JPH05202086A - 糖エピトープの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 Ｇａｌ−α（１−３）／Ｇａｌ−β（１−
４）／ＧｌｃＮａｃトリサッカライド化合物およびβ
（１−３）結合オリゴラクトースアミン化合物を立体選
択的に製造する新規な方法の提供。 【構成】 式Ｉおよび式VIIIで示される化合物を部分
的アルキル化ラクタール誘導体から製造する方法；式
VIIIの化合物；本発明の製造方法で使用される中間生
成物。 〔式中Ｒ^１はＲと同意義または−ＣＯ−Ｒ’；Ｒ’は
Ｈ，Ｃ_１〜３アルキル、（置換）フェニル；Ｓはスペー
サー；ＸはＮ_３，−ＮＨＣＯＣＨ_３；Ｙはβ−ＯＳｉ
（Ｒ^２）_３，α−ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ_３；Ｒ^２はＣ
_１〜４アルキル、フェニル、ｍは１〜４の整数である；
式Ｉ中ＲはＨ，−ＣＨ_２−Ｒ’；式VIII中ＲはＨ、アリ
ルである〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、部分的にアルキル化さ
れているグリカール化合物を経て、Ｇａｌ−α（１−
３）／Ｇａｌ−β（１−４）／ＧｌｃＮａｃトリサッカ
ライド化合物およびβ（１−３）結合オリゴラクトース
アミン化合物を立体選択的に製造する新規な方法に関す
る。

【０００２】さらに詳細に言えば、本発明は、ラクトー
スから下記式Ｉで表わされる、α（１−３），β（１−
４）配位を有するトリサッカライド化合物を立体選択的
に製造する方法に関する。

【０００３】

【化８】 （式中、Ｒは、ＨまたはＲ′ＣＨ_２−であり、Ｒ′はＨ
であるか、あるいはＣ原子１〜３個を有するアルキルま
たはフェニルであり、このフェニルは非置換であるか、
あるいはハロゲン、ＯＨ、アルキルまたはＯ−アルキル
により置換されており、Ｓは、スペーサーであり、そし
てＸは、Ｎ_３または−ＮＨＣＯＣＨ_３である）

【０００４】この方法は、下記（ｉ）〜（ｖｉｉ）を特
徴とする。 （ｉ） ラクトースをＤ−ラクタールに変換する； （ｉｉ） Ｄ−ラクタールを部分的にアルキル化して、
下記式ＩＩで表わされる新規なラクタール誘導体を生成
させ、

【化９】 （式中、Ｒは、Ｒ′ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ_２であり、Ｒ^１は、Ｈ、Ｒ′ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ_２またはＲ′−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ′
はＨであるか、あるいはＣ原子１〜３個を有するアルキ
ルまたはフェニルであり、このフェニルは非置換である
か、あるいはハロゲン、ＯＨ、アルキルまたはＯ−アル
キルにより置換されている） （ｉｉｉ） 式ＩＩおいて、Ｒが−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ
_２であり、そしてＲ^１がＨである化合物を、Ｒ′ＣＨ_２
−基により完全に保護されているモノアリル化合物に変
換する； （ｉｖ） これらの化合物を、アジドナイトレーション
により、下記式ＩＩＩで示されるアジド−ラクトース誘
導体に立体選択的に変換する：

【化１０】 （式中、ＲはＲ′ＣＨ_２−であり、そしてＲ′は前記の
意味を有する）

【０００５】（ｖ） 式ＩＩＩで示される化合物のグル
コ異性体を、下記式ＩＶで示され、そのシリル基がβ配
位を有するアジド−ラクトース誘導体に立体選択的に変
換し、この場合には、初めに生成されるアリル化合物を
そのアリル基の分離により、遊離のＯＨを有する化合物
に変換するか、あるいは、式ＩＩＩで示される化合物の
グルコ異性体を、下記式Ｖで示され、そのトリクロロア
セトイミデート基（Ｏ＝Ｃ（＝ＮＨ）ＣＣｌ_３）が好ま
しくはα−配位で存在する活性化アジド−ラクトース誘
導体に変換する：

【化１１】 （式ＩＶおよびＶにおいて、Ｒ^１はＲ′ＣＨ_２−であ
り、ＲはアリルまたはＨであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アル
キルまたはフェニルであり、そしてＲ′は前記の意味を
有する）

【０００６】（ｖｉ） 式ＩＶまたは式Ｖで示されるジ
サッカライド化合物を、ガラクトピラノシル基の導入お
よびこのグルコピラノシル環のグリコシド基のスペーサ
ー基−Ｏ−Ｓによる置換により、式Ｉにおいて、Ｒが
Ｒ′ＣＨ_２−であり、ＸがＮ_３であり、そしてＳがスペ
ーサーであり、かつまたＲ′が前記の意味を有し、そし
て上記のスペーサー基がβ配位で存在する化合物に変換
する；次いで （ｖｉｉ） 必要に応じて、そのアジド基を−ＮＨＣＯ
ＣＨ_３に還元し、そしてまたそのＯＲ基をＯＨ基に還元
する。

【０００７】本発明はまた、式ＩＩで示される新規なラ
クタール誘導体に関する。本発明はさらにまた、下記式
ＶＩで示され、α（１−３），β（１−４）−配位を有
する新規なトリサッカライド化合物に関する：

【化１２】 式中、ＲはＲ′ＣＨ_２−であり、Ｙはβ−ＯＳｉＲ^２ _３
またはα−ＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ_３であり、そしてＲ′お
よびＲ^２は前記の意味を有する。

【０００８】本発明はさらにまた、下記式ＶＩＩで示さ
れ、β（１−４）配位を有する新規なジサッカライド化
合物に関する：

【化１３】 （式中、Ｓは式−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ″で示される
スペーサーであり、Ｒ″はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
ｎは４〜１２の整数であり、ＲはアリルまたはＨであ
り、Ｒ^１はＲ′ＣＨ_２−であり、そしてＸはＮ_３または
−ＮＨＣＯＣＨ_３であり、かつまたＲ′は前記の意味を
有する）

【０００９】さらにまた、本発明は、下記式ＶＩＩＩで
示される、新規なβ−結合オリゴラクトースアミン化合
物に関する：

【化１４】 （式中、Ｒは、Ｈまたはアリルであり、Ｒ^１は、Ｈまた
はＲ′ＣＨ_２−であり、Ｘは、Ｎ_３または−ＮＨＣＯＣ
Ｈ_３であり、Ｙは、β−ＯＳｉＲ^２ _３またはα−Ｏ−Ｃ
（＝ＮＨ）ＣＣｌ_３であり、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ルまたはフェニルであり、そしてｍは、１〜４の整数で
あり、そしてＲ′は前記の意味を有する）

【００１０】

【背景技術】式Ｉで示される化合物それ自体は公知化合
物である〔Ｇａｒｅｇｇ 等によるＣａｒｂｏｈｙｄｒ
ａｔｅ Ｒｅｓ．１３６，２０７〜２１３頁（１９５８
年）〕。これらの化合物のトリサッカライド部分は、ヒ
ト腫瘍細胞で発現するエピトープであり、正常細胞で
は、これらのエピトープを、仮に発現するとしても、非
常に僅かな量で発現するにすぎない〔たとえば、Ｇａｌ
ｉｌｉによるＬａｎｃｅｔ ２，３５８〜３６０頁（１
９８３年）〕。

【００１１】従って、これらのエピトープは、ハプテン
として機能することができ、抗体を生じさせる。この抗
体は腫瘍または悪性腫瘍の治療的処置、あるいは腫瘍細
胞に対する内在防護体の刺激のための有力な候補者とし
て使用することができる〔たとえば、Ｃａｓｔｒｏｎｏ
ｖｏ 等によるＪ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓ
ｔ．８１（３），２１２〜２１６頁（１９８９年））。

【００１２】従って、スペーサーをタンパク質マトリッ
クスにカップリングさせることができる式Ｉで示される
化合物を製造することは、医療分野におけるそれらの使
用の観点からみて価値あることである。式Ｉで示される
化合物の中の特定の化合物の製造は、これまでに一応は
可能であった（Ｇａｒｅｇｇ 等による上記刊行物参
照）。しかしながら、公知の合成方法は非常に多くの中
間体段階を経る方法であり、このことはこの方法を工業
的規模で使用するには制限があったことを意味する。多
くの中間体段階を有することから、この方法の総収率は
勿論のこととして、あまり高い数値を示さない。一方、
この合成方法は高度の立体選択的または立体特異的要件
を賦課する。

【００１３】

【発明の開示】ここに、式Ｉで示される化合物を商業的
に入手容易なラクトースから、効果的で立体選択的で、
比較的短い合成経路によって容易に製造できることが見
い出された。この方法は、従来得ることができなかっ
た、式ＩＩで示される部分的にアルキル化したグルカー
ル化合物を経て、この保護されているグルカール化合物
の二重結合をアジドナイトレーションせしめ、次いで再
び容易に分離することができるトリクロロアセトイミデ
ート基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を導入
することによって、相当するドナー分子またはアクセプ
ター分子を生成させ、これを相当するモノサッカライド
と反応させ、所望の式Ｉで示される化合物を生成させる
か、あるいは好ましくはトリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネートの作用の下に、相当するドナー／ア
クセプタージサッカライドと反応させ、式ＶＩＩＩで示
される新規なβ（１−３）結合したテトラ−またはオリ
ゴラクトースアミン化合物を生成させることによって行
なうというものである。

【００１４】式ＶＩＩＩで示される化合物は重要な抗原
決定基であり、腫瘍抗原としても知られており、従っ
て、式Ｉで示される化合物と同様の方法で使用すること
ができる。

【００１５】特に、本発明に係る式ＩＩで示される化合
物は、Ｄ−ラクタールからジブチルスズオキシドの存在
の下に特に高い収率で製造することができることが見い
出された。さらにまた、式ＩＩで示される化合物に加え
て、式ＶＩおよび式ＶＩＩで示される化合物はまた、式
Ｉで示される化合物の合成における有用な新規中間生成
物であることが見い出された。

【００１６】優れた立体選択性、特に数工程における優
れた立体選択性に加えて、Ｇａｒｅｇｇ等の方法（前記
刊行物参照）を用いた場合にはラクトースから出発して
２３の合成工程が必要であるのに対し、本発明に係る方
法は１５の合成工程で足りる。

【００１７】前記および後記の記載において、基Ｒ、
Ｒ′、Ｒ^１Ｒ″、Ｘ，ＹおよびＳは、別段の記載がない
かぎり、前記の意味を有するものとする。

【００１８】式Ｉ〜ＶＩＩＩに応じて、ＲおよびＲ
^１は、Ｈ、Ｒ′ＣＨ_２−、Ｒ′Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ
_２−ＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｒ′はＨであるかまたはＣ原
子１〜３個を有するアルキルあるいはフェニルであり、
このフェニルは非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｏ
Ｈ、アルキルまたはＯ−アルキルにより置換されてい
る。Ｒ′がアルキルである場合には、これらの基は特
に、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル
である。

【００１９】Ｒ′ＣＨ_２−の場合には、Ｒ′は好ましく
は、非置換のフェニルまたは置換されているフェニルで
あるが、非置換のフェニルは特に好ましいが、Ｒ′が置
換フェニルである場合には、このフェニルは、１個また
は２個以上の置換基を有することができる。しかしなが
ら、メシチルを除けば、１個の置換基を有するものが好
ましい。適当な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ原
子１〜３個を有するアルキル、またはＣ原子１〜３個を
有するＯ−アルキルであり、好ましくはＦ、ＯＨまたは
メチルである。

【００２０】Ｒ′Ｃ（Ｏ）−の場合には、Ｒ′は好まし
くは、メチルまたはフェニルである。Ｘは、Ｎ_３または
−ＮＨＣＯＣＨ_３であり、好ましくは−ＮＨＣＯＣＨ_３
である；Ｙは、（グリコシル）アクセプター分子の場合
には、β−ＯＳｉＲ^２ _３であり、あるいは（グリコシ
ル）ドナー分子の場合には、α−Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＣ
ｌ_３である。

【００２１】Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはフェニル
であり、複数の基Ｒ^２は同一または異なっていてもよ
い。しかしながら、−ＳｉＲ^２ _３は好ましくは、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）またはテキシ
ルジメチルシリル（ＴＤＭＳ）である。

【００２２】Ｓは、スペーサー基−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ
ＯＲ″であり、この基において、Ｒ″はＣ_１〜Ｃ_４アル
キルであり、そしてｎは４〜１２の整数である。アルキ
ルは直鎖状または分枝鎖状であることができ、特にメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチルあるいはｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチ
ルである。Ｒ″は好ましくは、メチルまたはエチルであ
る。ｎは好ましくは６〜１０であり、特に８である。特
に好適なスペーサー基は、−（ＣＨ_２）_８−ＣＯＯＥｔ
である。

【００２３】このスペーサー基はジ−またはトリ−サッ
カライドにグリコシド結合している。この基は好ましく
は、Ｓ−ＯＨとして、特定の糖基中に導入される。特定
のキャリヤータンパク質分子への結合は、距離保持基と
して機能するスペーサーのＣＯＯ基を介して生じさせる
ことができる。ハプテン（糖エピトープ）は、その抗原
的作用または免疫源的作用を、この基を介して示すこと
ができる。

【００２４】本発明に係る方法を、下記で一般的に説明
する。炭水化物化学の標準的方法に相当する製造工程、
たとえば適当な保護基の導入および分離などについて
は、詳細な説明は省略する。この点に関しては、標準学
術書を参照されたい〔たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ
によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉ
〜ＶＩＩＩ巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ 出版社〕。

【００２５】ラクトースは先ず、公知方法によりＤ−ラ
クタールに変換される〔Ｋｅｎｔ等によるＪ．Ｆｌｕｏ
ｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．１０，４５５〜４７８（１９７７
年））。Ｄ−ラクタールは、式ＩＩにおいて、基Ｒ、Ｒ
^１およびＲ′がいずれもＨである化合物に相当する。本
発明に係る方法に好適である、ジブチルスズ法〔Ｗａｇ
ｎｅｒ 等によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ３９，２４
頁（１９７４年）；Ａｕｇｅ 等によるＪ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３７５〜３７６頁
（１９７６年）およびＮａｓｈｅｄによるＣａｒｂｏｈ
ｙｄｒ．Ｒｅｓ．，５６，３２５〜３５６頁（１９７７
年）〕を使用すると、式ＩＩにおいて、基Ｒだけがアル
キル化されており、基ＯＲ^１は遊離のＯＨ基として存在
する化合物が得られる。

【００２６】アリル置換基が好ましく用いられ、この場
合には、式ＩＩで示されるモノアリル化化合物（Ｒ＝−
ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２，Ｒ^１＝Ｈ）が生成される。式Ｉ
Ｉで示される化合物のジ−Ｏ−アルキル化誘導体はこの
反応において、少量の副生成物として生成される。この
部分的アルキル化のｒｅｇｉｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙを
決定するためには、この反応生成物を、それ自体公知の
方法により過アセチル化するか、またはトリクロロアセ
チルイソシアネートにより処理し、ＮＭＲスペクトル測
定によって分析する。たとえば、式ＩＩで示される好ま
しい化合物（Ｒ＝−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２，Ｒ^１＝Ｈ）
は、クロマトグラフィ精製の後に、高度の結晶性固体と
して、５８〜６５％の収率で得られる。この反応で使用
される溶媒は副生成物の含有量に影響を及ぼす。すなわ
ち、トルエンをベンゼンの代りに使用すると、式ＩＩで
示されるジ−Ｏ−アリル化化合物が得られる。

【００２７】式ＩＩで示されるモノアルキル化およびジ
アルキル化ラクタール化合物を、ｓｔａｎｙｌａｔｉｏ
ｎによって生成させると、別種のグルカール化合物の同
一方法によるアルキル化の結果に比し、驚くほど格別の
差異が生じる〔Ｍｅｒｅｙａｌａ 等によるＣａｒｂｏ
ｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１８７，，１５４〜１５８頁（１
９８９年）〕。

【００２８】式ＩＩで示される化合物の遊離ＯＨ基を次
いで、アルキル化するか、または好ま しくはベンジル
化する。これは、標準的方法によって、たとえばテトラ
ヒドロフラン中でアルキル（ベンジル）ブロマイドを用
いて行なう。式ＩＩで示され、完全に保護されているラ
クタール化合物がほとんど定量的収率で得られる。好ま
しくは式ＩＩで示されるモノアリル化ラクタールを使用
する。

【００２９】この完全に保護されている化合物のアジド
ナイトレーションをここで、それ自体公知の保護によっ
て行なう〔Ｌｅｍｉｅｕｘ 等によるＣａｎ．Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．５７，１２４４〜１２５１頁（１９７９年）〕。
中間的に生成される硝酸エステルを開裂させた後に、式
ＩＩＩ示される１−ＯＨ−フリーのアジド−ラクトース
誘導体、好ましくは相当するモノアリル化合物が得られ
る。

【００３０】アクセプター単位ＩＶを製造するために
は、好ましくは、式ＩＩＩで示されるモノアリル化化合
物を、標準的方法、たとえばｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）を用いる方法によ
って、そのａｎｏｍｅｒｉｃＯＨ基の部位でシリル化す
る。

【００３１】この反応は、β−シリル化化合物を立体選
択的に導き、このβ−シリル化化合物はエピマー混合物
中に存在する（グルコ／マンノ：１．５〜２．５：
１）。このエピマー混合物は、標準方法によって、分離
することができ、そしてまた、クロマトグラフィ、たと
えば中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）によって精
製することができる〔たとえば、Ｊｕｎｇ等によるＬｉ
ｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１０９９〜１１０６
頁（１９８９年）〕。グルコ−配位を有するエピマー
は、後続の合成工程にとって好適である。

【００３２】式ＩＶで示され、β−配位を有するシリル
誘導体のアリル基は、たとえばＷｉｌｋｉｎｓｏｎの触
媒〔Ｍａｒａｎｄｕｂａ 等によるＣａｒｂｏｈｙｄ
ｒ．Ｒｅｓ．，１３５，３３０頁（１９８５年）〕を使
用し、引続いて中間的に生成されるプロペニル誘導体を
酸化水銀（ＩＩ）／塩化水銀（ＩＩ）により処理し、開
裂させることによって、遊離ＯＨ基に選択的に変換す
る。このようにして、式ＩＶにおいて、ＲがＨであるラ
クトース−アミン誘導体が優れた収率で好ましく得られ
る。

【００３３】前記のとおりにして得られる、式ＩＶで示
されるアクセプター単位をここで、好ましくは、トリメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネートの存在の下
に、過Ｏ−ベンジル化されているか、あるいは別様に保
濃されているα−ガラクトピラノシルトリクロロアセト
イミデートと立体選択的に反応させ、式ＶＩにおいて、
Ｙがβ配位で存在する−ＯＳｉＲ^２ _３、好ましくは−Ｏ
ＴＢＤＭＳであり、α−（１−３），β（１−４）−配
位を有する新規なトリサッカライド化合物を７５〜８０
％の良好な収率で生成させる。上記の保護されているα
−ガラクトピラノシルトリクロロアセトイミデートは刊
行物から得ることができる〔Ｗｅｇｍａｎｎ等による
Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．６，（３），３５
７〜３７５頁（１９８７年）〕。

【００３４】その他の慣用のルイス酸、たとえば三フッ
化ホウ素ジエチルエーテル、塩化スズ（ＩＩ）、塩化ア
エン、塩化アエンエーテレート、四塩化チタン、または
Ｐ−トルエンスルホン酸などもまた、本発明に係り、触
媒量で適している。

【００３５】グリコシドβ−ＯＳｉＲ^２ _３またはβ−Ｏ
−ＴＢＤＭＳ基を、α−配位を有するトリクロロアセト
イミデート基によって立体選択的に置き換えるには、ア
クセプター基を分離し、次いで好ましくはテトラブチル
アンモニウムフルオライドまたはこの目的に適する、そ
の他公知の酸剤により処理することによって遊離１−Ｏ
Ｈ基を生成させ、引続いて塩基性条件の下に、たとえば
水素化ナトリウムまたはＤＢＵ、Ｋ_２ＣＯ_３あるいはＣ
ｓ_２ＣＯ_３を用いて、トリクロロアセトニトリルと反応
させる。式ＶＩで示される化合物のα−配位を有する新
規トリクロロアセトイミデート化合物がこの反応で、７
０〜８０％の収率をもって、独占的に生成される。

【００３６】式ＶＩで示される化合物のトリクロロアセ
トイミデートは、ここで非極性溶媒、好ましくは塩化メ
チレン／ｎ−ヘキサン混合物および触媒、好ましくは三
フッ化ホウ素ジエチルエーテルの存在の下に、スペーサ
ー剤Ｓ−ＯＨと、立体特異的に反応させ、式Ｉで示され
るβ−グリコシド結合したアジド化合物を良好な収率
（７０〜８０％）で生成させる。

【００３７】このアジド基はここで、それ自体公知の方
法により、たとえばホウ水素化ナトリウムにより還元す
ることができ、次いで、たとえば無水酢酸によりアセチ
ル化することができる（Ｘ＝−ＮＨＣＯＣＨ_３）。水素
添加分解的脱アルキル化、特に脱ベンジル化を、たとえ
ばパラジウム／カーボンにより、好ましくは酢酸エチル
／エタノール／水／酢酸中で行なうと、最終的に、式Ｉ
において、ＲがＨであり、そしてＸが−ＮＨＣＯＣＨ_３
である化合物が得られる。この化合物は、特にハプテン
として使用することができる。

【００３８】本発明に係る方法のもう一つの態様におい
ては、この合成を式Ｖで示される化合物を用いて、続け
ることができる。この化合物は、式ＩＩＩで示される化
合物を、それ自体公知の方法で、トリクロロアセトニト
リルおよび水素化ナトリウムと反応させることによって
得ることができる。この反応では、相当するジサッカラ
イドのα−トリクロロアセトイミデートが主として、生
成される。

【００３９】前記したように、生成するグルコ／マンノ
誘導体のエピマー混合物は容易に分離することができ
る。この反応の後続の反応はグルコー異性体にもとづい
て行なう。

【００４０】この方法の変法においては、このジサッカ
ライドの段階で、スペーサー基Ｓを前記の方法によって
すでに導入する。スペーサー基がまたβ配位で存在す
る、式ＶＩＩで示される新規誘導体が得られる。

【００４１】式ＶＩＩで示される保護ジサッカライドー
スペーサー誘導体のアリル基を次いで、前記したとおり
に、遊離ＯＨ基に還元する。このようにして得られる式
ＶＩＩで示される化合物は、前記したように、過−Ｏ−
べンジル化されているか、または別様に保護されている
α−ガラクトピラノシルトリクロロアセトイミデートと
反応させ、式Ｉで示され、場合により脱アルキル化され
ている、−ＮＨＣＯＣＨ_３置換（元のアジドの位置）ト
リサッカライドを生成させる。この変法において、α
（１−３），β（１−４）−配位を有する式Ｉで示され
る化合物が６０〜７０％の収率で得られることに加え
て、β（１−３），β（１−４）−配位を有する相当す
るトリサッカライドがまた、１６〜２０％の程度で生成
される。

【００４２】しかしながら、化合物ＩＶを経由する方法
は、一方で、β（１−３），β（１−４）−配位を有す
るトリサッカライドが生成されず、α（１−３），β
（１−４）−配位を有する所望のトリサッカライドが独
占的に生成されるために、そしてまた他方で、このスペ
ーサー基のカップリングに係る反応工程の収率が高いこ
とから、好適である。

【００４３】式Ｖで示される活性化アジド−ラクトース
誘導体および式ＩＶで示されるラクトースアミンアクセ
プター誘導体は、式ＶＩＩＩで示される新規なβ（１−
３）結合オリゴラクトースアミンの立体選択的合成にお
いて、重要な中間生成物である。これらのラクトースア
ミン化合物は、腫瘍抗原に対する可能な決定基として重
要な役割を演じることができる。

【００４４】式ＶＩＩＩで示される化合物は、本発明に
したがい、式ＩＶにおいて、ＲがＨである化合物と式Ｖ
で示される化合物とを、好ましくはトリメチルシリルト
リフルオロメタンスルホネートの存在の下に、たとえば
塩化メチレンとｎ−ヘキサンとの混合物中で、直接に反
応させることによって製造することができる。トリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネートに加えて、そ
の他の前記慣用のルイス酸もまた、触媒量で適してい
る。

【００４５】式ＶＩＩＩにおいて、Ｙがβ−Ｏ−ＴＢＤ
ＭＳであり、Ｒがアリルであり、そしてｍが１である、
β（１−３）結合テトラサッカライド化合物が先ず、７
０〜８０％の収率で独占的に生成される。前記したよう
に、再度の脱アリル化および式Ｖの追加の分子との反応
によって、相当するヘキササッカライド（ｍ＝２）が得
られる。このようにして、相当するオクター（ｍ＝３）
およびデカサッカライド（ｍ＝４）が同様に製造でき
る。

【００４６】要約すると、本発明に係る式Ｉで示される
有用な化合物の製造方法は、下記の特異点によってきわ
立っている：ｓｔａｎｎｙｌａｔｉｏｎを使用すること
によって、部分的にアルキル化されており、保護されて
いる新規Ｄ−ラクタール化合物の製造が従来公知の同様
の合成方法に比較して、確実なものとされる。このＤ−
ラクタール化合物は重要な中間生成物である；トリクロ
ロアセトイミデート法を使用することによって、各反応
工程の立体選択性が格別に高められる；

【００４７】本発明に係る方法の好ましい変法において
は、スペーサーを、後期にのみ、分子中に導入する（こ
れはＧａｒｅｇｇ等による上記刊行物に記載の方法にお
ける直ちに導入する方法とは異なる）；この方法によっ
て、収率および立体選択性を改良することができる；こ
の方法はさらにまた、医薬として有用な新規β（１−
３）結合オリゴラクトースアミン化合物を容易に入手で
きるようにする；

【００４８】

【実施例】本発明に係る方法をさらに明確にするため
に、以下の例で説明する：クロマトグラフィ材料として
は、下記の材料を使用した： １．薄層クロマトグラフィ：シリカゲル ６０Ｆ−２５
４（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， ドイツ
国）、１５％硫酸により検出。 ２．カラムクロマトグラフィ：シリカゲル６０、０．０
６３〜０．２００ｎｍ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔ
ａｄｔ，ドイツ国）。 ３．中圧クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）：シリカゲルＬ
ｉＣｈｒｏＰｒｅｐ（登録商品名）Ｓｉ ６０、１５〜
２５μｍ。 ４．ＨＰＬＣ：シリカゲルＬＣ−８（Ｓｈｉｍａｄｚ
ｕ，日本国）。

【００４９】例 １ 乾燥ベンゼン中のＤ−ラクタール（６００ｍｇ，１．９
４ミリモル）およびジブチルスズオキシド（１．０ｇ，
４ミリモル）の混合物を還流温度で約２０時間加熱す
る。この溶液を約２０ｍｌに濃縮した後に、テトラブチ
ルアンモニウムヨーダイド（７００ｍｇ，２．０ミリモ
ル）および臭化ベンジル（１ｍｌ，８．０ミリモル）を
加え、この溶液を還流の下に、さらに３時間、沸とうさ
せる。溶媒を１０^−２ｍｍＨｇの下に留去し、黄色残留
物をシリカゲルカラム上で精製する（溶出剤：酢酸エチ
ル／メタノール９：１）。０．３９のＲ_Ｆ値を有する留
分を濃縮乾燥させ、無色シロップ状物４００ｍｇ（５２
％）を得る。このシロップ状物は酢酸エチルから晶出す
る。

【００５０】式ＩＩで示される化合物である、４−Ｏ
（３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−
Ｄ−アラビノーヘキス−１−エニトールが得られる。 Ｒ_Ｆ値（ＴＬＣ）：０．３９（酢酸エチル／メタノール
９：１） 融点：１７５℃；〔α〕_Ｄ＝＋４２．９（ｃ＝１，クロ
ロホルム）。

【００５１】例 ２ 乾燥トルエン中のＤ−ラクタール（３０８ｍｇ，１．０
ミリモル）およびジブチルスズオキシド（５００ｍｇ，
２．０ミリモル）の混合物を還流温度で約１７時間加熱
する。この溶液を約２０ｍｌに濃縮した後に、テトラブ
チルアンモニウムヨーダイド（３６９ｍｇ，１．０ミリ
モル）および臭化ベンジル（０．５ｍｌ，４．０ミリモ
ル）を加え、この溶液を還流の下に、さらに約４時間加
熱する。溶媒を１０^−２ｍｍＨｇの下に留去し、黄色残
留物をシリカゲルカラム上で精製する（勾配溶出剤：酢
酸エチル／メタノール１：０→９：１）。主要留分（Ｒ
_Ｆ値＝０．７０，酢酸エチル／メタノール９：１）は、
式ＩＩで示される化合物である、４−Ｏ（３，６−ジ−
Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−ア
ラビノ−ヘキス−１−エニトール１８０ｍｇ（３３％）
を含有する。引続く、少ない方の留分は例１にしたがい
製造される化合物９０ｍｇ（２３％）を含有する。

【００５２】例 ３ 乾燥ベンゼン（１１００ｍｌ）中のＤ−ラクタール（４
０ｇ，０．１３０モル）およびジブチルスズオキシド
（６４．６ｇ，０．２５９モル）の混合物を還流温度で
約１７時間加熱する。反応を完了させるために、分子ふ
るい（４Å）を加え、この混合物を、さらに２時間還流
の下に沸騰させる。溶媒を約３分の１の容積にまで濃縮
した時点で、このバッチに、テトラブチルアンモニウム
ヨーダイド（４７．８ｇ，０．１３０モル）および臭化
アリル（３１．４ｇ，０．２５９モル）を加える。４時
間の還流の後には、反応はもはや生じない（ＴＬＣ：酢
酸エチル／メタノール９：１）。溶媒を留去し、残留物
を塩化メチレン中に取り入れる。この有機相を水で数回
抽出し、水性相を濃縮する。黄色残留物（６９ｇ）が得
られる。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィによって精製する（酢酸エチル／メタノール９：
１）。初めに溶出した留分（Ｒ_Ｆ＝０．６７）は式ＩＩ
で示されるジアリル化合物、特に４−Ｏ（３，６−ジ−
Ｏ−アリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−アラ
ビノ−ヘキス−１−エニトール（７ｇ，１２％）を含有
する。〔α〕_Ｄ＝４０．９（ｃ＝１，クロロホルム）。

【００５３】主留分（Ｒ_Ｆ＝０．３１，２８ｇ，６０
％）は、式ＩＩで示される化合物である４−Ｏ（３−Ｏ
−アリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−アラビ
ノ−ヘキス−１−エニトールを含有し、この生成物は、
酢酸エチルから再結晶させることができる。 Ｒ_Ｆ（ＴＬＣ）：０．４５（酢酸エチル／メタノール８
５：１５）。 融点：１４８〜１４９℃；〔α〕_Ｄ＝＋４１．３（ｃ＝
１，クロロホルム）。

【００５４】例 ４ 例３にしたがい製造されたモノアリル誘導体（１２．０
ｇ，３４．４ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン中の
懸濁液に、激しく撹拌しながら、水素化ナトリウム（６
×１．６５ｇ，６９ミリモル）および臭化ベンジル（６
×１０．２ｍｌ，８６ミリモル）を少しずつ加える。こ
の混合物を還流温度で加熱し、触媒量のテトラブチルア
ンモニウムヨーダイドおよび１８−クラウンエーテル−
６を加える。水素を制御して放出させながら、６０℃で
約１９時間の後に、反応は停止する（反応の点検はＴＬ
Ｃによる）。この混合物を室温まで冷却させ、次いで濾
過する。

【００５５】この濾液に砕いた氷を加え、この溶液をジ
エチルエーテルで数回抽出する。有機相を中和し、塩化
ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、次いで蒸発させる。この残留物をシリカゲル上
で精製し（溶出剤：石油エーテル，次いで酢酸エチ
ル）、液状の副生成物を除去し、さらにフラッシュクロ
マトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル ８５：１
５）によって精製する。式ＩＩで示される化合物であ
る、３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ（２，４，６−
トリ−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−アリル−β−Ｄ−ガラク
トピラノシル）−Ｄ−アラビノ−ヘキス−１−エニトー
ル２６ｇ（９５％）が黄色シロップ状物として得られ
る。 Ｒ_Ｆ値（ＴＬＣ）：０．４０（石油エーテル／酢酸エチ
ル ８：２） ；〔α〕_Ｄ＝−１３．８（ｃ＝１，クロ
ロホルム）。

【００５６】例 ５ 例４で製造された化合物（４．０ｇ，５ミリモル）の乾
燥アセトニトリル（６０ｍｌ）中の溶液をアルゴン気体
雰囲気の下に、−３０℃に冷却させる。セリウムアンモ
ニウム硝酸塩（６．８５ｇ，１２．５ミリモル）および
ナトリウムアジド（０．４１ｇ，６．２６ミリモル）を
激しく撹拌しながら加える。−３０℃で約１７時間、次
いで−２０℃でさらに３時間の後に、この懸濁液を濾過
し、残留物をジエチルエーテルと振り混ぜることによっ
て抽出し、この濾液に氷を加えた後に、有機相を塩類溶
液で中性まで数回洗浄する。溶媒を低温で蒸発させた後
に、得られた黄色残留物をシリカゲル上で、石油エーテ
ル／酢酸エチル（８：２）を用いて精製し、次いで溶剤
を留去し、式ＩＩＩで示される化合物の中間的に生成さ
れたアジドニトレートの異性体混合物である淡黄色シロ
ップ状物を得る。

【００５７】この混合物（１７．８ｇ，１９．７ミリモ
ル）をジオキサン２００ｍｌ中に溶解し、次いで水７０
ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（１７．８ｇ）の溶液を加え
る。この混合物を８５℃で激しく撹拌する。７〜８時間
後に、反応は停止する（ＴＬＣにより点検）。この混合
物を氷上に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出する。こ
の有機相を水で中性まで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、次いで蒸発させ、この残留物をフラッシュク
ロマトグラフィによって精製する（石油エーテル／酢酸
エチル３：１）。式ＩＩＩで示される化合物である２−
アジド−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ（３−Ｏ−
アリル−２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピ
ラノース８．６ｇ（５１％）が黄色シロップ状物として
得られる。 Ｒ_Ｆ（ＴＬＣ）：０．１８（石油エーテル／酢酸エチル
３：１）；〔α〕_Ｄ＝＋１０．８（ｃ＝１，クロロホル
ム）。

【００５８】例 ６ 例５で製造された化合物（６．ｇ，７．８ミリモル）の
乾燥ジメチルホルムアミド溶液に、イミダゾール（８０
０ｍｇ，１１．７ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライド（１．５３ｇ，１０．２ミリモ
ル）を加える。この溶液を室温で約１８時間撹拌し、こ
の反応バッチに、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート（２．０６ｇ，７．８ミリ
モル）および新しいイミダゾール（８００ｍｇ，１１．
７ミリモル）を加え、依然として存在する出発物質と反
応させ、この混合物を次いで、さらに１８時間６０℃で
撹拌する。

【００５９】次いで、濃縮し、残留物を塩化メチレンに
より稀釈し、この混合物を冷水で数回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、次いで再度、濃縮する。この粗生成
物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し（石
油エーテル／酢酸エチル ３：１）、次いでフラッシュ
クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル ９：
１）によって、エピマー混合物（グルコ／マンノ）を分
離する。式ＩＶで示される化合物である、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル４−Ｏ−（３−Ｏ−アリル−２，
４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル）−２−アジド−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−２−
デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシドが無色粘性液体と
して得られる（３．５ｇ，４６％）。 Ｒ_Ｆ（ＴＬＣ）：０．２０（石油エーテル／酢酸エチル
９：１）；〔α〕_Ｄ＝−１７．２（ｃ＝１，クロロホ
ルム）。

【００６０】例 ７ 例６で製造された化合物（４．９ ｇ，５．０ミリモ
ル）のエタノール／トルエン／水（３６０ｍｌ，８：
３：１）の溶液に、トリス（トリフェニルホスフィン）
−ロジウム（Ｉ）クロライド（０．６９ｇ，０．７５ミ
リモル）を加え、この混合物を２時間、加熱還流させ
る。この僅かに黄色の溶液を濃縮し、残留物を塩化メチ
レン３００ｍｌで稀釈し、この有機溶液を中性まで洗浄
し、次いで蒸発させる。この残留物をアセトン／水（２
００ｍｌ，１０：１）中に取り、ＨｇＯ（１６２ｍｇ，
０．７５ミリモル）およびＨｇＣｌ_２（６．８ｇ，２
５．０ミリモル）を加える。

【００６１】この混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒
を次いで留去し、残留物を塩化メチレン４００ｍｌ中に
取る。この有機相を水で数回、次いでヨー化カリウム水
溶液で、次いで再び水で中性まで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、次いで蒸発させる。この褐色残留物
をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エ
チル８：２）によって精製する。式ＩＶで示される化合
物であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル２−アジド−
３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−（２，４，６−トリ−Ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−デオキ
シ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４．０ｇ，８６％）が
シロップ状物として得られる。 Ｒ_Ｆ値（ＴＬＣ）：０．５０（石油エーテル／酢酸エチ
ル３：１）；〔α〕_Ｄ＝−１８．６（ｃ＝１，クロロホ
ルム）。

【００６２】例 ８ 乾燥ジエチルエーテル（４４ｍｌ）中の例７で製造さ
れ、注意深く乾燥させた化合物（２．０６，２．２１ミ
リモル）およびα−ガラクトピラノシルトリクロロアセ
トイミデート（３．０２５ｇ，４．４１５ミリモル）
に、−２０℃においてアルゴン不活性気体雰囲気の下
に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
の溶液（０．１Ｍ，ジエチルエーテル１ｍｌで稀釈した
０．５ｍｌ）を滴下して加える。５時間後に、固形の重
炭酸ナトリウムを加え、この混合物を濾過し、次いで蒸
発させる。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ
（石油エーテル／酢酸エチル８：２）により精製する。
式ＶＩで示される化合物である、ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルＯ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジ
ル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→３）−Ｏ−
（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル）−（１→４）−Ｏ−２−アジド−３，６−
ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド（２．４ｇ，７５％）がシロップ状として得られ
る。 Ｒ_Ｆ値（ＴＬＣ）：０．２３（石油エーテル／酢酸エチ
ル６：４）；〔α〕_Ｄ＝＋１７．５（ｃ＝１，クロロホ
ルム）。

【００６３】例 ９ 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の、例８にした
がい製造され、注意深く乾燥された化合物（１．８２
ｇ，１．２５ミリモル）に、−２０℃でアルゴン雰囲気
の下に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（０．
１Ｍ，テトラヒドロフラン５ｍｌにより稀釈したもの
２．５ｍｌ）を滴下して加える。２時間後に、この混合
物を氷上に注ぎ入れ、次いでジエチルエーテルにより充
分に抽出する。この有機相を塩類溶液で洗浄し、次いで
中性まで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
次いで濃縮し、残留物をクロマトグラフィ処理する（石
油エーテル／酢酸エチル７：３）。

【００６４】生成する乾燥した黄色シロップ状物（１．
４ｇ，１．０５ミリモル）を乾燥塩化メチレン（３５ｍ
ｌ）中に取り入れ、次いでアルゴン雰囲気の下に、トリ
クロロアセトニトリル（１．５ｍｌ，１５．８ミリモ
ル）および水素化ナトリウム（１０×２５ｍｇ，１．０
５ミリモル）を加える。この懸濁液を室温で５時間撹拌
し、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラ
フィ（石油エーテル／酢酸エチル８：２）により精製す
る。式ＶＩで示される化合物である、Ｏ−（２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）
−Ｏ−２−アジド−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デ
オキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイ
ミデートが黄色シロップ状物として得られる（１．１
ｇ，７０％）。 Ｒ_Ｆ（ＴＬＣ）：０．４８（石油エーテル／酢酸エチル
７：３）；〔α〕_Ｄ＝＋３０．０（ｃ＝１，クロロホル
ム）。

【００６５】例 １０ 塩化メチレン／ｎ−ヘキサン（３６ｍｌ，１：１）中
の、例９にしたがい製造され、充分に乾燥した化合物
（２．９３ｇ，１．９７ミリモル）および８−エトキシ
−カルボニルオクタノール（８００ｍｇ，４．０ミリモ
ル）の溶液に、−１５℃でアルゴン雰囲気の下に、三フ
ッ化ホウ素／ジエチルエーテルの溶液（０．１Ｍ，塩化
メチレン／ｎ−ヘキサン１：２ ３ｍｌ中の１６．ｍ
ｌ） を加える。約５時間後に、この溶液を重炭酸ナト
リウムの添加により中性にし、濾過し、次いで減圧で蒸
発させ、残留物を前記のとおりにクロマトグラフィに付
する（石油エーテル／ジエチルエーテル６：４）。式Ｉ
で示される化合物である、８−エトキシカルボニルオク
ト−１−イルＯ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→３）−Ｏ
−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラク
トピラノシル）−（１→４）−Ｏ−２−アジド−３，６
−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピ
ラノシドがシロップ状物として得られる（２．６ｇ，８
５％）。

【００６６】例 １１ ジオキサン（２ｍｌ）中の、例１０にしたがい製造され
た化合物（２４６ｍｇ，０．１６ミリモル）とエタノー
ノ中のＨ_３ＢＯ_３２％およびＮｉＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ４％
の溶液５０ｍｌとの混合物に、エタノール中の重炭酸ナ
トリウムの飽和溶液を、出発物質がもはや存在しなくな
るまで滴下して加える（約８時間）。無水酢酸（１．５
ｍｌ）を次いで加え、この混合物を４℃でさらに２日間
撹拌する。この懸濁液を氷水で稀釈し、次いで塩化メチ
レンによって数回抽出する。この抽出液を集め、飽和重
炭酸ナトリウム溶液および水で中性まで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、次いで減圧の下に蒸発させ
る。ＭＰＬＣ（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル６：
４）によって精製した後に、式Ｉで示される化合物であ
る、８−エトキシカルボニルオクト−１−イル−Ｏ−
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−
トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−
（１→４）−Ｏ−２−アセトアミド−３，６−ジ−Ｏ−
ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシドの
シロップ状物２４２ｍｇ（１００％）が得られる。 Ｒ_Ｆ値（ＴＬＣ）：０．２８（石油エーテル／酢酸エチ
ル ６：４）。

【００６７】例 １２ 酢酸エチル／エタノール／水／酢酸（１１ｍｌ，７：
３：１：０．０５）中の、例１１にしたがい製造された
化合物（８３ｍｇ，５４μｍｏｌ）の溶液に、触媒量の
Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を水素により還元する。約１２
時間後に、この反応を終了させ、この混合物を濾過し、
減圧で濃縮し、次いでＭＰＬＣによって精製する（塩化
メチレン／メタノール１：１）。溶剤を留去した後に、
無定形物質として、式Ｉで示される化合物である、８−
エトキシカルボニルオクト−１−イル−Ｏ−α−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル−（１→３）−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル−（１→４）−Ｏ−２−アセトアミド−２−デオ
キシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（３０ｍｇ，７７％）
が得られる。 Ｒ_Ｆ値（ＴＬＣ）：０．１６（酢酸エチル／メタノール
／水 ８：２：１）。

【００６８】例 １３ 乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）中の、例５で製造された
化合物（５００ｍｇ，０．５８ミリモル）の溶液に、ア
ルゴン雰囲気の下に、トリクロロアセトニトリル（０．
５８ｍｌ，５．８ミリモル）および水素化ナトリウム
（６×１３．９ｍｇ，０．５８ミリモル）を加える。室
温で約６時間撹拌した後に、この懸濁液を濾過し、次い
で濃縮し、残留物をＳｉＯ_２上で濾過する（石油エーテ
ル／酢酸エチル６：４）。生成されたエピマー混合物
（グルコ／マンノ）をＭＰＬＣ（石油エーテル／ジエチ
ルエーテル３：２）により精製し、式Ｖで示される化合
物である、Ｏ−〔４−Ｏ−（３−Ｏ−アリル−２，４，
６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−２−アジド−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デ
オキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル〕トリクロロアセト
イミデート２８０ｍｇ（４８％）を得る。 融点：６６〜６７℃；Ｒ_Ｆ値（ＴＬＣ）：０．５１（石
油エーテル／酢酸エチル３：２）；〔α〕_Ｄ＝＋２７．
１（ｃ＝１，クロロホルム）。

【００６９】例 １４ 塩化メチレン中の三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル
（０．１Ｍ）の溶液（ｎ−ヘキサン２ｍｌ中の０．５ｍ
ｌ）を、−２０℃においてアルゴン雰囲気の下に、塩化
メチレン／ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ，１：４）中の８−
エトキシカルボニルオクタノール（９８ｍｇ，０．２０
ミリモル）および例１３で製造された化合物（２００ｍ
ｇ，０．２０ミリモル）の溶液に加える。３時間後に、
この溶液を、固形重炭酸ナトリウムの添加により中性に
し、濾過し、次いで減圧の下に蒸発させる。この残留物
をＳｉＯ_２上における濾過により、次いでＭＰＬＣ（石
油エーテル／酢酸エチル４：１）により精製する。式Ｖ
ＩＩで示される化合物である、８−エトキシカルボニル
オクト−１−イルＯ−２−アジド−３，６−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−４−Ｏ−（３−Ｏ−アリル−２，４，６−トリ
−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−
デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１５ｍｇ，５
５％）が純粋な形で得られる。 Ｒ_Ｆ（ＴＬＣ）：０．３２（石油エーテル／酢酸エチル
４：１）；〔α〕_Ｄ＝−１４．８（ｃ＝１，クロロホ
ルム）。

【００７０】例 １５ 例１４にしたがい製造された化合物（５３５ｍｇ，０．
５１３ミリモル）をトルエン／エタノール／水（３０ｍ
ｌ，３：８：２）中に溶解し、この溶液にトリス（トリ
フェニルホスフィン）−ロジウム（Ｉ）クロライド（７
２ｍｇ，０．０８ミリモル）を加える。還流の下に約３
時間後に、出発物質はもはや存在しない。この混合物を
蒸発させ、残留物を塩化メチレン中に取り入れ、この混
合物を水で洗浄し、次いで再び蒸発させ、この残留物を
アセトン／水（２０ｍｌ，１０：１）中に溶解し、次い
でＨｇＯ（１７ｍｇ，０．０７８ミリモル）およびＨｇ
Ｃｌ_２（７０６ｍｇ，２．６０ミリモル）を加える。室
温で１時間後に、この混合物を濃縮し、残留物を塩化メ
チレンで稀釈し、この有機相を水およびヨー化カリウム
溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮する。

【００７１】この残留物をフラッシュクロマトグラフィ
（石油エーテル／酢酸エチル８：２）により精製し，式
ＶＩＩで示される化合物である、８−エトキシカルボニ
ルオクト−１−イルＯ−２−アジド−３，６−ジ−Ｏ−
ベンジル−４−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル
−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−デオキシ−β−
Ｄ−グルコピラノシド（４５５ｍｇ，８９％）を粘性液
体として得る。 Ｒ_Ｆ（ＴＬＣ）：０．４３（石油エーテル／酢酸エチル
７：３）；〔α〕_Ｄ＝−１７．７（ｃ＝１，クロロホル
ム）。

【００７２】例 １６ 乾燥ジエチルエーテル（３ｍｌ）中のα−ガラクトピラ
ノシルトリクロロアセトイミデート（１１６ｍｇ，０．
１７ミリモル）および例１５にしたがい製造された化合
物（１４１ｍｇ，０．１４１ミリモル）の溶液に、室温
でアルゴン雰囲気の下に、トリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネートの溶液（０．１Ｍ，ジエチルエー
テル１ｍｌで稀釈した０．２ｍｌ）を滴下して加える。
３時間後に、固形の重炭酸ナトリウムを加え、この混合
物を濾過し、次いで濃縮する。この残留物をＭＰＬＣ
（石油エーテル／ジエチルエーテル１：１）により精製
する。

【００７３】式Ｉで示される化合物である、８−エトキ
シカルボニルオクト−１−イルＯ−（２，３，４，６−
テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）
−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル
−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−Ｏ−
（２−アジド−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキ
シ−β−Ｄ−グルコピラノシド）と８−エトキシカルボ
ニルオクト−１−イル−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１
→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−
Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２−ア
ジド−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−
Ｄ−グルコピラノシド）との混合物（１７０ｍｇ，７９
％）が得られる。

【００７４】異性体は、新しいＭＰＬＣによって分離す
ることができる。相当するα−異性体は、６１％の量で
得られ、望ましくない相当するβ−異性体は１７％の量
で得られる。 Ｒ_Ｆ値（ＴＬＣ）α−異性体：０．２１（石油エーテル
／酢酸エチル６：４） Ｒ_Ｆ値（ＴＬＣ）β−異性体：０．２８（石油エーテル
／酢酸エチル６：４）。

【００７５】例 １７ 少量の塩化メチレン（約３ｍｌ）中の、例１３にしたが
い製造されたドナー化合物（２００ｍｇ，０．２０ミリ
モル）および例７にしたがい製造されたアクセプタ−化
合物（１８６ｍｇ，０．２０ミリモル）からなる溶液
を、アルゴン雰囲気の下に−２０℃に冷却させ、次いで
ｎ−ヘキサン（８ｍｌ）を加える。この反応は、トリメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート溶液（０．
１Ｍ，塩化メチレン）を滴加することによって、ｎ−ヘ
キサン中で開始する。約１時間後に、この溶液を、前記
の諸例に記載のとおりに、洗浄し、中性にし、濾過し、
次いで濃縮する。

【００７６】この残留物をシリカゲル上で濾過し、次い
でＭＰＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル８：２）により
さらに精製する。溶剤を蒸発させた後に、シロップ状物
として、式ＶＩＩＩで示される化合物である、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルＯ−（３−Ｏ−アリル−２，
４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル）−（１→４）−Ｏ−（２−アジド−３，６−ジ−
Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−Ｏ
−（２−アジド−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオ
キシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２５５ｍｇ，７２
％）が得られる。 Ｒ_Ｆ（ＴＬＣ）：０．３７（石油エーテル／酢酸エチル
８：２）；〔α〕_Ｄ＝−３３．５（ｃ＝１，クロロホル
ム）。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉで表わされる、α（１−３），
   β（１−４）−配位を有するトリサッカライド化合物
   を、ラクトースから立体選択的に製造する方法であっ
   て、 【化１】 （式中、Ｒは、ＨまたはＲ′ＣＨ_２−であり、 Ｒ′はＨであるか、またはＣ原子１〜３個を有するアル
   キルあるいはフェニルであり、このフェニルは、非置換
   であるか、またはハロゲン、ＯＨ、アルキルあるいはＯ
   −アルキルによって置換されており、 Ｓは、スペーサーであり、そしてＸは、Ｎ_３または−Ｎ
   ＨＣＯＣＨ_３である） （ｉ） ラクトースをＤ−ラクタールに変換し； （ｉｉ） Ｄ−ラクタールを部分的にアルキル化して、
   下記式ＩＩで表わされる新規なラクタール誘導体を生成
   させ： 【化２】 （式中、Ｒは、Ｒ′ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ_２であり、 Ｒ^１は、Ｈ、Ｒ′ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２ま
   たはＲ′−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ′はＨである
   か、あるいはＣ原子１〜３個を有するアルキルまたはフ
   ェニルであり、このフェニルは非置換であるか、あるい
   はハロゲン、ＯＨ、アルキルまたはＯ−アルキルにより
   置換されている） （ｉｉｉ） 式ＩＩにおいて、Ｒが−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ_２であり、そしてＲ^１がＨである化合物をＲ′ＣＨ_２
   −により完全に保護されているモノアリル化合物に変換
   し； （ｉｖ） この化合物をアジドナイトレーションによっ
   て、下記式ＩＩＩで表わされるアジド−ラクトース誘導
   体に立体選択的に変換し： 【化３】 （式中、ＲはＲ′ＣＨ_２−であり、そしてＲ′は前記の
   意味を有する） （ｖ） この式ＩＩＩで示される化合物を下記式ＩＶで
   示されるアジド−ラクトース誘導体に立体選択的に変換
   するか（この場合に、初めに生成しているアリル化合物
   はそのアリル基の分離によって遊離ＯＨを有する化合物
   に変換され、そのシリル基はβ−配位を有する）、ある
   いは下記式Ｖで示される活性アジド−ラクトース誘導体
   に立体選択的に変換し： 【化４】 （式ＩＶおよび式Ｖにおいて、Ｒ^１はＲ′ＣＨ_２−であ
   り、ＲはアリルまたはＨであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アル
   キルまたはフェニルであり、そしてＲ′は前記の意味を
   有し、トリクロロアセトイミデート基（Ｏ−Ｃ（＝Ｎ
   Ｈ）ＣＣｌ_３）は好ましくはα−配位を有する） （ｖｉ） 式ＩＶまたは式Ｖで示されるジサッカライド
   化合物を、これにガラクトピラノシル基を導入し、そし
   てこのグルコピラノシル環のグリコシド基をスペーサー
   基−Ｏ−Ｓにより置換することによって、式Ｉにおい
   て、ＲがＲ′ＣＨ_２であり、ＸがＮ_３であり、そしてＳ
   がスペーサーであり、Ｒ′が前記の意味を有し、そして
   上記のスペーサー基がβ−配位を有する化合物に変換
   し；次いで （ｖｉｉ） 必要に応じて、上記のアジド基を−ＮＨＣ
   ＯＣＨ_３に還元し、そしてまた上記のＯＲ基をＯＨ基に
   還元する；ことを特徴とする式Ｉで表わされるトリサッ
   カライドの製造方法。
2. 【請求項２】 請求項１の製造方法において、工程ｉｉ
   を、ジブチルスズオキシドの存在の下に行なうことを特
   徴とする請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 請求項１の製造方法において、工程ｖｉ
   にしたがい、式ＩＶで示されるジサッカライド化合物を
   α−ガラクトピラノシルトリクロロアセトイミデートと
   立体選択的に反応させて、下記式ＶＩで示されるα（１
   −３），β（１−４）−配位を有する化合物を生成さ
   せ： 【化５】 （式中、ＲはＲ′ＣＨ_２−であり、Ｙはβ−ＯＳｉＲ^２
   _３またはα−ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ_３であり、そして
   Ｒ′およびＲ^２は前記の意味を有する）次いで、初めに
   β−位に存在するＯ−シリル基をα−位に存在するＯＣ
   （＝ＮＨ）ＣＣｌ_３基によって置き換え、このようにし
   て得られた化合物をスペーサー試薬と反応させて、式Ｉ
   で示される化合物を生成させることを特徴とする請求項
   １もしくは２に記載の方法。
4. 【請求項４】 請求項１に記載された工程ｖｉにしたが
   い、式Ｖで示されるジサッカライド化合物をスペーサー
   試薬と反応させて、下記式ＶＩＩで示され化合物を生成
   させ： 【化６】 （式中、Ｒ^１はＲ′ＣＨ_２−であり、Ｒはアリルまたは
   Ｈであり、ＸはＮ_３または−ＮＨＣＯＣＨ_３であり、Ｓ
   はスペーサーであり、そしてＲ′は前記の意味を有す
   る）初めに生成されるアリル化合物の保護を、そのアリ
   ル保護基を分離することによって解除して、遊離ＯＨを
   有する化合物を生成させ、そしてこの化合物をα−ガラ
   クトピラノシルトリクロロアセトイミデートと反応させ
   て、式Ｉで示される化合物を生成させることを特徴とす
   る請求項１または２に記載の方法。
5. 【請求項５】 式 Ｓ−ＯＨ〔式中、Ｓは−（ＣＨ_２）
   _ｎ−ＣＯＯＲ″であり、このＲ″はＣ_１〜Ｃ_４アルキル
   であり、そしてｎは４〜１２の整数である〕で示される
   化合物をスペーサー試薬として使用することを特徴とす
   る、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法
6. 【請求項６】 請求項１に記載の式ＩＩで示される新規
   なラクタール誘導体。
7. 【請求項７】 請求項１または６に記載の式ＩＩで示さ
   れる化合物の製造方法であって、グリカール化合物、好
   ましくはＤ−ラクタールをジブチルスズオキシドおよび
   Ｒ−Ｈａｌ（式中、ＲはアリルまたはＲ′ＣＨ_２−であ
   り、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり、そして
   Ｒ′は前記の意味を有する）と反応させることを特徴と
   する方法。
8. 【請求項８】 請求項３に記載の式ＶＩで示される、α
   （１−３），β（１−４）配位を有する新規なトリサッ
   カライド化合物。
9. 【請求項９】 請求項４に記載の式ＶＩＩにおいて、Ｓ
   が式−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＲ″（式中、Ｒ″は前記の意
   味を有する）で示されるスペーサーである、β（１−
   ４）配位を有する新規なジサッカライド化合物。
10. 【請求項１０】 下記式ＶＩＩＩで示される新規なβ−
    結合オリゴラクトースアミン化合物： 【化７】 （式中、Ｒは、Ｈまたはアリルであり、 Ｒ^１は、ＨまたはＲ′ＣＨ_２−であり、 Ｘは、Ｎ_３または−ＮＨＣＯＣＨ_３であり、 Ｙは、β−ＯＳｉＲ^２ _３またはα−Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ
    Ｃｌ_３であり、 Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはフェニルであり、そ
    してｍは、１〜４の整数であり、そしてＲ′は前記の意
    味を有する）
11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の式ＶＩＩＩで示さ
    れる化合物をラクトースから立体選択的に製造する方法
    であって、請求項１に記載の方法における工程ｉ〜ｖを
    行ない、そして式ＩＶにおいて、ＲがＨである化合物を
    ルイス酸、好ましくはトリメチルシリルトリフルオロメ
    タンスルホネートを用いる手段により式Ｖで示される化
    合物と反応させて、式ＶＩＩＩで示されるテトラサッカ
    ライド（ｍ＝１）を生成させ、必要に応じて、この化合
    物を同様の方法により、式Ｖで示される化合物１種また
    は２種以上と反応させて、相当するオリゴサッカライド
    化合物（ｍ＞１）を生成させることを特徴とする方法。