 126.6, 126.1, 125.7, 124.4, 123.8,123.2, 122.1, 119.8, 119.3, 118.8, 114.1, 111.7, 111.5, 62.1, 55.4.
4s, yellow solid, Mp. 87-88℃. IR (KBr) cm-1 3724, 3701, 3420, 2924,2853, 2051, 2027, 1653, 1614, 1506, 1447, 1244, 1178, 1117, 1038, 822, 745,678, 621, 577, 493. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.140 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.907(s, 1H), 7.445 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.300-7.143 (m, 7H), 7.062-7.005 (m, 4H),6.779 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.699 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.582 (s, 1H), 6.317(s, 1H), 3.685 (s, 3H), 2.265 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ154.8, 142.0,141.3, 137.6, 136.5, 135.2, 132.3, 131.8, 129.0, 127.7, 127.2, 126.1, 126.0,125.7, 124.3, 123.7, 123.1, 121.9, 119.7, 119.4, 118.8, 114.0, 111.4, 110.6,62.1, 55.4, 21.2.
4t, yellow solid, Mp. 112-114℃. IR (KBr) cm-1 3417, 3052, 2923, 2047,2026, 1605, 1507, 1479, 1433, 1379, 1433, 1379, 1237, 1177, 1129, 1036, 967,942, 867, 828, 796, 743, 611, 577. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.984 (d, J = 7Hz, 1H), 7.808 (s, 1H), 7.304 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.201-7.020 (m, 3H), 7.048(dd, J = 5.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.935-6.888 (m, 4H), 6.850 (dd, J = 2.5 Hz, 9.5Hz, 1H), 6.740 (td, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.680 (d, J = 2Hz, 1H), 6.582(d, J = 9 Hz, 2H), 6.370 (s, 1H), 6.172 (s, 1H), 3.569 (s, 3H), 2.144 (s,3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ163.2, 161.2, 155.1, 143.2, 141.0, 138.0, 136.5, 134. 8, 134. 2, 134. 1, 129. 1, 127. 8, 127. 3, 127. 2, 125. 5, 124. 0,123. 0, 122.0, 119.8, 119.3, 118.8, 114.0, 112.6, 112.4, 111.5, 110.4, 110.3,109.5, 61.8, 55.4, 21.2.
测试例
选取上述得到的化合物4a、4b、4c、4g、4i、4q、4r进行如下活性测定
实验材料:
1 人癌细胞株：均购自中科院上海细胞库。
2 受试药物：用DMSO溶解后，配置成10000微克每毫升最初浓度，备用。
3 0.9%生理盐水：批号201721112，规格250 mL：2.25 g，郑州永和制药有限公司产品。
4 5-氟尿嘧啶注射液（5-Fu），批号140107，规格10mL：0.25g/支，上海旭东海普药业有限公司产品。
实验方法
细胞常规接种于完全培养基中，经37℃，5%的CO2饱和湿度培养、扩增。细胞用0.25%胰蛋白酶消化后，加培养液稀释成1×105个/mL瘤细胞悬液（胎盼蓝染色，活细胞数均＞95%），供试验用。于96孔无菌培养板上设阴性对照孔和阳性对照孔、供试品不同浓度孔，浓度设定为64、32、16、8、4、2、1、0.5微克每毫升，同时每个浓度设3个复孔。将制备好的细胞悬液接种于96孔无菌培养板，培养24h后加入不同浓度的化合物。阴性对照孔内加入等量的培养液，置入培养箱中培养。分别于72h后取出，每孔加入 MTT 20μL，继续培养 4 h，取出后离心，吸弃上清。每孔加入 DMSO 150μL，震荡使紫蓝色甲瓒结晶完全溶解。用酶标仪测定各孔的OD值，通过SPSS计算其IC50。
实验结果
上述化合物对五种人类肿瘤细胞的抗肿瘤活性评价数据
Figure DEST_PATH_IMAGE004AA
实验结果表明：这几种化合物表现出优良的抗肿瘤活性，尤其是对HepG2肝癌细胞、 MGC-803胃癌、MCF-7乳腺癌，几乎所选取的化合物均表现出了优异的活性，同时表现出了广谱抗肿瘤活性，化合物4g对HepG2肝癌细胞、MGC-803胃癌、MCF-7乳腺癌等三种肿瘤细胞的活性均接近于5-氟尿嘧啶，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗癌药物。

Claims (6)

1.一种吲哚取代的二氢异喹啉化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
取邻炔基醛化合物1、胺2，吲哚化合物3和过氧化物溶于有机溶剂中，所述化合物1、2、3的物质的量之比为1：1-2：0.5-1.5， 20-100℃下反应，TLC检测反应进程，待反应完全，停止反应，将反应物冷却至室温，过滤掉后留滤液，并减压旋蒸除去溶剂，残留物进行柱层析，得到目标产物4；
以上各化合物均以反应式中各化合物下面序号加以区分，其中，R1为氢、卤素原子或烷基，R2为芳基、脂肪烷烃，R3与R4为氢、卤素原子、烷基或烷氧基。
2.根据权利要求1所述的吲哚取代的二氢异喹啉化合物的合成方法，其特征在于：R1为H、Cl、MeO、F或Me；R2为芳基、脂肪烷烃；R3为H、Cl、F、MeO或Me；R4为H、Br、Cl、F、MeO或Me。
3.根据权利要求1所述的吲哚取代的二氢异喹啉化合物的合成方法，其特征在于：合成步骤中，化合物1与2、3物质的量之比为1:1.1:1。
4.根据权利要求1所述的吲哚取代的二氢异喹啉化合物的合成方法，其特征在于：合成步骤中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
5.根据权利要求1所述的吲哚取代的二氢异喹啉化合物的合成方法，其特征在于：合成步骤中，所述的过氧化物为二叔丁基过氧化物。
6.根据权利要求1所述的吲哚取代的二氢异喹啉化合物的合成方法，其特征在于：合成步骤中，所述的反应温度为100℃。
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