JP2002060383A - ピペラジン誘導体及び薬剤感受性回復剤 - Google Patents
ピペラジン誘導体及び薬剤感受性回復剤Info
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- JP2002060383A JP2002060383A JP2001197705A JP2001197705A JP2002060383A JP 2002060383 A JP2002060383 A JP 2002060383A JP 2001197705 A JP2001197705 A JP 2001197705A JP 2001197705 A JP2001197705 A JP 2001197705A JP 2002060383 A JP2002060383 A JP 2002060383A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の一般式（１）で表わされるピペラジン誘
導体及びその塩並びにこれよりなる薬剤感受性回復剤。 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ1は水素原子
を、Ｒ2は７−クロロ−４−キノリル基を示す） 【効果】 薬剤耐性を有する癌及び病原微生物に対し、
優れた感受性回復作用を有する。
導体及びその塩並びにこれよりなる薬剤感受性回復剤。 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ1は水素原子
を、Ｒ2は７−クロロ−４−キノリル基を示す） 【効果】 薬剤耐性を有する癌及び病原微生物に対し、
優れた感受性回復作用を有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピペラジン
誘導体及びこれよりなる薬剤感受性回復剤に関する。
誘導体及びこれよりなる薬剤感受性回復剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、文化社会において、癌は循環器の
疾病とともに死亡原因の上位を占め、社会の解決すべき
重要な課題となっている。癌治療において、アドリアマ
イシン、マイトマイシン、シスプラチンなどの抗癌剤に
よる化学療法は、放射線療法、外科療法と並んで重要な
治療法となっているが、抗癌剤に対して耐性を示す株の
出現によってその治療効果は著しく阻害されている。こ
れら耐性癌に対してベラパルミルなどのカルシウム拮抗
剤による感受性の回復が試みられているが、感受性の回
復度合いが十分でないこと、副作用のため使用しうる用
量が限定されていることなど実用的でない点が多い。
疾病とともに死亡原因の上位を占め、社会の解決すべき
重要な課題となっている。癌治療において、アドリアマ
イシン、マイトマイシン、シスプラチンなどの抗癌剤に
よる化学療法は、放射線療法、外科療法と並んで重要な
治療法となっているが、抗癌剤に対して耐性を示す株の
出現によってその治療効果は著しく阻害されている。こ
れら耐性癌に対してベラパルミルなどのカルシウム拮抗
剤による感受性の回復が試みられているが、感受性の回
復度合いが十分でないこと、副作用のため使用しうる用
量が限定されていることなど実用的でない点が多い。
【０００３】一方、病原微生物による感染症について
も、抗病原微生物剤に対して耐性を獲得した耐性株の出
現とその蔓延は、化学療法に大きな影を投げかけてい
る。例えば、患者数一億人と推定されるマラリアについ
ては、現在その約４０％がクロロキン耐性マラリアであ
るといわれている。これらに対してはメフロキンなどの
新規マラリア剤による治療がなされているが、クロロキ
ン耐性株はメフロキンにも交差耐性を示し、十分な治療
効果は得られていない。また感受性の回復の試みもベラ
ペミルなどのカルシウム拮抗剤にとどまり、実用の面か
らはほど遠い。わが国においても近ごろ新聞紙上を賑わ
しているＭＲＳＡ（メチシリン耐性ブドウ状球菌）、多
剤耐性大腸菌、ペニシリン耐性スピロヘータなどの出現
は、新規抗生物質の登場を待つのみで決定的な解決策は
ないため、感染症化学療法における大きな暗雲ともいえ
る。
も、抗病原微生物剤に対して耐性を獲得した耐性株の出
現とその蔓延は、化学療法に大きな影を投げかけてい
る。例えば、患者数一億人と推定されるマラリアについ
ては、現在その約４０％がクロロキン耐性マラリアであ
るといわれている。これらに対してはメフロキンなどの
新規マラリア剤による治療がなされているが、クロロキ
ン耐性株はメフロキンにも交差耐性を示し、十分な治療
効果は得られていない。また感受性の回復の試みもベラ
ペミルなどのカルシウム拮抗剤にとどまり、実用の面か
らはほど遠い。わが国においても近ごろ新聞紙上を賑わ
しているＭＲＳＡ（メチシリン耐性ブドウ状球菌）、多
剤耐性大腸菌、ペニシリン耐性スピロヘータなどの出現
は、新規抗生物質の登場を待つのみで決定的な解決策は
ないため、感染症化学療法における大きな暗雲ともいえ
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記の如く薬物耐性株
の問題は、癌治療のみならず感染症治療においても人類
が解決すべき重要な課題であり、癌あるいは病原微生物
の薬物感受性を回復せしめる薬物を開発することは、治
療法のないこれらの疾病に対して治療手段を提供すると
いう意味で全人類的見地において意義深い。
の問題は、癌治療のみならず感染症治療においても人類
が解決すべき重要な課題であり、癌あるいは病原微生物
の薬物感受性を回復せしめる薬物を開発することは、治
療法のないこれらの疾病に対して治療手段を提供すると
いう意味で全人類的見地において意義深い。
【０００５】従って、本発明は抗癌剤及び抗生物質や抗
マラリア剤といった抗病原微生物剤に対する耐性を有す
る癌及び病原微生物の薬剤に対する感受性回復剤を提供
することを目的とする。
マラリア剤といった抗病原微生物剤に対する耐性を有す
る癌及び病原微生物の薬剤に対する感受性回復剤を提供
することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み鋭意研究を行った結果、特定のピペラジン誘導
体が、耐性を獲得した癌の抗癌剤に対する感受性、及び
黄色ブドウ状球菌、大腸菌、マラリア原虫、スピロヘー
タ等の病原微生物の抗生物質、抗原虫剤等の病原微生物
剤に対する感受性を復帰せしめる作用を持つことを見い
だし、本発明を完成した。
状に鑑み鋭意研究を行った結果、特定のピペラジン誘導
体が、耐性を獲得した癌の抗癌剤に対する感受性、及び
黄色ブドウ状球菌、大腸菌、マラリア原虫、スピロヘー
タ等の病原微生物の抗生物質、抗原虫剤等の病原微生物
剤に対する感受性を復帰せしめる作用を持つことを見い
だし、本発明を完成した。
【０００７】すなわち本発明は、次の一般式（１）で表
わされるピペラジン誘導体及びその塩並びに該化合物か
らなる薬剤感受性回復剤に係るものである。
わされるピペラジン誘導体及びその塩並びに該化合物か
らなる薬剤感受性回復剤に係るものである。
【０００８】
【化２】
【０００９】（式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ
1は水素原子を、Ｒ2は７−クロロ−４−キノリル基を示
す）
1は水素原子を、Ｒ2は７−クロロ−４−キノリル基を示
す）
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の化合物（１）の性状は、
置換基の種類及び数によって異なり、液状、アモルファ
ス状又は結晶である。またその溶解性は、置換基により
異なるが、概ねジメチルスルホキシド、クロロホルム、
メタノール等の有機溶剤に溶け易く水に溶けにくい傾向
にある。
置換基の種類及び数によって異なり、液状、アモルファ
ス状又は結晶である。またその溶解性は、置換基により
異なるが、概ねジメチルスルホキシド、クロロホルム、
メタノール等の有機溶剤に溶け易く水に溶けにくい傾向
にある。
【００１１】本発明化合物（１）は、例えば以下の製造
法１〜６に示す方法に従って容易に合成することができ
る。
法１〜６に示す方法に従って容易に合成することができ
る。
【００１２】製造法１ 下記反応式に従って１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プタン−１−イル）ピペラジン（２）に、ジメチルホル
ムアミド中でエピクロルヒドリン（３）及び水素化ナト
リウム（４）を反応せしめてエポキシプロピル付加体
（５）となし、次いでこれにエタノール中で化合物
（６）を反応せしめることにより、本発明化合物（１）
が得られる。
プタン−１−イル）ピペラジン（２）に、ジメチルホル
ムアミド中でエピクロルヒドリン（３）及び水素化ナト
リウム（４）を反応せしめてエポキシプロピル付加体
（５）となし、次いでこれにエタノール中で化合物
（６）を反応せしめることにより、本発明化合物（１）
が得られる。
【００１３】
【化３】
【００１４】製造法２ 下記反応式に従って、化合物（６）にエタノール中でエ
ピクロルヒドリン（３）を反応させてクロロヒドロキシ
プロピル付加体（７）となし、これをアルカリの存在下
に１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イ
ル）ピペラジン（２）と反応せしめることにより、本発
明化合物（１）が得られる。
ピクロルヒドリン（３）を反応させてクロロヒドロキシ
プロピル付加体（７）となし、これをアルカリの存在下
に１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イ
ル）ピペラジン（２）と反応せしめることにより、本発
明化合物（１）が得られる。
【００１５】
【化４】
【００１６】製造法３ 下記反応式に従って、化合物（６）にエピクロルヒドリ
ン（３）及び水素化ナトリウム（４）を反応させてエポ
キシプロピル付加体（８）となし、これを１−（ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イル）ピペラジン
（２）と反応せしめることにより、本発明化合物（１）
が得られる。
ン（３）及び水素化ナトリウム（４）を反応させてエポ
キシプロピル付加体（８）となし、これを１−（ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イル）ピペラジン
（２）と反応せしめることにより、本発明化合物（１）
が得られる。
【００１７】
【化５】
【００１８】製造法４ 下記反応式に従って、１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘキサン−１−イル）ピペラジン（２）にエピクロルヒ
ドリン（３）を反応させてクロロヒドロキシプロピル付
加体（９）となし、これをアルカリの存在下に化合物
（６）と反応させることにより本発明化合物（１）が得
られる。
ヘキサン−１−イル）ピペラジン（２）にエピクロルヒ
ドリン（３）を反応させてクロロヒドロキシプロピル付
加体（９）となし、これをアルカリの存在下に化合物
（６）と反応させることにより本発明化合物（１）が得
られる。
【００１９】
【化６】
【００２０】製造法５ 下記反応式に従って、１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプタン−１−イル）ピペラジン（２）にα−モノクロ
ログリセロール（１０）をアルカリの存在下反応させて
ジヒドロキシプロピル付加体（１１）となし、これをア
ルカリの存在下低温でｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（１２）と反応させて１級の水酸基のみをトシル化
し、化合物（１３）を得る。次いでこれをアルカリの存
在下に化合物（６）と反応せしめることにより本発明化
合物（１）が得られる。
ヘプタン−１−イル）ピペラジン（２）にα−モノクロ
ログリセロール（１０）をアルカリの存在下反応させて
ジヒドロキシプロピル付加体（１１）となし、これをア
ルカリの存在下低温でｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（１２）と反応させて１級の水酸基のみをトシル化
し、化合物（１３）を得る。次いでこれをアルカリの存
在下に化合物（６）と反応せしめることにより本発明化
合物（１）が得られる。
【００２１】
【化７】
【００２２】製造法６ 下記反応式に従って、化合物（６）とα−モノクロログ
リセロール（１０）を反応させてジヒドロキシプロピル
付加体（１４）となし、これをアルカリの存在下低温で
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１２）と反応させ
て１級の水酸基のみをトシル化し、モノトシルエステル
（１５）を得る。次いでこれをアルカリの存在下に１−
（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イル）ピペ
ラジン（２）と反応せしめることにより本発明化合物
（１）が得られる。
リセロール（１０）を反応させてジヒドロキシプロピル
付加体（１４）となし、これをアルカリの存在下低温で
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１２）と反応させ
て１級の水酸基のみをトシル化し、モノトシルエステル
（１５）を得る。次いでこれをアルカリの存在下に１−
（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イル）ピペ
ラジン（２）と反応せしめることにより本発明化合物
（１）が得られる。
【００２３】
【化８】
【００２４】このようにして得られる本発明化合物
（１）は、後記実施例に示すように病原微生物及び癌の
薬剤耐性株に対して優れた感受性回復作用を示し、かつ
安全性も高いため、薬剤耐性に対する感受性回復剤とし
て有用である。
（１）は、後記実施例に示すように病原微生物及び癌の
薬剤耐性株に対して優れた感受性回復作用を示し、かつ
安全性も高いため、薬剤耐性に対する感受性回復剤とし
て有用である。
【００２５】本発明化合物（１）を薬剤耐性に対する感
受性回復剤として使用する場合、その投与量は患者の年
齢、体重、性別、投与方法、体調、病状等により異なる
が、成人１日当たり経口投与の場合１０〜２０００mg、
非経口投与の場合５〜１０００mgが適当である。
受性回復剤として使用する場合、その投与量は患者の年
齢、体重、性別、投与方法、体調、病状等により異なる
が、成人１日当たり経口投与の場合１０〜２０００mg、
非経口投与の場合５〜１０００mgが適当である。
【００２６】本発明の薬剤耐性に対する感受性回復剤
は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸
濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができ
る。固型製剤の場合、化合物（１）に賦形剤、更に必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭
剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加え、常法により錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤とすることができ
る。注射剤の場合、本発明化合物（１）を注射用生理食
塩水等の水性担体に溶解、分散又は乳化して注射液とす
るか、又は用事溶解用の粉末とすることができる。注射
剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投与、門脈
内投与、腹腔内投与、皮下投与、病巣内直接投与が挙げ
られる。
は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸
濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができ
る。固型製剤の場合、化合物（１）に賦形剤、更に必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭
剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加え、常法により錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤とすることができ
る。注射剤の場合、本発明化合物（１）を注射用生理食
塩水等の水性担体に溶解、分散又は乳化して注射液とす
るか、又は用事溶解用の粉末とすることができる。注射
剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投与、門脈
内投与、腹腔内投与、皮下投与、病巣内直接投与が挙げ
られる。
【００２７】本発明の感受性回復剤と共に用いられる抗
病原微生物剤又は抗癌剤としては特に限定されず、臨床
上用いられているものであればいずれでもよいが、例え
ば抗癌剤としてはアドリアマイシン、マイトマイシン、
シスプラチン等が、抗病原微生物剤としてはキニーネ、
クロロキン、メフロキン、プリマキン等の抗マラリア
剤、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリ
ン、クロラムフェニコール等の抗生物質が挙げられる。
病原微生物剤又は抗癌剤としては特に限定されず、臨床
上用いられているものであればいずれでもよいが、例え
ば抗癌剤としてはアドリアマイシン、マイトマイシン、
シスプラチン等が、抗病原微生物剤としてはキニーネ、
クロロキン、メフロキン、プリマキン等の抗マラリア
剤、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリ
ン、クロラムフェニコール等の抗生物質が挙げられる。
【００２８】また、これら抗病原微生物剤又は抗癌剤を
本発明化合物（１）と共に製剤中に配合することもでき
る。
本発明化合物（１）と共に製剤中に配合することもでき
る。
【００２９】
【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３０】実施例１ １−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−
イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−クロロ−４−
キノリル）オキシプロパン−２−オール（化合物
（ａ））の合成：
イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−クロロ−４−
キノリル）オキシプロパン−２−オール（化合物
（ａ））の合成：
【００３１】
【化９】
【００３２】７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン１．
８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに溶かし、
水素化ナトリウム（油性）０．４ｇを加えた。これにエ
ピクロルヒドリン１０mlを加え、２４時間攪拌した後溶
媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒 クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製
し、７−クロロ−４−（２−エポキシプロピル）キノリ
ン０．６ｇを得た。これをメタノール１００mlに溶解
し、１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イ
ル）ピペラジン０．８５ｇを加え、室温で９６時間攪拌
した。反応物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール
＝９：１）で精製し、イソプロピルアルコールより再結
晶して標記化合物０．４７ｇを得た。1 H-NMR δppm(CDCl3)：2.30-2.70(m,11H), 2.75-2.86
(m,2H), 3.91-4.08(m,3H),4.12-4.26(m,3H), 6.74(d,1
H), 7.05-7.21(m,8H), 7.37-7.47(dd,1H),8.01(d,1H),
8.15(d,1H), 8.71(d,1H) Mass：514(M+H) 元素分析：N 7.16％ C 69.68％ H 6.74％
８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに溶かし、
水素化ナトリウム（油性）０．４ｇを加えた。これにエ
ピクロルヒドリン１０mlを加え、２４時間攪拌した後溶
媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒 クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製
し、７−クロロ−４−（２−エポキシプロピル）キノリ
ン０．６ｇを得た。これをメタノール１００mlに溶解
し、１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イ
ル）ピペラジン０．８５ｇを加え、室温で９６時間攪拌
した。反応物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール
＝９：１）で精製し、イソプロピルアルコールより再結
晶して標記化合物０．４７ｇを得た。1 H-NMR δppm(CDCl3)：2.30-2.70(m,11H), 2.75-2.86
(m,2H), 3.91-4.08(m,3H),4.12-4.26(m,3H), 6.74(d,1
H), 7.05-7.21(m,8H), 7.37-7.47(dd,1H),8.01(d,1H),
8.15(d,1H), 8.71(d,1H) Mass：514(M+H) 元素分析：N 7.16％ C 69.68％ H 6.74％
【００３３】実施例２ １−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−
イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−クロロ−４−
キノリル）チオプロパン−２−オール（化合物（ｂ））
の合成：
イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−クロロ−４−
キノリル）チオプロパン−２−オール（化合物（ｂ））
の合成：
【００３４】
【化１０】
【００３５】１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）ピペラジン３．０ｇを１００mlのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに溶かし、これに水素化ナトリウ
ム０．４ｇを加え、続いてエピクロルヒドリン５mlを加
え室温で４８時間攪拌した。溶媒留去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタ
ノール＝９７：３）で精製し、７−クロロ−４−メルカ
プトキノリン０．５ｇを加え、メタノール１００mlに溶
かして室温で２４時間攪拌した。溶媒留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 クロロホル
ム：メタノール＝９：１）で精製した後、エタノールよ
り再結晶して標記化合物０．５４ｇを得た。1 H-NMR δppm(DMSO)：2.12-2.51(m,8H), 2.62-2.81(m,2
H), 3.09-3.22(m,1H),3.78-4.09(m,5H), 6.88-7.21(m,8
H), 7.55(d,1H), 7.62(dd,1H),8.01(d,1H), 8.11(d,1
H), 8.71(d,1H) Mass：530(M+H) 元素分析：N 7.70％ C 70.42％ H 6.07％
−１−イル）ピペラジン３．０ｇを１００mlのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに溶かし、これに水素化ナトリウ
ム０．４ｇを加え、続いてエピクロルヒドリン５mlを加
え室温で４８時間攪拌した。溶媒留去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタ
ノール＝９７：３）で精製し、７−クロロ−４−メルカ
プトキノリン０．５ｇを加え、メタノール１００mlに溶
かして室温で２４時間攪拌した。溶媒留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 クロロホル
ム：メタノール＝９：１）で精製した後、エタノールよ
り再結晶して標記化合物０．５４ｇを得た。1 H-NMR δppm(DMSO)：2.12-2.51(m,8H), 2.62-2.81(m,2
H), 3.09-3.22(m,1H),3.78-4.09(m,5H), 6.88-7.21(m,8
H), 7.55(d,1H), 7.62(dd,1H),8.01(d,1H), 8.11(d,1
H), 8.71(d,1H) Mass：530(M+H) 元素分析：N 7.70％ C 70.42％ H 6.07％
【００３６】実施例３ 多剤耐性癌に対する感受性回復
作用 チャイニーズハムスター由来の培養癌細胞ＡＵＸＢ１及
びその多剤耐性化した細胞ＣＨRＣ５を用いてマイトマ
イシンに対する感受性回復作用の検定を行った。１０％
ＦＣＳを含むα−ＭＥＭ培地で２×１０4個／mlの濃度
の細胞分散溶液を調整し、それを９６wellsのプレート
に１００μｌ分注し、３７℃で１日培養した。制癌剤と
して、マイトマイシンを最終濃度が１０-3〜１０-11Ｍ
になるように調整し、５０μｌ加えた。更に、本発明化
合物又は陽性コントロールとしてのベラパミルを希釈し
て最終濃度が３×１０−６Ｍになるように調整し、５０
μｌ加えた。３７℃で３日間培養した後、ＰＢＳに溶解
したＭＴＴ試薬（５mg／ml）を１０μｌ加え、３７℃で
４時間放置した。培養液を除去し、ジメチルスルホキシ
ド１００μｌを加えてよく混合し、５７０nmの吸光度を
測定し生存率を求め、これよりＩＣ50を算出した。ＣＨ
RＣ５に対するマイトマイシンのＩＣ50値をＡＵＸＢ１
に対するマイトマイシンのＩＣ50値で除した値を感受性
回復作用の強さの指標とした。この結果を表１に示す。
表１により明らかなように、本発明化合物は、いずれも
ベラパミルよりも強い感受性回復作用を示した。
作用 チャイニーズハムスター由来の培養癌細胞ＡＵＸＢ１及
びその多剤耐性化した細胞ＣＨRＣ５を用いてマイトマ
イシンに対する感受性回復作用の検定を行った。１０％
ＦＣＳを含むα−ＭＥＭ培地で２×１０4個／mlの濃度
の細胞分散溶液を調整し、それを９６wellsのプレート
に１００μｌ分注し、３７℃で１日培養した。制癌剤と
して、マイトマイシンを最終濃度が１０-3〜１０-11Ｍ
になるように調整し、５０μｌ加えた。更に、本発明化
合物又は陽性コントロールとしてのベラパミルを希釈し
て最終濃度が３×１０−６Ｍになるように調整し、５０
μｌ加えた。３７℃で３日間培養した後、ＰＢＳに溶解
したＭＴＴ試薬（５mg／ml）を１０μｌ加え、３７℃で
４時間放置した。培養液を除去し、ジメチルスルホキシ
ド１００μｌを加えてよく混合し、５７０nmの吸光度を
測定し生存率を求め、これよりＩＣ50を算出した。ＣＨ
RＣ５に対するマイトマイシンのＩＣ50値をＡＵＸＢ１
に対するマイトマイシンのＩＣ50値で除した値を感受性
回復作用の強さの指標とした。この結果を表１に示す。
表１により明らかなように、本発明化合物は、いずれも
ベラパミルよりも強い感受性回復作用を示した。
【００３７】
【表１】
【００３８】実施例４ ＭＲＳＡに対する薬剤感受性回
復作用 実験的に黄色ブドウ状球菌にメチシリン耐性をもたせた
実験変異株２株と、その親株及び臨床より分離されたメ
チシリン耐性黄色ブドウ状球菌臨床分離株３株につい
て、本発明化合物の存在下及び非存在下での各種抗生物
質のＭＩＣを測定することにより、本発明化合物のＭＲ
ＳＡに対する薬剤感受性回復作用を検討した。被験菌を
感受性測定用ブイヨンに接種し、３７℃、２４時間前培
養した後菌数が１０6個／mlになるように調整した菌液
を、改良ミュラー・ヒントン培地に接種した。本発明化
合物をＤＭＳＯ １mlに溶解し、最終濃度が１００μｇ
／mlになるように調整し、培地に加えた。ネガティブコ
ントロールには１０％ＤＭＳＯのみを用いた。各種抗生
物質は最高濃度（最終濃度として）のものを調製し、２
倍希釈で順次調整し、完全に菌の発育が阻止された最低
濃度をもってＭＩＣとした。判定は接種後４２℃、２４
時間培養した後行った。各種抗生物質の最高濃度は次の
とおりとした。 メチシリン：８００μｇ／ml，セフメタゾール：１００
μｇ／ml，エリスロマイシン：４００μｇ／ml，カナマ
イシン：４００μｇ／ml，フォスフォマイシン：４００
μｇ／ml，ノルフロキサシン：４００μｇ／ml この結果を表２〜４に示す。表２〜４から明らかなよう
に、本発明化合物は、いずれも有意にＭＲＳＡの薬剤感
受性を回復した。
復作用 実験的に黄色ブドウ状球菌にメチシリン耐性をもたせた
実験変異株２株と、その親株及び臨床より分離されたメ
チシリン耐性黄色ブドウ状球菌臨床分離株３株につい
て、本発明化合物の存在下及び非存在下での各種抗生物
質のＭＩＣを測定することにより、本発明化合物のＭＲ
ＳＡに対する薬剤感受性回復作用を検討した。被験菌を
感受性測定用ブイヨンに接種し、３７℃、２４時間前培
養した後菌数が１０6個／mlになるように調整した菌液
を、改良ミュラー・ヒントン培地に接種した。本発明化
合物をＤＭＳＯ １mlに溶解し、最終濃度が１００μｇ
／mlになるように調整し、培地に加えた。ネガティブコ
ントロールには１０％ＤＭＳＯのみを用いた。各種抗生
物質は最高濃度（最終濃度として）のものを調製し、２
倍希釈で順次調整し、完全に菌の発育が阻止された最低
濃度をもってＭＩＣとした。判定は接種後４２℃、２４
時間培養した後行った。各種抗生物質の最高濃度は次の
とおりとした。 メチシリン：８００μｇ／ml，セフメタゾール：１００
μｇ／ml，エリスロマイシン：４００μｇ／ml，カナマ
イシン：４００μｇ／ml，フォスフォマイシン：４００
μｇ／ml，ノルフロキサシン：４００μｇ／ml この結果を表２〜４に示す。表２〜４から明らかなよう
に、本発明化合物は、いずれも有意にＭＲＳＡの薬剤感
受性を回復した。
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表４】
【００４２】実施例５ クロロキン耐性マラリアに対す
る感受性回復作用 実験的に作られたクロロキン耐性のネズミマラリア（Ｐ
ｌ．Ｃｈａｂａｕｄｉ）を用い、田辺らの方法（Ｅｘ
ｐ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，７０，４１９−４２６，１
９９０）に準じてクロロキン耐性マラリアに対する本発
明化合物（ｌ）の感受性回復作用を検討した。即ち、Ｉ
ＣＲマウスに尾静脈より１０8個のマラリア原虫を注射
して感染させた後、３日後より４日連続してクロロキン
及び化合物（ｌ）を１０％ジメチルスルホキシド生理食
塩水溶液に分散して皮下投与した。用量はクロロキンが
３mg／kg／dayで化合物（ｌ）が５０mg／kg／dayであっ
た。薬剤の濃度は全投与量が０．１mlになるように行っ
た。クロロキンの対照群には、化合物（ｌ）の代わりに
１０％ジメチルスルホキシド生理食塩水溶液を注射し
た。また、化合物（ｌ）の対照群にはクロロキンの代わ
りに１０％ジメチルスルホキシド生理食塩水溶液を投与
した。実験対照群にはクロロキン及び化合物（ｌ）の代
わりに１０％ジメチルスルホキシド生理食塩水溶液を投
与した。薬物投与終了２４時間後に採血し、血中の全赤
血球に対するマラリア感染赤血球の比を求めた。結果を
表５に示す。この表からも明らかな様に、本発明化合物
は有意にクロロキン耐性マラリア株のクロロキン感受性
を回復せしめた。
る感受性回復作用 実験的に作られたクロロキン耐性のネズミマラリア（Ｐ
ｌ．Ｃｈａｂａｕｄｉ）を用い、田辺らの方法（Ｅｘ
ｐ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，７０，４１９−４２６，１
９９０）に準じてクロロキン耐性マラリアに対する本発
明化合物（ｌ）の感受性回復作用を検討した。即ち、Ｉ
ＣＲマウスに尾静脈より１０8個のマラリア原虫を注射
して感染させた後、３日後より４日連続してクロロキン
及び化合物（ｌ）を１０％ジメチルスルホキシド生理食
塩水溶液に分散して皮下投与した。用量はクロロキンが
３mg／kg／dayで化合物（ｌ）が５０mg／kg／dayであっ
た。薬剤の濃度は全投与量が０．１mlになるように行っ
た。クロロキンの対照群には、化合物（ｌ）の代わりに
１０％ジメチルスルホキシド生理食塩水溶液を注射し
た。また、化合物（ｌ）の対照群にはクロロキンの代わ
りに１０％ジメチルスルホキシド生理食塩水溶液を投与
した。実験対照群にはクロロキン及び化合物（ｌ）の代
わりに１０％ジメチルスルホキシド生理食塩水溶液を投
与した。薬物投与終了２４時間後に採血し、血中の全赤
血球に対するマラリア感染赤血球の比を求めた。結果を
表５に示す。この表からも明らかな様に、本発明化合物
は有意にクロロキン耐性マラリア株のクロロキン感受性
を回復せしめた。
【００４３】
【表５】
【００４４】
【発明の効果】本発明の薬剤耐性に対する感受性回復剤
は、優れた感受性回復作用を示すため、多剤耐性癌、多
剤耐性マラリア、ＭＲＳＡ等の生命を著しく脅かす疾病
の治療に極めて有用であり、数億人に達すると思われる
これらの疾病の患者の治療において極めて有意義であ
る。
は、優れた感受性回復作用を示すため、多剤耐性癌、多
剤耐性マラリア、ＭＲＳＡ等の生命を著しく脅かす疾病
の治療に極めて有用であり、数億人に達すると思われる
これらの疾病の患者の治療において極めて有意義であ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 (72)発明者 服部 孝雄 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 木村 誠 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 蓮田 勝美 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 伊藤 隆男 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 三木 豊彦 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 土屋 正彦 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 坂口 正一 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 竹内 勤 東京都世田谷区岡本３−21−６ (72)発明者 小林 正規 千葉県市川市田尻３−９−15 藤マンショ ン605 Ｆターム(参考） 4C031 EA17 HA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA07 MA01 MA04 NA05 NA14 NA20 ZB21 ZC02 ZC75
Claims (2)
- 【請求項１】 次の一般式（１）で表わされるピペラジ
ン誘導体及びその塩。 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ1は水素原子
を、Ｒ2は７−クロロ−４−キノリル基を示す） - 【請求項２】 請求項１に記載のピペラジン誘導体又は
その塩からなるクロロキン耐性マラリアに対する薬剤感
受性回復剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001197705A JP3638536B2 (ja) | 2001-06-29 | 2001-06-29 | ピペラジン誘導体及び薬剤感受性回復剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001197705A JP3638536B2 (ja) | 2001-06-29 | 2001-06-29 | ピペラジン誘導体及び薬剤感受性回復剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06420693A Division JP3345455B2 (ja) | 1993-03-23 | 1993-03-23 | 薬剤に対する感受性回復剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002060383A true JP2002060383A (ja) | 2002-02-26 |
| JP3638536B2 JP3638536B2 (ja) | 2005-04-13 |
Family
ID=19035260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001197705A Expired - Fee Related JP3638536B2 (ja) | 2001-06-29 | 2001-06-29 | ピペラジン誘導体及び薬剤感受性回復剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
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-
2001
- 2001-06-29 JP JP2001197705A patent/JP3638536B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3638536B2 (ja) | 2005-04-13 |
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