DE3886085T2

DE3886085T2 - Glucopyranose-Derivate.

Info

Publication number: DE3886085T2
Application number: DE3886085T
Authority: DE
Inventors: Yutaro Sasaki; Katsuichi Shimoji; Masaaki Toda
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-01
Filing date: 1988-04-20
Publication date: 1994-06-23
Anticipated expiration: 2008-04-21
Also published as: KR960015408B1; EP0288888A3; JPS6452793A; EP0288888B1; ATE98250T1; ES2061544T3; DE3886085D1; EP0288888A2; JP2514070B2; KR880013963A

Description

Zusammenfassung

Diese Erfindung betrifft neue Glucopyranosederivate.
Insbesondere betrifft diese Erfindung neue Glucopyranosederivate mit einem später beschriebenen Lipid A gleichen Aktivitäten, Verfahren zur Herstellung derselben und ein sie als aktiven Bestandteil enthaltendes Arzneimittel.

Hintergrund

Gramnegative Erreger (beispielsweise Choleraerreger, Salmonellenerreger, Kolonbazillus) weisen auf der äußeren Zellmembran als Lipopolysaccharid (abgekürzt als LPS) bezeichnete Verbindungen auf. Von den Verbindungen wird angenommen, daß sie einen endotoxischen Schock induzieren.
LPS weist bekannterweise verschiedene Bioaktivitäten einschließlich einer fötalen Toxizität auf. Dies ist der Grund, warum es als Endotoxin bezeichnet wird. LPS weist beispielsweise eine fiebererzeugende Wirkung, eine eine Blutung herbeiführende Wirkung auf, induziert Enzephalomyelitis, Arthritis und zeigt eine blastogene Wirkung (Makrophagen aktivierende Wirkung, B-zellenmitogene Wirkung, die Wirkung einer Produktion nicht-spezifischer Antikörper, eine die zelluläre Immunität verstärkende Wirkung usw.) sowie eine Antitumorwirkung (INF (Interferon) induzierende Wirkung, TNF (Tumornekrosefaktor) induzierende Wirkung usw.).
Insbesondere wirkt LPS als ein nicht-spezifisches Immunität verleihendes Mittel und induziert eine nekrotische Blutung von Tumorzellen, insbesondere durch seine TNF-induzierende Aktivität. Folglich war es als Antitumormittel verwendbar.
LPS eignet sich ferner auch aufgrund seiner induzierenden Wirkung von IL-1 (Interleukin-1) oder Interferon und nicht nur aufgrund seiner Wirksamkeit hinsichtlich einer Verstärkung seiner zellulären Immunität, sondern auch einer Stimulierung der NK (natürlichen Killer)-Aktivität.
Andererseits besteht LPS aus drei Arten von Materialien, d.h. einem sauren Protein, makromolekularen Polysacchariden und einem Phospholipid, wobei von Westphal, Lüdertz et al. festgestellt wurde, daß das Phospholipid seine aktive Stelle dargestellt. Saures Protein makromolekulare Polysaccharide Phospholipid Lipid A
Das oben dargestellte Phospholipid wird als Lipid A bezeichnet, wobei bekannt ist, daß die Verbindung alleine verschiedene, LPS ähnliche Aktivitäten besitzt.
Die absolute Struktur des Lipids A war lange Zeit unbekannt, in jüngsten Untersuchungen wurde jedoch festgestellt, daß seine Struktur aus einem Disaccharidamin in Kombination mit Fettsäuren und Phosphorsäuren ähnlich der folgenden (vgl. Nippon Saikin-gaku Zasshi 40(1), 57 (1985) und Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80, 4624 (1983)) besteht. Lipid A von E. Coli nicht-reduzierende Untereinheit reduzierende Untereinheit
Ergebnisse jüngster Untersuchungen zeigten, daß jede der obigen Untereinheiten Lipid-A ähnliche Aktivitäten besitzt. Insbesondere eine reduzierende Untereinheit wurde als Biosynthesevorläufer isoliert und als Lipid X bezeichnet (vgl. Biol. Chem. 256, 10690 (1981) und Proc. Natl. Acad. Sci. 80, 4624 (1983)).
Ferner wurde eine mit einer Hexadecanoylgruppe an der Hydroxygruppe der β-Hydroxytetradecanoylgruppe an der 2-Stellung des Lipids X als Ester kombinierte Verbindung als Lipid Y bezeichnet.
Das obige Lipid A, Lipid X und Lipid Y betreffende Patentanmeldungen WO-8404526 und EP-143840 wurden von der Wisconsin Alumni Research Foundation eingereicht.
Nicht-reduzierende Untereinheiten konnten aus natürlichen Quellen nicht hergestellt werden. Einige von ihnen wurden chemisch synthetisiert, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
Verbindung 1: RA =
RB = -H
Verbindung 2: RA = -CO-C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub7;
RB = -PO(OH)&sub2;
Verbindung 3: RA =
RB = -PO(OH)&sub2;
(vgl. Agric. Biol. Chem., 48(1), 251 (1984) und FEBS LETT., 167, 226 (1984)).
Die obigen Verbindungen betreffende Patentanmeldungen wurden veröffentlicht (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 61-126093 und 61-126094).
Des weiteren wurden Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe an der ersten Stelle durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, veröffentlicht, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A O oder NH,
R2' C&sub1;&sub4; oder C&sub1;&sub4;-O-C&sub1;&sub4; mit C&sub1;&sub4; gleich einer Tetradecanoylgruppe und C&sub1;&sub4;-O-C&sub1;&sub4; gleich einer (3-Tetradecanoyl)-tetradecanoylgruppe und
R3' und R4' ein Wasserstoffatom oder P mit P gleich einer Phosphorylgruppe.
Die Stereokonfiguration von AR2' in 3-Stellung kann eine α- Konfiguration oder β-Konfiguration sein.
(Vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 61-172867).

Offenbarung der Erfindung

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung konnten neue Verbindungen synthetisieren, wobei in der nicht-reduzierenden Untereinheit die folgenden chemischen Modifikationen durchgeführt worden sind:
(1) Umwandlung des Phosphorsäurerestes in 4-Stellung in einen Schwefelsäurerest,
(2) Umwandlung der Hydroxymethylgruppe in 5-Stellung in ein Wasserstoffatom oder eine Sulfoxymethylgruppe (-CH&sub2;OSO&sub3;H), und/oder
(3) Einführen einer Arylgruppe in die Mitte oder an das Ende der Acylkette in 2- oder 3-Stellung.
Ferner konnten sie bestätigen, daß die Verbindungen Lipid-A ähnliche pharmakologische Wirksamkeiten aufweisen. Auf dieser Tatsache basiert die vorliegende Erfindung.
Gegenstand-der vorliegenden Erfindung sind folglich neue Glucopyranosederivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
R² die Gruppe A, B, D oder E mit
A gleich einer allgemeinen Formel:
B gleich einer allgemeinen Formel:
D gleich einer allgemeinen Formel:
und
E gleich einer allgemeinen Formel:
wobei in jeder Formel l und q jeweils eine ganze Zahl von 11 - 15, m und m' jeweils eine ganze Zahl von 6 - 12, n eine ganze Zahl von 6 - 10 und l' und n' jeweils eine ganze Zahl von 9 - 13 bedeuten,
G eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt und
R2a ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) oder ein Halogenatom bedeutet,
R³ eine Gruppe L, M oder Q mit
L gleich einer allgemeinen Formel:
M gleich einer allgemeinen Formel:
und
Q gleich einer allgemeinen Formel:
wobei in jeder Formel Z eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, p und p' jeweils eine ganze Zahl von 6 - 12, q' eine ganze Zahl von 11 - 15 und r eine ganze Zahl von 6 - 10 bedeuten, sowie R3a für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) oder ein Halogenatom steht,
R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe oder Sulfoxymethyl-(-CH&sub2;OSO&sub3;H)-Gruppe,
vorausgesetzt, daß wenn R&sup4; für eine Hydroxymethylgruppe steht,
(i) (A,M), (A,Q), (D,M), (D,Q), (E,M) und (E,Q) als Kombination von (R², R³) ausgeschlossen sind,
(ii) m und m' in der Formel (B) von R² für eine ganze Zahl von 8 - 12 stehen,
(iii) p und p' in der Formel (L) von R³ eine ganze Zahl von 8 - 12 bedeuten, und
wenn R&sup4; für eine Sulfoxymethylgruppe steht, (A,M) und (E,M) als Kombination von (R², R³) ausgeschlossen sind, oder nicht-toxische Salze davon, Verfahren zur Herstellung derselben und diese als aktive Bestandteile enthaltende, eine Immunität verstärkende Mittel und/oder Antitumormittel.
In der allgemeinen Formel (I) sind Beispiele für die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) für R¹ Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen und isomere Gruppen davon, wobei bevorzugte Gruppen für R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe und eine Methoxygruppe sind.
In den Gruppen R² und R³ in der allgemeinen Formel (I):
(i) sind die durch -ClH2l+1, -CqH2q+1 und -Cq'H2q'+1 dargestellten Alkylgruppen eine Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl- und Pentadecylgruppe mit 11 bis 15 Kohlenstoffatomen und isomere Gruppen davon, wobei die Tridecylgruppe eine bevorzugtere Gruppe ist;
(ii) sind die durch CmH2m+1, Cm'H2m'+1, -CpH2p+1 und Cp'H2p'+1 dargestellten Alkylgruppen eine Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und die isomeren Gruppen davon, wobei die Decylgruppe eine bevorzugtere Gruppe darstellt;
(iii) sind die durch -CnH2n und CrH2r dargestellten Alkylengruppen, eine Hexamethylen-, Heptamethylen-, Octamethylen-, Nonamethylen- und Decamethylengruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und die isomeren Gruppen davon, wobei die Octamethylengruppe eine bevorzugtere Gruppe darstellt;
(iv) bedeutet die Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) für G und Z, eine Methylen-, Ethylen-, Propylen- und Butylengruppe und isomere Gruppen davon, wobei eine Einfachbindung eine bevorzugtere Gruppe darstellt;
(v) sind die Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) für R2a und R3a eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppe und die isomeren Gruppen davon, die Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy- und Heptyloxygruppe und isomere Gruppen davon und die Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Bevorzugte Gruppen für R2a und R3a sind ein Wasserstoffatom.
In der allgemeinen Formel (I) sind die durch -C&sub1;,'H2l'+l und Cn'H2n'+l dargestellten Alkylgruppen in den Gruppen R² Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und Tridecyl mit einer Kohlenstoffatomzahl von 9 bis 13 und die isomeren Gruppen davon, wobei die Undecylgruppe eine bevorzugtere Gruppe darstellt.
Bevorzugtere Gruppen für R² und R³ sind jeweils die durch B und L dargestellte Gruppe.
In der allgemeinen Formel (I) sind alle Gruppen für R&sup4; bevorzugt.
Die obengenannten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxygruppen umfassen geradkettige und verzweigtkettige Gruppen, wobei geradkettige Gruppen insbesondere eine bevorzugte Gruppe darstellen.
Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) besitzt Lipid A ähnliche Wirksamkeiten und eignen sich folglich als immunitätverstärkende Mittel und Antitumormittel. Konkret gesagt, bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen als blastogene Wirkung eine Aktivierung von Makrophagen, eine B-Zellen mitogene Aktivität, eine Herstellung eines nicht- spezifischen Antikörpers, eine Erhöhung der Zellimmunität und als Antitumorwirkung eine INF (Interferon)-Induzierung, TNF (Tumornekrosefaktar)-Induzierung usw.. Ferner wird erwartet, daß die Verbindungen auch eine Herstellung von Interleukin und eine Stimulierung der NK (natürliche Killer)-Aktivität bewirken.
Die vorliegende Erfindung betrifft alle Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der "natürlichen" Form oder ihrer enantiomeren Form oder Mischungen davon, insbesondere die aus äquimolaren Gemischen einer natürlichen und seiner enantiomeren Form bestehende racemische Form.
Wie für den Fachmann ersichtlich, weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Verbindungen mindestens fünf Chiralitätszentren auf.
Das heißt, wenn der Kohlenstoff in 1-, 2-, 3-, 4- und 5- Stellung des Zuckerskeletts und die durch R¹, R² oder R³ dargestellte Alkyl- oder Alkylengruppe verzweigtkettig sind, ist es möglich, daß Chiralitätszentren auftreten.
Die Anwesenheit von Chiralität führt, wie allgemein bekannt ist, zur Existenz von Isomerie.
Alle Isomere und Gemische davon, die diese an die Zuckerringkohlenstoffatome in den Stellungen 2 und 4 in cis-Konfiguration angefügten Seitenketten und diese an die Zuckerringkohlenstoffatome in den Stellungen 3 und 5 in cis-Konfiguration angefügten Seitenketten aufweisen, wobei die Konfiguration derart ist, daß die ersteren Seitenketten (diejenigen in Stellung 2 und 4) und die letzteren Seitenketten (diejenigen in Stellung 3 und 5) sich trans zueinander befinden und die R¹- Gruppen in der 1-Stellung des Zuckers aufweisen, müssen jedoch als unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallend angesehen werden.

Verfahren zur Herstellung

Die vorliegende Erfindung umfaßt nicht nur die chemischen Verbindungen per se und die nicht-toxischen Salze davon, sondern auch Verfahren zur Herstellung.
Erfindungsgemäß können von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Verbindungen, bei denen R&sup4; eine Hydroxygruppe ist, der allgemeinen Formel:
(worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) durch Einführen einer Sulfogruppe in die Hydroxygruppe in 4- Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden.
Diese Reaktion ist wohlbekannt. Sie kann beispielsweise in Gegenwart eines tertiären Amins (Pyridin, Triethylamin usw.), in einem inerten organischen Lösungsmittel (THF, Methylenchlorid, Ethylacetat usw.) oder ohne Lösungsmittel unter Mitbenutzung eines Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplexes bei einer Temperatur von -10ºC bis 60ºC durchgeführt werden.
Die sich der Verbindung der allgemeinen Formel (II), bei der R¹ für eine Hydroxygruppe steht, bedienende Reaktion führt zur Herstellung geringer Mengen an Nebenprodukt, in dem die Sulfoxygruppen in 1-Stellung sowie in 4-Stellung eingeführt sind. Das Nebenprodukt kann durch eine im folgenden beschriebene Reinigung entfernt werden.
Andererseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; für eine Sulfoxymethylgruppe (-CH&sub2;OSO&sub3;H) steht, d.h. die Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) durch Einführen von Sulfogruppen in eine Hydroxygruppe in 4- oder 6-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden.
Diese Reaktion kann durch das oben beschriebene Verfahren unter Verwendung einer zweifachen Menge an Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, die bei Einführung einer Sulfogruppe nur in 4-Stellung erforderlich ist, durchgeführt werden.
Des weiteren können Verbindungen, bei denen R&sup4; für eine Hydroxymethylgruppe (-CH&sub2;OH) steht, d.h. die Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) durch Hydrolysieren der Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R&sup4;¹ für eine Trialkylsilylgruppe steht und die anderen Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) in einem sauren Milieu hergestellt werden.
Die Hydrolyse ist allgemein bekannt und erfolgt beispielsweise unter Verwendung einer Säure (Essigsäure, Oxalsäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure usw.) in einem mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel (THF, Methanol, Ethanol, Dioxan usw.) mit oder ohne Wasser bei einer Tempratur von 0ºC bis 70ºC.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann durch eine Reihe von in dem folgenden Schema [A] beschriebenen Reaktionsstufen hergestellt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) und die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IVa) und (IVb) in denen der allgemeinen Formel (IV) können durch eine Reihe von in dem folgenden Schema [B] beschriebenen Reaktionsstufen hergestellt werden. SCHEMA [A] SCHEMA B
Jedes Symbol in Schema [A] und [B] besitzt die folgende Bedeutung bzw. besitzt die obengenannte Bedeutung, wobei die weiteren Symbole die obengenannte Bedeutung besitzen.
R¹¹: Ein Wasserstoffatom, eine Benzyloxygruppe oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
R²¹: Eine Gruppe der allgemeinen Formel:
R²², R³²: Sie können gleich oder verschieden sein und eine Gruppe der allgemeinen Formel:
bedeuten, wobei gilt, daß wenn eine der Gruppen R²² und R³² für eine Gruppe der allgemeinen Formel:
steht, die andere Gruppe notwendigerweise eine Gruppe der allgemeinen Formel:
bedeutet;
G': eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R&sup4;¹: eine Trialkylsilylgruppe,
R¹²: ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en).
Bei den Reaktionen (j) und (l) in Schema [B] können die Verbindungen der Formel (XI), in denen R¹¹ für eine Benzoyloxygruppe steht, der Reaktion (j) und diejenigen, in denen R¹¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht, der Reaktion (l) unterworfen werden.
Im Schema [A] und [B] sind alle Reaktionsstufen per se bekannt, wobei kurze zusammenfassende Beschreibungen im folgenden gegeben sind:
Stufe (a) ist eine Reaktion zur Einführung einer Acylgruppe in die Aminogruppe, d.h. eine N-Acylierung. Sie kann beispielsweise unter Verwendung einer entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel:
(worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) und der Verbindung der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart einer geeignete Base (Triethylamin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin usw.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (Methylenchlorid, Acetonitril usw.) unter Verwendung von 2-Chlor-N-methylpyridiniumjodid bei einer Temperatur von -30ºC bis 30ºC durchgeführt werden.
Eine oben beschriebene N-Acylierung kann auch durch das im folgenden beschriebene Verfahren, d.h. durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) und eines gemischten Säureanhydrids entsprechend einer Carbonsäure der allgemeinen Formeln (XIII) bis (XVIII) bei einer Temperatur von -30ºC bis 30ºC, durchgeführt werden. Ein derartiges Anhydrid kann durch Umsetzung mit Pivaloylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base (Triethylamin, Pyridin usw.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (Methylenchlorid, Toluol, Hexan, THF usw.) erhalten werden.
Eine N-Acylierung kann des weiteren durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) und einer Carbonsäure der allgemeinen Formeln (XIII) bis (XVIII) in Gegenwart von Triphenylphosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel (Methylenchlorid, THF, Ethylacetat usw.) unter Verwendung von 2,2'-Pyridyldisulfid bei einer Temperatur von -10ºC bis 50ºC durchgeführt werden.
Eine N-Acylierung kann mit Hilfe weiterer Verfahren zur Aktivierung einer Carbonsäure, beispielsweise unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden.
In derartigen Fällen kann die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder (XVI) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin dieselben Substituenten in die Hydroxygruppen in 3-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder (XVI) und in 3-Stellung des Zuckerskeletts eingeführt sind, bilden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), worin sich die beiden obengenannten Substituenten voneinander unterscheiden, können unter Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) oder (XVII) hergestellt werden.
Bei Stufe (b) handelt es sich um eine Reaktion zur Einführung einer Acylgruppe in die Hydroxygruppe, d.h. eine O- Acylierung. Diese kann beispielsweise in Gegenwart einer geeigneten Base (Triethylamin, 4-(N,N-dimethylamino)-pyridin, Pyridin usw.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (Methylenchlorid, Toluol, Benzol, Ethylacetat, Hexan, THF usw.) oder ohne Lösungsmittel unter Verwendung eines entsprechenden Acylhalogenids bei einer Temperatur von -10ºC bis 60ºC erfolgen.
Stufe (b) kann ferner durch Umsetzen einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines geeigneten Amins (Triethylamin, 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, Pyridin usw.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (Methylenchlorid, Acetonitril usw.) unter Verwendung von 2-Chlor-N-methylpyridiniumjodid als Kondensationsmittel bei einer Temperatur von -30ºC bis 30ºC durchgeführt werden.
Des weiteren kann eine O-Acylierung unter Verwendung weiterer Verfahren zur Aktivierung einer Carbonsäure, beispielsweise durch Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden.
Bei Stufe (c) handelt es sich um die gleichzeitige Acylierung der Aminogruppe in 2-Stellung des Zuckers und der Hydroxygruppe in 3-Stellung des Zuckers. Sie kann entsprechend dem in Stufe (a) beschriebenen Vorgehen durchgeführt werden. Diese Reaktion kann durch Verwendung einer mehr als zweifachen Menge einer in Stufe (a) verwendeten Carbonsäure der allgemeinen Formeln (XIII) bis (XVIII) durchgeführt werden.
Bei Stufe (d) handelt es sich um eine Reaktion zur Entfernung einer Benzylgruppe. Sie kann beispielsweise in einer Wasserstoffatmosphäre in einem organischen Lösungsmittel (Methanol, Ethanol, THF, THP usw.) unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators (Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladiumschwarz, Nickel usw.) bei einer Temperatur von -10ºC bis 80ºC durchgeführt werden.
In dem Fall, daß R¹¹ in der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) für eine Benzyloxyruppe steht, können die Benzylgruppen in 1- und 4-Stellung des Zuckers gleichzeitig entfernt werden.
Bei Stufe (e) handelt es sich um eine Reaktion zur Einführung einer Acylgruppe in die Aminogruppe, d.h. eine N-Acylierung. Sie kann unter Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) entsprechend dem in Stufe (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Bei Stufe (f) handelt es sich um eine Reaktion zur Einführung einer Acylgruppe in die Hydroxygruppe, d.h. eine O- Acylierung. Sie kann entsprechend dem in Stufe (b) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Bei Stufe (g) handelt es sich um die gleichzeitige Acylierung der Aminogruppe in 2-Stellung des Zuckers und der Hydroxygruppe in 3-Stellung des Zuckers. Sie kann entsprechend dem in Stufe (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Diese Reaktion kann unter Verwendung einer mehr als zweifachen Menge einer Carbonsäure der allgemeinen Formeln (XIII) bis (XVIII), die in Stufe (a) verwendet wird, durchgeführt werden.
Bei Stufe (h) handelt es sich um eine Reaktion zur Entfernung einer Isopropylidengruppe in 4- und 6-Stellung des Zuckers als hydroxyschützender Gruppe. Sie kann beispielsweise in Wasser oder einem gemischten Lösungsmittel aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (THF, Methanol, Ethanol usw.) und Wasser unter Verwendung einer Säure (Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Trichloressigsäure, Oxalsäure usw.) bei einer Temperatur von 0ºC bis 80ºC durchgeführt werden.
Bei Stufe (i) handelt es sich um eine Reaktion zur selektiven Einführung einer Schutzgruppe in die Hydroxygruppe in 6- Stellung. Sie kann beispielsweise in Gegenwart einer geeigneten Base (4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, Pyridin, Triethylamin usw.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (Methylenchlorid, Toluol, Benzol, Ethylacetat, Hexan, THF usw.) oder ohne Lösungsmittel unter Verwendung eines entsprechenden Trialkylsilylhalogenids (tert.-Butyldimethylsilylchlorid, Trimethylsilylchlorid usw.) bei einer Temperatur von -10ºC bis 60ºC durchgeführt werden.
Bei Stufe (j) handelt es sich um eine Reaktion zur Entfernung einer Benzylgruppe. Sie kann entsprechend dem in Stufe (d) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Bei Stufe (k) handelt es sich um eine Reaktion zur Einführung einer Sulfogruppe in die Hydroxygruppe in 4-Stellung des Zuckers. Sie kann beispielsweise in Gegenwart eines tertiären Amins (Pyridin, Triethylamin usw.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (THF, Methylenchlorid, Ethylacetat usw.) oder ohne Lösungsmittel unter Verwendung eines Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplexes bei einer Temperatur von -10ºC bis 60ºC durchgeführt werden.
Bei Stufe (l) handelt es sich um eine Reaktion zur Einführung einer Sulfogruppe in die Hydroxygruppe in 4-Stellung des Zuckers. Sie kann entsprechend dem in Stufe (k) beschriebenen Vorgehen durchgeführt werden.
Bei Stufe (m) handelt es sich um eine Reaktion zur Entfernung einer Benzylgruppe aus der Verbindung der allgemeinen Formel (IIIa), worin R¹¹ für eine Benzyloxygruppe steht. Sie kann entsprechend dem in Stufe (d) beschriebenen Vorgehen durchgeführt werden.
Bei Stufe (n) handelt es sich um eine katalytische Reduktion. Sie kann entsprechend dem in Stufe (d) beschriebenen Vorgehen durchgeführt werden.
In der gesamten Beschreibung können die Produkte in jeder Reaktion nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Destillation bei Atmosphären- oder verringertem Druck, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silikagel oder Magnesiumsilikat oder Waschen oder Rekristallisation gereingigt werden. Die Reinigung kann nach jeder Reaktion oder einer Reihe von Reaktionen erfolgen.

Ausgangsmaterialien

Bei den in der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien handelt es sich um per se bekannte Verbindungen oder um Verbindungen, die nach per se bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), worin R¹¹ für eine Benzyloxygruppe steht, ist beispielsweise in Agric. Biol. Chem., 48(1), 251 (1984) beschrieben.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R¹¹ für ein Wasserstoffatom steht, kann in einfacher Weise aus der in J. Org. Chem., 30(4), 1282 (1965) beschriebenen Verbindung nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Salze

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können an der Sulfogruppe zu Salzen umgewandelt werden.
Durch Umwandlung in Salze kann die Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser erhöht werden, wodurch sie sich zur Verabreichung als Arzneimittel eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einfacher Weise nach per se bekannten Verfahren, beispielsweise nach den im folgenden beschriebenen Verfahren, in die entsprechenden Salze umgewandelt werden.
Bei den erfindungsgemäßen Salzen handelt es sich vorzugsweise um nicht-toxische Salze. Die hier angesprochenen nicht- toxischen Salze bedeuten Salze von Kationen, die für lebendes Körpergewebe (von Tieren einschließlich Menschen) relativ unschädlich sind und durch die die wirksamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch (eine) von den Kationen bei Verwendung in einer zur Verhinderung und/oder Behandlung erforderliche(n) Menge hervorgerufene(n) Nebenwirkung(en) nicht beeinträchtigt werden. Wasserlösliche Salze sind bevorzugt.
Geeignete Salze umfassen beispielsweise ein Salz eines Alkalimetalls, z.B. Natrium, Kalium, ein Salz eines Erdalkalimetalls, z.B. Calcium, Magnesium, ein Ammoniumsalz und ein pharmazeutisch akzeptables (nicht-toxisches) Aminsalz.
Zur Ausbildung derartiger Salze mit der Sulfogruppe geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise diejenigen Amine, die theoretisch durch Ersetzen eines oder mehrerer Wasserstoffatome von Ammoniak durch andere Gruppen erhalten werden. Diese Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, wenn ein oder mehr Wasserstoffatome ersetzt werden, werden beispielsweise aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) ausgewählt. Geeignete, nicht-toxische Aminsalze umfassen Salze einer Tetraalkylammoniumgruppe, z.B. Tetramethylammoniumsalz, und Salze eines organischen Amins, z.B. Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenetylamin, Pyridin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Lysin und Alginin.
Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach per se bekannten Verfahren beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einer geeigneten Base, z.B. einem Hydroxid oder Carbonat eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, Ammoniumhydroxid, Ammoniak oder eines organischen Amins, in theoretischen Mengen in einem geeigneten Lösungsmittel Salze hergestellt werden.
Die Salze können durch Gefriertrocknen der Lösung oder durch Filtration, falls die Salze in der Reaktionslösung ausreichend unlöslich sind, oder wenn nötig durch Entfernen eines Teils des Lösungsmittels und anschließende Filtration isoliert werden.

Pharmakologische Wirksamkeiten

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinem Formel (I) besitzen die oben beschriebenen Lipid A ähnlichen Wirksamkeiten. In einer Standardlaboruntersuchung ergaben sich beispielsweise die folgenden Ergebnisse.

(1) Mitogene in vitro-Aktivität

Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte bei dem im folgenden beschriebenen Testsystem die in der folgenden Tabelle I dargestellten Wirksamkeiten. TABELLE I Beispielnummer der Verbindungen Blastogener Index
Die mitogene Aktivität bedeutet den Grad an Mitogenese bzw. indirekter Kernteilung von Lymphzellen und kann durch Bestimmen der in die Lymphzellen aufgenommene Tymidinmenge als "Blastogener Index" dargestellt werden.
Der Wert von "13,7" in der ersten Zeile der Tabelle I bedeutet beispielsweise, daß durch Zugabe der in Beispiel 1(b) hergestellten Verbindung zu dem Testsystem im Vergleich zum Testsystem, dem keine Verbindung zugesetzt wurde, eine 13,7fache Tymidinmenge in Lymphzellen aufgenommen werden kann.
Die Mengen wurden durch die Dichte einer radioaktiven Markierung bestimmt.
Die mitogene in vitro-Aktivität wurde durch das folgende Verfahren bestimmt (vgl. das von Japan Immunology Society veröffentlichte Verfahren "Procedure Method of Immunoexperimt", Seite 325).
Sechs Wochen alte C3H/He-Mäuseböcke wurden durch Aderlaß getötet, worauf ihre Milz isoliert und homogenisiert wurde. Die homogenisierten Flüssigkeiten wurden mit Gaze gefiltert, worauf mit PBS-Lösung Zellsuspensionen hergestellt wurden. Nach dem Waschen wurden die Lymphozytenfraktionen mit Lympholight M gesammelt. Die Lymphozyten wurden in RPMI 1640 Kultivierlösung (10% FEBS) suspendiert, worauf die Lösung in 5 x 10&sup5; Zellen/180 ul/Vertiefung aufgeteilt wurde. Die 10fache Konzentration der Endkonzentration (1 ug/ml) der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit 20 ul-Portionen in jede Vertiefung eingetragen.
In einer Atmosphäre eines Gasgemisches von 5% CO&sub2; und 95% O&sub2; wurden die Zellen 24 h lang bei 37ºC kultiviert. Nach Kultivierung wurde in jede der Vertiefungen ³H-Tymidin 0,5 uCi/20 ul zugegeben. Nach einer weiteren 24-stündigen Kultivierung bei 37ºC wurden die in die Zellen aufgenommenen ³H-Tymidinmengen bestimmt. Die mitogenen Aktivitäten wurden durch den im folgenden dargestellten blastogenen Index dargestellt:
Blastogener Index = In die Lymphozyten durch Zugabe der erfindungsgemäßen Verbindung aufgenommene ³H-Tymidinmenge/ In die blanken Vergleichslymphozyten aufgenommene ³H-Tymidinmenge

(2) TNF-induzierende in vitro-Wirksamkeiten

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten bei dem im folgenden beschriebenen Testsystem die in der folgenden Tabelle II angegebenen Wirksamkeiten. TABELLE II Beispielnummer der Verbindungen Cytoxizitäten (%) *Serumverdünnung 1/25
Die TNF-induzierende in vitro-Wirksamkeit wurde durch das folgende Testsystem bestimmt.
Coryne parvum (hergestellt von Ribi Immuno Chem. Research Inc.) wurde 6 Wochen alten ICR-Mäuseböcken als Sensibilisierungsmittel in die Schwanzvene verabreicht. 10 Tage danach wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen (10 ug) als Auslöser in die Schwanzvene verabreicht. 90 min nach der Verabreichung wurde das Blut aus dem Herzen gesammelt, worauf Blutseren abgetrennt wurden.
In einem Gemisch der verdünnten Serumslösung (100 ul/Vertiefung) suspendierte Mäuse-L-M-Zellen (10&sup4;/100 ul/Vertiefung) und RPMI 1640 Kultivierlösung (10% FEBS und 0,2% Glucose, hergestellt von Nissui Pharmaceutical Co.) wurden in einer Atmosphäre eines Gasgemisches aus 5% CO&sub2; und 95% O&sub2; 48 h lang bei 37ºC nach Zugabe von ³H-Tymidin (0,5 uCi/20 ul/Vertiefung) kultiviert. Die in die Zellen während der Kultivierung aufgenommenen ³H-Tymidinmengen wurden bestimmt.
Die TNF-induzierten Wirksamkeiten wurden durch die Cytotoxizität wie folgt dargestellt. Cytotoxizität (%) In die Lymphozyten durch Zugabe der erfindungsgemäßen Verbindung aufgenommene ³H-Tymidinmenge In die blanken Vergleichslympozyten aufgenommenen ³H-Tymidinmenge

Toxizität

Andererseits wurde bestätigt, daß die Toxizität der erfindungsgmeäßen Verbindungen sehr gering war. Folglich können die erfindungsgemäßen Verbindungen als ausreichend sicher und für eine pharmazeutische Verwendung geeignet erachtet werden.

Anwendung für Arzneimittel

Bei Säugetieren, einschließlich Menschen, insbesondere Menschen. induziert eine durch Altern hervorgerufene Immunitätsabnahme und Immunschwächungen umfassende Störungen gefährliche Infektionen, d.h. eine opportunistische Infektion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bewirken, wie in dem obigen Experiment dargestellt, eine Verstärkung der Zellimmunität (beispielsweise eine mitogene Aktivität) bei lebendem Gewebe und eignen sich folglich als die Immunität verstärkendes Mittel.
Ferner bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Induzierung von TNF, IL-1 und IFN, und sie eignen sich folglich als Antitumormittel.
Für den oben beschriebenen Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre nicht- toxischen Salze normalerweise systemisch oder partiell, üblicherweise durch orale oder parenterale Verabreichung, verabreicht werden.
Die zu verabreichenden Dosen bestimmen sich in Abhängigkeit von dem Alter, Körpergewicht, den Symptomen, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung usw.. Beim erwachsenen Menschen liegen die Dosen pro Person und Dosis zwischen 0,1 mg und 100 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrmals täglich und zwischen 10 ug und 10 mg bei parenteraler Verabreichung bis zu mehrmals täglich.
Wie oben erwähnt, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Folglich gibt es Fälle, in denen die Dosen unter oder über den oben angegebenen Bereichen liegen.
Feste erfindungsgemäße Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Preßtabletten, dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen ist oder sind eine oder mehrere aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesiummetasilicataluminat, vermischt. Die Zusammensetzungen können ferner gemäß üblicher Praxis weitere sich von den inerten Verdünnungsmitteln unterscheidende Substanzen, wie Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, den Zerfall fördernde Mittel, wie Cellulosecalciumgluconat, und Hilfsmittel zum Auflösen, wie Arginin, Glutaminsäure oder Aminosäure, beispielsweise Arparginsäure, umfassen. Die Tabletten oder Pillen können gewünschtenfalls zu Tabletten oder Pillen mit einem im Magen löslichen Filmüberzug oder einem im Darm löslichen Filmüberzug, z.B. zu Tabletten oder Pillen mit Zuckerüberzug, Gelatineüberzug, Hydroxypropylcelluloseüberzug oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat- Überzug, verarbeitet werden, wobei zwei oder mehr Schichten verwendet werden können. Die Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen ferner Kapseln absorbierbaren Materials, z.B. Gelatine.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere mit auf dem einschlägigen Fachgebiet allgemein verwendeten inerten Verdünnungsmitteln, wie destilliertem Wasser oder Ethanol. Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen ferner Hilfsstoffe, wie Benetzungs- und Suspendiermittel, sowie Süßungsmittel, Geschmackstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel umfassen.
Weitere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprühzusammensetzungen, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können und eine oder mehrere aktive Verbindung(en) enthalten.
Erfindungsgemäße Injektionszubereitungen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für wäßrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind destilliertes Wasser zur Injektion und physiologische Salzlösung. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl, Alkohole, wie Ethanol, POLYSORBATE 80 (eingetragenes Warenzeichen). Diese Zusammensetzungen können ferner Hilfsmittel, z.B. Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgier-, Dispergiermittel und Hilfsstoffe zum Auflösen, wie Arginin, Glutaminsäure oder Aminosäure, beispielsweise Asparginsäure, umfassen. Sie können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisiert werden. Ferner können sie in Form steriler fester Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder gewissen anderen sterilen injizierbaren Medien unmittelbar vor Verwendung aufgelöst werden können, hergestellt werden.
Weitere Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur externen Anwendung sowie endermale Einreibemittel, wie Salben, Suppositorien und Pessare, die eine oder mehrere aktive Verbindung(en) umfassen und nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.

Nomenklatur

In der gesamten Beschreibung einschließlich der Ansprüche besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Glucopyranosederivate bezeichnet werden, die folgende Struktur:
In der Strukturformel der Beschreibung einschließlich der Ansprüche bedeutet die gestrichelte Linie (---), daß die jeweilige daran haftende Gruppe sich auf der Rückseite der Ebene befindet, d.h. in α-Konfiguration, die verdickte Linie ( ), daß sich die jeweilige Gruppe auf der Vorderseite der Ebene befindet, d.h. in β-Konfiguration, und die Wellenlinie ( ), daß sich die jeweilige Gruppe in α- oder β-Konfiguration oder in einem Gemisch davon entsprechend den allgemein anerkannten Nomenklaturregeln befindet.

Referenzbeispiele und Beispiele

Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, begrenzen sie jedoch nicht.
In den Referenzbeispielen und Beispielen stehen "TLC" und "IR" für "Dünnschichtchromatographie" bzw. "Infrarotspektrum".
Die in Klammern angegebenen Lösungsmittel zeigen die entwickelnden oder eluierenden Lösungsmittel und die bei den chromatographischen Trennungen verwendeten Volumenverhältnisse der Lösungsmittel.
Sofern nicht anders angegeben, wurde das "IR" mit Hilfe einer KBr-Tablette bestimmt.

Referenzbeispiel 1

Synthese von 2-Deoxy-2-(3-hydroxytetradecanoyl)-amino-4-O- benzyl-1,5-anhydro-D-xylit

Zu der Suspension von 2-Deoxy-2-amino-4-O-benzyl-1,5- anhydro-D-xylit (1,07 g), Triphenylphosphin (3,02 g) und 3- Hydroxymyristinsäure (1,23 g) wurde langsam die Ethylacetatlösung von 2,2'-Dipyridyldisulfid zugegeben.
Das Gemisch wurde 5 h lang bei Raumtemperatur verrührt, worauf die Reaktionslösung nacheinander mit Wasser, einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Anschließend wurde getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt = 1/1) gereinigt. Man erhielt dabie die Titelverbindung (1,74 g) mit den folgenden physikalischen Daten:
TLC: Rf-Wert 0,33 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH = 1/20);
IR: ν 3400, 3280, 2900, 2840, 1730, 1650, 1460 cm&supmin;¹.

Referenzbeispiel 1(a) - 1(b)

Entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle III angegebenen physikalischen Daten erhalten. TABELLE III Name 2-Deoxy-2-(3,4-didecycloxybenzoyl)-amino-4,0-benzyl-1,5-anhydro-D-xylit Methyl-2-deoxy-2-(3,4-didecycloxybenzoyl)amino-4,0-benzyl-1,5-anhydro- α-D-xylosid n-Hexan

Referenzbeispiel 2

Synthese von 2-Deoxy-2-[3-(9-phenylnonanoyl)-oxytetradecanoyl]-amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-benzyl-1,5-anhydro-D- xylit

Der Suspension der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (500 mg), Phenylnonansäure (635 mg) und 2-Chlor-1- methylpyridiniumjodid (710 mg) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Triethylamin (0,47 ml) und des weiteren 4-(N,N'-Dimethylamino)-pyridin (135 mg) zugegeben, worauf das Gemisch über Nacht reagieren gelassen wurde.
Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser, einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (n-Hexan/AcOEt = 1/1) gereinigt, worauf bei denselben Bedingungen zwei weitere säulenchromatographische Reinigungen vorgenommen wurden. Man erhielt dabei die Titelverbindungen (polarer: 261 mg) mit den folgenden physikalischen Daten.
TLC: Rf-Wert 0,26 (AcOEt/n-Hexan = ½).

Referenzbeispiel 2(a) - 2(f)

Entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 2 unter Verwendung des jeweiligen Ausgangsmaterials wurden die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle IVa und IVb angegebenen physikalischen Daten erhalten. TABELLE IVa Name Ausgangsmaterial 2-Deoxy-2-[3-(9-phenylnonanoyl)oxytetradecyl]amino-3-0(9- phenylnonanoyl)-4-0-benzyl-1,5-anhydro-D-xylit (weniger Polar) 2-Deoxy-2-[3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]amino-3-0- tetradecanoyl)-4-0-benzyl-1,5-anhydro-D-xylit (weniger Polar) 2-Deoxy-2-[3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]amino-30- tetradecanoyl)-4-0-benzyl-1,5-anhydro-D-xylit (polarer) Referenzbeispiel 1 n-Hexan TABELLE IVa (Fortsetzung): 2-Deoxy-2-[3,4-didecycloxybenzoyl]amino-3-0- tetradecanoyl)-4-0-benzyl-1,5-anhydro-D-xylit Methyl-2-deoxy-2-[3,4-didecyloxybenzoyl]amino-3-0- tetradecanoyl-4-0-benzyl-1,5-anhydro-α-D-xylosid Referenzbeispiel 0.63 (AcOEt:Hexan : Chloroform = 1:4:1) TABELLE IVb Name Methyl-2-deoxy-2-tetradecanoyl-4,6-0-isopropilyden-α-D-glucopyranosid

Referenzbeispiel 3

Synthese von Benzyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino- 4,6-O-isopropyliden-β-D-glucopyranosid

Einer Lösung von Benzyl-2-deoxy-2-amino-4, 6-O-isopropyliden-β-D-glucopyranosid (die Verbindung ist in Agric. Biol. Chem., 48(1), 251 (1984) beschrieben; 309 mg), (3,4-Didecyloxy)-carbonsäure (521 mg) und Triphenylphosphin (393 mg) in Ethylacetat (10 ml) wurde α,α'-Dipyridyldisulfid (330 mg) zugegeben, worauf 2 h bei Raumtemperatur und weiter 2 h bei 50ºC gerührt wurde. Nach der Reaktion wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin (244 mg) zugegeben, worauf das Gemisch 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde.
Das Reaktionsgemisch würde mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat (n-Hexan/EtOAc = 1/1, 50 ml) verdünnt, worauf nacheinander mit einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung, Wasser, einer 1N Salzsäurelösung, Wasser und einer gesattigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Anschließend wurde getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc = 7/3) gereinigt. Man erhielt dabei die Titelverbindungen (612 mg) mit den folgenden physikalischen Daten.
TLC: Rf-WErt 0,63 (EtOAc);
IR: ν 3520, 3350, 2940, 2860, 1640, 1600, 1592, 1530, 1510, 1475, 1263, 1220, 1113, 1090, 1036, 1010, 853, 804, 758, 728, 690 cm&supmin;¹.

Referenzbeispiel 3(a)

Synthese von Benzyl-2-deoxy-2-tetradecanoylamino-4,6-O- isopropyliden-β-D-glucopyranosid

Entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 3 wurde unter Verwendung desselben Ausgangsmaterials die Titelverbindung (510 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
TLC: Rf-Wert 0,45 (AcOEt/n-Hexan = 3/1);
IR: ν 3500, 3275, 2400, 2340, 1635, 1540, 1460, 1370, 1265, 1195, 1080 cm&supmin;¹.

Referenzbeispiel 3 (b)

Synthese von Benzyl-2-deoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxy)-phenyl- propionyl)-amino-4,6-O-isopropyliden-β-D-glucopyranosid

Entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 3 wurde unter Verwendung desselben Ausgangsmaterials die Titelverbindung (1,21 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
TLC: Rf-Wert =0,67 (AcOEt/n-Hexan = 3/1);
IR: ν 3950, 2910, 2895, 1665, 1585, 1530, 1510, 1260, 1090 cm&supmin;¹.

Referenzbeispiel 4

Synthese von Methyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino- 4,6-O-isopropyliden-α-D-glucopyranosid

Methyl-2-deoxy-2-amino-4,6-O-isopropyliden-β-D-glucopyranosid (0,5 g), 3,4-Di-(decyloxy)-carbonsäure (1,21 g) und 1-Methyl-2-chloropyridiniumjodid (0,93 g) wurden in Methylenchlorid suspendiert, worauf Triethylamin (0,68 ml) bei Raumtemperatur zugegeben wurde. Anschließend wurde das Gemisch über Nacht reagieren gelassen.
Die Reaktionslösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und anschließend nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wurde getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (CH&sub2;Cl&sub2;/n-Hexan/AcOEt = 1/1/4) gereinigt. Man erhielt dabei die Titelverbindungen (1,0 g) mit den folgenden physikalischen Daten.
TLC: Rf-Wert 0,18 (AcOEt/n-Hexan = ½) Referenzbeispiel 4(a) Synthese von Methyl-2-deoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxyphenyl)- propenyl]-amino-4,6-O-isopropyliden-α-D-glucopyranosid
Entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 4 wurde unter Verwendung desselben Ausgangsmaterials die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
TLC: Rf-Wert 0,75 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH = 9/1);
IR: ν 3350, 3280, 2920, 2850, 1650, 1610, 1600, 1510 cm&supmin;¹.

Referenzbeispiel 5

Synthese von Benzyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3- O-(3,4-didecyloxybenzoyl)-4,6-O-isopropyliden-β-D-glucopyranosid

Als Ausgangsmaterial wurde Benzyl-2-deoxy-2-amino-4,6-O- isopropyliden-β-D-glucopyranosid verwendet, worauf entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 2 die Titelverbindung (290 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
TLC: Rf-Wert 0,8 (AcOEt/n-Hexan = 3/5);
IR: ν 3270, 2930, 2850, 1720, 1640, 1600, 1540, 1510, 1460 cm&supmin;¹.

Referenzbeispiel 5(a) - 5(c)

Entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle V angegebenen physikalischen Daten erhalten. TABELLE V Name Ausgangsmaterial Methyl-2-deoxy-2-[3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3- 0-(3,4-didecyloxybenzoyl)-4,6-0-isopropyliden-α-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-[3,4-dioctyloxyphenyl)propenoyl]-amino-3- 0-(3,4-dioctyloxyphenyl)propenoyl]-4,6-0-isopropyliden-α-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-tetradecanoylamino-3-(3,4-dioctyloxyphenyl) -propenoyl]-4,6-0-isopropyliden-α-D-glucopyranosid Referenzbeispiel n-Hexan

Referenzbeispiel 6

Synthese von Benzyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3- O-tetradecanoyl-4,6-O-isopropyliden-β-D-glucopyranosid

Zu einer Lösung aus der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung (600 mg) und Pyridin (0,16 ml) in Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur Tetradecanoylchlorid (0,27 ml) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren des Gemisches wurde der Reaktionslösung Methylenchlorid (40 ml) zugegeben.
Die Reaktionslösung wurde nacheinander mit 1N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt dabei die Titelverbindungen mit folgenden physikalischen Daten.
TLC: Rf-Wert 0,64 (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc = 10/1).

Referenzbeispiel 6(a) - 6(d)

Entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 6 wurden unter Verwendung des jeweiligen Ausgangsmaterials die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle VI dargestellten physikalischen Daten erhalten. TABELLE VI Name Ausgangsmaterial Benzyl-2-deoxy-2-tetradecanoylamino-3-0-(3,4-didecyloxybenzoyl)- 4,6-0-isopropyliden-β-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-[3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3- 0-tetradecanoyl)-4,6-0-isopropyliden-α-D-glucopyranosid Benzyl-2-deoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxy)phenylpropionyl]- amino-3-0-tetradecanoyl-4,6-0-isopropyliden-β-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxyphenyl)propenyl]amino-3-0- tetradecanoyl-4,6-0-isopropyliden-α-D-glucopyranosid Referenzbeispiel n-Hexan

Referenzbeispiel 6-1

Synthese von Methyl-2-deoxy-2-[3,4-dioctyloxyphenyl)- propanoyl]-amino-3-O-tetradecanoyl-4,6-O-isopropyliden-α-D- glucopyranosid

Einer Lösung der in Referenzbeispiel 5(b) hergestellten Verbindung (1 g) in THF (20 ml) wurden 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,2 g) zugegeben. Unter einer Wasserstoffatmosphäre wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, worauf das Filtrat eingedampft wurde. Man erhielt dabei die Titelverbindungen (0,98 g) mit den folgenden physikalischen Daten.
TLC: Rf-Wert 0,61 (AcOEt/n-Hexan:CH&sub2;Cl&sub2; = 1/3/1);
IR: ν 3270, 2910, 2850, 1730, 1650, 1510, 1460 cm&supmin;¹.

Referenzbeispiel 6-1(a) - 6-1(b)

Entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 1 wurden unter Verwendung des jeweiligen Ausgangsmaterials die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle VII angegebenen physikalischen Daten erhalten. TABELLE VII Name Ausgangsmaterial Methyl-2-deoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxyphenyl)propanoyl]amino-3-0- tetradecanoyl-4,6-0-isopropyliden-α-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-tetradecanoylamino-3-0-[3-(3,4-dioctyloxyphenyl)- propanoyl]-4,6-0-isopropyliden-α-D-glucopyranosid Referenzbeispiel n-Hexan

Referenzbeispiel 7

Synthese von Benzyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3- O-tetradecanoyl-β-D-glucopyranosid

In eine Lösung des in Beispiel 6 hergestellten Rohprodukts in THF (16 ml) wurden Wasser (4 ml) und Essigsäure (8 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 6 h lang unter Rückfluß gerührt wurde.
Die Reaktionslösung wurde eingedampft, worauf der erhaltene Rückstand in einem Gemisch aus Ethylacetat/Methylenchlorid (4/1; 50 ml) gelöst wurde. Anschließend wurde nacheinander mit 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. In die organische Schicht wurden THF (20 ml) und Methylenchlorid (20 ml) eingetragen.
Diese Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Dabei erhielt man die rohe Titelverbindung.
TLC: Rf-Wert 0 (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc = 1/10).

Referenzbeispiel 7(a) - 7(h)

Entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 7 wurden unter Verwendung des jeweiligen Ausgangsmaterials die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle VIII dargestellten physikalischen Daten erhalten. TABELLE VI Name Ausgangsmaterial Benzyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3-0- (3,4-didecyloxybenzoyl)-β-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3- 0-(3,4-didecyloxybenzoyl)-α-D-glucopyranosid Benzyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3- 0-tetradecanoyl-β-D-glucopyranosid Referenzbeispiel n-Hexan TABELLE VI (Fortsetzung): Benzyl-2-deoxy-2-tetradecanoyl-3-0- (3,4-didecyloxybenzoyl)-β-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3- 0-tetradecanoyl-β-D-glucopyranosid Benzyl-2-deoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxy)phenylpropionyl]amino-3- 0-tetradecanoyl-β-D-glucopyranosid Referenzbeispiel Chloroform TABELLE VI (Fortsetzung): Name Ausgangsmaterial Methyl-2-deoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxy)propanoyl)-amino-3-0- [3-(3,4-dioctyloxy)propanoyl)-α-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-(3,4-dioctyloxy)propanoyl)amino-3- 0-tetradecanoyl)-α-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-tetradecanoylamino-3- 0-[3,4-dioctyloxy)propanoyl]-α-D-glucopyranosid Referenzbeispiel n-Hexan

Referenzbeispiel 8

Synthese von Benzyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3- O-tetradecanoyl-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-β-D-glucopyranosid

In die Lösung der in Referenzbeispiel 7 hergestellten Verbindung in trockenem Pyridin (10 ml) wurde 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin (122 mg) eingetragen, worauf das Gemisch 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde.
Die Reaktionslösung wurde eingedampft, worauf der erhaltene Rückstand in Methylenchlorid (60 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit einer 1N wäßrigen Salzsäurelösung, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc = 20/1) gereinigt. Man erhielt dabei die Titelverbindungen (856 mg) mit den folgenden physikalischen Daten.
TLC: Rf-Wert 0,66 (CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc = 10/1);
IR (CHCl&sub3;): ν 3476, 2940, 2860, 1726, 1660, 1600, 1497, 1462, 1264, 1075, 836 cm&supmin;¹

Referenzbeispiel 8(a) - 8(e)

Entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 8 wurden unter Verwendung des jeweiligen Ausgangsmaterials die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle IX dargestellten physikalischen Daten erhalten. TABELLE IX Name Ausgangsmaterial Benzyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- (3,4-didecyloxybenzoyl)-6-0-tert.-butyldimethylsilyl-β-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3- 0-(3,4-didecyloxybenzoyl)-6-0-tert.-butyldimethylsilyl-β-D-glucopyranosid Benzyl-2-deoxy-2-tetradecanoylamino-3-0-(3,4-didecyloxybenzoyl) -6-0-tert.-butyldimethylsilyl-β-D-glucopyranosid Referenzbeispiel n-Hexan TABELLE IX (Fortsetzung): Methyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3- 0-tetradecanoyl)-6-0-tert.-butyldimethylsilyl-α-D-glucopyranosid Benzyl-2-deoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxy)phenylpropionol]amino -3-0-tert.-butyldimethylsilyl-β-D-glucopyranosid Referenzbeispiel n-Hexan

Referenzbeispiel 9

Synthese von 2-Deoxy-2-[3-(9-phenylnonanoyl)-oxytetradecanoyl]-amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-1,5-anhydro-D-xylit

In eine gerührte Lösung der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung (polarer; 260 mg) in Lösung in THF wurde in kleinen Mengen Palladium-auf-Kohlenstoff (Gehalt 10%; 80 mg) eingetragen. In einer Wasserstoffatmosphäre wurde das Gemisch bei 60 - 70ºC über Nacht gerührt.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt dabei die Titelverbindung (polarer).

Referenzbeispiel 9(a) - 9(j)

Entsprechend dem Vorgehen des Referenzbeispiels wurden unter Verwendung des jeweiligen Ausgangsmaterials die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle X angegebenen physikalischen Daten erhalten. TABELLE X Name Ausgangsmaterial 2-Deoxy-2-[3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-amino-3-0- tetradecanoyl)-1,5-anhydro-D-xylit (weniger Polar) 2-Deoxy-2-[3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-amino-3-0- tetradecanoyl)-1,5-anhydro-D-xylit (polarer) 2-Deoxy-2-[3-(9-phenylnonanoyl)oxytetradecyl]-amino-3-0-(9- phenylnonanoyl)-1,5-anhydro-D-xylit (weniger Polar) Referenzbeispiel n-Hexan TABELLE X (Fortsetzung): 2-Deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- tetradecanoyl)-1,5-anhydro-D-xylit Methyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- tetradecanoyl-1,5-anhydro-α-D-xylosid 2-Deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- tetradecanoyl-D-glucopyranose 2-Deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0-tetradecanoyl- 6-0-tert.-butyldimethylsilyl-D-glucopyranose Referenzbeispiel n-Hexan TABELLE X (Fortsetzung): 2-Deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- (3,4-didecyloxybenzoyl)-6-0-tert.-butyldimethylsilyl-D-glucopyranose 2-Deoxy-2-tetradecanoylamino-3-0-(3,4-didecyloxybenzoyl -6-0-tert.-butyldimethylsilyl-D-glucopyranose 2-Deoxy-2-[3-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0-tetradecanoyl- 6-0-tert.-butyldimethylsilyl-D-glucopyranose 2-Deoxy-2-(3,4-dioctyloxy)phenylproponyl]-amino-3-0- tetradecanoyl-6-0-tert.-butyldimethylsilyl-D-glucopyranose Referenzbeispiel n-Hexan

Beispiel 1

Synthese von 2-Deoxy-2-[3-(9-phenylnonanoyl)-oxytetradecanoyl]-amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-1,5-anhydroD-xylit

Das Gemisch eines in Referenzbeispiel 9 erhaltenen Rohprodukts (200 mg), eines Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplexes (144 mg) und Pyridin (8 ml) wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Nach der Reaktion wurde das Pyridin als Azeotrop mit Toluol abgetrennt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH = 10/1) gereinigt. Man erhielt dabei die Titelverbindungen (polarer; 180 mg) mit den folgenden physikalischen Daten.
TLC: Rf-Wert 0,44 (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH = 5/1);
IR: ν 3450, 3280, 2910, 2850, 1720, 1640, 1520, 1450, 1370, 1250, 1160, 1090, 1060, 990, 810, 740, 690 cm&supmin;¹.

Beispiel 1(a) - 1(e)

Entsprechend dem Vorgehen von Beispiel 1 wurden unter Verwendung des jeweiligen Ausgangsmaterials die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle XI angegebenen physikalischen Daten erhalten. TABELLE XI Name Ausgangsmaterial Beispiel 2-Deoxy-2-[3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]amino-3-0- tetradecanoyl-4-0-sulfo-1,5-anhydro-D-xylit (weniger polar) 2-Deoxy-2-[3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]amino-3-0- tetradecanoyl-4-0-sulfo-1,5-anhydro-D-xylit (polarer) 2-Deoxy-2-[3-(9-phenylnonanoyl)oxytetradecanoyl]amino-3-0- (9-phenylnonanoyl)-4-0-sulfo-1,5-anhydro-D-xylit (weniger polar) Referenzbeispiel TABELLE XI (Fortsetzung): Beispiel 2-Deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- tetradecanoyl-4-0-sulfo-1,5-anhydro-D-xylit Methyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- tetradecanoyl-4-0-sulfo-1,5-anhydro-α-D-xylosid Referenzbeispiel Chloroform TABELLE XI (Fortsetzung) Referenzbeispiel 2-Deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- tetradecanoyl-4-0-sulfo-6-0-tert.-butyldimethylsilyl-D-glucopyranose 2-Deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- (3,4-didecyloxybenzoyl)-4-0-sulfo-6-0-tert.-butyldimethylsilyl -D-glucopyranose TABELLE XI (Fortsetzung): Referenzbeispiel Methyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- (3,4-didecyloxybenzoyl)-4-0-sulfo-6-0-tert.-butyldimethylsilyl -D-glucopyranosid 2-Deoxy-2-(3,4-tetradecanoylamino)-3-0-(3,4-didecyloxybenzoyl) 4-0-sulfo-6-0-tert.-butyldimethylsilyl-D-glucopyranose Methyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- tetradecanoyl-4-0-sulfo-6-0-tert.-butyldimethylsilyl-D -glucopyranosid 2-Deoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxy)phenylpropionol]amino- 3-0-tetradecanoyl-4-0-sulfo-6-0-tert.-butyldimethylsilyl- D-glucopyranose

Beispiel 2

Synthese von 2-Deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3-O- tetradecanoyl-4-O-sulfo-D-glucopyranose

Die in Referenzbeispiel 10(a) hergestellten Rohprodukte wurden in einem Lösungsmittelgemisch von Essigsäure (10 ml), THF (10 ml) und Wasser (5 ml) aufgelöst, worauf 30 min lang bei 50ºC gerührt wurde. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung eingedampft, worauf die Essigsäure als Toluolazeotrop abgetrennt wurde.
Danach wurde die Reaktionslösung eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH = 20/3) gereinigt. Zu der erhaltenen Verbindung wurde trockenes Dioxan zugegeben, worauf die Lösung gefriergetrocknet wurde. Man erhielt die Titelverbindung (261 mg) mit den folgenden physikalischen Daten.
TLC: Rf-Wert 0,15 (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH = 20/3);
IR:
ν 3450, 2940, 2860, 1730, 1632, 1601, 1580, 1522, 1507, 1460, 1272, 1227, 1130, 1043, 996, 816, 765, 720, 600 cm-¹.

Beispiel 2(a) - 2(e)

Entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 2 wurden unter Verwendung des jeweiligen Ausgangsmaterials die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle XII dargestellten physikalischen Daten erhalten. TABELLE XII Name Ausgangsmaterial 2-Deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- (3,4-didecyloxybenzoyl)-4-0-sulfo-D-glucopyranose Methyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- (3,4-didecyloxybenzoyl)-4-0-sulfo-α-D-glucopyranosid 2-Deoxy-2-tetradecanoylamino-3-0-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-4-0-sulfo-D-glucopyranose Referenzbeispiel TABELLE XII (Fortsetzung): Methyl-2-deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3-0- tetradecanoyl-4-0-sulfo-α-D-glucopyranosid 2-Deoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxy)phenylpropionol] amino-3-0-tetradecanoyl-4-0-sulfo-D-glucopyranose Referenzbeispiel

Beispiel 3

Synthese von 2-Deoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3-O- tetradecanoyl-4,6-O-disulfo-D-glucopyranose

Entsprechend dem Vorgehen von Beispiel 1 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 9(f) hergestellten Verbindung (0,57 g) die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten. In diesem Fall wurde die 2fache Menge eines Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplexes, die in Beispiel 1 verwendet wurde, verwendet.
TLC: Rf-Wert 0,16 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH = 4/1);
IR: ν 3400, 2920, 2850, 1730, 1630, 1600, 1570, 1540, 1510, 1460, 1380, 1340, 1260, 1210, 1000 cm&supmin;¹

Beispiel 3(a) - 3(d)

Entsprechend dem Vorgehen von Beispiel 3 wurden unter Verwendung des jeweiligen Ausgangsmaterials die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle XIII dargestellten physikalischen Daten erhalten. TABELLE XIII Name Ausgangsmaterial Methyl-2-deoxy-2-[3,4-didecyloxybenzoyl)amino-3- 0-(3,4-didecyloxybenzoyl)-4,6-0-disulfo-α-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxyphenyl)propanoyl]-amino-3- 0-(3,4-dioctyloxyphenyl)propanoyl]-4,6-0-disulfo-α-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxyphenyl) -propanoyl]amino-3-0-tetradecanoyl-4,6-0-disulfo-α-D-glucopyranosid Methyl-2-deoxy-2-tetradecanoylamino-3-0-[3-(3,4-dioctyloxyphenyl)- propanoyl]-4,5-0-disulfo-α-D-glucopyranosid Referenzbeispiel

Claims

1. Glucopyranosederivat der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),

R² die Gruppe A, B, D oder E mit

A gleich einer allgemeinen Formel:

B gleich einer allgemeinen Formel:

D gleich einer allgemeinen Formel:

und

E gleich einer allgemeinen Formel:

wobei in jeder Formel l und q jeweils ganze Zahlen von 11 - 15, m und m' jeweils ganze Zahlen von 6 - 12, n eine ganze Zahl von 6 - 10 und l' und n' jeweils ganze Zahlen von 9 - 13 bedeuten,

G eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt und

R2a ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) oder ein Halogenatom bedeutet,

R³ die Gruppe L, M oder Q mit

L gleich einer allgemeinen Formel:

M gleich einer allgemeinen Formel:

und

Q gleich einer allgemeinen Formel:

wobei in jeder Formel Z eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, p und p' jeweils ganze Zahlen von 6 - 12, q' eine ganze Zahl von 11 - 15 und r eine ganze Zahl von 6 - 10 bedeuten, und

R3a für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) oder ein Halogenatom steht,

R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe oder Sulfoxymethyl (-CH&sub2;OSO&sub3;H)-Gruppe,

wobei gilt, daß wenn R&sup4; für eine Hydroxymethylgruppe steht,

(i) (A, M), (A,Q), (D,M), (D,Q), (E,M) und (E,Q) als Kombination von (R², R³) ausgeschlossen sind,

(ii) m und m', in der Formel (B) von R² für eine ganze Zahl von 8 - 12 stehen und

(iii) p und p' in der Formel (L) von R³ eine ganze Zahl von 8 - 12 bedeuten, und

wenn R&sup4; für eine Sulfoxymethylgruppe steht, (A,M) und (E,M) als Kombination von (R² R³) ausgeschlossen sind, oder nicht-toxische Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup4; für ein Wasserstoffatom steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R² in der allgemeinen Formel durch B dargestellt ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, wobei R³ in der allgemeinen Formel durch L dargestellt ist.

5. Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 4, ausgewählt aus der Gruppe

2-Desoxy-2-(3-tetradecanoyloxytetradecanoyl)-amino-3-0- tetradecanoyl-4-0-sulfo-1,5-anhydro-D-xylit,

2-Desoxy-2-[3-(9-phenylnonanoyl)-oxytetradecanoyl]- amino-3-0-(9-phenylnonanoyl)-4-0-sulfo-1,5-anhydro-D- xylit,

2-Desoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3-0-tetradecanoyl-4-0-sulfo-1,5-anhydro-D-xylit,

Methyl-2-desoxy-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3-0- tetradecanoyl-4-0-sulfo-5-anhydro-D-glucopyranosid,

2-Desoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3-0-tetradecanoyl-4-O-sulfo-D-glucopyranose,

2-Desoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3-O-(3,4-didecyloxybenzoyl)-4-O-sulfo-D-glucopyranose,

Methyl-2-desoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3-O- (3,4-didecyloxybenzoyl)-4,6-disulfo-α-D-glucopyranosid,

Methyl-2-desoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3-O- (3,4-didecyloxybenzoyl)-4-0-sulfo-α-D-glucopyranosid,

2-Desoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3-0-tetradecanoyl-4,6-O-disulfo-D-glucopyranosid,

Methyl-2-desoxy-2-(3,4-didecyloxybenzoyl)-amino-3-O- tetradecanoyl-4-O-sulfo-D-glucopyranosid,

2-Desoxy-2-tetradecanoylainino-3-O-(3,4-didecyloxybenzoyl)-4-O-sulfo-D-glucopyranose,

2-Desoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxy)-phenylpropionyl)-amino- 3-O-tetradecanoyl-4-O-sulfo-D-glucopyranose,

Methyl-2-desoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxyphenyl)-propanoyl]- amino-3-O-[3-(3,4-dioctyloxyphenyl)-propanoyl]-4,6-disulfo-α-D-glucopyranosid,

Methyl-2-desoxy-2-[3-(3,4-dioctyloxyphenyl)-propanoyl]- amino-3-O-tetradecanoyl-4,6-O-disulfo-α-D-glucopyranosid und

Methyl-2-desoxy-2-tetradecanoylamino-3-O-[3-(3,4- dioctyloxyphenyl)-propanoyl]-4,5-O-disulfo-α-D- glucopyranosid.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

R² die Gruppe A, B, D oder E mit

A gleich einer allgemeinen Formel:

B gleich einer allgemeinen Formel:

D gleich einer allgemeinen Formel:

und

E gleich einer allgemeinen Formel:

R³ die Gruppe L, M oder Q mit

L gleich einer allgemeinen Formel:

M gleich einer allgemeinen Formel:

und

Q gleich einer allgemeinen Formel:

wobei in jeder Formel Z eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, p und p' jeweils ganze Zahlen von 6 - 12, q' eine ganze Zahl von 11 - 15 und r eine ganze Zahl von 6 - 10 bedeuten und

wobei gilt, daß wenn R&sup4; für eine Hydroxymethylgruppe steht,

(ii) m und m' in der Formel (B) von R² für eine ganze Zahl von 8 - 12 stehen und

wenn R&sup4; für eine Sulfoxymethylgruppe steht, (A,M) und (E,M) als Kombination von (R², R³) ausgeschlössen sind, gekennzeichnet durch Einführen einer Sulfogruppe in die Hydroxygruppe in 4-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin alle Symbole die oben genannte Bedeutung besitzen,

durch Einführen von Sulfogruppen in die Hydroxygruppen in 4- und 6-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin alle Symbole die oben genannte Bedeutung besitzen,

durch Hydrolysieren einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin R&sup4;¹ für eine Trialkylsilylgruppe steht und die weiteren Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen,

unter sauren Bedingungen.

7. Pharmazeutische Zubereitung zur Verwendung zur Erhöhung der Immunität, gekennzeichnet durch Umfassen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Überzug.

8. Pharmazeutische Zubereitung zur Verwendung bei der Behandlung eines Tumors, gekennzeichnet durch Umfassen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Überzug.

9. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Immunitätserhöhung.

10. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung.