JP2002503668A - Ｇｍ３を合成する方法 - Google Patents

Ｇｍ３を合成する方法

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JP2002503668A JP2000531456A JP2000531456A JP2002503668A JP 2002503668 A JP2002503668 A JP 2002503668A JP 2000531456 A JP2000531456 A JP 2000531456A JP 2000531456 A JP2000531456 A JP 2000531456A JP 2002503668 A JP2002503668 A JP 2002503668A
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シュミット，リヒャルト
カストロ‐パロミノ，ユリオ，ツェー
リッター，ゲルト
オールド，ロイド，ジェイ
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ルードヴィッヒ・インスティテュート・フォア・キャンサー・リサーチ
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages

Abstract

(57)【要約】 本発明は、モノシアロガングリオシドＧＭ３およびその中間体を作るための改良法を記載する。酸触媒の存在下におけるノイラミン酸供与体とラクトース受容体との反応後、ＧＭ３のαおよびβ異性体が形成される。α異性体は、環形成塩基性触媒の作用によりラクトンへと変換され、そしてβ異性体から分離可能となる。ラクトンは次にアルコールの存在下で塩基性触媒によって処理され、ＧＭ３またはＧＭ３中間体が形成される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願 本出願は、参考文献として本出願にその内容を合体させる、１９９６年２月１
６日出願の出願番号第０８／６２０，５８０号の一部継続出願である。
【０００２】発明の分野 本発明は、合成ＧＭ３を生産する方法に関する。本発明の方法によって生産さ
れた化合物は、すべてのガングリオシドと同じように有用であり、さらなる合成
反応のための出発物質として利用することもできる。
【０００３】発明の背景 ガングリオシドは糖脂質の分子の１つのクラスである。様々なガングリオシド
が、メラノーマおよびその他の神経外胚葉性起源の腫瘍を含む種々の形質転換細
胞の顕著な細胞表面成分として同定されている。例えば、その両方の内容を参考
文献として本出願に合体させる、リッター（Ritter）およびリヴィングストン（
Livingston）他, Sem. Canc. Biol., 2: 401-409 (1991) および オットゲン（O
ettgen）, VCH Verlags Gesellschaft (Weinheim Germany 1989) を参照。
【０００４】 ガングリオシドは、シアル酸残基によるグリコシル化の程度によって、モノ−
、ジ−、トリ−またはポリシアロガングリオシドとして知られている。これら分
子を同定するために使用される略語には、“ＧＭ１”、“ＧＤ３”、“ＧＴ１”
などが含まれ、ここで“Ｇ”はガングリオシドであることを表し、“Ｍ”、“Ｄ
”または“Ｔ”などはシアル酸残基の数を指し、そして数字または数字プラス文
字（例えば、“ＧＴ１ａ”）はその分子について認められる結合パターンを指す
。レーニンガー（Lehninger）, Biochemistry, pg. 294-296 (Worth Publishers
, 1981); ウィーガント（Wiegandt）, Glycolipids: New Comprehensive Bioche mistry (ノイベルガー（Neuberger）他, ed., Elsevier, 1985), pp.199-260 を
参照。
【０００５】 モノシアロガングリオシドＧＭ３は以下の構造を有する： ２αＮｅｕＡｃ−３Ｇａｌβ１−４ＧＫβ１−セラミド
【０００６】 ガングリオシドはメラノーマなどの形質転換細胞における広く行きわたった細
胞表面マーカーである。このことによってこれらは癌研究にとっての魅力的なタ
ーゲットとなった。参考文献として本出願にその内容を合体させる、リヴィング
ストン（Livingston）他, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 2911-2915 (1987)
には、ワクチンに基づく試験の結果が記載されており、ここではメラノーマを 患う患者に、ワクチンとして高レベルのＧＭ２を示す細胞全体、純粋なＧＭ２ま
たは純粋なＧＭ２プラス細菌性のアジュバントが与えられた。参考文献として本
出願にその両方の内容を合体させる、リヴィングストン（Livingston）他, J. C lin. Oncol ., 12 (5): 1036-1044 (1994)およびアイリー（Irie）他, アメリカ 特許第４，５５７，９３１号も注目され、これらはＧＭ２のワクチンとしての使
用について扱っている。
【０００７】 ガングリオシドの免疫学に独特の困難なことがあり、それについてここで簡単
に触れておく。まず、これらの分子は形質転換細胞において広く行きわたったも
のである一方、これらは神経細胞などのいくらかの正常細胞においても普通にあ
る。ガングリオシドを患者に投与する場合、結果として起こる抗体応答が正常細
胞に損傷を与えるという危険がある。実際、ギランバレー症候群などのある自己
免疫症状は、ＧＭ１またはＧＱ１ｂと反応する自己免疫抗体によって特徴づけら
れる。例えば、ユキ（Yuki）他, J. Exp. Med., 178: 11771-1775 (1993); アス
ピナル（Aspinall）他, Infect & Immun., 6295: 2122-2125 (1994) を参照。
【０００８】 高度に純粋なガングリオシドを免疫化プロトコールのために十分な量、確保す
るのは非常に困難であるという点において、さらなる実際的な問題がある。現在
、利用可能な実際的な合成方法はない。その結果、ガングリオシドはウシの脳(c
ranial)組織などの組織からの精製によって確保されている。最適条件下におい ても、ＧＭ２およびＧＭ３を含む純粋なガングリオシドの収率はほとんどないく
らいに小さい。さらに、哺乳類の組織からの精製には、ウイルス、プリオン粒子
などの混入物が伝えられるという危険が伴う。したがって、ガングリオシド特異
的抗体を確保するための既存のものに代わる方法が非常に望ましい。
【０００９】 ガングリオシドの重要性のために、高い収率で純粋なガングリオシドを合成す
る方法を開発することが望ましい。本出願の発明者らは、高い収率で純粋なＧＭ
２を合成する新規な方法を開発した。合成ＧＭ２を作るその他の方法は、ハセガ
ワ（Hasegawa）他, J. Carbohydrate Chemistry, 11(6): 699-714 (1992) およ びスギモト（Sugimoto）他, Carbohydrate Research, 156: C1-C5 (1986) にお いて記載されている。ここに記載する方法は、これらの参考文献によって示唆さ
れるものではないという点で、ここに記載する本発明は当該技術を発展させるも
のである。
【００１０】 もしＧＭ３を出発物質として用いれば、ＧＭ２の合成が促進され得る。しかし
ながら、前述したすべての理由のため、前に記載した原料物質からＧＭ３を得る
のは困難である。したがって、前に示したような問題のない、ＧＭ３の大量生産
を促進する方法を利用可能とすることが望ましい。本発明は、とりわけ、これら
の目的にかなう方法に関する。
【００１１】発明の要約 本発明はＧＭ３およびＧＭ３中間体を合成する方法に関し、この方法の結果、
大量の所望の生成物が速く生産される。この方法の１つの態様において、ノイラ
ミン酸供与体とラクトース受容体とが反応する。この反応を、酸触媒の存在下に
おいて行うことにより、以下に詳述するＧＭ３中間体とＧＭ３のβ−異性体が得
られる。β−異性体はこの反応の望ましくない生成物であるが、望ましいＧＭ３
中間体とβ−異性体とを速くかつ効率的に分けるのは困難である。しかし、今回
、望ましいＧＭ３中間体を塩基性触媒の存在下で反応させることにより、ラクト
ン化合物が形成され、そのラクトン化合物はβ−異性体から容易に分離されると
いうことが判明した。次にそのラクトンは、塩基性触媒とアルコールとの組み合
わせと反応して、望ましいＧＭ３またはＧＭ３中間体を形成することができる。
その結果、ＧＭ３およびその中間体を速くかつグラム量にて生産することができ
る。
【００１２】 どのようにしてこれが達成されるかについては、例８および以下を参照するこ
とにより理解されるであろう。
【００１３】 本発明において、酸性触媒を用いてノイラミン酸供与体とラクトース供与体を
反応させてＧＭ３中間体を形成する。具体的には、所望の化合物を形成するため
に、例えば、
【化９】 と
【化１０】 とを反応させる。ここでＲはＣ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、フェニル、
またはベンジルであり、随意に少なくとも１回、酸素、窒素またはイオウを含む
基によって置換される。好ましくはＲはＣ１−Ｃ６のアルキルである。最も好ま
しくは、それは直鎖のメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。Ｒ1はベ ンジル、ベンゾイル、ピバロイルまたはアセチルである。
【００１４】 前に示したように、この反応によってＧＭ３またはＧＭ３中間体が形成される
だけでなく、β異性体も形成される。即ち、
【化１１】 および
【化１２】 が形成され、ここでＲは前に示したとおりである。これら２つのクラスの化合物
、即ち望ましい化合物とβ異性体とは、容易に分離できるものではない。しかし
、塩基性触媒を添加することにより、これらを分離することができる。塩基性触
媒を例示すると、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデス−７−エン(1
,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)（以後、“ＤＢＵ”と称する）、トリエチ
ルアミン、またはその他の類似の化合物が挙げられる。これらの化合物は、単独
で用いた場合望ましい生成物においてラクトン環の形成および閉環を促進するが
、アルコールとともに用いた場合ｆｕｓｃｈ環の開環を促進するという点で、触
媒作用的なものである。
【００１５】 下記式：
【化１３】 によって示されるラクトンの形成後、このラクトンをβ−異性体から容易に分離
することができる。次にラクトンを、再び式ＲＯＨによって示されるアルコール
の存在下で塩基性触媒と反応させる。ここでＲはメチルまたはベンジルアルコー
ルのように、１から１０、好ましくは１から６の炭素原子を含むものとすればよ
い。そのようなアルコールの存在下で、ラクトン環は開環し、使用したアルコー
ルに依存するＧＭ３中間体が形成される。
【００１６】 以下の例２においてこれを示す。もしラクトンを原料物質として利用できれば
、もちろんそれを作る必要はなく、単に塩基性触媒とアルコールとを添加するこ
とによって始めることができる。
【００１７】例１ ここでＧＭ３と称する、ＩＩ3ＮｅｕＡｃＧｇＯｓｅ3Ｃｅｒを調製するために
、Ｉ即ちノイラミン酸供与体、および化合物ＩＩ即ちラクトース受容体を、ティ
・ジェイ・マーティン（T. J. Martin）他, Glycoconjugate J. 1993, 前出によ
って記載されているようにして調製した。化合物ＩＩＩ即ちＧＭ３を得るために
、乾燥(dry)アセトニトリル（５ｍＬ）中のノイラミン酸供与体（１ｍｍｏｌ） とラクトース受容体（１．５ｍｍｏｌ）との溶液を−４０℃まで冷却した。窒素
雰囲気下で触媒（０．１５ｍｍｏｌ）スズ(II)トリフルオロメタンスルホナート
(tin(II) trifluoromethanesulfonate)を添加した。１時間後、溶液をトリエチ
ルアミンで中和し、そして減圧中で蒸発させた。残留物を、溶出剤としてトルエ
ン−アセトン（３：１）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
によって精製したところ、化合物ＩＩＩが６５％の収率で得られた。ＮＭＲデー
タについては、ティ・ジェイ・マーティン（T. J. Martin）他, Glycoconjugate J. 1993, 前出 を参照。
【００１８】例２ 例１はミリグラム量のＧＭ３を作るのに有用な製法を示すものである。ＧＭ３
の大量生産（即ち、グラム量）が望まれる場合は、よりよい方法が必要となる。
そのような方法を以下に示す。これらの方法において、例１において用いたもの
と同じ化合物を化合させた。以下の構造において、Ｒ1はベンジル、ベンゾイル 、アセチル、ピバロイルなどとすればよい。化合物を、前に記載したタイプの酸
触媒である、Ｓｎ(II) トリフルオロメタンスルホナート(Sn(II)trifluorometha
nesulfonate)の存在下で化合させる。この反応の生成物は、ＧＭ３中間体および
ＧＭ３のβ異性体である。即ち、
【化１４】 および
【化１５】 である。塩基性触媒である１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデス−７
−エン(1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)を次に添加するとラクトン、即ち
、
【化１６】 が形成される。
【００１９】 ＧＭ３のβ−異性体からＧＭ３のラクトンを分離するのは非常に容易であるが
、α異性体とβ異性体とを分離するのは非常に困難である。
【００２０】 ラクトンをＧＭ３から分離したら、ラクトンをメチルアルコールなどのアルコ
ールと１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデス−７−エン(1,8-diazabi
cyclo(5.4.0)undec-7-ene)で処理すると所望のＧＭ３中間体が得られる。
【００２１】 この方法の明細を以下に記載する。
【００２２】例３ 乾燥 (dry)アセトニトリル中の、Ｒ1がピバロイルである前述のラクトース受 容体（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＳｎ(II)トリフルオロメタン(S
n(II)trifluoromethane)（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃まで
冷却した。前述の乾燥アセトニトリル中のノイラミン酸供与体（１８３ｍｇ、０
．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下でこの第一の溶液に滴状に添加した。
これによって所望のＧＭ３および前に記載したβ異性体が得られた。
【００２３】 ２つの溶液を化合させてから１時間後に、９０ｕｌ（０．６０ｍｍｏｌ）の１
，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデス−７−エン(1,8-diazabicyclo(5.
4.0)undec-7-ene)を添加し、その結果得られた溶液を１時間室温で撹拌した。
【００２４】 この溶液を次にイオン交換樹脂で中和し、濾過し、そして減圧中で蒸発させた
。そして残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。前に記載したＧ
Ｍ３−ラクトンに対応する、速く移動するスポットがみられ、６０％の収率（１
８６ｍｇ）であった。一方前に記載したβ−ＧＭ３に対応する、より低速で移動
するスポットもみられ、６％の収率（２１ｍｇ）であった。ラクトンについては
ＮＭＲ特性を調べたところ、それが実際に所望のラクトンであることが確認され
た。
【００２５】 ラクトンをカラムから分離し、そして乾燥(dry)メタノールの溶液（２００ｍ ｇ、０．１７ｍｍｏｌのラクトン、５ｍｌのメタノール）に入れ、−２０℃まで
冷却し、そして１ｕｌよりも少ない１，８−ジアザ−ビシクロ（５．４．０）ウ
ンデス−７−エン(1,8-diaza-bicyclo(5,4,0)undec-7-ene)を添加した。溶液を −２０℃で２時間撹拌した。その後溶液を酢酸で中和し、そして蒸発させた。カ
ラムクロマトグラフィーによって生成物として１４４ｍｇ、即ち７０％の所望の
ＧＭ３中間体が得られた。
【００２６】 前に示したように、この製法の結果、ＧＭ３ラクトンが生産される。ＧＭ３ラ
クトンはＧＭ３のβ−異性体から容易に分離され、そして所望のＧＭ３中間体を
生産するのに利用することができる。グラム量のＧＭ３を得るためには約１／２
日の時間が必要である。それに比べて前者の製法を用いた場合、約１週間の時間
が必要である。
【００２７】 本発明を特定の態様に言及して記載したが、これらの態様は単に本発明の様々
な側面を例示するものであるということが理解されるべきである。したがって、
例示的な態様において多くの改変を行うことが可能であり、本発明の精神と範囲
から逸脱することなく他の編成を開発することが可能であることが理解されるべ
きである。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年９月２５日（２０００．９．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 下記式の化合物と、
【化２】 ここで各場合におけるＲ1は、随意に少なくとも１回、酸素、窒素またはイオウ を含む基によって置換された、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、フェニル
、またはベンジルであって、 下記式の化合物とを化合させ、
【化３】 ここでＲ1は、ベンジル、ベンゾイル、アセチルまたはピバロイルであって、
【化４】 および
【化５】 の混合物を形成させる工程、 前記混合物に塩基性触媒を添加して下記式のラクトンを形成させる工程、
【化６】 β異性体から前記ラクトンを分離し、前記ラクトンを塩基性触媒およびアルコー
ルと反応させ、前記化合物を形成させる工程、 からなる方法。
【請求項８】 下記式の化合物を作る方法であって、
【化７】 ここでＲ1は、ベンジル、ベンゾイル、ピバロイルまたはアセチルであって、 下記式の化合物を、塩基性触媒およびアルコールと反応させて前記化合物を形成
させることからなり、
【化８】 ここでＲ1は上記のものである方法。
【請求項９】 前記アルコールがメチルアルコールまたはベンジルアルコー
ルである、請求項８の方法。
【請求項１０】 前記アルコールがメチルアルコールである、請求項９の方
法。
【請求項１１】 前記塩基性触媒が１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）
ウンデス−７−エン(1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)またはトリエチルア
ミンである、請求項８の方法。
【請求項１２】 前記塩基性触媒が１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）
ウンデス−７−エン(1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)である、請求項８の
方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 605 ＴＨＩＲＤ ＡＶＥＮＵＥ，ＮＥＷ ＹＯＲＫ，ＮＥＷ ＹＯＲＫ 10158， ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭ ＥＲＩＣＡ (72)発明者 カストロ‐パロミノ，ユリオ，ツェー ドイツ連邦共和国 デー‐78434 コンス タンツ ウニヴェルジタート・シュトラー セ 10 エム725 (72)発明者 リッター，ゲルト アメリカ合衆国 ニューヨーク 10021 ニューヨーク ヨーク・アベニュー 1275 (72)発明者 オールド，ロイド，ジェイ アメリカ合衆国 ニューヨーク 10105 ニューヨーク アベニュー・オブ・ジ・ア メリカズ 1345 Ｆターム(参考） 4C057 AA16 AA19 BB04 CC01 CC03 DD03 JJ03 JJ13 4H039 CA42 CA61 CG10 CG90

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記式の化合物を調製する方法であって、 【化１】 下記式の化合物と、 【化２】 ここで各場合におけるＲ1は、随意に少なくとも１回、酸素、窒素またはイオウ を含む基によって置換された、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、フェニル
    、またはベンジルであって、 下記式の化合物とを化合させ、 【化３】 ここでＲ1は、ベンジル、ベンゾイル、アセチルまたはピバロイルであって、 【化４】および 【化５】 の混合物を形成させる工程、 前記混合物に塩基性触媒を添加して下記式のラクトンを形成させる工程、 【化６】 β異性体から前記ラクトンを分離し、前記ラクトンを塩基性触媒およびアルコー
    ルと反応させ、前記化合物を形成させる工程、 からなる方法。 【請求項２】 前記アルコールがメチルアルコールまたはベンジルアルコー
    ルである、請求項１の方法。 【請求項３】 前記アルコールがメチルアルコールである、請求項２の方法
    。 【請求項４】 前記酸触媒がスズ(II)トリフルオロメタンスルホナート(tin
    (II)trifluoromethanesulfonate)である、請求項１の方法。 【請求項５】 前記塩基性触媒が１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウ
    ンデス−７−エン(1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)またはトリエチルアミ
    ンである、請求項１の方法。 【請求項６】 前記塩基性触媒が１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウ
    ンデス−７−エン(1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)である、請求項５の方
    法。 【請求項７】 前記β異性体から前記ラクトンをカラムクロマトグラフィー
    によって分離する工程を有する、請求項１の方法。 【請求項９】 下記式の化合物を作る方法であって、 【化７】 ここでＲ1は、ベンジル、ベンゾイル、ピバロイルまたはアセチルであって、 下記式の化合物を、塩基性触媒およびアルコールと反応させて前記化合物を形成
    させることからなり、 【化８】 ここでＲ1は上記のものである方法。 【請求項１０】 前記アルコールがメチルアルコールまたはベンジルアルコ
    ールである、請求項９の方法。 【請求項１１】 前記アルコールがメチルアルコールである、請求項１０の
    方法。 【請求項１２】 前記塩基性触媒が１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）
    ウンデス−７−エン(1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)またはトリエチルア
    ミンである、請求項９の方法。 【請求項１３】 前記塩基性触媒が１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）
    ウンデス−７−エン(1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)である、請求項９の
    方法。
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