CN107880082A - 一种6”‑o‑功能基‑krn7000的制备方法 - Google Patents

一种6”‑o‑功能基‑krn7000的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属化合物制备技术领域，涉及系列6”‑O‑功能基修饰的海洋鞘糖脂KRNT000的制备方法。本发明公开了一种6”‑O‑功能基‑KRNT000的制备方法，该方法的核心是使用2‑萘甲基醚[2‑naphthylmethyl(Nap)ether]作为制备过程中的羟基保护基，2‑萘甲基醚可以通过氧化、酸解的方法脱除，从而可兼容分子中的不饱和基团以及易使重金属中毒的基团。本发明的制备方法新颖、可靠、高效；且与已有策略相比，适应的底物范围更加广泛。

Description

一种6”-O-功能基-KRN7000的制备方法
技术领域
本发明属化合物制备技术领域，涉及系列6”-O-功能基修饰的海洋鞘糖脂KRN7000的制备方法。
背景技术
现有技术公开了KRN7000是1994年从日本附近海域的海绵组织中分离得到的α-糖苷键半乳糖神经酰胺(α-GalCer)，其高效的免疫调节活性使其具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗结核、抗病毒、抗真菌、消炎以及治疗自身免疫性疾病等。研究显示，作为免疫调节剂，其免疫作用主要通过活化自然杀伤T细胞(NKT)，促进细胞因子IFN-γ和IL-4的释放，由于IFN-γ抑制TH2活性，IL-4抑制TH1活性，因此TH1和TH2生物学效应的相互抑制限制了KRN7000在临床治疗上的应用。因此，对KRN7000的结构进行修饰，以期得到免疫作用更好的药物是近年来研究的热点(陈华，李小六等，《有机化学》2015，35，997-1008)。然而，后续的一些临床实验表明KRN7000及其一些前期证明有潜力的结构优化物作为免疫制剂单独使用大多效果欠佳，使得该类化合物目前只能作为免疫辅剂使用(Vasan，S.；et.al.Clin.Immun.2011，140，142)。近期有研究显示，将KRN7000通过共价键连接抗原或疫苗以制备“自身辅助疫苗”(self-adjuvanting vaccine)，显示出巨大的应用前景(Painter，G.F.；Hermans，I.F.；et.al.Nat.Chem.Biol.2014，10，943-949；Org.Lett.2015，17，5954-5957；De Libero，G.；et.al.Nat.Chem.Biol.2014，10，950-956)。
从结构上看，KRN7000由糖环、鞘氨醇链和脂肪链三部分组成；
CD1d/KRN7000/TCR复合物晶体显示，KRN7000的两个长脂链可以分别进入抗原提呈细胞的CD1d蛋白N端的两个非极性口袋，而糖基则与T细胞受体(TCR)结合，其中半乳糖的2-OH、3-OH、4-OH均通过氢键与CD1d或者TCR相互作用，而6-OH指向溶剂区，提示对6-OH进行结构修饰对整个分子的活性影响最小。该结论已经被若干工作验证。基于此，目前报道的含有KRN7000的“自身辅助疫苗”均通过对KRN7000的6”-OH进行功能化后，再与抗原或者疫苗相连。
目前报道的KRN7000的6”-OH的功能基团主要有4种：氨基(或烷基氨基)(DeLibero，G.；et.al.Nat.Chem.Biol.2014，10，950)，羧基(Van Calenbergh，S.；et.al.Org.Biomol.Chem.2011，9，8413)，巯基(Painter，G.F.；Hermans，I.F.；et.al.Org.Lett.2015，17，5954)，叠氮基(Yu，A.L.；Luo，S-Y.；et.al.RSCAdv.，2014，4，47341)，其中氨基(或烷基氨基)可以与抗原/疫苗中羧基通过酰胺键连接；羧基可以与抗原/疫苗中氨基通过酰胺键连接；叠氮基可与抗原/疫苗中的炔基通过点击反应连接；不难推测，如果在KRN7000的6”-OH上引入炔基功能基，则也可以和抗原/疫苗中的叠氮基通过点击反应连接；然而，目前制备6”-O-功能化KRN7000的方法均存在有缺陷，且未见有6”-O-炔基KRN7000的制备方法的报道，其原因在于，在制备这些KRN7000衍生物时，由于糖化学中合适保护基的缺乏，目前的方法均使用了苄基作为保护基，以便利用其非邻基参与作用来立体选择性的生成1，2-顺式糖苷键，然而，苄基脱除需要使用金属催化的氢化反应，此反应不兼容不饱和功能基(如叠氮基、炔基)以及易使重金属中毒的基团(如巯基)。虽然见有一些改进的制备策略，但实践显示这些策略不具有通用性，即只能合成某个特定的6”-O-功能化KRN7000，或者涉及反复的保护基操作，致使制备效率较低。
基于现有技术的现状，本申请的发明发明人拟提供一种制备6”-O-功能化KRN7000的通用方法，利用该方法可以方便快捷地通过一条通用策略快速制备系列6”-O-功能化KRN7000，其中包括上述的6”-O-氨基，6”-O-羧基，6”-O-巯基，6”-O-叠氮基以及6”-O-炔基-KRN7000。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的不足，提供一类6”-O-功能化KRN 7000化合物以及制备方法。制备所得的化合物可以作为免疫调节剂、免疫辅剂用于抗肿瘤、抗结核、抗病毒、抗真菌、消炎以及治疗自身免疫性疾病的治疗等；同时，该类化合物可以作为功能化的片段方便地与抗原、探针、疫苗等通过共价键相连，用于科学研究以及疾病的治疗，具有巨大的应用潜力。
本发明技术方案的核心是使用2-萘甲基醚[2-naphthylmethyl(Nap)ether]代替苄基作为羟基保护基。2-萘甲基醚具有与苄基类似的化学性质，然而其脱除条件更加灵活。例如，除了金属催化的氢化反应，2-萘甲基醚可以通过氧化、酸解的方法脱除，从而兼容不饱和功能基以及易使重金属中毒的基团。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明涉及的6”-O-功能化KRN7000类化合物，其分子结构式为：
R1＝N3，SH，SAc，COOH，O-CmHn-CCH，O-CmHn-N3，O-CmHn-NH2
R2＝CmHn
R3＝CmHn
m＝0-25，n＝2m，2m+2
其中：R1为N3，SH，SAc，COOH，O-CmHn-C≡CH，O-CmHn-N3，O-CmHn-NH2中的一种时：R2和R3为不同长度和饱和度的烃链(CmHn，m＝0-25，n＝2m或2m+2)，m和n限定了上述烃链的长度及饱和度，但是同一分子不同取代基(R1/R2/R3)中的m可以不同时取同一数值。
进一步，本发明提供一种6”-O-功能化KRN7000类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备全保护的半乳糖糖基化给体；
(2)制备部分保护的2-叠氮鞘氨醇糖基化受体；
(3)步骤(1)制备的半乳糖糖基化给体与步骤(2)制备的部分保护的2-鞘氨醇糖基化受体进行糖基化反应，得到全保护的糖脂；
(4)将步骤(3)制备的全保护糖脂中2-叠氮基还原，与脂肪酸缩合，得到相应的酰胺化合物，然后选择性的将半乳糖部分的4，6-二-O-萘亚甲基缩醛选择性开环以裸露其6-羟基；或，另一种策略是先将半乳糖部分的4，6-二-O-萘亚甲基缩醛选择性开环裸露其6-羟基，然后还原脂链中2-叠氮基，再与脂肪酸缩合；通过上述两种策略均可以制得6”-OH裸露的半乳糖基化神经酰胺；
(5)将步骤(4)中制得的6”-OH裸露的半乳糖基化神经酰胺通过不同的功能化策略引入R1，其中R1＝N3，SH，SAc，COOH，O-CmHn-C≡CH，O-CmHn-N3；
(6)脱除所有羟基上的保护基团，即可制备系列6”-O-功能化KRN7000类化合物。
所述步骤(1)中，半乳糖糖基给体的结构如下：
其中，当R4＝R5＝2-萘甲基醚，R6＝R7＝2-萘亚甲基(缩醛)时：R8＝硫乙基(SEt)、硫异丙基[SCH(CH3)2]、硫苯基(SPh)、硫甲苯基(STol)、三氯乙酰亚胺酯[OC(＝NH)CCl3]、三氟乙酰亚胺酯[OC(＝NPh)CF3]。
所述步骤(2)中，部分保护的2-叠氮鞘氨醇糖基化受体结构如下：
R3＝CmHn，m＝0-20，n＝2m，2m+2
其中，其两个仲羟基使用Nap保护，R3为不同长度和饱和度的烃链(CmHn，m＝0-25，n＝2m或2m+2)。
所述步骤(3)中，糖苷化是指：将糖基给体和糖基受体溶于无水溶剂中，惰性气体保护下，在-40摄氏度至室温下加入催化剂(0.1-1.5摩尔当量)、活化剂(0.5-3摩尔当量)，反应15分钟至24小时，经后处理和纯化后制得产物；所述无水溶剂是指无水二氯甲烷、无水乙醚、无水四氢呋喃、无水1，4-二氧六环、无水甲苯及上述的混合溶液，当给体为三氯亚胺酯和三氟乙酰亚胺酯时，所述催化剂为：三氟甲磺酸(TfOH)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，三氟化硼乙醚溶液；当给体为硫苷时，所述活化剂为N-碘代丁二酰亚胺(NIS)等，催化剂为三氟甲磺酸(TfOH)、三氟甲磺酸银(AgOTf)等。
所述步骤(4)中，全保护糖脂中2-叠氮基的还原是指：将全保护糖脂溶于四氢呋喃与吡啶的混合溶剂中，加入三烷基膦(1-10摩尔当量)，在室温至80摄氏度下反应1-24小时，反应液浓缩后不经纯化或者硅胶柱层析后与脂肪酸进行缩合；。所述三烷基膦为三甲基膦、三丁基膦、三苯基膦。
所述步骤(4)中，叠氮还原的糖脂与脂肪酸缩合是指：将叠氮还原的糖脂溶于溶剂(二氯甲烷或者四氢呋喃)后，加入脂肪酸(1-10摩尔当量)，缩合试剂(1-10摩尔当量)、催化剂(0.1-5摩尔当量)和碱(1-10摩尔当量)，室温至50摄氏度反应1-48小时，反应完毕后经纯化制得缩合后产物；所述缩合试剂是指1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N’，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)等；催化剂指4-二甲氨基吡啶(DMAP)，碱指三乙胺、二异丙基乙基胺。
所述步骤(4)中，用于与糖脂缩合的脂肪酸为不同长度和饱和度的烃链(R2＝CmHn，m＝0-25，n＝2m或2m+2)。
所述步骤(4)中，半乳糖部分4，6-二-O-萘亚甲基缩醛选择性开环裸露6-羟基是指：反应物在四氢呋喃或者二氯甲烷中，与三氟甲磺酸铜及硼烷反应1-12小时后，经纯化制得产物；本发明的另一优选例中，反应物溶于乙醚和二氯甲烷的混合溶剂，加入四氢铝锂(1-20摩尔当量)、氯化铝(1-10摩尔当量)，在室温至50摄氏度反应0.5-12小时，经后处理和纯化后制得产物。
所述步骤(5)中，不同的功能化策略是指：
(a)将反应物6”-OH半乳糖神经酰胺溶于溶剂，加入甲苯磺酰氯(1-50摩尔当量)和碱(吡啶、三乙胺)反应，制备6”-O-甲苯磺酰基半乳糖神经酰胺；
(b)上述制备的6”-O-甲苯磺酰基半乳糖神经酰胺在溶剂中与硫代乙酸钾(KSAc，1-100摩尔当量)在室温至120摄氏度下反应1-72小时，制得6”-SAc-半乳糖神经酰胺；
(c)上述制备的6”-O-甲苯磺酰基半乳糖神经酰胺在溶剂中与叠氮化钠(NaN3，1-100摩尔当量)在室温至120摄氏度下反应1-72小时，制得6”-N3-半乳糖神经酰胺；
(c)在另一优选例中，6”-N3-半乳糖神经酰胺可以通过6”-OH半乳糖神经酰胺的光延反应来制备，即反应物溶于四氢呋喃，加入三烷基基膦(1-20摩尔当量)、偶氮二甲酸酯(1-20摩尔当量)、叠氮试剂(1-60摩尔当量)，于-20至80摄氏度反应1-24小时，经后处理和纯化后制得产物；所述三烷基基膦为三甲基膦、三丁基膦、三苯基膦；所述偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯；所述叠氮试剂为叠氮酸(HN3)、叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide，DPPA)；
(d)6”-OH半乳糖神经酰胺溶于二氯甲烷和水的混合溶剂中，加入四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和[双(乙酰氧基)碘]苯(BAIB)，反应2-24小时，经后处理和纯化后，制得6”-COOH-半乳糖神经酰胺；
(e)6”-OH半乳糖神经酰胺溶于N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中，加入R9-X(1-50摩尔当量)和氢化钠(1-10摩尔当量)，反应1-48小时，经后处理和纯化后，制得6”-R9-半乳糖神经酰胺。此处所述R9＝O-CmHn-C≡CH，O-CmHn-N3；X＝Cl，Br，I。
所述步骤(6)中，脱除保护基是指通过特定策略脱除全部2-萘甲基醚保护基，制得6’-O-功能化KRN7000类化合物。所述特定策略是指：
(a)上述所有合成的全保护的6”-R1-半乳糖神经酰胺，溶于三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，搅拌0.5-12小时，经淬灭反应、后处理、纯化后制得终产物。。所述三氟乙酸的二氯甲烷溶液是指体积比5％-50％的溶液；
(b)在另一优选例中，上述所有合成的全保护的6”-R1-半乳糖神经酰胺，溶于溶剂，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ，1-100摩尔当量)，反应1-48小时，经淬灭反应、后处理、纯化后制得终产物；所述溶剂是指干燥的氯仿、二氯甲烷、上述两者的混合溶液；或者上述溶液的含水溶液；或者上述溶液与缓冲溶液的混合液(pH＝4-9)。
本发明的上述化合物可以作为免疫调节剂、免疫辅剂用于抗肿瘤、抗结核、抗病毒、抗真菌、消炎以及治疗自身免疫性疾病的治疗等；同时，上述化合物可以作为功能化的片段方便地与抗原、探针、疫苗等通过共价键相连，用于科学研究以及疾病的治疗，具有巨大的应用潜力。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何被提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特殊说明，所揭示的特征仅为均等或相特征的一般性例子。
具体实施方式：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。本发明中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1，糖基给体3的合成：
化合物2的合成：氩气保护下，将化合物1(2.0g，7.4mmol)溶于干燥乙腈(20mL)中，加入2-(dimethoxymethyl)naphthalene(2.2g，11.0mmol)和对甲苯磺酸(280mg，1.5mmol)，室温搅拌过夜，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后进行硅胶柱层析得化合物2(2.5g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.82(4H，m)，7.70(2H，d，J＝6.4Hz)，7.54-7.46(3H，m)，7.36-7.27(3H，m)，5.67(1H，s)，4.52(1H，d，J＝7.8Hz)，4.43(1H，d，J＝12.4Hz)，4.26(1H，d，J＝1.7Hz)，4.09(1H，d，J＝12.4Hz)，3.78-3.67(2H，m，J＝7.9Hz)，3.58(1H，s)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ134.97，133.84，133.66，132.85，130.90，128.96，128.32，128.19，128.13，127.75，126.54，126.25，125.94，124.04，101.51，87.07，77.25，77.04，76.82，75.51，73.78，70.07，69.36，68.77.
化合物3的合成：氩气保护下，将化合物2(1.0g，2.4mmol)溶于干燥DMF(30mL)中，加入NaH(60％，234mg，5.9mmol)和(2-naphthyl)methyl bromide(1.3g，5.9mmol)，室温搅拌3h后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，大量二氯甲烷稀释，水洗多次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析得化合物3(1.5g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.94-7.37(22H，m)，7.25-7.16(3H，m)，5.65(1H，s)，4.97-4.87(4H，m)，4.68(1H，d，J＝9.5Hz)，4.42(1H，d，J＝12.3Hz)，4.25(1H，d，J＝3.1Hz)，4.04(2H，dd，J＝10.4，8.3Hz)，3.74(1H，dd，J＝9.2，3.4Hz)，3.46(1H，s).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ136.08，135.64，135.28，133.83，133.33，133.18，133.05，133.02，132.97，132.85，132.74，128.92，128.40，128.29，128.20，128.07，128.03，127.98，127.88，127.74，127.67，127.51，126.72，126.53，126.32，126.13，126.05，125.95，125.78，124.31，101.53，86.67，81.41，77.24，77.03，76.82，75.58，75.52，73.87，71.94，69.89，69.49.。
实施例2，糖基给体4的合成：
氩气保护下，将化合物3(1.0g，1.4mmol)溶于湿的二氯甲烷中(30mL)中，加入NIS(358mg，1.6mmol)和三氟乙酸(184mg，1.6mmo)，室温搅拌3h后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，大量二氯甲烷稀释，水洗多次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析得残渣。残渣干燥后溶入无水二氯甲烷(30mL)，加入三氯乙腈(2.3g，16.0mmol)和碳酸铯(1.6g，4.8mmol)室温搅拌3h。浓缩后残渣经硅胶柱层析得糖基给体4(829mg，76％)。1H NMR(300M，CDCl3)：6.45(d，J＝3.5Hz，0.5H)，5.64(d，J＝8.5Hz，1H)；13C NMR(75M，CDCl3)：δ96.47(β-C1)，94.15(α-C1).。
实施例3，糖基受体6的合成：
氩气保护下，将化合物5(600mg，1.8mmol)溶于干燥吡啶(12ml)，加入TrCl(2.0g，7.0mmol)、DMAP(43mg，0.35mmol)，50℃搅拌10h后，用大量二氯甲烷稀释，1N盐酸洗至pH略显酸性，饱和碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后残渣在氩气保护下溶于DMF(10ml)，0℃下加入NaH(60％，168mg，4.2mmol)反应10min，随后加入(2-naphthyl)methyl bromide(928mg，4.2mmol)，室温下搅拌4h后加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后残渣在氩气保护下溶于二氯甲烷(20ml)，0℃下加TFA∶DCM(4ml∶20ml)混合溶液，0℃搅拌2h，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析得化合物6(615mg，三步反应总产率56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.72(8H，m)，7.52-7.41(6H，m)，4.87(2H，s)，4.79(1H，d，J＝11.6Hz)，4.74(1H，d，J＝11.6Hz)，4.02-3.91(1H，m)，3.84(1H，dd，J＝11.7，5.4Hz)，3.81-3.72(2H，m)，3.72-3.66(1H，m，J＝5.1Hz)，2.59(1H，t，J＝6.3Hz，-OH)，1.82-1.68(1H，m)，1.65-1.51(1H，m)，1.50-1.15(20H，m)，0.88(3H，t，J＝6.7Hz)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ137.88，135.46，135.07，133.25，133.10，133.05，129.05，128.37，128.24，127.96，127.93，127.72，127.03，126.77，126.24，126.18，126.11，125.99，125.31，80.44，79.11，73.71，72.63，63.23，62.37，31.94，30.32，29.72，29.68，29.61，29.38，25.58，22.71，21.45，14.13.。
实施例4，糖脂7的合成：
将化合物3(830mg，1.2mmol)和化合物6(500mg，0.8mmol)溶于干燥甲苯，然后蒸干并重复两次，随后在氩气保护下加入甲苯∶二氧六环(8ml∶24ml)混合溶液，待化合物完全溶解后加入MS(200mg)，0℃下加入NIS(288mg，1.3mmol)、三氟甲磺酸(12μl×3，0.40mmol)，其中三氟甲磺酸分三次加入，每两次间隔半小时，0℃下继续搅拌过夜，滤去分子筛，用饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和硫代硫酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析得化合物7(655mg，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.32(35H，m)，5.54(1H，s)，5.05(1H，d，J＝3.3Hz)，5.01(2H，d，J＝12.8Hz)，4.94(1H，d，J＝12.5Hz)，4.85(1H，d，J＝12.0Hz)，4.79(2H，s)，4.68(1H，d，J＝11.9Hz)，4.63(1H，d，J＝11.9Hz)，4.21(1H，dd，J＝9.1，4.5Hz)，4.18-4.09(2H，m)，4.07-3.99(2H，m，)，3.85-3.71(4H，m)，3.70-3.64(1H，m)，3.45(1H，s)，1.76-1.65(1H，m)，1.64-1.14(25H，m)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ136.28，136.15，135.78，135.40，135.18，133.68，133.26，133.20，132.97，132.94，132.91，128.46，128.17，128.08，128.06，128.01，127.97，127.91，127.68，127.64，127.61，126.71，126.48，126.22，126.14，126.05，125.93，125.85，125.75，125.72，124.08，101.17，99.13，79.21，78.95，75.76，75.48，74.79，73.91，73.57，72.23，71.96，69.28，68.57，63.00，61.92，31.94，30.02，29.79，29.72，29.65，29.38，25.43，22.70，14.14.。
实施例5，糖脂8的合成：
化合物8的合成：氩气保护下，将化合物7(50mg，0.04mmol)溶于干燥二氯甲烷(2ml)，加入Cu(OTf)2(2mg，0.01mmol)和硼烷四氢呋喃络合物(208μl，0.21mmol)，室温下搅拌1.5h后，加甲醇淬灭反应，随后加乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸干燥后浓缩，经柱层析得化合物8(36mg，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.30(35H，m)，5.17-4.56(11H，m)，4.17(1H，d，J＝9.3Hz)，4.03(1H，d，J＝10.0Hz)，3.89-3.74(4H，m)，3.74-3.56(3H，m)，3.45-3.21(1H，m)，2.44-0.98(26H，m)，0.88(3H，s)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ136.21，136.07，135.86，135.53，135.47，133.35，133.23，133.15，133.05，132.98，132.90，128.29，128.18，128.07，127.98，127.93，127.88，127.70，127.32，126.65，126.48，126.43，126.36，126.13，126.02，125.92，125.86，125.80，125.76，98.51(C-1’)，79.30，78.83，77.24，77.03，76.82，76.54，75.32，74.56，73.86，73.63，73.28，72.03，71.01，68.50，62.55，62.15，31.94，30.10，29.71，29.63，29.38，25.36，22.70，14.13.。
实施例6，通用中间体10的合成(方法一)：
将化合物8(40mg，0.03mmol)溶于吡啶∶水(1ml∶0.1ml)混合体系中，加入三苯基膦(18mg，0.07mmol)并于50℃下搅拌4h，然后将反应体系蒸干，将残渣在氩气保护下溶于干燥二氯甲烷(2ml)之中，随后加入蜡酸(16mg，0.04mmol)，并于0℃下加入HOBt(6mg，0.04mmol)、EDC·HCl(6mg，0.04mmol)和DIPEA(8μl，0.05mmol)，于室温下搅拌15h后直接浓缩，经柱层析得化合物10(40mg，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.34(m，35H)，5.87(d，J＝9.0Hz)，5.12-4.62(m，11H)，4.47-4.37(m，1H)，4.07(dd，J＝10.2，7.3Hz，1H)，3.95-3.86(m，2H)，3.83(s，1H)，3.72-3.65(m，2H)，3.62-3.56(m，2H)，3.38(dd，J＝10.2，3.6Hz，1H)，1.79-0.94(m，74H)，0.88(t，6H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ173.24，136.12，136.02，135.80，135.74，135.65，133.31，133.22，133.15，133.02，132.96，128.25，128.20，128.12，127.91，127.86，127.66，127.12，126.80，126.60，126.32，126.22，126.18，126.08，125.94，125.62，100.00(C-1’)，80.34，79.35，79.17，77.23，77.02，76.8l，74.94，74.63，73.54，73.36，73.19，71.95，71.46，70.02，62.54，50.65，36.63，31.94，30.23，29.72，29.60，29.38，29.24，25.87，25.60，22.70，14.14，1.03.。
实施例7，通用中间体10的合成(方法二)：
将化合物7(50mg，0.04mmol)溶于吡啶∶水(1ml∶0.1ml)混合体系中，加入三苯基膦(22mg，0.08mmol)并于50℃下搅拌4h，然后将反应体系蒸干，将残渣在氩气保护下溶于干燥二氯甲烷(2ml)之中，随后加入蜡酸(20mg，0.05mmol)，并于0℃下加入HOBt(7mg，0.05mmol)、EDC·HCl(7mg，0.05mmol)和DIPEA(10μl，0.06mmol)，于室温下搅拌15h后直接浓缩，经柱层析得化合物9(48mg，74％)。氩气保护下，将化合物9(50mg，0.03mmol)溶于干燥二氯甲烷(2ml)，加入Cu(OTf)2(2mg，0.01mmol)和硼烷四氢呋喃络合物(161μl，0.16mmol)，室温下搅拌1.5h后，加甲醇(47μl)和三乙胺(4μl)淬灭反应，随后浓缩，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得化合物10(18mg，36％)。
实施例8，化合物11的合成：
氩气保护下，将化合物10(50mg，0.03mmol)溶于干燥吡啶(3ml)中，加入TsCl(122mg，0.64mmol)，室温下搅拌4h后加入二氯甲烷稀释，随后加入甲醇淬灭反应，用1N盐酸洗至溶液呈酸性，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析得化合物11(49mg，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.27(m，37H)，7.06(d，J＝7.6Hz，2H)，5.90(d，J＝8.7Hz，1H)，5.10-4.57(m，11H)，4.36-4.27(m，1H)，4.09(d，J＝9.2，3.8Hz，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.99-3.73(m，7H)，3.61-3.57(m，1H)，2.27(s，3H)，2.07-0.98(m，75H)，0.88(s，6H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ172.93，144.86，136.22，136.01，135.92，135.64，135.48，133.32，133.28，133.23，133.19，133.04，133.01，132.98，132.93，132.39，129.80，128.23，128.15，128.07，127.90，127.72，127.69，127.66，127.62，127.01，126.81，126.66，126.49，126.27，126.22，126.09，125.99，125.91，125.83，125.53，99.02，80.07，78.86，78.63，77.24，77.02，76.81，76.46，74.74，74.26，73.53，73.38，73.34，71.88，68.98，68.87，68.81，49.96，36.57，31.94，30.06，29.91，29.76，29.72，29.43，29.37，29.30，26.00，25.60，22.71，21.51，14.13.。
实施例9，化合物12的合成：
氩气保护下，将化合物11(60mg，0.04mmol)溶于干燥DMF(2ml)中，加入硫代乙酸钾(80mg，0.70mmol)，于90℃下反应24h后加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析得化合物12(48mg，85％)。δH(400MHz，CDCl3)8.09-7.29(35H，m)，6.01(1H，s)，5.23-4.54(11H，m)，4.31-4.23(1H，m)，4.21-4.12(1H，m)，4.09-3.94(3H，m)，3.94-3.87(1H，m)，3.87-3.79(1H，m)，3.78-3.69(1H，m)，3.14-2.95(2H，m)，2.42-2.21(2H，m)，2.17(3H，s)，1.91-1.00(70H，m)，0.88(6H，s)；δC(151MHz，CDCl3)195.57，172.88，136.14，136.07，136.02，135.69，135.64，133.32，133.26，133.23，133.20，133.08，133.00，132.94，128.21，128.14，128.09，127.94，127.90，127.86，127.71，127.69，127.65，127.08，126.65，126.53，126.46，126.32，126.20，126.08，125.99，125.94，125.91，125.86，125.54，98.78，80.18，79.23，78.89，77.23，77.02，76.81，76.47，75.75，74.96，73.60，73.50，73.24，71.84，70.05，68.29，50.11，36.59，31.94，31.45，30.45，30.21，30.12，29.97，29.87，29.75，29.63，29.44，29.37，29.33，26.17，25.66，22.70，14.13.。
实施例10，化合物13的合成(方法一)：
氩气保护下，将化合物11(40mg，0.02mmol)溶于干燥DMF(2ml)中，加入叠氮化钠(40mg，0.47mmol)，于95℃下反应36h后加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析得化合物13(30mg，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-6.99(m，35H，Ar-H)，5.84(d，J＝8.6Hz，1H，-NH)，5.03(d，J＝11.6Hz，1H)，4.95(d，J＝11.9Hz，1H)，4.88-4.79(m，2H)，4.78-4.62(m，6H，)，4.58(d，J＝11.8Hz，1H)，4.25(bs，1H)，4.05(d，J＝9.9Hz，1H)，4.00-3.89(m，1H)，3.85(d，J＝10.2Hz，1H)，3.81-3.70(m，2H)，3.59(s，1H)，3.56-3.45(m，2H)，3.39(t，J＝8.5Hz，1H)，2.70(d，J＝12.1Hz，1H)，1.80-1.50(m，4H)，1.46-0.87(m，68H)，0.79(t，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.79，135.15，134.99，134.86，134.68，134.41，132.31，132.23，132.19，132.14，132.06，132.00，131.98，131.89，127.23，127.11，127.04，126.88，126.70，126.64，126.56，126.22，125.91，125.66，125.40，125.31，125.28，125.21，125.18，125.14，125.08，125.01，124.96，124.90，124.83，124.58，98.11，79.11，78.06，77.75，75.56，73.82，73.66，72.47，72.46，72.24，71.00，69.08，68.17，50.45，49.10，35.59，30.91，29.12，28.85，28.71，28.57，28.36，28.28，25.02，24.60，21.67，13.10.。
实施例11，化合物13的合成(方法二)：
氩气保护下，将化合物10(30mg，0.02mmol)溶于干燥四氢呋喃(2ml)中，加入DPPA(33μl，0.15mmol)、DIAD(81μl，0.15mmol)和三苯基膦(40mg，0.15mmol)，于80℃下反应24h后直接浓缩，经柱层析得化合物13(13mg，43％)。
实施例12，化合物14的合成：
将化合物10(50mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，加入水(1ml)、TEMPO(1mg，0.01mmol)和BAIB(26mg，0.08mmol)，室温下搅拌过夜，加饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，加乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机层后用饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析得化合物14(34mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.31(35H，m)，5.82(1H，bs)，5.08-4.98(2H，m)，4.94-4.74(6H，m)，4.70-4.56(3H，m)，4.50-4.40(2H，m)，4.37(1H，bs)，4.14(1H，dd，J＝7.2，2.7Hz)，4.01(1H，d，J＝10.5Hz)，3.95-3.89(1H，m)，3.88-3.81(1H，m)，3.8-3.76(1H，m)，1.77-1.49(4H，m)，1.47-0.91(68H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.09，169.57，135.76，135.68，135.63，135.48，135.42，133.29，133.24，133.17，132.99，128.28，128.24，128.00，127.91，127.86，127.72，127.67，127.64，126.87，126.80，126.72，126.22，126.16，126.12，126.05，126.00，125.92，125.84，125.45，99.03，79.49，79.28，77.93，77.23，77.02，76.81，75.96，75.64，75.41，73.86，73.06，72.94，71.99，71.01，68.90，49.88，36.53，31.94，30.30，29.75，29.72，29.60，29.39，29.24，25.82，25.56，22.70，14.13.。
实施例13，化合物15的合成：
氩气保护下，将化合物10(30mg，0.02mmol)溶于干燥DMF中，加入炔丙基溴(17μl，0.19mmol)和NaH(60％，8mg，0.19mmol)，室温搅拌2h后加饱和氯化铵溶液淬灭反应，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析得化合物15(22mg，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.29(35H，m)，6.29(1H，d，J＝8.0Hz)，5.09(1H，d，J＝11.8Hz)，5.03-4.69(9H，m)，4.60(1H，d，J＝11Hz)，4.28-4.13(3H，m)，4.05-3.85(4H，m)，3.81(2H，bs)，3.74(1H，d，J＝9.0Hz)，3.60-3.49(2H，m)，3.35-3.26(1H，m)，2.25(1H，s)，1.94-0.96(74H，m)，0.88(6H，t)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.90，136.28，136.09，136.07，135.75，133.30，133.23，133.17，133.06，133.02，132.94，132.89，128.24，128.19，128.12，128.07，128.00，127.97，127.92，127.84，127.67，127.58，127.16，126.79，126.71，126.49，126.33，126.28，126.17，126.09，126.06，126.01，125.93，125.83，125.80，125.64，99.88，80.51，79.04，78.77，78.46，75.07，74.70，73.67，73.46，73.26，71.90，70.49，70.05，69.47，58.48，50.21，36.57，31.94，30.94，29.87，29.74，29.46，29.37，26.21，25.63，22.70，14.13.
实施例14，脱除2-萘甲基醚(Nap)的方法(方法一，酸解)：
氩气保护下，将化合物16-19(0.1mmol)分别溶于干燥三氟乙酸二氯甲烷混合夜中(V∶V：＝10∶1，25mL)，室温搅拌。TLC显示原料消失后，减压浓缩至干。残渣进行硅胶柱层析或者分子排阻色谱层析(LH-20)得产物20-23。
实施例15，脱除2-萘甲基醚(Nap)的方法(方法二，氧化脱除)：
将化合物16-19(0.1mmol)分别溶于二氯甲烷或氯仿中(25mL)，加入DDQ(1.5-2.0mol)，室温搅拌。TLC显示原料消失后，减压浓缩至干。残渣进行硅胶柱层析或者分子排阻色谱层析(LH-20)得产物20-23。
化合物20的谱图数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 5∶1)δ4.87(d，J＝3.6Hz，1H)，4.21-4.17(m，1H)，3.92(d，J＝2.5Hz，1H)，3.88(dd，J＝10.5，5.3Hz，1H)，3.81(dd，J＝7.6，7.1Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.2，3.6Hz，1H)，3.76-3.70(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，3.39-3.36(m，1H)，2.75(d，J＝6.8Hz，2H)，2.25-1.18(m，2H)，1.52-1.68(m，4H)，1.24-1.41(m，68H)，0.88(t，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3/CD3OD 5∶1)δ174.8，100.1，74.6，73.4，71.9，70.7，70.1，69.3，68.5，50.1，49.636.5，32.2，32.0，31.1，30.1，29.5，29.4，29.3，29.1，28.6，26.0，22.8，14.1.
化合物21的谱图数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 2∶1)δ4.88(d，J＝3.6Hz，1H)，4.16(q，J＝4.4Hz，1H)，3.86-3.94(m，2H)，3.78-3.81(m，1H)，3.76(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，3.66-3.71(m，2H)，3.49-3.58(m，3H)，3.26(dd，J＝12.8，4.8Hz，1H)，2.12-2.28(m，2H)，1.50-1.67(m，4H)，1.17-1.33(m，68H)；13C NMR(101MHz，CDCl3/CD3OD 2∶1)δ173.8(C＝O)，99.2(C-1”)，74.0，71.0，69.5，69.1，68.2，67.2，50.8，49.5，36.0，31.9，31.4，29.2，29.0，28.8，25.4，22.2，13.4.
化合物22的谱图数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，4.78(bs，1H，H-1″)，4.17-4.05(m，3H，OCH2-，H-2)，3.98-3.86(m，2H)，3.83(s，1H)，3.77(dm，J＝9.5Hz，1H)，3.70(dm，1H，J＝9.5Hz)，3.69-3.60(m，3H)，3.52-3.45(m，2H)，2.48(bs，1H，-C≡CH)，2.12(t，2H，J＝6.8Hz，H-2′a，b)，1.62-1.41(m，4H，2×-CH2-)，1.37-1.08(m，70H)，0.77(t，6H，J＝6.8Hz，2×-CH3)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ173.19(C＝O)，98.97(C-1”)，78.15，74.11(-C≡CH)，73.76，71.33，69.18，68.67，68.57，68.45，67.87，67.48，57.71(C-1)，49.15(C-2)，35.60(C-2’)，31.58，30.95，28.74，28.60，28.46，28.38，24.91，24.84，21.70，13.07.
化合物23的谱图数据如下：1H NMR(400MHz，pyridine-d5)：δ8.45(d，J＝8.6Hz，1H，NH)，5.63(d，J＝3.6Hz，1H)，5.27-5.25(m，1H，H-2)，5.14(bs，1H)，5.02(bs，1H)，4.69-4.65(m，2H)，4.49(dd，J＝9.9，3.1Hz，1H)，4.36(dd，J＝10.6，4.5Hz，1H)，4.30(bs，2H)，2.46-2.41(m，2H)，2.26-1.23(m，72H)，0.86(t，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(101MHz，pyridine-d5)：δ171.82，171.02，152.00，149.35，104.95，100.48，75.43，71.46，71.29，70.94，70.00，68.59，68.03，49.93，35.56，33.13，30.89，29.43，29.15，28.92，28.81，28.78，28.71，28.69，28.64，28.59，28.55，28.40，28.38，25.26，25.17，21.71，13.05.。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳的实施方法与材料仅作示范只用。

Claims (18)

1.一种6’-O-功能化KRN7000类化合物，其分子结构式为：
其中：R1为O-CmHn-C≡CH时R2和R3为不同长度和饱和度的烃链(CmHn，m＝0-25，n＝2m或2m+2)；m和n限定上述烃链的长度及饱和度，同一分子不同取代基(R1/R2/R3)中的m可以不同时取同一数值。
2.一种6’-O-功能化KRN7000类化合物的制备方法，其特征是，目标化合物的分子结构式为：
其中：R1为N3，SH，SAc，COOH，O-CmHn-C≡CH，O-CmHn-N3，O-CmHn-NH2中的一种时：R2和R3为不同长度和饱和度的烃链，CmHn，m＝0-25，n＝2m或2m+2，m和n限定上述烃链的长度及饱和度，同一分子不同取代基(R1/R2/R3)中的m可以不同时取同一数值；
所述的制备方法包括以下步骤：
(1)制备全保护的半乳糖糖基化给体；
(2)制备部分保护的2-叠氮鞘氨醇糖基化受体；
(3)步骤(1)制备的半乳糖糖基化给体与步骤(2)制备的部分保护的2-鞘氨醇糖基化受体进行糖基化反应，得到全保护的糖脂；
(4)将步骤(3)制备的全保护糖脂中2-叠氮基还原，与脂肪酸缩合，得到相应的酰胺化合物，然后选择性的将半乳糖部分的4，6-二-O-萘亚甲基缩醛选择性开环以裸露其6-羟基；或，另一种策略是先将半乳糖部分的4，6-二-O-萘亚甲基缩醛选择性开环裸露其6-羟基，然后还原脂链中2-叠氮基，再与脂肪酸缩合，通过上述两种策略制得6”-OH裸露的半乳糖基化神经酰胺；
(5)将步骤(4)中制得的6”-OH裸露的半乳糖基化神经酰胺通过不同的功能化策略引入R1；
(6)脱除所有羟基上的保护基团，制备系列6’-O-功能化KRN7000类化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的半乳糖糖基化给体的结构如下：
其中，当R4＝R5＝2-萘甲基醚，R6＝R7＝2-萘亚甲基(缩醛)时：R8＝硫乙基(SEt)、硫异丙基[SCH(CH3)2]、硫苯基(SPh)、硫甲苯基(STol)、三氯乙酰亚胺酯[OC(＝NH)CCl3]、三氟乙酰亚胺酯[OC(＝NPh)CF3]。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的2-叠氮鞘氨醇糖基化受体的结构如下：
其中，仲羟基为2-萘甲基醚[2-naphthylmethyl(Nap)保护，同时R3为不同长度和饱和度的烃链，CmHn，m＝0-25，n＝2m或2m+2。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的糖苷化是指：将糖基给体和糖基受体溶于无水溶剂中，惰性气体保护下，在-40摄氏度至室温下加入催化剂0.1-1.5摩尔当量、活化剂0.5-3摩尔当量，反应15分钟至24小时，经后处理和纯化后制得产物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，无水溶剂是指无水二氯甲烷、无水乙醚、无水四氢呋喃、无水1，4-二氧六环、无水甲苯及上述的混合溶液。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，当给体为三氯亚胺酯和三氟乙酰亚胺酯时，所述催化剂为：三氟甲磺酸(TfOH)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，三氟化硼乙醚溶液。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，当给体为硫苷时，所述活化剂为N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，催化剂为三氟甲磺酸(TfOH)、三氟甲磺酸银(AgOTf)。
9.如权利要求2其特征在于，制备方法，其特征在于，半乳糖部分4，6-二-O-萘亚甲基缩醛选择性开环裸露6-羟基是指：反应物在四氢呋喃或者二氯甲烷中，与三氟甲磺酸铜0.1-10摩尔当量及硼烷1-20摩尔当量反应1-12小时后，经纯化制得产物。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，半乳糖部分4，6-二-O-萘亚甲基缩醛选择性开环裸露6-羟基是指：反应物溶于乙醚和二氯甲烷的混合溶剂，加入四氢铝锂1-20摩尔当量、氯化铝1-10摩尔当量，在室温至50摄氏度反应0.5-12小时，经后处理和纯化后制得产物。
11.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，用于与糖脂缩合的脂肪酸为不同长度和饱和度的烃链R2＝CmHn，m＝0-25，n＝2m或2m+2。
12.如权利要求2所属的制备方法，其特征在于，步骤(5)中引入的R1＝N3，SAc，COOH，O-CmHn-C≡CH，O-CmHn-N3 m＝0-25，n＝2m或2m+2。
13.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，脱除保护基是指将所述合成的全保护的6”-R1-半乳糖神经酰胺溶于溶剂，加入酸或者氧化剂处理，脱除所有2-萘甲基醚保护基，得到终产物。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为干燥的氯仿、二氯甲烷、及其与水的混合液。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，加入的酸为三氟乙酸。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，加入三氟乙酸在反应液中的浓度为5％-50％。
17.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂为2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、硝酸铈铵。
18.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，加入的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、硝酸铈铵氧化剂的量为：每一个2-萘甲基醚加入1-10摩尔当量的氧化剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023241571A1 (zh) * 2022-06-14 2023-12-21 上海安奕康生物科技有限公司 一种化合物及其在合成免疫佐剂krn7000中的应用

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