CN116003488A - β选择性糖基化反应用糖基供体及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN116003488A CN202211048578.5A CN202211048578A CN116003488A CN 116003488 A CN116003488 A CN 116003488A CN 202211048578 A CN202211048578 A CN 202211048578A CN 116003488 A CN116003488 A CN 116003488A
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邓楠
周思爱
敖佳铭
丁飞青
方强林
杨崇广
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Abstract

本发明公开了β选择性糖基化反应用糖基供体及其制备方法和应用。糖基供体的结构通式为

Description

β选择性糖基化反应用糖基供体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机领域，具体涉及一种β选择性糖基化反应用糖基供体及其制备方法和应用。
背景技术
半乳糖是哺乳动物的乳汁中乳糖的组成成分，从蜗牛、蛙卵和牛肺中已发现由D-半乳糖组成的多糖。它常以D-半乳糖苷的形式存在于大脑和神经组织中，所以半乳糖在疾病进展过程中的众多免疫调节事件中起着关键的作用。因此，β-D-半乳糖苷及其衍生物可作为抗原性多糖(或其蛋白缀合物)刺激机体产生保护性抗体，常常被开发成预防性疫苗，可见，β-D-半乳糖苷及其衍生物具有重要的生物功能。
碳水化合物是自然界中含量最丰富、分布最广泛的生物分子，具有复杂多样的生物学功能，绝大多数碳水化合物以糖苷、糖缀合物或多糖的形式存在，其中糖单位通过O-或N-糖苷键与另一个糖单位或糖苷元连接，因此，O-糖苷键的立体选择性构建对于糖苷的合成至关重要。化学糖基化反应的立体化学结果受多种化学和环境因素的影响，包括糖基供体的结构、安装在供体上的保护基团的类型和位置、受体的亲核性、进行反应的溶剂、底物的浓度、反应温度等，并由这些因素的特定组合决定。与苄基醚保护的半乳糖供体进行β选择性糖基化反应仍然具有挑战性，因为存在面向吡喃糖环β面的4位保护基团，从而抑制同一面上的糖基化，以及2位苄基醚官能团的Δ2效应，这使得轴向糖苷配基更倾向于形成糖苷。经典且广泛应用的β-立体选择性化学糖基化策略是在葡萄糖或半乳糖供体2位上引入乙酰基，并利用2位酰基官能团的邻接基团的参与来选择性地产生1,2-反式糖苷。然而，2位吸电子的酰基保护基团降低了糖基供体的反应性并且产生了不期望的原酸酯副产物或酰基迁移产物。
基于目前β-立体选择性化学糖基化策略存在缺陷，亟需一种新的糖基供体来进行β选择性糖基化反应。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种β选择性糖基化反应用糖基供体及其制备方法和应用。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供：
β选择性糖基化反应用糖基供体，其结构通式为
Figure BDA0003821531060000021
式中，
R1、R2：NaphCH﹤，R3：Bn；或
R1、R2：PhCH﹤，R3：Bn；或
R1：Bn，R2、R3：(CH3)2C﹤。
在一些β选择性糖基化反应用糖基供体的实例中，其结构式为
Figure BDA0003821531060000022
(2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯)、
Figure BDA0003821531060000023
Figure BDA0003821531060000024
本发明的第二个方面，提供：
本发明第一个方面所述β选择性糖基化反应用糖基供体在合成β-D-半乳糖苷类化合物中应用。
本发明的第三个方面，提供：
2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0003821531060000031
包括如下步骤：
S1)将化合物s加入吡啶中，后加入乙酸酐搅拌反应至反应完全，分离收集有机层后经洗涤和柱层析分离得到化合物s1；
S2)将化合物s1加入二氯甲烷中，加入对甲苯硫酚和三氟化硼乙醚，升温搅拌反应至完全，分离收集有机层后经洗涤和柱层析分离得到化合物s2；
S3)将化合物s2加入至甲醇中，加入甲醇钠，搅拌反应至完全，淬灭反应后经浓缩、萃取和柱层析分离得到化合物a；
S4)将化合物a加入N,N-二甲基甲酰胺中，并在室温条件下加入2-(二甲氧基甲基)萘以及对甲苯磺酸一水合物后搅拌反应至完全，淬灭反应后经浓缩、萃取和柱层析分离得到化合物b；
S5)冰浴条件下将化合物b溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，再加入氢化钠，搅拌后加入苄溴，搅拌反应至完全，分离收集有机层后经洗涤和柱层析分离得到化合物c；
S6)将化合物c溶解于丙酮和水中，再加入N-溴代琥珀酰亚胺，充分搅拌反应至完全，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应，并分离收集有机层，有机层经萃取、洗涤和柱层析分离后得到化合物d；
S7)将化合物d溶解于二氯甲烷中，再加入三氯乙腈和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，搅拌反应至完全，淬灭反应后经浓缩和柱层析分离得到2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯。
在一些制备方法的实例中，步骤S1)的反应温度不高于4℃；和/或
步骤S2)～S5)的反应温度独立为15～30℃；和/或
步骤S6)、S7)的反应温度独立为不高于4℃。
在一些制备方法的实例中，其制备条件满足如下条件中的至少一种：
步骤S1)中，所述化合物s和乙酸酐的摩尔比为(1.0～2.0):(6.64～13.28)；
步骤S2)中，所述化合物s1、对甲苯硫酚和三氟化硼乙醚的摩尔比为(1.0～2.0):(1.5～3.0):(2.0～4.0)；
步骤S3)中，所述化合物s2和甲醇钠的摩尔比为(1.0～2.0):(0.1～0.2)；
步骤S4)中，所述化合物a、2-(二甲氧基甲基)萘和对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为(1.0～2.0):(3.0～6.0):(0.1～0.2)；
步骤S5)中，所述化合物b、苄溴和氢化钠的摩尔比为(1.0～2.0)：(3.0～6.0):(3.5～7.0)；
步骤S6)中，所述化合物c和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为(1.0～2.0):(3.0～6.0)；
步骤S7)中，所述化合物d、三氯乙腈和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔比为(1.0～2.0)：(10.0～20.0):(0.5～1.0)。
本发明的第四个方面，提供：
一种β-D-半乳糖苷类化合物的合成方法，包括：将糖基供体2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯、糖基受体和催化剂于溶剂中混合均匀，糖苷化反应得到β-D-半乳糖苷类化合物。
在一些合成方法的实例中，所述合成方法满足如下条件中的至少一种：
糖基供体、糖基受体和催化剂的摩尔比为(1.5～2.5)：(1～2)：(0.5～1)；
所述糖基受体选自甾体、吡喃型糖类；
所述溶剂选自乙醚、DCM、甲苯、MeCN、THF中的至少一种；
所述催化剂选自碘化锌；
反应体系中还添加有分子筛。
在一些合成方法的实例中，所述糖基受体选自葡萄糖和/或所述分子筛选自4A分子筛。
在一些合成方法的实例中，反应温度不高于30℃。
本发明的有益效果是：
本发明的一些实例中，β选择性糖基化反应用糖基供体在D-半乳糖上的2-位和3-位羟基上安装邻二苄基以及4,6位上一个萘环，4,6-O-萘叉基使得糖环的β-面位阻较大，利用上述大位阻环状保护基效应，可以控制供体的糖环构象，高选择性控制糖苷化反应的立体选择性，从而实现β-构型的合成。利用2，3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯作为糖基供体，在催化剂存在的条件下，由于4,6-O-萘叉基使得糖环的β-面位阻较大，三氯乙酰亚胺离去，最终使得糖基受体在催化剂的作用下，得到β构型的产物。
本发明一些实例的糖基供体化合物2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯，其2-位和3-位羟基上均含有邻二苄基，这种结构具有大位阻环状保护基效应，可以有效控制供体的糖环构象，使催化剂主要从α-面进攻烯键，得到α-面的桥卤离子中间体，最后受体从桥卤离子的背面进攻，可以实现β-构型的高立体选择性合成。
本发明一些实例的糖基供体，制备反应条件简单易控、操作方便、反应原料廉价易得，各阶段的产物产率均较高，具有很高的灵活性及普适性。
本发明一些实例的β-D-半乳糖苷类化合物合成方法，具有底物适用范围广、操作方便、原料易得，糖苷化反应副反应少，目标产率高等优点，为糖苷化反应的研究提供了一种新的设计思路，特别适用于含有β-D-半乳糖苷键的寡糖、二糖和多糖的制备。
具体实施方式
本发明的第一个方面，提供：
β选择性糖基化反应用糖基供体，其结构通式为
Figure BDA0003821531060000051
式中，
R1、R2：NaphCH﹤，R3：Bn；或
R1、R2：PhCH﹤，R3：Bn；或
R1：Bn，R2、R3：(CH3)2C﹤。
R1、R2：NaphCH﹤指R1和R2共同形成取代基NaphCH﹤。其他取代基是类似的。
在一些β选择性糖基化反应用糖基供体的实例中，其结构式为
Figure BDA0003821531060000052
(2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯)、
Figure BDA0003821531060000053
Figure BDA0003821531060000061
实验数据表明，这三种糖基供体更有利于β选择性糖基化反应，其中，2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯具有最佳的糖苷化反应立体选择性，更利于实现β-构型的合成。
本发明的第二个方面，提供：
本发明第一个方面所述β选择性糖基化反应用糖基供体在合成β-D-半乳糖苷类化合物中应用。
本发明的第三个方面，提供：
2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0003821531060000062
包括如下步骤：
S1)将化合物s加入吡啶中，后加入乙酸酐搅拌反应至反应完全，分离收集有机层后经洗涤和柱层析分离得到化合物s1；
S2)将化合物s1加入二氯甲烷中，加入对甲苯硫酚和三氟化硼乙醚，升温搅拌反应至完全，分离收集有机层后经洗涤和柱层析分离得到化合物s2；
S3)将化合物s2加入至甲醇中，加入甲醇钠，搅拌反应至完全，淬灭反应后经浓缩、萃取和柱层析分离得到化合物a；
S4)将化合物a加入N,N-二甲基甲酰胺中，并在室温条件下加入2-(二甲氧基甲基)萘以及对甲苯磺酸一水合物后搅拌反应至完全，淬灭反应后经浓缩、萃取和柱层析分离得到化合物b；
S5)冰浴条件下将化合物b溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，再加入氢化钠，搅拌后加入苄溴，搅拌反应至完全，分离收集有机层后经洗涤和柱层析分离得到化合物c；
S6)将化合物c溶解于丙酮和水中，再加入N-溴代琥珀酰亚胺，充分搅拌反应至完全，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应，并分离收集有机层，有机层经萃取、洗涤和柱层析分离后得到化合物d；
S7)将化合物d溶解于二氯甲烷中，再加入三氯乙腈和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，搅拌反应至完全，淬灭反应后经浓缩和柱层析分离得到2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯。
为了减少副产物的产生，同时保证具有足够的反应速度，在一些制备方法的实例中，步骤S1)的反应温度不高于4℃；和/或
步骤S2)～S5)的反应温度独立为15～30℃；和/或
步骤S6)、S7)的反应温度独立为不高于4℃。
为了获得更佳的产率等，在一些制备方法的实例中，其制备条件满足如下条件中的至少一种：
步骤S1)中，所述化合物s和乙酸酐的摩尔比为(1.0～2.0):(6.64～13.28)；
步骤S2)中，所述化合物s1、对甲苯硫酚和三氟化硼乙醚的摩尔比为(1.0～2.0):(1.5～3.0):(2.0～4.0)；
步骤S3)中，所述化合物s2和甲醇钠的摩尔比为(1.0～2.0):(0.1～0.2)；
步骤S4)中，所述化合物a、2-(二甲氧基甲基)萘和对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为(1.0～2.0):(3.0～6.0):(0.1～0.2)；
步骤S5)中，所述化合物b、苄溴和氢化钠的摩尔比为(1.0～2.0)：(3.0～6.0):(3.5～7.0)；
步骤S6)中，所述化合物c和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为(1.0～2.0):(3.0～6.0)；
步骤S7)中，所述化合物d、三氯乙腈和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔比为(1.0～2.0)：(10.0～20.0):(0.5～1.0)。
本发明的第四个方面，提供：
一种β-D-半乳糖苷类化合物的合成方法，包括：将糖基供体2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯、糖基受体和催化剂于溶剂中混合均匀，糖苷化反应得到β-D-半乳糖苷类化合物。
在一些合成方法的实例中，所述合成方法满足如下条件中的至少一种：
糖基供体、糖基受体和催化剂的摩尔比为(1.5～2.5)：(1～2)：(0.5～1)；
所述糖基受体选自甾体、吡喃型糖类；
所述溶剂选自乙醚、DCM、甲苯、MeCN、THF中的至少一种；
所述催化剂选自碘化锌；
反应体系中还添加有分子筛。
分子筛保证反应体系绝对的无水条件，利于反应的进行。
在一些合成方法的实例中，所述糖基受体选自葡萄糖和/或所述分子筛选自4A分子筛。
温度越高，糖苷化反应的立体选择性越差。为了减少立体异构杂质的量，在一些合成方法的实例中，反应温度不高于30℃。
如本文所用之术语：
“由……制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
在这些实施例中，除非另有指明，所述的份和百分比均按质量计。
“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位，1份可表示任意的单位质量，如可以表示为1g，也可表示2.689g等。假如我们说A组分的质量份为a份，B组分的质量份为b份，则表示A组分的质量和B组分的质量之比a：b。或者，表示A组分的质量为aK，B组分的质量为bK(K为任意数，表示倍数因子)。不可误解的是，与质量份数不同的是，所有组分的质量份之和并不受限于100份之限制。
“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生，例如，A和/或B包括(A和B)和(A或B)。
需要说明的是，本发明中的合成路线为关键创新，其次才是各步骤反应物之配比，因此，各步骤反应物之配比并不构成影响合成产物的因素。
下面将结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明中的缩写具有本领域通常的定义。如DCM指二氯甲烷、MeCN指乙腈、THF指四氢呋喃。Bn基指苄基、Naph指萘基。
实施例1：
糖基供体2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003821531060000091
包括以下步骤：
(1)在冰浴条件下称取化合物s(1.23g,6.82mmol)中加入吡啶(7mL)，后加入乙酸酐(4.3mL,45.3mmol)，搅拌反应后反应过夜，通过薄层层析法判断(正己烷：乙酸乙酯＝2：1)反应完全后，经减压蒸馏(-0.09MPa,45℃)除去大部分吡啶后，将反应混合物溶解于乙酸乙酯中，并分别用1mol/mL HCl溶液洗3次、饱和硫酸铜溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，洗好后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏(-0.09MPa,45℃)除去多余的溶剂，得到粗品，最后经硅胶柱层析法分离(正己烷：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物s1(2.63g,6.75mmol)，产率为99％。
(2)称取化合物s1(2.63g,6.75mmol)中加入二氯甲烷(25mL)，在冰浴条件下加入对甲苯硫酚(1.26g,10.125mmol)和三氟化硼乙醚(1.7mL,13.5mmol)，搅拌逐渐升至室温后反应过夜，通过薄层层析法判断(正己烷：乙酸乙酯＝2：1)反应完全后，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，将反应混合物分别用二氯甲烷洗3次、饱和食盐水洗1次，洗好后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏(-0.09MPa,45℃)除去多余的溶剂，得到粗品，最后经硅胶柱层析法分离(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物s2(1.72g,3.78mmol)，产率为56％。
(3)室温条件下称取s2(1.72g,3.78mmol)加入至甲醇(5mL)中，后加入甲醇钠(0.02g,0.378mmol)，搅拌反应过夜，通过薄层层析法判断反应完全(正己烷：乙酸乙酯＝1：1)，加入离子交换树脂将反应体系PH调节至中性，减压蒸馏(-0.09MPa,45℃)除去多余的溶剂，得到粗品，最后经硅胶柱层析法分离(正己烷：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物a(0.875g,3.06mmol)，产率为81％。
(4)称取a(0.875g,3.06mmol)加入至N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，并在室温条件下加入2-(二甲氧基甲基)萘(1.86g,9.18mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.058g,0.306mmol)，然后在室温下搅拌过夜，通过薄层层析法判断反应完全(正己烷：乙酸乙酯＝1：1)，经减压蒸馏(-0.09MPa,45℃)除去大部分N,N-二甲基甲酰胺后，再向体系中加入乙酸乙酯稀释，并分别用饱和碳酸氢钠洗1次，饱和食盐水洗1次，洗后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏(-0.09MPa,45℃)除去多余的溶剂，得到粗品，最后经硅胶柱层析法分离(正己烷：乙酸乙酯＝2：1)得到化合物b(1.27g,3.0mmol)，产率为98％。
(5)在冰浴条件下，在化合物b(1.27g,3.0mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，60％的氢化钠(420mg,10.5mmol)，5分钟后逐滴加入苄溴(1.07mL,9.0mmol)，搅拌逐渐升至室温后反应2h，通过薄层层析法判断(正己烷：乙酸乙酯＝4：1)反应完全后，在冰浴条件下逐滴加入冰水淬灭反应，将反应混合物溶解于乙酸乙酯中，并分别用水洗3次、饱和食盐水洗1次，洗好后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏(-0.09MPa,45℃)除去多余的溶剂，得到粗品，最后经硅胶柱层析法分离(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物e(1.59g,2.65mmol)，产率为88％。
(6)在冰浴条下,将化合物e(1.59g,2.65mmol)溶解在丙酮：水(20：1)的混合液(25mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.4g,7.95mmol)，相同温度下反应20min，通过薄层层析法判断(正己烷：乙酸乙酯＝2：1)反应完全后，加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，减压蒸馏(-0.09MPa,45℃)除去丙酮，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，对所得有机层用饱和食盐水洗，洗好后用无水硫酸钠干燥，得到粗品，最后经硅胶柱层析法分离(正己烷：乙酸乙酯＝2：1)得到化合物d(1.11g,2.25mmol)，产率为85％。
(7)在冰浴条件下,将化合物d(1.11g,2.25mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(30mL)中，并加入三氯乙腈(2.25mL,22.5mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(169μL,1.13mmol)，相同温度下搅拌反应3h，通过薄层层析法判断(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)反应完全后，用三乙胺淬灭反应，经低温减压浓缩(-0.09MPa,10℃)和快速硅胶柱层析法分离(正己烷：乙酸乙酯＝8：1)后得到产物e:2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯(1.23g,1.9mmol)，产率为85％。
产物的图谱信息为：1H NMR(C6D6,400MHz):8.50(s,1H,NH),8.20(s,1H,ArH),7.88–7.02(m,16H,ArH),6.88(d,1H,J＝3.40Hz,C1Gal-H),5.45(s,1H,ArCH),4.68(s,2H,OCH2Ph),4.40(s,2H,OCH2Ph),4.33(dd,1H,J＝3.36,10.00Hz,C2Gal-H),4.16–4.10(m,2H,C3Gal-H,and C6Gal-H),3.98(d,1H,J＝3.36Hz,C4Gal-H),3.61(d,1H,J＝1.76Hz,C5Gal-H),3.47(dd,1H,J＝1.80,12.48Hz,C6Gal-H)；13C{1H}NMR(C6D6,400MHz):δ160.93,138.84,138.73,135.94,133.84,133.20,128.40,128.26,128.24,128.22,128.19,128.10,128.08,128.06,127.93,127.85,127.82,127.79,127.77,127.69,127.58,127.45,127.27,127.24,127.22,126.15,125.98,125.81,124.23,100.84(ArCH),95.97(C1Gal),75.48,75.31,74.28,72.94,71.90,68.66,65.50；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+ calcd forC33H30Cl3NO6Na,664.1036；found,664.1045.。
通过糖苷化反应立体选择性合成β-D-半乳糖苷键
将制备得到的糖基供体2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯(48mg,0.075mmmol)、糖基受体2,3,4-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷(23mg,0.05mmol)混合于圆底烧瓶(25mL)中，加入无水甲苯(3mL)共蒸发，之后加入新鲜活化的4A分子筛(0.5g)一起溶解在干燥的乙醚(5mL)中，室温下悬浮液搅拌30分钟，然后将反应液温度降至-10℃并加入催化剂碘化锌(8mg,0.025mmol)，将所得的反应混合物置于-10℃下搅拌反应48小时后，加三乙胺淬灭反应。通过硅藻土过滤并真空浓缩后用薄层层析硅胶板(丙酮：甲苯＝1：12)进行纯化，得到高立体选择性的β构型的糖苷化产物2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基-2,3,4-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷(43mg，92％)。
产物的图谱信息如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.16(s,1H,ArH),7.87–7.00(m,31H,ArH),5.52(d,1H,J＝11.00Hz,OCH2Ph),5.42(s,1H,ArCH),4.97(d,1H,J＝10.96Hz,OCH2Ph),4.78–4.69(m,3H,OCH2Ph),4.74(d,1H,J＝7.84Hz,C1Gal-H),4.66(d,1H,J＝2.92Hz,C1Glc-H),4.63–4.55(m,3H,OCH2Ph),4.46(d,1H,J＝12.08Hz,OCH2Ph),4.42(d,1H,J＝12.12Hz,OCH2Ph),4.36–4.28(m,2H,C4Glc-H,and C3Glc-H),4.22(dd,1H,J＝3.52,11.08Hz,C6Glc-H),4.13–4.05(m,2H,C6Gal-H,and C2Gal-H),3.96–3.93(m,1H,C5Glc-H),3.72–3.69(m,2H,C6Glc-H,and C4Gal-H),3.61(dd,1H,J＝3.64,9.12Hz,C2Glc-H),3.41–3.36(m,2H,C6Gal-H,andC3Gal-H),3.15(s,3H,OMe),2.65(s,1H,C5Gal-H)；13C NMR(CDCl3,400MHz):δ140.12,139.33,139.12,138.95,136.10,133.81,133.18,126.00,125.84,125.82,124.38,103.36,101.07(C1Gal),98.48(ArCH),80.41(C1Glc),80.34,80.28,79.22,78.28,75.66,75.36,73.43,73.11,71.23,70.94,68.75,68.67,66.47,54.75,29.84；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+ calcd for C59H60O11Na,967.4033；found,967.4407.。
实施例2
在实施例1的条件下评估反应适用范围，分别进行1,2反式选择性糖基化。与一些简单的醇受体如正丁醇(2b)、正己醇(2c)、环戊醇(2d)和环己醇(2e)进行糖基化反应，进展顺利，得到的相应β-半乳糖苷(3b-3e)且几乎都具有良好的立体选择性以及优良的产率。随后，将天然来源的类固醇(2f-2g)以及天然甾体(2h-2i)作为受体来进行试验。在大多数情况下，使用上述条件生成的β-半乳糖苷化产物(3f-3i)具有中等到良好的产率，并具有优异的立体选择性。之后采用糖基底物2j(GalO-6)、2k(GlcO-4)、2l(GlcO-2)或者双糖受体2m(GalO-4-β-(1→4)-Glc)、和2n(GalO-3-β-(1→4)-Glc)都能形成对应二糖(3j-3l)以及三糖(3m-3n)的β-糖苷键。值得注意的是，尽管没有酸清除剂，但TIPS(三异丙基硅烷)、异丙基和乙酰这些酸依赖型基团在上述实验条件下都有很好的耐受性。
Figure BDA0003821531060000131
注：除非另有说明，否则使用供体1a(1.5当量)、受体2(1.0当量)、催化剂(0.5当量)和4A分子筛(100mg/mL)。显示了相应糖苷的异构混合物的组合产率。立体选择性由粗混合物的1H NMR光谱获得的积分比确定。
实施例3：
为了探索优秀的立体选择性β-半乳糖化的糖基供体，我们进行了一组模型实验，反应式如下：
Figure BDA0003821531060000141
Figure BDA0003821531060000142
活性较低的N-苯基三氟乙酸酯供体与受体1d的糖基化在ZnI2的激活下并没有提供产物(序号3)。这一现象可以解释为锌阳离子不能与N-苯基三氟乙酸酯基团和半乳糖醛酸的O-2协调形成锌螯合络合物。采用配备4,6-O-苄基缩醛1b的供体，在ZnI2的激活下提供β-半乳糖作为主要产物(序号1，α/β＝1:2)，表明了构象限制保护的必要性，以椅-椅式几乎垂直地将半乳糖O-6固定在吡喃糖环的β-面上，以及β-选择性糖基化中存在4,6-O-萘基的必要性。糖基受体2a的过苄化供体1c的糖基化主要产物为α-半乳糖(序号2，α/β＝2:1)，这表明当半乳糖O-6的构象限制保护被去除时，过苄化供体1c的糖基化与ZnI2指示的糖基化是相同的，有利于1,2-顺式糖苷的形成。在DCM中，NIS和TMSOTf激活具有相同4,6-O-萘缩醛基团的硫糖苷供体1e的糖基化并提供了1:1的α-和β-3a混合物(序号4)，这表明ZnI2在β-选择性糖基化中发挥着重要作用。受体2a与供体1f的糖基化使β-半乳糖苷3af的异头选择性不理想(序号5，α/β＝1:4)。这一结果也表明，与1c相比，紧密固定的O-4也是有效的。经过以上供体模型实验对比最终确定了所需的糖基供体。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征，但是不同实施例的特征的组合意味着处于本发明的范围之内并且形成不同的实施例。例如，在上面的权利要求书中，所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本发明的总体背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。
以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换，都在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.β选择性糖基化反应用糖基供体，其结构通式为
Figure FDA0003821531050000011
式中，
R1、R2：NaphCH﹤，R3：Bn；或
R1、R2：PhCH﹤，R3：Bn；或
R1：Bn，R2、R3：(CH3)2C﹤。
2.根据权利要求1所述的β选择性糖基化反应用糖基供体，其特征在于，其结构式为
Figure FDA0003821531050000012
3.权利要求1所述β选择性糖基化反应用糖基供体在合成β-D-半乳糖苷类化合物中应用。
4.权利要求2所述β选择性糖基化反应用糖基供体的制备方法，其合成路线如下：
Figure FDA0003821531050000013
包括如下步骤：
S1)将化合物s加入吡啶中，后加入乙酸酐搅拌反应至反应完全，分离收集有机层后经洗涤和柱层析分离得到化合物s1；
S2)将化合物s1加入二氯甲烷中，加入对甲苯硫酚和三氟化硼乙醚，升温搅拌反应至完全，分离收集有机层后经洗涤和柱层析分离得到化合物s2；
S3)将化合物s2加入至甲醇中，加入甲醇钠，搅拌反应至完全，淬灭反应后经浓缩、萃取和柱层析分离得到化合物a；
S4)将化合物a加入N,N-二甲基甲酰胺中，并在室温条件下加入2-(二甲氧基甲基)萘以及对甲苯磺酸一水合物后搅拌反应至完全，淬灭反应后经浓缩、萃取和柱层析分离得到化合物b；
S5)冰浴条件下将化合物b溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，再加入氢化钠，搅拌后加入苄溴，搅拌反应至完全，分离收集有机层后经洗涤和柱层析分离得到化合物c；
S6)将化合物c溶解于丙酮和水中，再加入N-溴代琥珀酰亚胺，充分搅拌反应至完全，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应，并分离收集有机层，有机层经萃取、洗涤和柱层析分离后得到化合物d；
S7)将化合物d溶解于二氯甲烷中，再加入三氯乙腈和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，搅拌反应至完全，淬灭反应后经浓缩和柱层析分离得到2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1)的反应温度不高于4℃；和/或
步骤S2)～S5)的反应温度独立为15～30℃；和/或
步骤S6)、S7)的反应温度独立为不高于4℃。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，其制备条件满足如下条件中的至少一种：
步骤S1)中，所述化合物s和乙酸酐的摩尔比为(1.0～2.0):(6.64～13.28)；
步骤S2)中，所述化合物s1、对甲苯硫酚和三氟化硼乙醚的摩尔比为(1.0～2.0):(1.5～3.0):(2.0～4.0)；
步骤S3)中，所述化合物s2和甲醇钠的摩尔比为(1.0～2.0):(0.1～0.2)；
步骤S4)中，所述化合物a、2-(二甲氧基甲基)萘和对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为(1.0～2.0):(3.0～6.0):(0.1～0.2)；
步骤S5)中，所述化合物b、苄溴和氢化钠的摩尔比为(1.0～2.0)：(3.0～6.0):(3.5～7.0)；
步骤S6)中，所述化合物c和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为(1.0～2.0):(3.0～6.0)；
步骤S7)中，所述化合物d、三氯乙腈和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔比为(1.0～2.0)：(10.0～20.0):(0.5～1.0)。
7.一种β-D-半乳糖苷类化合物的合成方法，包括：将糖基供体、糖基受体和催化剂于溶剂中混合均匀，糖苷化反应得到β-D-半乳糖苷类化合物，其中，所述糖基供体为2,3-O-二苄基-4,6-O-萘叉基-D-吡喃半乳糖基三氯乙酰亚胺酯。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法满足如下条件中的至少一种：
糖基供体、糖基受体和催化剂的摩尔比为(1.5～2.5)：(1～2)：(0.5～1)；
所述糖基受体选自甾体、吡喃型糖类；
所述溶剂选自乙醚、DCM、甲苯、MeCN、THF中的至少一种；
所述催化剂选自碘化锌；
反应体系中还添加有分子筛。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述糖基受体选自葡萄糖；和/或
所述分子筛选自4A分子筛。
10.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，反应温度不高于30℃。
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