JPH0138798B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56966—Animal cells
- G01N33/56972—White blood cells
-
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- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57469—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving tumor associated glycolinkage, i.e. TAG
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
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- A61K2039/6081—Albumin; Keyhole limpet haemocyanin [KLH]
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒトのＴ−抗原決定基合成のためのＯ
−α−グリコシドおよびその製法に関する。
−α−グリコシドおよびその製法に関する。
50年以上前にトムゼン（Thomsen）注(1)はヒ
トの赤血球細胞を試験管内でトランスフオーメー
シヨンさせて通常のABO適合血清によつて凝集
するようにできることを観察した。フリーデンラ
イヒ（Friedenreich）(2)は広範な研究の後トムゼ
ンの物質が、天然の抗原決定基を分解していわゆ
るＴレセプタ、すなわちヒト血清中に一般に産生
する凝集素によつて結合される構造体を遊離する
細菌酵素である、と結論した。現在ではこのトラ
ンスフオーメーシヨンに関係する酵素がノイラミ
ニダーゼであり、これが特定のシアログリコプロ
テイン(3)からＮ−アセチル−α−Ｄ−ノイラミニ
ン酸残基（α−シアロシド）を除去することによ
りＴ−決定基を露出させたことが立証されてい
る。
トの赤血球細胞を試験管内でトランスフオーメー
シヨンさせて通常のABO適合血清によつて凝集
するようにできることを観察した。フリーデンラ
イヒ（Friedenreich）(2)は広範な研究の後トムゼ
ンの物質が、天然の抗原決定基を分解していわゆ
るＴレセプタ、すなわちヒト血清中に一般に産生
する凝集素によつて結合される構造体を遊離する
細菌酵素である、と結論した。現在ではこのトラ
ンスフオーメーシヨンに関係する酵素がノイラミ
ニダーゼであり、これが特定のシアログリコプロ
テイン(3)からＮ−アセチル−α−Ｄ−ノイラミニ
ン酸残基（α−シアロシド）を除去することによ
りＴ−決定基を露出させたことが立証されてい
る。
1966年この決定基の構造がキム（Kim）およ
びウーレンブルツク（Uhlenbruck）(4)によつて糖
蛋白質中でトレオニンまたはセリン残基とグリコ
シド結合したジサツカリドβD Gal（１→３）＆Ｄ
Gal Ｎ Acであることが示された。現在では
Ｔ−決定基が広範囲の糖蛋白質(5,6)中に産生する
ことが知られている。
びウーレンブルツク（Uhlenbruck）(4)によつて糖
蛋白質中でトレオニンまたはセリン残基とグリコ
シド結合したジサツカリドβD Gal（１→３）＆Ｄ
Gal Ｎ Acであることが示された。現在では
Ｔ−決定基が広範囲の糖蛋白質(5,6)中に産生する
ことが知られている。
この構造体が腫瘍を伴う抗原中に産生するとの
最近の発見により、この抗原および相応する抗体
の研究に関心の復活が見られた。特に種々の研究
者によつてＴ−抗原を動物およびヒト由来(7〜10)
の腫瘍細胞上に示することができること；Ｔ−抗
原に対する即時型および遅延型過敏症反応を特定
の形状のガン(11)を有する患者で示すことができ
ること、かつ血清抗−Ｔ濃度の変化が若干のガン
(11〜12)に関して診断学的に重要であることが示さ
れた。
最近の発見により、この抗原および相応する抗体
の研究に関心の復活が見られた。特に種々の研究
者によつてＴ−抗原を動物およびヒト由来(7〜10)
の腫瘍細胞上に示することができること；Ｔ−抗
原に対する即時型および遅延型過敏症反応を特定
の形状のガン(11)を有する患者で示すことができ
ること、かつ血清抗−Ｔ濃度の変化が若干のガン
(11〜12)に関して診断学的に重要であることが示さ
れた。
これらの観察の全てが、明らかに重要な潜在的
および顕在的両方の臨床的関係を有している。し
かし臨床的適用の発展における１つの大きな困難
は、本発明以前にはキー成分のＴ−抗原が天然源
から主として酵素処理されたヒト赤血球膜(13)の
困難な抽出によつて入手し得たにすぎないことで
あつた。この方法は比較的少量の物質しか得られ
ず、この物質はその由来から精製および特性を決
定するのが本来困難である。その上、たとえばＴ
−抗原物質をヒトに注射する遅延型過敏症テスト
のような適用については、ヒトの血液生成物に由
来する、かかる物質は肝炎を伝搬する危険を有す
るという付加的欠点がある。
および顕在的両方の臨床的関係を有している。し
かし臨床的適用の発展における１つの大きな困難
は、本発明以前にはキー成分のＴ−抗原が天然源
から主として酵素処理されたヒト赤血球膜(13)の
困難な抽出によつて入手し得たにすぎないことで
あつた。この方法は比較的少量の物質しか得られ
ず、この物質はその由来から精製および特性を決
定するのが本来困難である。その上、たとえばＴ
−抗原物質をヒトに注射する遅延型過敏症テスト
のような適用については、ヒトの血液生成物に由
来する、かかる物質は肝炎を伝搬する危険を有す
るという付加的欠点がある。
Ｔ−抗原決定基の末端ジサツカリドを含有する
化合物Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→
３）−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α
−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｎ−トシル−Ｌ−
セリンの合成が報告されている(14)。しかしこの
化合物はヒトのＴ−抗原決定基としての有用性を
持つことが示さなかつた。該化合物を抗原形成支
持分子に結合し得たかどうか、および更に形成さ
れたとして得られる結合体が人工Ｔ−抗原として
機能したかどうかを明らかにするのは容易ではな
い。実際にはアグリコン部分に存在する非天然性
の、高度に抗原性のＮ−トシル基がこの化合物か
らの抗原を免疫化学的に天然のＴ−抗原とは似て
いないものにすると予想された。
化合物Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→
３）−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α
−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｎ−トシル−Ｌ−
セリンの合成が報告されている(14)。しかしこの
化合物はヒトのＴ−抗原決定基としての有用性を
持つことが示さなかつた。該化合物を抗原形成支
持分子に結合し得たかどうか、および更に形成さ
れたとして得られる結合体が人工Ｔ−抗原として
機能したかどうかを明らかにするのは容易ではな
い。実際にはアグリコン部分に存在する非天然性
の、高度に抗原性のＮ−トシル基がこの化合物か
らの抗原を免疫化学的に天然のＴ−抗原とは似て
いないものにすると予想された。
米国特許第4137401号明細書（レミユー
（Lemieux）、バンドル（Bundle）およびベーカ
ー（Baker））にはアルドース部分にＯ−β−グ
リコシド結合した側鎖が記載されている。この側
鎖は構造式：Ｏ−Ｒ−COR″（ここでＲはＣ−原
子数３〜17を有する脂肪族炭化水素部分であり、
かつR″はＨ、OH、NH2、NHNH2、N3または
低級アルコキシ基である）を有している。この側
鎖は炭化水素抗原決定子を支持分子または固体の
支持体に結合して人工抗原および免疫吸着剤を作
ることができる。該側鎖をアルドース部分に結合
することに関する文献に明示されている反応条件
はβ−Ｄ−アノマーのグリコシド結合を作るもの
であるのが優れていると認められる。α−Ｄ−ア
ノマーの側鎖がＴ−抗原決定基では望ましい。
（Lemieux）、バンドル（Bundle）およびベーカ
ー（Baker））にはアルドース部分にＯ−β−グ
リコシド結合した側鎖が記載されている。この側
鎖は構造式：Ｏ−Ｒ−COR″（ここでＲはＣ−原
子数３〜17を有する脂肪族炭化水素部分であり、
かつR″はＨ、OH、NH2、NHNH2、N3または
低級アルコキシ基である）を有している。この側
鎖は炭化水素抗原決定子を支持分子または固体の
支持体に結合して人工抗原および免疫吸着剤を作
ることができる。該側鎖をアルドース部分に結合
することに関する文献に明示されている反応条件
はβ−Ｄ−アノマーのグリコシド結合を作るもの
であるのが優れていると認められる。α−Ｄ−ア
ノマーの側鎖がＴ−抗原決定基では望ましい。
米国特許第4195174号明細書（３月25日、1980
年。レミユー（Lemieux）およびラトクリフ
（Ratcliffe）にはＯ−アシル化２−アジド−２−
デオキシグリコシルハライドの合成法が記載され
ている。これらのハライドはＯ−アシル化−２−
アジド−２−デオキシグリコシドに変換すること
ができる。特に該特許には３，４，６−トリ−Ｏ
−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ
−ガラクトピラノシルクロリドの合成およびこれ
をアグリコン側鎖を含有するアルコールと反応さ
せて３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジ
ド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
を形成することが報告されている。
年。レミユー（Lemieux）およびラトクリフ
（Ratcliffe）にはＯ−アシル化２−アジド−２−
デオキシグリコシルハライドの合成法が記載され
ている。これらのハライドはＯ−アシル化−２−
アジド−２−デオキシグリコシドに変換すること
ができる。特に該特許には３，４，６−トリ−Ｏ
−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ
−ガラクトピラノシルクロリドの合成およびこれ
をアグリコン側鎖を含有するアルコールと反応さ
せて３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジ
ド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
を形成することが報告されている。
Ｔ−抗原物質を得る問題の解決策として、Ｔ−
抗原決定基の化学的合成およびこれにより人工Ｔ
−抗原を大量に製造するための方法が望まれる。
従つて、本発明の目的は、Ｔ−抗原決定基合成の
ためのＯ−α−グリコシドおよびその製法を提供
することである。
抗原決定基の化学的合成およびこれにより人工Ｔ
−抗原を大量に製造するための方法が望まれる。
従つて、本発明の目的は、Ｔ−抗原決定基合成の
ためのＯ−α−グリコシドおよびその製法を提供
することである。
本発明による方法によれば３，４，６−トリ−
Ｏ−アシル−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ
−ガラクトピラノシルブロミドと一般式： HO（CH2）oCOR 〔式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシま
たはアリールオキシ保護基である〕のモノヒドロ
キシカルボキシレートとをR′4NBr（ここでR′は
低級アルキル基である）の存在で好適な溶剤中で
反応させる。次いで反応生成物を任意の順序で還
元およびＮ−アセチル化してアジド基をアセトア
ミド基に変え、かつ脱Ｏ−アシル化して構造式： を有するＯ−α−グリコシドを製造する。
Ｏ−アシル−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ
−ガラクトピラノシルブロミドと一般式： HO（CH2）oCOR 〔式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシま
たはアリールオキシ保護基である〕のモノヒドロ
キシカルボキシレートとをR′4NBr（ここでR′は
低級アルキル基である）の存在で好適な溶剤中で
反応させる。次いで反応生成物を任意の順序で還
元およびＮ−アセチル化してアジド基をアセトア
ミド基に変え、かつ脱Ｏ−アシル化して構造式： を有するＯ−α−グリコシドを製造する。
本発明のもう１つの特徴によれば、Ｏ−アシル
化２−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシルクロリドと一般式： HO（CH2）oCOR 〔式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシま
たはアリールオキシ保護基である〕のモノヒドロ
キシカルボキシレートとを促進剤シアン化水銀の
存在で好適な溶剤中で反応させることにより前記
のＯ−α−グリコシドを形成する。次いで反応生
成物を任意の順序で還元かつＮ−アセチル化して
アジド基をアセトアミド基に変え、かつ脱Ｏ−ア
シル化して前記のＯ−α−グリコシドを製造す
る。
化２−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシルクロリドと一般式： HO（CH2）oCOR 〔式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシま
たはアリールオキシ保護基である〕のモノヒドロ
キシカルボキシレートとを促進剤シアン化水銀の
存在で好適な溶剤中で反応させることにより前記
のＯ−α−グリコシドを形成する。次いで反応生
成物を任意の順序で還元かつＮ−アセチル化して
アジド基をアセトアミド基に変え、かつ脱Ｏ−ア
シル化して前記のＯ−α−グリコシドを製造す
る。
こうして得たＯ−α−グリコシドから構造式：
で示されるＴ−抗原決定ハプテンを得るために
は、Ｏ−α−グリコシドの４，６−Ｏ−位を選択
的に保護し、促進剤の存在で、２，３，４，６−
テトラ−Ｏ−アシルα−Ｄ−ガラクトピラノシル
ハライドと縮合させた後、保護基を脱離する。
は、Ｏ−α−グリコシドの４，６−Ｏ−位を選択
的に保護し、促進剤の存在で、２，３，４，６−
テトラ−Ｏ−アシルα−Ｄ−ガラクトピラノシル
ハライドと縮合させた後、保護基を脱離する。
本明細書において参照番号で示した化合物は、
下記の名称ないしは構造式を有するものである。
下記の名称ないしは構造式を有するものである。
３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド
−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルク
ロリド ３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド
−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブ
ロミド ８−メトキシカルボニルオクチル−２−アセト
アミド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノ
シド ８−メトキシカルボニルオクチル−２−アセト
アミド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキ
シ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド(4) 下記の例１においては８−メトキシカルボニル
オクタノール結合側鎖をシアン化水銀の存在で好
適な溶液中で３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−
２−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシルクロリドにα−結合させる。例２では８
−メトキシカルボニルオクタノールをハライドオ
ン源：R′4NBr（ここでR′は低級アルキル基であ
る）の存在で好適な溶剤中で３，４，６−トリ−
Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−α−
Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドにα−結合させ
る。これらの反応条件によつて形成されるＯ−α
−グリコシドをそれぞれ次いで還元かつＮ−アセ
チル化してアジド基をアセトアミド基に変え、か
つ脱Ｏ−アシル化して構造式： を有するＯ−α−グリコシドを製造する。
−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルク
ロリド ３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド
−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブ
ロミド ８−メトキシカルボニルオクチル−２−アセト
アミド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノ
シド ８−メトキシカルボニルオクチル−２−アセト
アミド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキ
シ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド(4) 下記の例１においては８−メトキシカルボニル
オクタノール結合側鎖をシアン化水銀の存在で好
適な溶液中で３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−
２−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシルクロリドにα−結合させる。例２では８
−メトキシカルボニルオクタノールをハライドオ
ン源：R′4NBr（ここでR′は低級アルキル基であ
る）の存在で好適な溶剤中で３，４，６−トリ−
Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−α−
Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドにα−結合させ
る。これらの反応条件によつて形成されるＯ−α
−グリコシドをそれぞれ次いで還元かつＮ−アセ
チル化してアジド基をアセトアミド基に変え、か
つ脱Ｏ−アシル化して構造式： を有するＯ−α−グリコシドを製造する。
脱Ｏ−アシル化工程は還元およびＮ−アセチル
化工程に先立つて行なつてもよい。
化工程に先立つて行なつてもよい。
側鎖の８−メトキシカルボニルオクタノールに
ついてはｎは８であり、かつＲはメトキシ基であ
る。しかし脂肪族鎖の鎖長を約３〜19の間で変更
することは側鎖を有意に変えることにはならな
い。前記のＯ−α−グリコシド生成物で当初のＲ
保護基を支持体または担体への結合を有利にする
ために置換することができる。好適な基は
NHNH2、N3およびOHを包含する。
ついてはｎは８であり、かつＲはメトキシ基であ
る。しかし脂肪族鎖の鎖長を約３〜19の間で変更
することは側鎖を有意に変えることにはならな
い。前記のＯ−α−グリコシド生成物で当初のＲ
保護基を支持体または担体への結合を有利にする
ために置換することができる。好適な基は
NHNH2、N3およびOHを包含する。
例２で使用されるハライドイオン源R′4NBrは
テトラエチルアンモニウムブロミドである。エチ
ル基の代わるものとしては低級アルキル、例えば
エチル、プロピルまたはブチル基である。
テトラエチルアンモニウムブロミドである。エチ
ル基の代わるものとしては低級アルキル、例えば
エチル、プロピルまたはブチル基である。
例１および例２において各ガラクトピラノシル
ハライド出発物質は３，４，６−Ｏ−ヒドロキシ
位でＯ−アセチル化される。他の保護基はアシル
基、例えばプロピオニルおよびベンゾイル基であ
る。
ハライド出発物質は３，４，６−Ｏ−ヒドロキシ
位でＯ−アセチル化される。他の保護基はアシル
基、例えばプロピオニルおよびベンゾイル基であ
る。
前記の方法で使用される溶剤は、出発物質を、
それが反応するのに十分な濃度が生じる程度に溶
かすことのできるものである。溶剤はまた生起す
る反応に対して実質的に不活性であるものが選択
される。例１で使用される溶剤は無水ベンゼン−
ニトロメタンである。例２では溶剤はジクロルメ
タンである。前記の性質を有する他の溶剤は当業
者には明らかであろう。
それが反応するのに十分な濃度が生じる程度に溶
かすことのできるものである。溶剤はまた生起す
る反応に対して実質的に不活性であるものが選択
される。例１で使用される溶剤は無水ベンゼン−
ニトロメタンである。例２では溶剤はジクロルメ
タンである。前記の性質を有する他の溶剤は当業
者には明らかであろう。
例 １
８−メトキシカルボニルオクチル２−アセトア
ミド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノ
シド(3) ベンゼン（20ml）中の３，４，５−トリ−Ｏ−
アセチル−２−アジド−２−デオキ２−β−Ｄ−
ガラクトピラノシルクロリド（14.0ｇ）の溶液を
８−メトキシカルボニルオクタノール（8.46ｇ）、
シアン化水銀（11.77ｇ）、ドライエライト（42
ｇ）および無水ベンゼン／ニトロメタン（１：
1v／ｖ）（225ml）の混合物に添加した。混合物
を45〜50゜で72時間撹拌し、この時点で固体をセ
ライトパツド（Celite pad）を介して濾過するこ
とにより除去した。濾液を濃縮してシロツプ状物
にし、かつジクロルメタン（200ml）中に溶かし
た。得られる溶液を水（100ml×２）で洗い、乾
燥し、濾過し、かつ濃縮してシロツプ状物（17.8
ｇ）にした。この後精製せずにこの物質を酢酸
（50ml）に溶かし、かつ室温で100psiで木炭上パ
ラジウム５％の存在で４時間水素化した。無水酢
酸（２ml）を添加し、かつ触媒を濾過により除去
した。アジド基の還元を塩基性溶液中で硫化水素
を用いてまたは金属亜鉛を用いて達成してもよ
い。濾液をトルエンで希釈し、かつ蒸発するとフ
オーム状物（17ｇ）が得られた。メタノール（30
ml）中の接触量のナトリウムメトキシドを用いて
エステル交換してＯ−アセチル基を除去し、引続
きナトリウムイオンを酸樹脂で除去し、かつ蒸発
してフオーム状物（10.1ｇ）が得られた。熱水か
ら結晶させて純粋な８−メトキシカルボニルオク
チル２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−
ガラクトピラノシド(3)（5.1ｇ）が総収率35％で
得られた。融点：138〜140゜、〔α〕25 D＋130.4゜（ｃ
、
1.25、メタノール）； 1Hnmr（D2O）δ：4.95
（ｄ、1H、J1.2＝3.0H2、Ｈ−１）、2.12（ｓ、3H、
NAc）； 13Cnmr（CH3OD）δ：98.6（Ｃ−１）、
62.7（Ｃ−６）、51.6（Ｃ−２）。
ミド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノ
シド(3) ベンゼン（20ml）中の３，４，５−トリ−Ｏ−
アセチル−２−アジド−２−デオキ２−β−Ｄ−
ガラクトピラノシルクロリド（14.0ｇ）の溶液を
８−メトキシカルボニルオクタノール（8.46ｇ）、
シアン化水銀（11.77ｇ）、ドライエライト（42
ｇ）および無水ベンゼン／ニトロメタン（１：
1v／ｖ）（225ml）の混合物に添加した。混合物
を45〜50゜で72時間撹拌し、この時点で固体をセ
ライトパツド（Celite pad）を介して濾過するこ
とにより除去した。濾液を濃縮してシロツプ状物
にし、かつジクロルメタン（200ml）中に溶かし
た。得られる溶液を水（100ml×２）で洗い、乾
燥し、濾過し、かつ濃縮してシロツプ状物（17.8
ｇ）にした。この後精製せずにこの物質を酢酸
（50ml）に溶かし、かつ室温で100psiで木炭上パ
ラジウム５％の存在で４時間水素化した。無水酢
酸（２ml）を添加し、かつ触媒を濾過により除去
した。アジド基の還元を塩基性溶液中で硫化水素
を用いてまたは金属亜鉛を用いて達成してもよ
い。濾液をトルエンで希釈し、かつ蒸発するとフ
オーム状物（17ｇ）が得られた。メタノール（30
ml）中の接触量のナトリウムメトキシドを用いて
エステル交換してＯ−アセチル基を除去し、引続
きナトリウムイオンを酸樹脂で除去し、かつ蒸発
してフオーム状物（10.1ｇ）が得られた。熱水か
ら結晶させて純粋な８−メトキシカルボニルオク
チル２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−
ガラクトピラノシド(3)（5.1ｇ）が総収率35％で
得られた。融点：138〜140゜、〔α〕25 D＋130.4゜（ｃ
、
1.25、メタノール）； 1Hnmr（D2O）δ：4.95
（ｄ、1H、J1.2＝3.0H2、Ｈ−１）、2.12（ｓ、3H、
NAc）； 13Cnmr（CH3OD）δ：98.6（Ｃ−１）、
62.7（Ｃ−６）、51.6（Ｃ−２）。
分析 C18H33N1O8−1/2H2O：
計算値 Ｃ 53.98；Ｈ 8.56；Ｎ 3.50；
実測値 Ｃ 53.98；Ｈ 8.31；Ｎ 3.46。
８−メトキシカルボニルオクチル２−アセトア
ミド−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シド 前記の結晶からの母液は約20％の総収率のβ−
Ｄ−アノマーとともに付加的量の化合物(3)を有す
ることが明らかになつた。したがつてこの物質を
アセチル化してシリカゲルカラムでクロマトグラ
フイー処理し、ヘキサン／酢酸エチル／エタノー
ル（６：４：１）で展開させた。Ｏ−アセチル化
したもののβ−アノマーを有すると思われるフラ
クシヨンをメタノール中のナトリウムメトキシド
を用いる常法で脱Ｏ−アセチル化した。生成物は
メタノールジエチルエーテルから容易に晶出し
た。
ミド−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シド 前記の結晶からの母液は約20％の総収率のβ−
Ｄ−アノマーとともに付加的量の化合物(3)を有す
ることが明らかになつた。したがつてこの物質を
アセチル化してシリカゲルカラムでクロマトグラ
フイー処理し、ヘキサン／酢酸エチル／エタノー
ル（６：４：１）で展開させた。Ｏ−アセチル化
したもののβ−アノマーを有すると思われるフラ
クシヨンをメタノール中のナトリウムメトキシド
を用いる常法で脱Ｏ−アセチル化した。生成物は
メタノールジエチルエーテルから容易に晶出し
た。
融点：178〜179.5゜、〔α〕25 D−3.2゜（ｃ、0.9、
メ
タノール）； 1Hnmr（CD3OD）δ：4.40（ｄ、
1H、J12＝7.6H2、Ｈ−１）、2.01（ｓ、3H、
NAc）； 13Cnmr（CH3OD）δ：102.9（Ｃ−１）、
62.3（Ｃ−６）、54.2（Ｃ−２）。
メ
タノール）； 1Hnmr（CD3OD）δ：4.40（ｄ、
1H、J12＝7.6H2、Ｈ−１）、2.01（ｓ、3H、
NAc）； 13Cnmr（CH3OD）δ：102.9（Ｃ−１）、
62.3（Ｃ−６）、54.2（Ｃ−２）。
分析 C18H33N1O8：
計算値 Ｃ 55.22；Ｈ 8.50；Ｎ 3.58
実測値 Ｃ 55.44；Ｈ 8.73；Ｎ 3.62
この化合物は３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル
−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクト
ピラノシルブロミド(2)を使用するにより容易に製
造される。
−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクト
ピラノシルブロミド(2)を使用するにより容易に製
造される。
α−ブロミド化合物(2)もα−グリコシド(3)の合
成に使用することができる。この例を次に記載す
る。
成に使用することができる。この例を次に記載す
る。
例 ２
α−ブロミド(2)（17.2ｇ）を囲繞温度でジクロ
ルメタン（75ml）中の８−メトキシカルボニルオ
クタノール（16.0ｇ）、テトラエチルアンモニウ
ムブロミド（9.6ｇ）および４Åモレキユラーシ
ーブ（60.0ｇ）の混合物とともに４日間撹拌し
た。その時に混合物を遠心分離して固体を除き、
かつ上澄み液をジクロルメタン（400ml）で希釈
し、かつ水（100ml×２）で洗つた。乾燥および
有機相の蒸発によりシロツプ状物（27.2ｇ）が得
られた。この残渣を酢酸（75ml）および無水酢酸
（25ml）中の金属亜鉛（30.0ｇ）で0.5時間処理
し、アジドを還元およびアミンをアセチル化して
粗製の遮断されたα−Ｄ−ガラクトサミニドが得
られた。反応混合物をジクロルメタン（100ml）
で希釈し、濾過し、かつ蒸発して残渣を得、これ
をジクロルメタン（200ml）に溶かし、かつ順次
水（50）、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）および
水（100ml42）で洗つた。有機相を乾かし、かつ
蒸発してシロツプ状物が得られ、これを脱Ｏ−ア
セチル化し、かつ例１のようにして結晶化して８
−メトキシカルボニルオクチル２−アセトアミド
−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド(3)
（5.6ｇ）が得られた。
ルメタン（75ml）中の８−メトキシカルボニルオ
クタノール（16.0ｇ）、テトラエチルアンモニウ
ムブロミド（9.6ｇ）および４Åモレキユラーシ
ーブ（60.0ｇ）の混合物とともに４日間撹拌し
た。その時に混合物を遠心分離して固体を除き、
かつ上澄み液をジクロルメタン（400ml）で希釈
し、かつ水（100ml×２）で洗つた。乾燥および
有機相の蒸発によりシロツプ状物（27.2ｇ）が得
られた。この残渣を酢酸（75ml）および無水酢酸
（25ml）中の金属亜鉛（30.0ｇ）で0.5時間処理
し、アジドを還元およびアミンをアセチル化して
粗製の遮断されたα−Ｄ−ガラクトサミニドが得
られた。反応混合物をジクロルメタン（100ml）
で希釈し、濾過し、かつ蒸発して残渣を得、これ
をジクロルメタン（200ml）に溶かし、かつ順次
水（50）、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）および
水（100ml42）で洗つた。有機相を乾かし、かつ
蒸発してシロツプ状物が得られ、これを脱Ｏ−ア
セチル化し、かつ例１のようにして結晶化して８
−メトキシカルボニルオクチル２−アセトアミド
−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド(3)
（5.6ｇ）が得られた。
次の工程ではモノサツカリドのＯ−α−グリコ
シドを４，６−Ｏ−ヒドロキシル位で選択的に遮
断して、唯一の遊離のヒドロキシル基としてＣ−
３ヒドロキシル基を有する化合物が得られる。優
れた遮断基はアセタール、例えばベンジリデンで
ある。優れた側鎖を用いてこの工程から８−メト
キシカルボニルオクチル−２−アセトアミド−
４，６，−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α
−Ｄ−ガラクトピラノシド(4)が得られる。
シドを４，６−Ｏ−ヒドロキシル位で選択的に遮
断して、唯一の遊離のヒドロキシル基としてＣ−
３ヒドロキシル基を有する化合物が得られる。優
れた遮断基はアセタール、例えばベンジリデンで
ある。優れた側鎖を用いてこの工程から８−メト
キシカルボニルオクチル−２−アセトアミド−
４，６，−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α
−Ｄ−ガラクトピラノシド(4)が得られる。
参考例
８−メトキシカルボニルオクチル２−アセトア
ミド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキ
シ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド(4) 化合物(3)（5.0ｇ）をα，α−ジメトキシトル
エン（８ml）およびｐ−トルエンスルホン酸
（0.10ｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（20ml）に溶かした。混合物を５時間50゜に加熱
し、この時点でトリエチルアミン（0.5ml）を添
加し、かつ溶液を真空下に乾燥して無定形のガラ
ス状物（5.2ｇ）が得られ、これをペンタン（50
ml×２）で抽出した。固体を酢酸エチル／ペンタ
ンから結晶化して表題化合物（4.5ｇ）が得られ
た。融点145〜146゜、〔α〕25 D＋101゜（ｃ、１、クロ
ロホルム）； 1Hnmr（CDCl3）δ＝5.74（ｄ、1H、
J1.2＝3.5Hz、Ｈ−１）、2.02（ｓ、3H、CH3）。
13Cnmr（CDCl3）δ＝101.2（ＣHPh）、98.6（Ｃ−
１）、62.9（Ｃ−６）、50.5（Ｃ−２）。
ミド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキ
シ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド(4) 化合物(3)（5.0ｇ）をα，α−ジメトキシトル
エン（８ml）およびｐ−トルエンスルホン酸
（0.10ｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（20ml）に溶かした。混合物を５時間50゜に加熱
し、この時点でトリエチルアミン（0.5ml）を添
加し、かつ溶液を真空下に乾燥して無定形のガラ
ス状物（5.2ｇ）が得られ、これをペンタン（50
ml×２）で抽出した。固体を酢酸エチル／ペンタ
ンから結晶化して表題化合物（4.5ｇ）が得られ
た。融点145〜146゜、〔α〕25 D＋101゜（ｃ、１、クロ
ロホルム）； 1Hnmr（CDCl3）δ＝5.74（ｄ、1H、
J1.2＝3.5Hz、Ｈ−１）、2.02（ｓ、3H、CH3）。
13Cnmr（CDCl3）δ＝101.2（ＣHPh）、98.6（Ｃ−
１）、62.9（Ｃ−６）、50.5（Ｃ−２）。
分析 C25H37N1O8：
計算値 Ｃ 62.61；Ｈ 7.78；Ｎ 2.92
実測値 Ｃ 62.65；Ｈ 7.75；Ｎ 2.79
合成の最終工程において、選択的に保護された
モノサツカリドを促進剤の存在で好適な溶剤中で
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−α−Ｄ−
ガラクトピラノシルハライドと反応させてハライ
ドと保護されたグリコシドの３−ヒドロキシル基
との間にβ−Ｄ−アノマーのグリコシド結合を形
成する。引続き２つの糖のＯ−保護基を除去して
構造式： 〔式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシま
たはアリールオキシ基である〕を有するＴ−抗原
決定ハプテンが得られる。
モノサツカリドを促進剤の存在で好適な溶剤中で
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−α−Ｄ−
ガラクトピラノシルハライドと反応させてハライ
ドと保護されたグリコシドの３−ヒドロキシル基
との間にβ−Ｄ−アノマーのグリコシド結合を形
成する。引続き２つの糖のＯ−保護基を除去して
構造式： 〔式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシま
たはアリールオキシ基である〕を有するＴ−抗原
決定ハプテンが得られる。
本発明はその有利な実施形式に関して記載して
おり、本発明の思想及び範囲内で他の実施形式も
可能である。
おり、本発明の思想及び範囲内で他の実施形式も
可能である。
注
１ O.Thomsen著、“Z.Immun.−Forsch.、”52
（1972）85−107頁。
（1972）85−107頁。
２ V.Friedenreich著、“The Thomsen
Hemagglutination Phenomenon、”Levin ＆
Munksgaard、Copenhagen（1930）。
Hemagglutination Phenomenon、”Levin ＆
Munksgaard、Copenhagen（1930）。
３ C.M.Chu著、“Nature、”161（1948）606−
607頁。
607頁。
４ Z.KimおよびG.Uhlenbruck共著、“Z.
Immun.−Forsch.”、130（1966）88−99頁。
Immun.−Forsch.”、130（1966）88−99頁。
５ R.R.RaceおよびR.Sanger共著、“Blood
Groups in Men”、第６版、Blackwell Sc−
ientific Publications、Oxford（1978）486−
487頁。
Groups in Men”、第６版、Blackwell Sc−
ientific Publications、Oxford（1978）486−
487頁。
６ P.VaithおよびG.Uhlenbruck共著、“Z.
Immun.−Forsch.”、154（1978）１−14頁。
Immun.−Forsch.”、154（1978）１−14頁。
７ P.J.Klein、R.A.Newman、P.Muller、G.
Uhlenbruck、H.E.Schaefer、K.J.Lennartzお
よびR.Fischer共著、“Klin、Wechr.”、56
（1978）761−765頁。
Uhlenbruck、H.E.Schaefer、K.J.Lennartzお
よびR.Fischer共著、“Klin、Wechr.”、56
（1978）761−765頁。
８ D.R.Howard、“Vox.Sang.”、37（1979）
107−110頁。
107−110頁。
９ R.A.Newman、P.J.KleinおよびP.S.
Rudland共著、“JNCI”63、（1979）1339−
1346頁。
Rudland共著、“JNCI”63、（1979）1339−
1346頁。
10 J.H.Anglin、Jr.、M.P.LernerおよびR.E.
Nordquist、“Nature”、269（1977）254−255
頁。
Nordquist、“Nature”、269（1977）254−255
頁。
11 G.F.Springer、P.R.Desai、M.S.Murthy、
H.TegtmeyerおよびE.F.Sanlon共著、“Prog.
Allergy”、26（1979）42−96および該論文中
の参考文献。
H.TegtmeyerおよびE.F.Sanlon共著、“Prog.
Allergy”、26（1979）42−96および該論文中
の参考文献。
12 Y.D.Kim、米国特許第4241044号明細書。
13 G.F.SpringerおよびP′.R.Desai共著、
“Garbohyd.Res.”、40（1975）183−192頁。
“Garbohyd.Res.”、40（1975）183−192頁。
14 R.KaifuおよびT.Osawa、“Carbohyd.
Res.”、69（1979）79−88頁。
Res.”、69（1979）79−88頁。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 構造式： ［式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシ、
アリールオキシ、NHNH2、OHまたはN3基であ
る］を有するＯ−α−グリコシド。 ２ ８−メトキシカルボニルオクチル−２−アセ
トアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラ
ノシドである、特許請求の範囲第１項記載のＯ−
α−グリコシド。 ３ 構造式： ［式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシ、
アリールオキシである］を有するＯ−α−グリコ
シドを製造するための方法において、 (a) ３，４，６−トリ−Ｏ−アシル−２−アジド
−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
ブロミドと一般式： HO（CH2）oCOR ［式中ｎおよびＲはアルコキシまたはアリール
オキシである］のモノヒドロキシカルボキシレ
ートとを化合物：R′4NBr ［式中R′は低級アルキル基である］の存在で
好適な溶剤中で反応させ、かつ (b) 任意の順序でアジド基を還元およびＮ−アセ
チル化してアセトアミド基にし、かつ Ｏ−アシル基を除去することを特徴とする、Ｏ
−α−グリコシドの製法。 ４ 工程(a)のモノヒドロキシカルボキシレートが
８−メトキシカルボニルオクタノールである、特
許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 工程(a)のガラクトピラノシルブロミドが３，
４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−
デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミド
である、特許請求の範囲第３項記載の方法。 ６ 工程(a)の化合物：R′4NBrがテトラエチルア
ンモニウムブロミドである、特許請求の範囲第３
項から第５項までのいずれか１項記載の方法。 ７ 工程(a)の化合物：R′4NBrがテトラエチルア
ンモニウムブロミドである、特許請求の範囲第３
項から第５項までのいずれか１項記載の方法。 ８ 構造式： ［式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシ、
アリールオキシ基である］のＯ−α−グリコシド
を製造するための方法において、 (a) ３，４，６−トリ−Ｏ−アシル−２−アジド
−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラシルク
ロリドと一般式： HO（CH2）oCOR ［式中ｎおよびＲは前記のものを表わす］のモ
ノヒドロキシカルボキシレートとをシアン化水
銀の存在で好適な溶剤中で反応させ、かつ (b) 任意の順序でアジド基を還元かつアセチル化
してアセトアミド基にし、かつＯ−アシル基を
除去することを特徴とする、Ｏ−α−グリコシ
ドの製法。 ９ 工程(a)のモノヒドロキシカルボキシレートが
８−メトキシカルボニルオクタノールである、特
許請求の範囲第８項記載の方法。 １０ 工程(a)のガラクトピラノシルクロリドは
３，４，５−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド−
２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロ
リドである、特許請求の範囲第８項記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8022656 | 1980-07-10 | ||
| GB8022656 | 1980-07-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6399091A JPS6399091A (ja) | 1988-04-30 |
| JPH0138798B2 true JPH0138798B2 (ja) | 1989-08-16 |
Family
ID=10514682
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56107178A Granted JPS5745197A (en) | 1980-07-10 | 1981-07-10 | O-alpha-glycoside and manufacture |
| JP62171357A Granted JPS6399091A (ja) | 1980-07-10 | 1987-07-10 | Ｏ−α−グリコシドおよびその製法 |
| JP1022757A Granted JPH01230592A (ja) | 1980-07-10 | 1989-02-02 | Ｔ―抗原決定基を有する免疫吸着剤 |
| JP1022756A Granted JPH01230591A (ja) | 1980-07-10 | 1989-02-02 | Ｔ―抗原決定基を有する人工抗原 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56107178A Granted JPS5745197A (en) | 1980-07-10 | 1981-07-10 | O-alpha-glycoside and manufacture |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1022757A Granted JPH01230592A (ja) | 1980-07-10 | 1989-02-02 | Ｔ―抗原決定基を有する免疫吸着剤 |
| JP1022756A Granted JPH01230591A (ja) | 1980-07-10 | 1989-02-02 | Ｔ―抗原決定基を有する人工抗原 |
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| JP (4) | JPS5745197A (ja) |
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| DE (1) | DE3174705D1 (ja) |
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| DE3220426A1 (de) * | 1982-05-29 | 1983-12-01 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Chemische verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung der malaria |
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| JPS58211660A (ja) * | 1982-06-03 | 1983-12-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | フコ−ス抗原を識別する抗体の製造法 |
| JPS58211661A (ja) * | 1982-06-03 | 1983-12-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 癌関連糖鎖の測定法及び癌診断用試薬 |
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| US4767622A (en) * | 1983-08-19 | 1988-08-30 | University Of Illinois | Method and materials for development of immunological responses protective against malarial infection |
| JPS63264493A (ja) * | 1986-12-29 | 1988-11-01 | Mect Corp | 活性カルボニル基を持つシアル酸誘導体 |
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