DK156219B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirothiazolidinylpiperazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirothiazolidinylpiperazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK156219B DK156219B DK343782A DK343782A DK156219B DK 156219 B DK156219 B DK 156219B DK 343782 A DK343782 A DK 343782A DK 343782 A DK343782 A DK 343782A DK 156219 B DK156219 B DK 156219B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- piperazine
- butyl
- compound
- nonan
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 156219B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte spirothiazolidinylpiperazinderivater af den i indledningen til krav 1 angivne art. Fremgangsmâden er ejen-dommelîg ved det i krav Γ s kendetegnende de! anfprte. I det fore-5 liggende refererer "7,9-dioxo-6-thia-8-azaspÎro[4.4]nonan-8-yl" til radikalet, soin afledes af forbindelsen "5-spirocyclopentyl-2,4-thiazol-idindion", hvis struktur er vist nedenfor med nummererede positioner i overensstemmelse med den anvendte nomenklatur.
10 2
Ou U S ïk β NH —/ 15 \
Thiazolidindioner er kendte. For eksempel referer Jones et al., J. Chem. Soc., London, 91-92 (1946) til 5,5-dialkyl-2,4-thiazolidin-dion-barbitursyreanaloge og anf0rer, at en 5-spirocyclohexyl-2,4- 20 -thiazolidindion (1) fremkaldte narkose og analgesi i mus.
9-f V" o (1)
Forskellige typer 1,4-substituerede piperazinderivater kendes 30 ogsâ som belyst i fplgende referencer.
G.B. patentskrift nr. 2,023,594A omhandler 1-(R-alkyl)-4-(3--trifluormethylthiophenyl)piperaziner, som er nyttige til behandling af nervpsitet og dépréssion, med den almene formel (2) 35 2
DK 15 6 219 B
R-(CH2)o— ^ t3-SCF3 (2) 5 hvori n er 1-3 og R inter alia betegner en heterocyklisk gruppe, sâsom 10 ^*-
'U
x0 15 hvori m er 0 eller 1 og X er -S-, -0-, imino, alkylimino eller methylen.
Wu, U.S.A. patentskrift nr. 3,398,151, Wu et al., U.S.A. patent-skrift nr. 3,717,634 og respektive tilsvarende Wu et al. publikationer - J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969), 15, 447-579 (1972) - beskriver forskellige psychotrope forbindelser svarende til formel (3) 20 o
_^N-B
xo 25 (3) hvori n er 4 eller 5 og B inter alia betegner phenyl plus forskellige heterocykler (aile med éventuelle substituenter): 30
Ό Ό ' O
35 Casten et al., U.S.A. patentskrift nr. 4,182,763 vedrprer den anxiolytiske brug af forbindelse (4), der i den biologiske litteratur omtales som buspiron.
* 1 3
DK 156219 B
s CX%OO
0 (A) 10
Palazzo, U.S.A. patentskrift nr. 3,857,845 beskriver forbindelsen (5) med typiske sédative egenskaber.
C2H5-t-^_n !-\ Pl
O
(5) 20 Ingen af de fprnævnte referencer omhandler eller foreslâr pipera-zinderivater indeholdende den heterocykliske 2,4-thiazolidindion--komponent, som indgâr i de her omhandlede forbindelser.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer spirothiazolidindioner, som er kendetegnede ved formel (I) L/Wv) 30 hvori Z enten betegner en Rj-substitueret phenylgruppe med formlen
-O
DK 156219 B
N* 4 hvori Rj betegner hydrogen, halogen, C-^alkyl, Cj ^alkoxy eller trifluormethyl, eller en R2-substitueret 2-pyridinylgruppe med formlen jO-·· hvori R2 betegner hydrogen eller cyano eller et farmaceutisk acceptabelt 10 non-toxisk syreadditionssalt deraf.
Det skal forstâs, at udtrykket halogen som anvendt i det fore-liggende omfatter fluor, brom, iod og fortrinsvis chlor, mens udtrykkene "Cj^alkyl" og "C^^alkoxy" refererer til bâde ligekædede og forgrenede carbonkæder med fra 1 til 4 carbonatomer inklusive. Eksempler pâ disse 15 grupper er carbonkæder, som kan være methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpropyl og 2-methylpropyl.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser er sâdanne, hvori anionen ikke væsentligt indvirker pà toxiciteten eller den farmakologiske virkning af saltet og som sâdanne 20 er de farmakologisk ækvivalente med baserne med formel (I). De er i almindelighed foretrukne til medicinsk brug. I nogle tilfælde har de fysiske egenskaber, som gpr dem mere pnskelige til farmaceutisk formu-lering, sâsom opliselighed, mange! pâ hygroskopicitet, kompressibilitet med hensyn til tabletdannelse og forenelighed med andre bestanddele, 25 hvormed stoffet kan anvendes til farmaceutiske formâl. Saltene frem-stilles rutinemæssigt ved blanding af basen med formel (I) med den udvalgte syre, fortrinsvis ved kontakt i oplpsning under anvendelse af et overskud af sædvanligt anvendte inerte oplpsningsmidler, sâsom vand, ether, benzen, éthanol, ethylacetat og fortrinsvis acetonitril. De kan 30 ogsâ fremstilles ved methatese eller behandling med en ionbytterharpiks under betingelser, hvor anionen af ét sait af en forbindelse med formel (I) erstattes af en anden anion under betingelser, som tillader adskillelse af de pnskede stoffer, sâsom ved fældning fra opl0sning eller ekstraktion i et opl0sningsmiddel eller eluering fra eller 35 tilbageholdelse pâ en ionbytterharpiks. Farmaceutisk acceptable syrer med henblik pâ saltdannelse af forbindelserne med formel (I) omfatter svovlsyre, phosphorsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogen-iodidsyre, citronsyre, eddikesyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, 5
DK 156219 B
phosphorsyre, salpetersyre, slimsyre, isethionsyre, palmitinsyre og heptansyre.
Fremgangsmâden ifplge opfindelsen, der er karakteriseret ved det i krav Γ s kendetegnende del anfprte belyses ved fplgende reaktions-5 skema.
V(CH9).-X + B" M 1
10 O
(II) - (III) I ovenstâende formler (II og III) har symbolet "Z" samme betydning som i formel (I) og "X" betegner syreresten af en reaktiv estergruppe, 15 sâsom chlorid, bromid, iodid, fluorid, sulfat, phosphat, tosylat eller mesylat.
Fremgangsmâden udfpres konventionelt under reaktionsbetingelser, som anvendes til fremstilling af tertiære aminer ved alkylering af sekundære aminer. Sâledes opnâs forbindelserne med formel (I) ved 20 omsætning af en 3-(4-X-butyl)spiro-2,4-thiazo1idindion med formel (II) i et inert reaktionsmedium ved temperaturer fra ca. 50° til ca. 200°C med en "Z-piperazin" med formel (III) i nærværelse af en base, der er egnet til anvendelse som et syrebindende middel. Anvendelige uorganiske og organiske syrebindende baser omfatter tertiære aminer, alkali- og 25 jordalkalimetalcarbonater, -bicarbonater eller -hydrider med natrium-carbonat og kaliumcarbonat som særligt foretrukne. Som anvendt i det foreliggende betyder udtrykket "inert reaktionsmedium" ethvert prot eller aprot oplpsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, der ikke indgâr i reaktion i nogen væsentlig grad. I denne henseende er acetonitril et 30 særligt foretrukkent oplpsningsmiddel med reaktinen hensigtsmæssigt udfprt ved tilbagesvalingstemperatur. Tilfredsstillende udbytter af de omhandlede forbindelser opnâs med reaktionsperioder varierende fra ca.
2-24 timer. Forbindelserne med formel (I) kan renses ved krystalli-sationsteknik fra standard oplpsningsmedier, sâsom acetonitril, 35 isopropanol, éthanol og lignende og ved hjælp af andre konventionelle metoder, sâsom chromatografering under anvendelse af en silikagel-kolonne med blandinger af chloroform og alkanoler, sâsom methanol og éthanol, som elueringsmiddel.
DK 156219 B
6
Med hensyn til reaktanterne (II og III) er mange kendte forbindelser, som er tilgængelige fra kommercielle kilder, eller de kan frem-stilles i overensstemmelse med standard syntesemetoder. For eksempel er fremsti11ing af 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion-mel1emproduktet, 5 som kræves til fremstilling af spiro-2,4-thiazolidindionbutylhalogenid-reaktanterne med formel (II), beskrevet af E.R.H. Jones et al., supra. Omdannelse af spiro-2,4-thiazolidindionen til alkalimetalsaltet (IV) k (IV>
O
hvori M betegner et alkalimetal, og alkylering med X-(CH2)4-X, hvori "X" 15 har den ovenfor anfprte betydning i et for reaktionen inert medium, sâsom dimethylformamid, giver 3-(X-butylen)-2,4-3-(4-X-butyl)-spiro-cyclopentyl-2,4thi azoli di ndi onen (II).
Passende piperazinreaktanter (III) opnâs i overensstemmelse med standard syntesemetoder som anvendt af fagmanden til fremstilling af 20 forbindelser af lignende type. C.B. Pollard et al., J. Org. Chem., 24, 764-767 (1959), Plazzo et al., U.S.A. patentskrift nr. 3,381,009 og Wu et al., U.S.A. patentskrift nr. 3,717,634 beskriver aile fremgangs-mâder, som kan anvendes til fremstilling af sâdanne forbindelser og de fprnævnte patentskrifter inkorporeres herved som reference.
25 Ovenstâende fremgangsmâde if0lge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en spiro-2,4-thiazolidindion med den almene formel (II)
Cm 30 V(ch ) -x (II)
K
O
35 hvori X er syreresten af en reaktiv estergruppe, med en piperazin med den almene formel (III) < 7
DK 156219 B
H~\ /~Z (III,Î hvori Z har den ovenfor anf0rte betydning i et for reaktionen inert medium med eller uden en base ved en temperatur fra ca. 50°C til 10 ca. 200°C i et tidsrum, som er tilstrækkelig til at give den resulte-rende forbindelse med formel (I) og/eller om 0nsket omdanner den resulterende forbindelse med formel (I) til et sait eller et resulterende sait omdannes til den fri forbindelse eller til et andet sait.
15 Forbindelserne med formel (I) er nyttige farmakologiske midler med psychotrope egenskaber. I denne henseende udviser de selektiv central-nervesystem-aktivitet ved non-toxiske doser og som sâdanne er de nyttige som neuroleptiske (antipsychotiske) og/eller anxiolytiske midler. Det vil sige, at de fremkalder visse reaktioner i standard in vivo og in 20 vitro farmakologiske testsystemer, der vides at korrelere godt med fjernelse af nervpsitet og symptomer pâ akut og kronisk psychose hos mennesker. De fplgende er illustrative pâ sâdanne konventionelle in vivo testsystemer, der anvendes til klassificering og differentiering af et psychotropt middel fra et non-specifikt CNS-depressivt middel og til 25 bestemmelse af potentielle bivirkningstilbpjeligheder.
Ooforselstest_ Reference_
Undertrykkelse af kondi- Albert, Pharmacologist, 4, 152 30 tioneret undgâelsesreaktion (1962); Wu et al., 0. Med.(CAR) (CAR) Chem., 12, 876-881 (1969)
Katalepsi Costall, et al., Psychopharmaco- logia, 34, 233-241 (1974); Berk- 35 son, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953).
Kæmpende mus Tedeschi et al., J. Pharmacol.
Expt. Therap., 125, 28 (1959).
s.
8
DK 156219 B
"Rotarod" Kinnard et al., J. Pharmacol.
Expt. Therap., 121, 354 (1957).
5 Som yderligere indikation pâ den psychotrope aktivitet og spe- cificitet af de omhandlede forbindelser kan anvendes kendt metodologi for in vitro centralnervesystem-receptorbinding. Visse forbindelser (der i almindelighed omtales som ligander) er blevet identificeret som præferentielt binder til specifikke hpjaffinitetspunkter i hjernevæv, 10 som har at gpre med psychotrop aktivitet og potentiel for bivirkninger. Inhibering af radiomærket ligand-binding til sâdanne specifikke hpjaffinitetspunkter betragtes som et mal for en forbindelses evne til at indvirke pâ tilsvarende centralnervesystemfunktion eller bevirke bivirkninger in vivo. Dette princip anvendes i de fplgende eksempelvis 15 angivne prpver.
Receotorbi ndinasprave Reference_
Dopamin Burt, et al., Molec. Pharmacol., 20 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese et al., Science, 192, 481 (1976).
Cholinergisk Yamamura et al., Proc. Natn.
25 Acd. Sci. USA 71 1725 (1974).
Alpha-receptor Crews et al., Science 202, 322 1978). Rosenblatt et al., Brain Res. 160: 186 (1979) U'Prichard et al., Science 199: 197 (1978) 30 U'Prichard et al., Molec. Phar macol. 13: 454 (1977).
Serotonin type 2 Peroutka og Snyder, Molec.
Pharmacol. 16: 687 (1979).
De i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse i eksempel 1 og 2 fremstillede forbindelser underkastedes de ovenfor anfarte op-farselstests. Til sammenligning testedes ligeledes to kendte anti- 35 9
DK 156219 B
psykotiske midler clozapin og thioridazin,hydrochlorid samt det anxio-lytiske middel diaiapam.
Ved den konditionerede undgâelsesreaktion (caraktivitet) opnâedes EDgQ-værdierne efter oral administrering af de undersdgte forbindelser 5 og observation af dyrenes opfprsel i det angivne tidsrum efter admini-streringen.
Tabel I
CarAktivitet fhanrotter underkastet fastel 10 Tidsrum ED5Q
Minutter mq/ka Vurderina
Forbindelse ifolge eks. 1 3060 58,7 aktiv
Forbindelse ifplge eks. 2 1545 25,6 aktiv 15 3060 38,2 aktiv 6090 34,9 aktiv
Clozapin 1545 27,3 aktiv 3060 24,1 aktiv 20 6090 34,9 aktiv
Thioridazin,HCl 3060 200 tvivlsom 6090 200 tvivlsom 90120 126,2 aktiv 25
Diazepam 3060 130,1 aktiv
Resultaterne ved katalepsitesten opnâedes efter oral administrering af forbindelserne til hanrotter.
30 10
DK 156219 B
Tabel II
Katalepsi fhanrotter)
Reverseret trifluor-Frerabringer perazininduceret 5 katalepsi katalepsi_
Forbindelse ifpige eks. 1 Ikke afprpvet Neja b c
Forbindelse ifplge eks. 2 Nej Ja 10 Clozapin Nej** Neja
Thioridazin,HCl Jae λ r
Diazepam Nej Nej 15 a. Fasteunderkastet rotte inaktiv ved 5, 10 og 20 mg/kg.
b. Fasteunderkastet rotte inaktiv ved 10 og 40 mg/kg og tvivl- som aktivitet ved 160 mg/kg (katalepsi iagttaget hos 3 ud af 10 dyr).
c. Fasteunderkastet rotte ED^g = 9,2 mg/kg. Forbindelsen if pige 20 eksempel administrerede 2 1/2 efter administreringen af trifluope-razin og reverser!ngen forekom efter 1/2 time.
d. Ikkefasteunderkastet rotte inaktiv ved 10, 20, 100 og 200 mg/kg.
e. Fasteunderkastet rotte ED^ = 45,2 mg/kg.
f. Fasteunderkastet rotte inaktiv ved 2,5, 5, 10 og 40 mg/kg.
25 EDjjgVærdierne ved kæmpende mustesten opnâedes efter oral administrering af forbindelserne ti1 ikkefasteunderkastede hanmus.
i t « 11
DK 156219 B
Tabel III Kæmpende mus
Antagonisme i forbindelse med fodchockinduceret aggression EDS0 5 mo/kg Vurdering
Forbindelse if0lge eks. 1 43,0 aktiv
Forbindelse if0lge eks. 2 71,6 aktiv 10 Clozapin 17,6a aktiv
Thioridazin,Cl 67,0 aktiv
Diazepam 3,5a aktiv 15 a. Gennemsnit af 2 fors0g.
De nedenfor i tabel IV anfprte sammenligningsdata for rotarod opnâedes efter oral administrering af forbindelserne under iagttagelse 20 af dyrenes opfprsel pâ de angivne tidspunkter.
DK 156219 B
12
Tabel IV
Rotarod (motorisk ukoordination)
Tidsinterval ED^g (minutter) mq/ka 5 Forbindelse if0lge eks. 1 5 500 15 70,5 30 82,7 60 79,6 10 Forbindelse ifplge eks. 2 5 100 15 ca. 46,2 30 38,0 60 47,0 15 Clozapinb 60 7,9
ThioridazinjHCl*3 5 200 15 52,5 30 19,9 20 60 13,8
Diazepam3 5 27,4 15 14,5 30 12,3 25 60 23,0
Diazepamb,d 5 39,4 15 12,5 30 15,0 30 60 19,8e a. Ikkefasteunderkastet hanrotte.
b. Ikkefasteunderkastet hanrotte.
c. Gennemsnit af to bestemmelser.
35 d. Afvigende stamme: fasteunderkastet EDgg = 52 mg/kg (60 minutter).
d. Ikkefasteunderkastet ED^g = 50 mg/kg (30 minutter), 12,5 mg/kg 60 minutter).
13
DK 156219 B
Receptorbindingsproverne udf0rtes i ait væsentligt som beskrevet i referencerne under anvendelse af de samme forbindelser og sammen-ligningsforbindelser. ICggVærdierne (koncetrationen som inhiberer 50% af specifik ligandbinding) er angivet i tabel V for afsluttede tests.
5
Tabel V
Receptorbi ndi nasorove (Inhibering af ligandbinding) IC50 nanomolær koncentration 10
Dopamin3 Cholinera^ AlphaReceptor0 Serotonid^
Forbindelse i f0lge eks. 1 3374 175 15 Forbindelse if0lge eks. 2 75,40 944 33,90 241
Clozapin 569^ 85,0g 44,1^ 20 Thioridazin,HCl 67i 402,6g 77,7h
Diazepam 1000 46000 a. Tritieret spiperon (rottecorpus striatum).
25 b. Tritieret quinuclidinylbenzilat (rottehippocampus).
c. Tritieret (2,6dimethoxyphenoxyethyl)aminoethyl)l,4benzo-dioxan (rottecerebral cortex).
d. Tritieret spiperon (rottecerebral cortex).
e. Gennemsnit af 3 bestemmelser.
30 f. Gennemsnit af 43 bestemmelser.
g. Gennemsnit af 4 bestemmelser.
h. Gennemsnit af 2 bestemmelser.
i. Gennemsnit af 12 bestemmelser.
35 If0lge den ved de fdrnævnte tests etablerede farmakologiske profil har de omhandlede forbindelser med formel (I) lovende anti--psychotisk og/eller anxiolytisk potential. Med hensyn til selektiv anti-psychotisk aktivitet er 2-[4-[4-(7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro- 14
DK 156219 B
[4.4]nonan-8-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyridin-3-carbonitril en særlig foretrukken forbindelse, idet CAR undertrykkes i rotten med signifikant dopamin-receptorbindende aktivitet. Med hensyn til bivirkninger fremkalder denne forbindelse ikke signifikant katalepsi i rotten, 5 hvilket indikerer en relativ mangel pâ ekstrapyramidale reaktioner og yderligere reverserer den tidligere etableret phenothiazin-induceret katalepsi i rotten. Den sidstnævnte virkning indikerer, at 2-[4-[4-(7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro[4.4]nonan-8-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyridin-3-carbonitril er et effektivt middel med hensyn til behandling af ekstra-10 pyramidale symptomer og at den er potentielt nyttig til behandling af tardiv dyskinesia.
Som tidligere nævnt har de omhandlede forbindelser psychotrope egenskaber, der især er egnede til deres anvendelse som neuroleptiske eller anxiolytiske midler. De omhandlede forbindelser kan derfor 15 anvendes til forbedring af en psychotisk eller nervos tilstand i et pattedyr med behov for sâdan behandling, ved hvilken man systemisk til dyret administrerer en effektiv dosis pâ fra ca. 0,01 til 40 mg/kg legemsvægt af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
20 Udtrykket systemisk administrering som her anvendt refererer til orale, rektale og parenterale (dvs. intramuskulære, intravenpse og subkutane) veje. I almindelighed vil det vise sig, at nâr en af de omhandlede forbindelser administreres oralt, som er den foretrukne vej, kræves en stprre maengde af den aktive bestanddel til at fremkalde den 25 samme virkning som en mindre mængde indgivet parentéralt. I overens-stemmelse med god klinisk praksis foretrækkes det at administrere de omhandlede forbindelser ved et koncentrationsniveau, som vil fremkalde effektive neuroleptiske (antipsychote) eller anxiolytiske virkninger uden at bevirke nogen skadelige eller udnskede bivirkninger.
30 Terapeutisk indgives de omhandlede forbindelser i almindelighed som farmaceutiske præparater omfattende en effektiv antipsychotisk eller anxiolytisk mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Farmaceutiske præparater, som giver fra ca. 1 til 500 35 mg af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis, foretrækkes og fremstilles konventionelt som tabletter, halspastiller, kapsler, pulvere, vandige eller olieagtige suspensioner, sirupper, eliksirer og vandige oplpsninger.
DK 15 6 219 B
Foretrukne orale præparater er i form af tabletter eller kapsler, og de kan indeholde konventionelle excipienter, sâsom bindemidler (f.eks. sirup, acacia, gélatine, sorbitol, tragacanth eller polyvinyl-pyrrolidon), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, 5 calciumphosphat, sorbitol eller glycin), smdremidler (f.eks. magne-siumstearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumoxid), disintegre-ringsmidler (f.eks. stivelse) og befugtningsmidler (f.eks. natrium-laurylsulfat). Opl0sninger eller suspensioner af en forbindelse med formel (I) med konventionelle farmaceutiske vehikler anvendes til 10 parentérale præparater, sâsom en vandig oplpsning til intravends injektion eller en olieagtig suspension til intramuskulær injektion.
Sâdanne præparater med den pnskede klarhed, stabilitet og egnethed til parentéral brug opnâs ved oplpsning af fra 0,1 til 10 vægt% af den aktive bestanddel i vand eller en vehikel bestâende af en polyvalent 15 alifatisk al kohol, sâsom glycerin, propylenglykol og polyethylenglykoler eller blandinger deraf. Polyethylenglykolerne bestâr af en blanding af ikke-flygtige, normalt flydende polyethylenglykoler, der er oplpselige i bâde vand og organiske væsker, som har molekylvægte fra ca. 200 til 1500.
20 De fdlgende eksempler tjener til at belyse fremgangsmâden if0lge opfindelsen.
Eksempel 1 8-r4-r4-(3-ch1orphenvll-l-piDerazinvnbutvn-6-thia-8-azaspiror4.41-25 nonan-7.9-dion. dihvdrochlorid fia. Z = 3-chlorphenvl) (a) 5-spirocvclopentvl-2.4-thiazolidindion. natriumsalt 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion opnâet i henhold til Jones et al., supra (1,71 g, 0,01 mol) og 10 ml 1,0 N natriumhydroxid 30 (0,01 mol) blandes og varmes som npdvendigt til at bevirke oplpsning. Koncentrering af den basiske opl0sning med gentagen acetone-triturering og fjernelse af oplpsningsmiddel i vakuum giver 1,66 g (86% udbytte) af natriumsaltet af 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion, smeltepunkt 243-245°C.
35 (b) 3-M-brombutvll-5-spirocvclopentvl-2.4-thiazolidindion 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion, natriumsalt (3,83 g, 0,019 mol) i 180 ml dimethylformamid sættes langsomt til 1,4-dibrom-butan (12,84 g, 0,059 mol) i 20 ml dimethylformamid. Blandingen omrpres 16
DK 156219 B
ved stuetemperatur i en 16 timers période og koncentreres dernæst under reduceret tryk. Residualt materiale opl0st i chloroform, filtreret og filtratet koncentreret og destilleret giver 4,96 g (85% udbytte) 3-(4-brombuty1}-5-spi rocyclopenty1 -2,4-thi azoli di ndi on, kogepunkt 122-126°C 5 ved 0,04 mmHg.
(c) 8-Γ4-Γ4-(3-chlorphenvl1-1-piperazinvl1butvl1-6-thi a-8-aza spiror4.41nonan-7.9-dion. dihvdrochlorid
En blanding af 3-(4-brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazoli-dindion (1,62 g, 0,005 mol), l-(3-chlorphenyl)piperazin (1,04 g, 10 0,005 mol), kaliumcarbonat (0,8 g, 0,006 mol) og kaliumiodid (0,09 g, 0,0006 mol) i 50 ml acetonitril opvarmes under tilbagesvaling i et tidsrum af 16 timer. Reaktionsblandingen afkdles, filtreres og filtratet koncentreres i vakuum. Residualt materiale opldses i chloroform, filtreres og filtratet koncentreres til opnâelse af 2,35 g af produktet 15 som fri base, der, omdannet til hydrochloridsaltet i acetonitril, giver 1,29 g (46%) 8-[4-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4.4]-7,9-dion, dihydrochlorid, smeltepunkt 166,5-171°C.
Analyse beregnet for CgjHggClNjOgS^HCl (procent): C, 50,97; H, 6,11; N, 8,49.
20 Fundet (procent): C, 51,32; H, 6,18; N, 8,58.
Eksempel 2 2-r4-r4-(7.9-dioxo-6-thia-8-azasDiror4.41nonan-8-vHbutvn-l-Dipera-zinvllDvridin-3-carbonitril. hvdrochlorid (Ib. Z = 3-cvano-2-Pvridinvl) 25 (a) l-(3-cvano-2-pvridinvl)piperazin
En blanding af 2-chlor-3-cyanopyridin (13,86 g, 0,1 mol) og piperazin (43,25 g, 0,5 mol) i éthanol omrpres i et tidsrum af 16 timer ved stuetemperatur. Oplpsningsmidlet fjernes under reduceret tryk og 30 residualt materiale oplpses i vand og gpres basisk med natriumhydroxid. Oplpsningen, som er gjort basisk, ekstraheres med ether og den etheriske ekstrakt tprres og koncentreres i vakuum, hvilket giver et cremefarvet, fast stof. Ekstraktion af dette materiale med ca. 400 ml varm n-hexan og partiel koncentrering af ekstrakten og afkoling giver 5,2 g (28% 35 udbytte) l-(3-cyano-2-pyrimidinyl)piperazin.
17
DK 156219 B
(b) 2-r4-r4-(7.9-dioxo-6-thia-8-azaspiror4.41nonan-8-v1)butvl1-l-piperazinvnDiDendin-3-carbonitnl. hvdrochlorid
Omsætnî ng af 3-(4-brombutyl)-5-spi rocyclopentyl-2,4-thi azolidindion (4,96 g, 0,016 mol) med l-(3-cyano-2-pyridinyl)piperazin (3,04 g, 0,016 5 mol), kaliumcarbonat (2,46 g, 0,018 mol) og kaliumiodid (0,3 g, 0,0018 mol) i 125 ml acetonitril i overensstemmelse med fremgangsmâden i eksempel 1(c) giver det fri base produkt, der omdannes til hydrochlorid-saltet i ethylacetat med ethanolisk saltsyre. Krystallisation af hydrochloridsaltet fra acetonitril giver et 42% udbytte af 2-[4-[4-(7,9-10 dioxo-6-thia-8-azaspiro[4.4]nonan-8-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyridin-3-carbonitril, hydrochlorid, smeltepunkt 207-208°C.
Analyse beregnet for Cgjf^NgOgS.HCl (procent): C, 56,05; H, 6,27; N, 15,56. Fundet (procent): C, 55,92; H, 6,24; N, 15,51.
15
Claims (5)
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af spirothiazolidinyl-piperazinderivater den almene formel (I) CR / V n-(ch2),.-h j-z ®—( N ' 10 0 (I) hvori Z enten betegner en Rj-substitueret phenylgruppe med formlen 15 /S, l+h 20 hvori Rj betegner hydrogen, halogen, Cj^alkyl, Cj^alkoxy eller trifluormethyl, eller en Rg-substitueret 2-pyridinylgruppe med formlen » -O- hvori R2 betegner hydrogen eller cyano, eller et farmaceutisk ac-30 ceptabelt, non-toxisk syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter en spiro-2,4-thiazolidindion med den almene formel (II) £K 35 n-(CH2)4-x (II); X~i O DK 156219B hvori X er syreresten af en reaktiv estergruppe, med en piperazin med den almene formel (III) 5 (III) hvori Z har den ovenfor anfprte betydning, i et for reak-10 tionen inert medium med eller uden en base ved en temperatur fra ca. 50°C til ca. 200°C i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til at give den resulterende forbindelse med formel (I) og/eller om pnsket om-danner den resulterende forbindelse med formel (I) til et sait eller et resulterende sait omdannes til den frie forbindelse eller til et an-15 det sait.
2. Fremgangsmâde ifpige krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formel (Ib) O ^ 25 KENDETEGNET ved, AT man omsætter l-(3-cyano-2-pyridinyl)-piperazin omsættes med 3-(4-brombuty1)-5-spi rocyclopentyl-2,4-thi azolidindion i nærværelse af en base i et inert oplpsningsmiddel under tilbage-svaling i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til at danne den frie base 30 af 2-[4-[4-(7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro[4.4]nonan-8-yl)butyl]^l-pi-perazinyl]pyridin-3-carbonitril, hvorefter denne frie base omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmâde ifplge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ud fra 3-(4-brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion og l-(3-35 chlorphenyl)piperazin fremstiller 8-[4-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4.4]nonan-7,9-dion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. DK 156219 B
4. Fremgangsmâde if0lge krav 3, KENDETEGNET ved, AT man fremstilier 8-[4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-aza-spiro[4.4]nonan-7,9-dion,dihydrochlorid.
5. Fremgangsmâde ifpige krav 2, KENDETEGNET ved, AT man 5 fremstiller 2-[4-[4-(7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro[4.4]nonan-8-yl)butyl]- 1-pi perazi nyl]pyri di n-3-carboni tri 1,hydrochlori d. 10 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/289,351 US4456756A (en) | 1981-08-03 | 1981-08-03 | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
| US28935181 | 1981-08-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK343782A DK343782A (da) | 1983-02-04 |
| DK156219B true DK156219B (da) | 1989-07-10 |
| DK156219C DK156219C (da) | 1989-12-04 |
Family
ID=23111156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK343782A DK156219C (da) | 1981-08-03 | 1982-07-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirothiazolidinylpiperazinderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4456756A (da) |
| JP (1) | JPS5838277A (da) |
| KR (1) | KR880001737B1 (da) |
| AT (1) | AT380477B (da) |
| AU (1) | AU555870B2 (da) |
| BE (1) | BE894021A (da) |
| CA (1) | CA1208642A (da) |
| CH (1) | CH655503B (da) |
| DE (1) | DE3228992A1 (da) |
| DK (1) | DK156219C (da) |
| ES (2) | ES514263A0 (da) |
| FI (1) | FI76794C (da) |
| FR (1) | FR2510571B1 (da) |
| GB (1) | GB2105714B (da) |
| GR (1) | GR76171B (da) |
| HU (1) | HU191505B (da) |
| IE (1) | IE53613B1 (da) |
| IL (1) | IL66433A (da) |
| IT (1) | IT1149026B (da) |
| LU (1) | LU84315A1 (da) |
| NL (1) | NL8203035A (da) |
| NZ (1) | NZ201158A (da) |
| OA (1) | OA07171A (da) |
| PH (1) | PH18688A (da) |
| PT (1) | PT75365B (da) |
| SE (1) | SE453503B (da) |
| YU (1) | YU44073B (da) |
| ZA (1) | ZA825481B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61162278A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-22 | Nippon Yakin Kogyo Co Ltd | 冷却手段を具えたロ−ラ−電極を含む自走式シ−ム溶接機 |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4784998A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds |
| ATE81123T1 (de) * | 1987-11-20 | 1992-10-15 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
| US5801186A (en) | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| JPH0270878U (da) * | 1988-11-21 | 1990-05-30 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL125835C (da) * | 1960-05-24 | |||
| US3106552A (en) * | 1960-07-19 | 1963-10-08 | Geschickter Fund Med Res | Nu-substituted azaspiranes and azaspirane-diones and processes for their preparation |
| US3200118A (en) * | 1961-10-31 | 1965-08-10 | Geschickter Fund Med Res | Spirocyclic hydrazine imides |
| US3432499A (en) * | 1965-04-02 | 1969-03-11 | Geschickter Fund Med Res | Trifluoromethylazaspiranes and azaspirane diones |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| DE2862059D1 (en) * | 1977-12-29 | 1982-11-11 | Synthelabo | Thiazolidinedione-2,4 derivatives, their preparation and pharmaceutical applications |
| FI791926A (fi) * | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fenylpiperazinderivat |
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
-
1981
- 1981-08-03 US US06/289,351 patent/US4456756A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-05 NZ NZ201158A patent/NZ201158A/en unknown
- 1982-07-13 GR GR68740A patent/GR76171B/el unknown
- 1982-07-13 AU AU85973/82A patent/AU555870B2/en not_active Ceased
- 1982-07-20 YU YU1585/82A patent/YU44073B/xx unknown
- 1982-07-23 ES ES514263A patent/ES514263A0/es active Granted
- 1982-07-28 IT IT48901/82A patent/IT1149026B/it active
- 1982-07-28 FR FR8213176A patent/FR2510571B1/fr not_active Expired
- 1982-07-29 ZA ZA825481A patent/ZA825481B/xx unknown
- 1982-07-29 NL NL8203035A patent/NL8203035A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-30 DK DK343782A patent/DK156219C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 FI FI822666A patent/FI76794C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 CA CA000408451A patent/CA1208642A/en not_active Expired
- 1982-07-30 PH PH27655A patent/PH18688A/en unknown
- 1982-07-30 IE IE1851/82A patent/IE53613B1/en unknown
- 1982-08-01 IL IL66433A patent/IL66433A/xx unknown
- 1982-08-02 CH CH466082A patent/CH655503B/de unknown
- 1982-08-02 HU HU822483A patent/HU191505B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 GB GB08222210A patent/GB2105714B/en not_active Expired
- 1982-08-02 SE SE8204549A patent/SE453503B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 PT PT75365A patent/PT75365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 LU LU84315A patent/LU84315A1/fr unknown
- 1982-08-03 BE BE0/208747A patent/BE894021A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 AT AT0299382A patent/AT380477B/de active
- 1982-08-03 KR KR8203481A patent/KR880001737B1/ko active
- 1982-08-03 DE DE19823228992 patent/DE3228992A1/de not_active Withdrawn
- 1982-08-03 JP JP57134807A patent/JPS5838277A/ja active Granted
- 1982-08-03 OA OA57764A patent/OA07171A/xx unknown
-
1983
- 1983-09-30 ES ES526149A patent/ES8504185A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162601B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-oe4-oe4-(2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylaabutylaa-8-azaspirooe4.5aadecan-7,9-dion | |
| JP3880842B2 (ja) | １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法 | |
| KR920005114B1 (ko) | 5-플루오로-2-(1-피페라지닐)피리미딘의 제조방법 | |
| US7232825B2 (en) | Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use | |
| DK162991B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidinylalkylenpiperazinderivater | |
| JPH01249769A (ja) | 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体 | |
| US4305944A (en) | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones | |
| DK156219B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirothiazolidinylpiperazinderivater | |
| EP0222474B1 (en) | Gamma-carbolines | |
| CA2451240C (en) | Cyclic diamine compound with 6 membered ring groups | |
| DK166022B (da) | Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning | |
| US20060089364A1 (en) | Arylpiperaszine derivatives, to the process for the production thereof and to the use thereof as therapeutic agents | |
| IE59182B1 (en) | Benzisothiazole derivatives | |
| DK158514B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinyl- eller homopiperazinylderivater | |
| EP0209843A2 (en) | Benzylpiperazine compound, preparation thereof, pharmaceutical composition, and use | |
| JPH05247052A (ja) | Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体 | |
| DK160553B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |