DE69908919T2 - Verfahren zur herstellung von gm3 - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von synthetischen GM3. Die durch das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen sind auf dieselbe Weise wie alle Ganglioside von Nutzen und können auch als Ausgangsmaterial für zusätzliche Synthesereaktionen eingesetzt werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Ganglioside gehören zur Molekülklasse der Glykolipide. Verschiedene Ganglioside wurden als markante Zelloberflächenbestandteile von verschiedenen transformierten Zellen, einschließlich Melanomen, sowie anderen Tumoren neuroektodermalen Ursprungs identifiziert. Siehe beispielsweise Ritter und Livingston et al., Sem. Canc. Biol. 2, 401–409 (1991), und Oettgen, VCH Verlagsgesellschaft (Weinheim, Deutschland (1989)).
  • Ganglioside sind als Mono-, Di-, Tri- oder Polysialoganglioside bekannt, je nach dem Glykosylierungsgrad mit Sialsäureresten. Abkürzungen zur Identifizierung dieser Moleküle umfassen "GM1", "GD3", "GT1" usw., wobei "G" für Gangliosid steht und "M", "D" oder "T" usw. sich auf die Zahl von Sialsäureresten bezieht, und die Zahl oder Zahl plus Buchstabe "z. B. "GT1a") sich auf das beobachtete Bindungsmuster des Moleküls bezieht. Siehe Lehninger, Biochemistry, S. 294–296, Worth Publishers (1981); Wigandt, Glycolipids: New Comprehensive Biochemistry, S. 199–260, Neuberger et al., Hrsg., Elsevier (1985).
  • Das Monosialogangliosid GM3 weist die folgenden Struktur auf: 2αNeuAc → 3Galβ1 → 4GKβ1-Ceramid
  • Die Ganglioside sind vorherrschende Zelloberflächenmarker auf transformierten Zellen, wie z. B. Melanomen. Das hat sich zu attraktiven Zielen der Krebsforschung gemacht. Livingston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2911–2915 (1987), beschreiben Ergebnisse eines Versuchs auf Vakzinenbasis, worin von Melanomen befallenen Probanden entweder ganze Zellen, die hohe Gehalte an GM2, reines GM2 oder reines G2 plus bakterielle Adjuvantien aufweisen, als Vakzine verabreicht. Siehe auch Livingston et al., J. Clin. Oncol. 12/5), 1036–1044 (1944), und Irie et al., US-Patent Nr. 4.557.931, die sich mit der Verwendung von GM2 als Vakzine beschäftigen.
  • In Zusammenhang mit der Immunologie von Gangliosiden treten einzigartige Schwierigkeiten auf, auf die hierin im Folgenden kurz eingegangen wird. Erstens sind, weil diese Moleküle auf transformierten Zellen vorherrschen, sie auch auf bestimmten normalen Zellen, wie z. B. Nervenzellen, häufig. Bei der Verabreichung von Gangliosiden an einen Probanden besteht das Risiko, dass die resultierende Antikörperreaktion normale Zellen schädigt. Tatsächlich sind bestimmte Autoimmunpathologien, wie z. B. das Guillain-Barre-Syndrom, durch Antoimmunantikörper charakterisiert, die mit GM1 oder GQ1b reaktiv sind. Siehe beispielsweise Yuki et al., J. Exp. Med. 178, 1771–1775 (1993); Aspinall et al., Infect & Immun. 6295, 2122–2125 (1994).
  • Darüber hinaus besteht das praktische Problem, dass hochreine Ganglioside extrem schwierig in für Immunisierungsprotokolle ausreichenden Mengen zu erhalten sind. Derzeit ist kein praktisches Syntheseverfahren verfügbar. Als Folge werden Ganglioside durch Reinigung von Gewebe, wie z. B. bovinem Schädelgewebe, erhalten. Sogar unter optimalen Bedingungen sind die Ausbeuten an reinen Gangliosiden, einschließlich GM2 und GM3, verschwindend gering. Außerdem bringt die Reinigung von Säugetiergewebe das Risiko der Übertragung von Kontaminanten, wie z. B. Viren, Prionenteilchen usw., mit sich. Alternative Verfahren zum Erhalt von gangliosidspezifischen Antikörpern sind daher äußerst wünschenswert.
  • Aufgrund der Bedeutung von Gangliosiden ist es wünschenswert, ein Verfahren zur Synthese hoher Ausbeuten an reinen Gangliosiden zu entwickeln. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben neue Verfahren zur Synthese von reinen GM2 in hohen Ausbeuten entwickelt. Andere Verfahren zur Entwicklung synthetischer GM2 werden von Hasegawa et al., J. Carbohydrate Chemistry 11(6), 699–714 (1992), und Sugimoto et al., Carbohydrate Research 156, C1-C5 (1986), beschrieben. Die hierin beschriebene Erfindung stellt eine Weiterentwicklung des Stands der Technik dar, da die hierin beschriebenen Verfahren in diesen Literaturangaben nicht vorgeschlagen werden.
  • Die Synthese von GM2 kann beschleunigt werden, wenn GM3 als Ausgangsmaterial verwendet wird; GM3 ist jedoch aus den genannten Gründen schwer aus den oben beschriebenen Quellmaterialien zu erhalten. Daher ist es wünschenswert, ein Verfahren zur Verfügung zu haben, das eine Produktion von GM3 in großem Maßstab vereinfacht und das die oben genannten Probleme überwindet. Die Erfindung betrifft unter anderem ein Verfahren, das diese Ziele erreicht.
  • WO 97/30061 (Ludwig Institute for Cancer Research) beschreibt Verfahren zur Synthese von reinen GM2 in hohen Ausbeuten.
  • Schwartzmann et al., Carbohydrate Research 304, 43–52 (1997) beschreiben eine einfache Synthese von markierten GM1-Analogen mit Schwefel anstelle von Sauerstoff in ihrer Bindung an den Ceramid-Rest (SGM1).
  • JP 02-078694 (Mect Corp und Rikagaku Kankyusho) beschreibt die stereoselektive Synthese von α-Glykosiden (z. B. 8a, 8b), die zur Glucosidierung von Zuckerketten von Nutzen sind.
  • Roy et al., Carbohydrate Research 186, c1bc5 (1989), beschreiben die Isolierung von GM3o. s. (Verbindung 1a, Seite c3) aus bovinem Kolostrum durch Lactonisierung, insbesondere die Trennung von zwei α-Isomeren, insbesondere der α(2→3)-Verbindung und der α(2→6)-Verbindung, die beide in bovinem Kolostrum vorhanden sind (siehe Schema 1, Seite c2).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von GM3 und GM3-Zwischenprodukten, die in der raschen Produktion von großen Mengen des gewünschten Produkts resultiert. In einer Ausführungsform dieses Verfahrens wird ein Neuraminsäure-Donor mit einem Lactose-Akzeptor umgesetzt. Diese Reaktion ergibt, wenn sie in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt wird, ein GM3-Zwischenprodukt, wie weiter unten erläutert wird, und ein β-Isomer von GM3. Das β-Isomer ist ein unerwünschtes Produkt dieser Reaktion; es ist jedoch schwierig das gewünschte GM3-Zwischenprodukt und das β-Isomer rasch und effizient zu trennen. Nun wurde jedoch herausgefunden, dass durch Umsetzen des gewünschten GM3-Zwischenprodukts in Gegenwart eines sauren Katalysators eine Lactonverbindung gebildet wird, die leicht vom β-Isomer getrennt werden kann. Andererseits kann das Lacton mit einer Kombination des basischen Katalysators und eines Alkohols umgesetzt werden, um das gewünschte GM3 oder GM3-Zwischenprodukt zu bilden. Als Folge können GM3 und seine Zwischenprodukte rasch und in Gramm-Mengen hergestellt werden.
  • Wie das erreicht wird, ist aus dem weiter unten angeführten Beispiel 8 und dem darauf Folgenden ersichtlich.
  • Bei der vorliegenden Erfindung werden saure Katalysatoren eingesetzt, um Neuramin- Donoren und Lactose-Donoren umzusetzen, um GM3-Zwischenprodukte zu bilden. Um die gewünschte Verbindung zu bilden, wird
    Figure 00040001
    mit
    Figure 00050001
    umgesetzt, worin R3 ein unverzweigtes oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls zumindest mit einer Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-hältigen Gruppe einfach substituiert, ist. Vorzugsweise ist R3 ein C1-C6-Alkyl. Noch bevorzugter ist es ein unverzweigtes Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, R1 ist Benzyl, Benzoyl, Piva- loyl oder Acetyl.
  • Wie oben angegeben ergibt diese Reaktion nicht nur GM3 oder GM3-Zwischenprodukte, sonder auch β-Isomere, d. h.:
    Figure 00050002
    worin R3 wie oben beschrieben ist. Diese beiden Klassen von Verbindungen, d. h. die gewünschten Verbindungen und das β-Isomer, können nicht leicht getrennt werden. Das kann jedoch erreicht werden, indem ein basischer Katalysator zugesetzt wird, wie beispielsweise 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en (hierin im Folgenden "DBU"), Triethylamin oder eine andere ähnliche Verbindung. Diese Verbindungen sind katalytisch, weil sie die Bildung und Schließung von Lactonringen im gewünschten Produkt vereinfachen, wenn sie alleine eingesetzt werden, aber zur Öffnung solcher Ringe beitragen, wenn sie mit einem Alkohol eingesetzt werden.
  • Nach der Bildung des Lactons, das wie folgt dargestellt werden kann:
    Figure 00060001
    kann das Lacton leicht vom β-Isomer getrennt werden. Das Lacton wird dann wieder mit einem basischen Katalysator in Gegenwart eines Alkohols der Formel R2OH, worin R2 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann, wie z. B. Methyl- oder Benzylalkohol, umgesetzt. In Gegenwart von solch einem Alkohol öffnet sich der Lactonring, um je nach dem verwendeten Alkohol ein GM3-Zwischenprodukt zu bilden.
  • Das wird im weiter unten beschriebenen Beispiel 2 erläutert. Wenn das Lacton als Quellmaterial vorhanden ist, muss es natürlich nicht hergestellt werden, sondern kann einfach durch Zusetzen des basischen Katalysators und von Alkohol verarbeitet werden.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Um II3NeuAcGgOse3Cer, hierin als GM3, I bezeichnet, herzustellen, wurden ein Neuraminsäure-Donor und Verbindungen II, Lactose-Akzeptoren, wie von T. J. Martin et al., Glycoconjugate J. 1993, w. o. beschrieben hergestellt. Um Verbindungen III, d. h. GM3, zu erhalten, wurde eine Lösung von Neuraminsäure-Donoren (1 mMol) und Lactose-Akzeptoren (1,5 mMol) in trockenem Acetonitril (5 ml) auf –40°C abgekühlt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde der Katalysator (0,15 mMol) Zinn(II)-trifluormethansulfonat zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit Triethylamin neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit Toluol-Aceton (3 : 1) als Eluent gereinigt, um Verbindung III mit einer Ausbeute von 65 % zu erhalten. Für NMR-Daten siehe T. J. Martin et al., Glycoconjugate J. 1993, w. o.
  • Beispiel 2
  • In Beispiel 1 wurde ein Verfahren beschrieben, das zur Herstellung von GM3 in Milligramm-Mengen nützlich ist. Wenn eine Herstellung von GM3 in großem Maßstab (z. B. in Gramm-Mengen) gewünscht ist, ist ein besseres Verfahren erforderlich. Solch ein Verfahren wird hierin beschrieben. Bei diesem Verfahren werden dieselben Komponenten wie in Beispiel 1 kombiniert. In den folgenden Strukturen kann R1 Benzyl, Benzoyl, Acetyl, Pivaloyl usw. sein. Die Verbindung werden in Gegenwart von Sn(II)-trifluormethansulfonat, einem sauren Katalysator des oben beschriebenen Typs, kombiniert. Die Produkte dieser Reaktion sind ein GM3-Zwischenprodukt und ein β-Isomer von GM3, d. h.:
    Figure 00070001
    und
  • Figure 00080001
  • Dann wurde der basische Katalysator 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en zugesetzt, um das Lacton zu bilden:
    Figure 00080002
  • Es ist sehr leicht, das Lacton von GM3 und das β-Isomer von GM3 zu trennen, während es schwierig ist, die α- und βIsomere zu trennen.
  • Sobald das Lacton vom GM3 abgetrennt ist, wird das Lacton mit einem Alkohol, wie beispielsweise Methylalkohol, und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en behandelt, um das gewünschte GM3-Zwischenprodukt zu erhalten.
  • Details zu diesem Verfahren folgen.
  • Beispiel 3
  • Eine Lösung des Lactose-Akzeptors, w. o., worin R1 Pivaloyl ist (200 mg, 0,23 mMol), und Sn(II)trifluormethan (25 mg, 0,06 mMol) in trockenem Acetonitril wurde auf –40°C abgekühlt.
  • Eine Lösung des Neuraminsäure-Donors (183 mg, 0,30 mMol) in trockenem Acetonitril, w. o. wurde unter eine Stickstoffatmosphäre zur ersten Lösung zugetropft. Das ergab das gewünschte GM3 und das oben dargestellte β-Isomer.
  • Eine Stunde nachdem die beiden Lösungen kombiniert worden waren, wurden 90 μl (0,60 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Lösung wurde dann mit lonenaustauschharz neutralisiert, filtriert und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Ein schnell wandernder Fleck, der dem oben dargestellten GM3-Lacton entsprach, wurde in 60% Ausbeute (186 mg) erhalten, während ein langsamer wandernder Fleck, der dem oben dargestellten β-GM3 entsprach, in 6% Ausbeute erhalten wurde (21 mg). Das Lacton wurde auf NMR-Eigenschaften untersucht, was bestätigte, dass es sich tatsächlich um das gewünschte Lacton handelte.
  • Das Lacton wurde von der Säule abgetrennt und einer Lösung von trockenem Methanol (200 mg, 0,17 mMol Lacton, 5 ml Methanol) zugesetzt, das Ganze wurde auf –20°C abgekühlt und dann wurde weniger als 1 μl 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en zugesetzt. Die Lösung wurde zwei Stunden lang bei –20 °C gerührt. Danach wurde die Lösung mit Essigsäure neutralisiert und eingedampft. Säulenchromatographie ergab 144 mg oder 70 des gewünschten GM3-Zwischenprodukts als Produkt.
  • Das oben aufgezeigte Verfahren führte zur Bildung eines GM3-Lactons, das leicht vom β-Isomer von GM3 getrennt und zur Herstellung des gewünschten GM3-Zwischenprodukts verwendet werden kann. Im Vergleich zum bisherigen Verfahren, das etwa eine Woche in Anspruch nahm, ist ein Zeitraum von etwa ½ Tag notwendig, um ein Gramm GM3 zu erhalten.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen dargelegt wurde, versteht sich, dass diese Ausführungsformen lediglich der Illustration dienen.
  • Somit versteht sich, dass zahlreiche Modifikationen an den als Beispiele angeführten Ausführungsformen vorgenommen und andere Anordnungen ausgearbeitet werden können, ohne vom Schutzumfang der Erfindung, der in den beiliegenden Ansprüchen definiert ist, abzuweichen.

Claims (13)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1):
    Figure 00110001
    worin R1 Benzyl, Benzoyl, Pivaloyl oder Acetyl ist; und R2 einen Teil eines Alkohols R2-OH darstellt; umfassend das Umsetzen (a) eines Lactons der Formel (6):
    Figure 00110002
    worin R1 Benzyl, Benzoyl, Pivaloyl oder Acetyl ist; mit (b) einem basischen Katalysator, und (c) dem Alkohol R2-OH, um die Verbindung der Formel (1) zu bilden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1):
    Figure 00120001
    worin R1 Benzyl, Benzoyl, Pivaloyl oder Acetyl ist; und R2 Teil eines Alkohols R2-OH ist; umfassend: (A) das Kombinieren (i) einer Verbindung der Formel (2):
    Figure 00120002
    worin R3 unverzweigtes oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls zumindest mit einer Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-hältigen Gruppe einfach substituiert, ist; und R4 in jedem Fall unverzweigtes oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, das gegebenenfalls mit einer Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-hältigen Gruppe zumindest einfach substituiert, ist, mit (ii) einer Verbindung der Formel (3):
    Figure 00130001
    worin R1 Benzyl, Benzoyl, Acetyl oder Pivaloyl ist, um ein Gemisch aus: (a) einer Verbindung der Formel (4):
    Figure 00130002
    worin R1 Benzyl, Benzoyl, Acetyl oder Pivaloyl ist; und R3 unverzweigtes oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, das gegebenenfalls mit einer Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-hältigen Gruppe zumindest einfach substituiert ist, und (b) einem β-Isomer der Formel (5) ist:
    Figure 00130003
    worin R1 Benzyl, Benzoyl, Acetyl oder Pivaloyl ist; und R3 unverzweigtes oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, das gegebenenfalls mit einer Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-hältigen Gruppe zumindest einfach substituiert ist, (B) das Hinzufügen eines basischen Katalysator zum Gemisch, um ein Lacton der Formel (6) zu bilden:
    Figure 00140001
    worin R1 Benzyl, Benzoyl, Acetyl oder Pivaloyl ist, (C) das Abtrennen des Lactons vom β-Isomer, und (D) das Umsetzen des Lactons mit einem basischen Katalysator und dem Alkohol R2OH, um die Verbindung der Formel (1) zu bilden.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, worin der Kombinierungsschritt in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin der saure Katalysator Zinn(II)-trifluormethansulfonat ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, worin der Trennschritt mittels Säulenchromatographie erreicht wird.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin R3 unverzweigtes oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin R3 C1-C6-Alkyl ist.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin R3 unverzweigtes Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, worin R4 in jedem Fall Ethyl ist.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der Alkohol Methylalkohol oder Benzylalkohol ist.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der Alkohol Methylalkohol ist.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin der basische Katalysator 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder Triethylamin ist.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin der basische Katalysator 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ist.
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