JPH032873B2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヒトのＴ−抗原決定基を有する免疫
吸着剤に関する。
吸着剤に関する。
50年以上前にトムゼン（Thomsen）注１）
はヒ
トの赤血球細胞を試験管内でトランスフオーメー
シヨンさせて通常のABO適合血清によつて凝集
するようにできることを観察した。フリーデンラ
イヒ（Friedenreich）2)は広範な研究の後トムゼン
の物質が、天然の抗原決定基を分解していわゆる
Ｔレセプタ、すなわちヒト血清中に一般に産生す
る凝集素によつて結合される構造体を遊離する細
菌酵素であると結論した。現在ではこのトランス
フオーメーシヨンに関係する酵素がノイラミニダ
ーゼであり、これが特定のシアログリコプロテイ
ン3)からＮ−アセチル−α−Ｄ−ノイラミニン酸
残基（α−シアロシド）を除去することによりＴ
−決定基を露出させたことを確証されている。
トの赤血球細胞を試験管内でトランスフオーメー
シヨンさせて通常のABO適合血清によつて凝集
するようにできることを観察した。フリーデンラ
イヒ（Friedenreich）2)は広範な研究の後トムゼン
の物質が、天然の抗原決定基を分解していわゆる
Ｔレセプタ、すなわちヒト血清中に一般に産生す
る凝集素によつて結合される構造体を遊離する細
菌酵素であると結論した。現在ではこのトランス
フオーメーシヨンに関係する酵素がノイラミニダ
ーゼであり、これが特定のシアログリコプロテイ
ン3)からＮ−アセチル−α−Ｄ−ノイラミニン酸
残基（α−シアロシド）を除去することによりＴ
−決定基を露出させたことを確証されている。
1966年のこの決定基の構造がキム（Kim）お
よびウーレンブルツク（Uhlenbruck）4)によつて
糖蛋白質中でトレオニンまたはセリン残基とグリ
コシド結合したジサツカリドβDGal（１→３）＆
Ｄ Gal NAcであることが示された。現在では
Ｔ−決定基が広範囲の糖蛋白質5,6)中に産生する
ことが知られている。
よびウーレンブルツク（Uhlenbruck）4)によつて
糖蛋白質中でトレオニンまたはセリン残基とグリ
コシド結合したジサツカリドβDGal（１→３）＆
Ｄ Gal NAcであることが示された。現在では
Ｔ−決定基が広範囲の糖蛋白質5,6)中に産生する
ことが知られている。
この構造体が腫瘍を伴う抗原中に産生するとの
最近の発見によりこの抗原および相応する抗体の
研究に関心の復活が見られる。特に種々の研究者
によつてＴ−抗原を動物およびヒト由来7〜10の腫
瘍細胞上に示すことができること；Ｔ−抗原に対
する即時型および遅延型過敏症反応を特定の形状
のガン11を有する患者で示すことができること、
かつ血清抗−Ｔ濃度の変化が若干のガン11〜12に
関して診断学的に重要であり得ることが示され
た。
最近の発見によりこの抗原および相応する抗体の
研究に関心の復活が見られる。特に種々の研究者
によつてＴ−抗原を動物およびヒト由来7〜10の腫
瘍細胞上に示すことができること；Ｔ−抗原に対
する即時型および遅延型過敏症反応を特定の形状
のガン11を有する患者で示すことができること、
かつ血清抗−Ｔ濃度の変化が若干のガン11〜12に
関して診断学的に重要であり得ることが示され
た。
これらの観察の全てが明らかに重量な臨床的
な、潜在的および顕在的両方の含意を有してい
る。しかし臨床的適用を開発する、１つの大きな
困難は本発明以前にはキー成分のＴ−抗原が主と
して酵素処理されたヒト赤血球膜13の困難な抽出
を通して天然源からしか入手し得ないことであつ
た。この方法は比較的少量の物質しか得られずこ
の物質はその由来から精製および特性づけるのが
本来困難である。その上に例えばＴ−抗原物質を
ヒトに注射する遅延型過敏症反応のような適用に
ついてはヒトの血液生成物に由来する、かかる物
質は肝炎を伝搬する危険を有する。
な、潜在的および顕在的両方の含意を有してい
る。しかし臨床的適用を開発する、１つの大きな
困難は本発明以前にはキー成分のＴ−抗原が主と
して酵素処理されたヒト赤血球膜13の困難な抽出
を通して天然源からしか入手し得ないことであつ
た。この方法は比較的少量の物質しか得られずこ
の物質はその由来から精製および特性づけるのが
本来困難である。その上に例えばＴ−抗原物質を
ヒトに注射する遅延型過敏症反応のような適用に
ついてはヒトの血液生成物に由来する、かかる物
質は肝炎を伝搬する危険を有する。
Ｔ−抗原決定基の末端ジサツカリドを含有する
化合物Ｏ−β−Ｄ−テトラクトピラノシル−（１
→３）−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−
α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｎ−トシル−Ｌ
−セリンの合成が報告された14)。しかしこの化合
物がヒトのＴ−抗原決定基としての有用性を持つ
ことは立証されなかつた。該化合物を抗原形成支
持分子に結合し得たかどうか、および更に形成さ
れたとして得られる結合体が人工Ｔ−抗原として
機能したかどうかを明らかにするのは容易ではな
い。実際にはアグリコン部分に存在する非天然性
の、高度に抗原性のＮ−トシル基がこの化合物か
らの抗原を免疫化学的に天然のＴ−抗原とは似て
いないものにすると予想された。
化合物Ｏ−β−Ｄ−テトラクトピラノシル−（１
→３）−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−
α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｎ−トシル−Ｌ
−セリンの合成が報告された14)。しかしこの化合
物がヒトのＴ−抗原決定基としての有用性を持つ
ことは立証されなかつた。該化合物を抗原形成支
持分子に結合し得たかどうか、および更に形成さ
れたとして得られる結合体が人工Ｔ−抗原として
機能したかどうかを明らかにするのは容易ではな
い。実際にはアグリコン部分に存在する非天然性
の、高度に抗原性のＮ−トシル基がこの化合物か
らの抗原を免疫化学的に天然のＴ−抗原とは似て
いないものにすると予想された。
米国特許第4137401号明細書（レミユー
（Lemieux）、バンドル（Bundle）およびベーカ
ー（Baker））にはアルドース部分にＯ−β−グ
リコシド結合した側鎖が記載されている。この側
鎖は構造式：Ｏ−Ｒ−COR″（ここでＲはＣ−原
子数３〜17を有する脂肪族炭化水素部分であり、
かつR″はＨ、OH、NH2、NHNH2、N3または
低級アルコキシ基である）を有している。この側
鎖は炭化水素抗原決定基を支持分子または固体の
支持体に結合して免疫吸着剤を作ることができ
る。該側鎖をアルドース部分に結合することに関
する文献に明示されている反応条件はβ−Ｄ−ア
ノマーのグリコシド結合を作るものであるのが優
れていると認められる。α−Ｄ−アノマーの側鎖
がＴ−抗原決定基では望ましい。
（Lemieux）、バンドル（Bundle）およびベーカ
ー（Baker））にはアルドース部分にＯ−β−グ
リコシド結合した側鎖が記載されている。この側
鎖は構造式：Ｏ−Ｒ−COR″（ここでＲはＣ−原
子数３〜17を有する脂肪族炭化水素部分であり、
かつR″はＨ、OH、NH2、NHNH2、N3または
低級アルコキシ基である）を有している。この側
鎖は炭化水素抗原決定基を支持分子または固体の
支持体に結合して免疫吸着剤を作ることができ
る。該側鎖をアルドース部分に結合することに関
する文献に明示されている反応条件はβ−Ｄ−ア
ノマーのグリコシド結合を作るものであるのが優
れていると認められる。α−Ｄ−アノマーの側鎖
がＴ−抗原決定基では望ましい。
米国特許第4195174号明細書（３月25日、1980
年、レミユー（Lemieux）およびラトクリア
（Ratcliffe）には、Ｏ−アシル化２−アジド−２
−デオキシグリコシルハライドの合成法が記載さ
れている。これらのハライドはＯ−アシル化−２
−アジド−２−デオキシグリコシドに変換するこ
とができる。特に該特許には３，４，６−トリ−
Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−β−
Ｄ−ガラクトピラノシルクロリドの合成およびこ
れをアグリコン側鎖を含有するアルコールと反応
させて３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−ア
ジド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシ
ドを形成することが報告されている。
年、レミユー（Lemieux）およびラトクリア
（Ratcliffe）には、Ｏ−アシル化２−アジド−２
−デオキシグリコシルハライドの合成法が記載さ
れている。これらのハライドはＯ−アシル化−２
−アジド−２−デオキシグリコシドに変換するこ
とができる。特に該特許には３，４，６−トリ−
Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−β−
Ｄ−ガラクトピラノシルクロリドの合成およびこ
れをアグリコン側鎖を含有するアルコールと反応
させて３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−ア
ジド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシ
ドを形成することが報告されている。
Ｔ−抗原物質を得る問題を解決するため、本発
明によればＴ−抗原決定基の化学的合成に成功
し、免疫吸着剤を大量に製造する方法が提供され
る。本発明においては合成された人工Ｔ−抗原が
ガンの存在を診断するための遅延型過敏症反応
（DTH）を誘発し得ることを示すことが特に重要
である。本発明は一次免疫抗原が天然由来であつ
た人工抗原に対するハプテン特異的DTH応答の
最初の例を提供する。
明によればＴ−抗原決定基の化学的合成に成功
し、免疫吸着剤を大量に製造する方法が提供され
る。本発明においては合成された人工Ｔ−抗原が
ガンの存在を診断するための遅延型過敏症反応
（DTH）を誘発し得ることを示すことが特に重要
である。本発明は一次免疫抗原が天然由来であつ
た人工抗原に対するハプテン特異的DTH応答の
最初の例を提供する。
本発明で使用されるＴ−抗原決定基は次のよう
にして製造される： ３，４，６−トリ−Ｏ−アシル−２−アジド−
２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロ
ミドと一般式： HO（CH2）oCOR 〔式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシ
またはアリールオキシ保護基である〕のモノヒド
ロキシカルボキシレートとをR′4NBr（ここで
R′は低級アルキル基である）の存在で好適な溶
剤中で反応させる。次いで反応生成物を任意の順
序で還元およびＮ−アセチル化してアジド基をア
セトアミド基に変え、かつ脱Ｏ−アシル化して構
造式： を有するＯ−α−グリコシドを製造する。
にして製造される： ３，４，６−トリ−Ｏ−アシル−２−アジド−
２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロ
ミドと一般式： HO（CH2）oCOR 〔式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシ
またはアリールオキシ保護基である〕のモノヒド
ロキシカルボキシレートとをR′4NBr（ここで
R′は低級アルキル基である）の存在で好適な溶
剤中で反応させる。次いで反応生成物を任意の順
序で還元およびＮ−アセチル化してアジド基をア
セトアミド基に変え、かつ脱Ｏ−アシル化して構
造式： を有するＯ−α−グリコシドを製造する。
もう１つの方法によれば、Ｏ−アシル化２−ア
ジド−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ルクロリドと一般式： HO（CH2）oCOR 〔式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシ
またはアリールオキシ保護基である〕のモノヒド
ロキシカルボキシレートとを促進剤シアン化水銀
の存在で好適な溶剤中で反応させることにより前
記のＯ−α−グリコシドを形成する。次いで反応
生成物を任意の順序で還元かつＮ−アセチル化し
てアジド基をアセトアミド基に変え、かつ脱Ｏ−
アシル化して前記のＯ−α−グリコシドを製造す
る。
ジド−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ルクロリドと一般式： HO（CH2）oCOR 〔式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキシ
またはアリールオキシ保護基である〕のモノヒド
ロキシカルボキシレートとを促進剤シアン化水銀
の存在で好適な溶剤中で反応させることにより前
記のＯ−α−グリコシドを形成する。次いで反応
生成物を任意の順序で還元かつＮ−アセチル化し
てアジド基をアセトアミド基に変え、かつ脱Ｏ−
アシル化して前記のＯ−α−グリコシドを製造す
る。
次いでＯ−α−グリコシドを４，６−Ｏ−位で
選択的に保護し、かつ２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−アシル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルハライ
ドと促進剤の存在で縮合させ、保護基脱離の後構
造式： を有するＴ−抗原決定ハプテンを形成する。
選択的に保護し、かつ２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−アシル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルハライ
ドと促進剤の存在で縮合させ、保護基脱離の後構
造式： を有するＴ−抗原決定ハプテンを形成する。
側鎖の−Ｏ（CH2）oCORはカルボニル基のアミ
ド結合を介して種々の不溶性または可溶性の、ア
ミン化された、またはアミンを含有する支持体へ
の結合を可能にし、Ｔ−抗原決定基を有する免疫
吸着剤を与える。本発明における側鎖の例は８−
メトキシカルボニルオクタノールであるが、アル
キル鎖の鎖長またはアルコキシ基の性質の変更は
当業者には明らかであり、これにより本発明の前
記のモノサツカリドまたはジサツカリドの有用性
が変わることも期待されない。
ド結合を介して種々の不溶性または可溶性の、ア
ミン化された、またはアミンを含有する支持体へ
の結合を可能にし、Ｔ−抗原決定基を有する免疫
吸着剤を与える。本発明における側鎖の例は８−
メトキシカルボニルオクタノールであるが、アル
キル鎖の鎖長またはアルコキシ基の性質の変更は
当業者には明らかであり、これにより本発明の前
記のモノサツカリドまたはジサツカリドの有用性
が変わることも期待されない。
前記の方法がモノサツカリド生成物の側鎖と所
望のＯ−α−アノマー結合、およびジサツカリド
生成物の２つの糖の間で所望のＯ−β−アノマー
結合を形成することが認められる。β−Ｄ−ガラ
クトピラノシルクロリドに対して出発物質として
α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドを使用する
のが有利である。それというのもプロミドは製造
がより容易であり、しかも所望の生成物をβ−Ｄ
−ガラクトピラノシルクロリドと同じ収量で与え
るからである。
望のＯ−α−アノマー結合、およびジサツカリド
生成物の２つの糖の間で所望のＯ−β−アノマー
結合を形成することが認められる。β−Ｄ−ガラ
クトピラノシルクロリドに対して出発物質として
α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドを使用する
のが有利である。それというのもプロミドは製造
がより容易であり、しかも所望の生成物をβ−Ｄ
−ガラクトピラノシルクロリドと同じ収量で与え
るからである。
上述した方法によれば、形成される２−ジアド
グリコシドのα，β−比が詳細な２−アジド−ガ
ラクトピラノシルハライド出発物質によつてのみ
ならず、使用される詳細な反応条件およびハライ
ドと縮合される詳細なアルコールによつても予想
不可能に変化することが判明した。例えば促進剤
としてシアン化水銀を、α−Ｄ−ガラクトピラノ
シルブロミドとともに使用すると、不所望のβ−
Ｄ−ガラクトサミニドが約75％の収率で形成され
る。シアン化水銀および臭化水銀を使用すると、
やはり70〜75％の収率でβ−Ｄ−ガラクトサミニ
ドが得られる。米国特許第4195174号明細書に報
告されているように、促進剤として触媒活性のト
リフルオルメタンスルホン酸銀とともに炭酸銀を
用いて８−メトキシカルボニルオクタノールおよ
びβ−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリドかまたは
α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドで実施する
とα−グリコシドよりもβ−グリコシドが得られ
る。炭酸銀、トリフルオルメタンスルホン酸銀は
アルコールが糖である時にはα−Ｄ−ガラクトサ
ミニドを製造する場合があるが、この同じ条件は
脂肪族アルコール側鎖であるアルコールを用いる
場合には不所望なβ−グリコシド結合を与える。
グリコシドのα，β−比が詳細な２−アジド−ガ
ラクトピラノシルハライド出発物質によつてのみ
ならず、使用される詳細な反応条件およびハライ
ドと縮合される詳細なアルコールによつても予想
不可能に変化することが判明した。例えば促進剤
としてシアン化水銀を、α−Ｄ−ガラクトピラノ
シルブロミドとともに使用すると、不所望のβ−
Ｄ−ガラクトサミニドが約75％の収率で形成され
る。シアン化水銀および臭化水銀を使用すると、
やはり70〜75％の収率でβ−Ｄ−ガラクトサミニ
ドが得られる。米国特許第4195174号明細書に報
告されているように、促進剤として触媒活性のト
リフルオルメタンスルホン酸銀とともに炭酸銀を
用いて８−メトキシカルボニルオクタノールおよ
びβ−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリドかまたは
α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドで実施する
とα−グリコシドよりもβ−グリコシドが得られ
る。炭酸銀、トリフルオルメタンスルホン酸銀は
アルコールが糖である時にはα−Ｄ−ガラクトサ
ミニドを製造する場合があるが、この同じ条件は
脂肪族アルコール側鎖であるアルコールを用いる
場合には不所望なβ−グリコシド結合を与える。
また、本発明により人口Ｔ−抗原に対する遅延
型過敏症反応を確認することも可能である。該方
法は側鎖のカルボニル基のアミド結合を介して非
毒性の、可溶性のアミン化された、またはアミン
を含有する抗原形成支持分子に結合したＴ−抗原
決定基(B)をヒトの身体に皮内注射し、次いでヒト
の身体による遅延型過敏症反応を観察することに
より成る。優れた人工抗原はヒト血清アルブミン
に結合した８−メトキシカルボニルオクチル−２
−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−（β−
Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−ガラクトピ
ラノシドである。支持分子上に混入されたＴ−抗
原決定基の量は有利に約７〜16当量／モルであ
る。
型過敏症反応を確認することも可能である。該方
法は側鎖のカルボニル基のアミド結合を介して非
毒性の、可溶性のアミン化された、またはアミン
を含有する抗原形成支持分子に結合したＴ−抗原
決定基(B)をヒトの身体に皮内注射し、次いでヒト
の身体による遅延型過敏症反応を観察することに
より成る。優れた人工抗原はヒト血清アルブミン
に結合した８−メトキシカルボニルオクチル−２
−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−（β−
Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−ガラクトピ
ラノシドである。支持分子上に混入されたＴ−抗
原決定基の量は有利に約７〜16当量／モルであ
る。
参考例 １
下記一般式で示されるＴ−抗原決定ハプテン８
−メトキシカルボニルオクチル−２−アセトア
ミド−２−デオキシ−３−Ｏ−（β−Ｄ−ガラ
クトピラノシル）−α−Ｄ−ガラクトピラノシ
ド(6)の合成 ベンゼン（２ml）中の２，３，５，６−テナラ
−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
ブロミド（0.315ｇ）の溶液を化合物(4) （0.30ｇ）、シアン化水銀（0.18ｇ）、無水硫酸
カルシウム（0.97ｇ）および無水ベンゼン／ニ
トロメタン（１：1v／ｖ）（50ml）の混合物に
添加した。この混合物を50゜で３時間撹拌し、
この時点で更にブロミド（0.05ｇ）を添加し、
かつ反応を付加的に１時間続けた。固体を除去
し、かつ濾液をジクロルメタン（100ml）で希
釈し、水（50ml×２）で洗い、かつ乾かした。
溶剤を除去すると、フオーム状生成物(5) ８−メトキシカルボニルオクチル−２−アセト
アミド−４，6.−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキ
シ−３−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ
−ガラクトピラノシド（0.50ｇ）が残り、これは
結晶しなかつた。この物質はジクロルメタン（５
ml）に溶かし、かつ90％−水性トリフルオル酢酸
（１ml）を加えた（水性酢酸または水素化を４−
および６−ヒドロキシル基の保護基脱離に使用す
ることもできる）。室温で２分後トルエン（５ml）
を加え、次いで、溶剤を30゜で真空下に除いた。
残渣をシリカゲル（40ｇ）のカラム（20×1.5cm）
に加え、ベンゼン／酢酸エチル／エタノール
（３：３：１）で溶離した。主フラクシヨンはシ
ロツプ状物（0.30ｇ）〔13Cnmr（CDCl3）：97.7（Ｃ
−１）、101.7（Ｃ−1′）〕を与え、これをメタノー
ル中のナトリウムメトキシドで脱Ｏ−アセチル化
し、引続きナトリウムイオンを酸性樹脂で除い
た。濾過および蒸発によりフオーム状物（0.175
ｇ、収率51％）が得られ、これはイソプロパノー
ル／水酸化アンモニウム／水（ｖ／ｖ）（７：
１：２）により展開したTLCによれば１つの均
一なスポツトであり、かつｎ−ブタノール／エタ
ノールから晶出させて純粋な８−メトキシカルボ
ニルオクチル２−アセトアミド−２−デオキシ−
３−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ
−ガラクトピラノシド(6)が得られた。融点：208
〜210゜。〔α〕25 D＋92.7゜（ｃ、1.05、水）； 1Hnmr（D2O）δ：4.91（ｄ、1H、J1.23.5Hz、Ｈ
−１）、4.49（ｄ、1H、J1′.2′6.25Hz、Ｈ−1′）、2
.05
（ｓ，CH3）。
−メトキシカルボニルオクチル−２−アセトア
ミド−２−デオキシ−３−Ｏ−（β−Ｄ−ガラ
クトピラノシル）−α−Ｄ−ガラクトピラノシ
ド(6)の合成 ベンゼン（２ml）中の２，３，５，６−テナラ
−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
ブロミド（0.315ｇ）の溶液を化合物(4) （0.30ｇ）、シアン化水銀（0.18ｇ）、無水硫酸
カルシウム（0.97ｇ）および無水ベンゼン／ニ
トロメタン（１：1v／ｖ）（50ml）の混合物に
添加した。この混合物を50゜で３時間撹拌し、
この時点で更にブロミド（0.05ｇ）を添加し、
かつ反応を付加的に１時間続けた。固体を除去
し、かつ濾液をジクロルメタン（100ml）で希
釈し、水（50ml×２）で洗い、かつ乾かした。
溶剤を除去すると、フオーム状生成物(5) ８−メトキシカルボニルオクチル−２−アセト
アミド−４，6.−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキ
シ−３−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ
−ガラクトピラノシド（0.50ｇ）が残り、これは
結晶しなかつた。この物質はジクロルメタン（５
ml）に溶かし、かつ90％−水性トリフルオル酢酸
（１ml）を加えた（水性酢酸または水素化を４−
および６−ヒドロキシル基の保護基脱離に使用す
ることもできる）。室温で２分後トルエン（５ml）
を加え、次いで、溶剤を30゜で真空下に除いた。
残渣をシリカゲル（40ｇ）のカラム（20×1.5cm）
に加え、ベンゼン／酢酸エチル／エタノール
（３：３：１）で溶離した。主フラクシヨンはシ
ロツプ状物（0.30ｇ）〔13Cnmr（CDCl3）：97.7（Ｃ
−１）、101.7（Ｃ−1′）〕を与え、これをメタノー
ル中のナトリウムメトキシドで脱Ｏ−アセチル化
し、引続きナトリウムイオンを酸性樹脂で除い
た。濾過および蒸発によりフオーム状物（0.175
ｇ、収率51％）が得られ、これはイソプロパノー
ル／水酸化アンモニウム／水（ｖ／ｖ）（７：
１：２）により展開したTLCによれば１つの均
一なスポツトであり、かつｎ−ブタノール／エタ
ノールから晶出させて純粋な８−メトキシカルボ
ニルオクチル２−アセトアミド−２−デオキシ−
３−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ
−ガラクトピラノシド(6)が得られた。融点：208
〜210゜。〔α〕25 D＋92.7゜（ｃ、1.05、水）； 1Hnmr（D2O）δ：4.91（ｄ、1H、J1.23.5Hz、Ｈ
−１）、4.49（ｄ、1H、J1′.2′6.25Hz、Ｈ−1′）、2
.05
（ｓ，CH3）。
13Cnmr（CD3OD）δ：98.1（Ｃ−１）、105.7（Ｃ
−1′）。
−1′）。
分析 C24H43N1O13・H2O：
計算値 C50.42；H7.93；N2.45
実測値 C50.62；H8.00；N2.53
Ｔ−抗原決定基の免疫吸着剤の製造のための化
合物(6)の有用性は例１に記載する。決定基は側鎖
のカルボニル基のアミド結合を介して不溶性の、
アミン化された、またはアミンを含有する免疫吸
着剤型支持体に結合している。免疫吸着剤型支持
体に望まれる特性は文献に公知である（Affinity
Chromatography、C.R.Lowe及びP.D.G.Dean
著、John Wiley＆Sons社、ロンドン、1974年を
参照）。例えば支持体としてはセルロースの誘導
体、ポリスチレン、合成ポリアミノ酸、交叉結合
デキストラン、ポリアクリルアミドゲル、多孔性
ガラス及びアガロースを包含する。
合物(6)の有用性は例１に記載する。決定基は側鎖
のカルボニル基のアミド結合を介して不溶性の、
アミン化された、またはアミンを含有する免疫吸
着剤型支持体に結合している。免疫吸着剤型支持
体に望まれる特性は文献に公知である（Affinity
Chromatography、C.R.Lowe及びP.D.G.Dean
著、John Wiley＆Sons社、ロンドン、1974年を
参照）。例えば支持体としてはセルロースの誘導
体、ポリスチレン、合成ポリアミノ酸、交叉結合
デキストラン、ポリアクリルアミドゲル、多孔性
ガラス及びアガロースを包含する。
参考例 ２
８−ヒドラジノカルボニルオクチル２−アセト
アミド−２−デオキシ−３−Ｏ−（β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル）−α−Ｄ−ガラクトピラノ
シド(7)の製造 化合物(6)をヒドラジンヒドレートに溶かし、か
つ２時間放置した。溶剤をブタノール／水（１：
1v／ｖ）（５ml×３）とともに共蒸発させて除去
して、下記の免疫吸着剤の製造に使用されるヒド
ラジド(7)が得られた。
アミド−２−デオキシ−３−Ｏ−（β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル）−α−Ｄ−ガラクトピラノ
シド(7)の製造 化合物(6)をヒドラジンヒドレートに溶かし、か
つ２時間放置した。溶剤をブタノール／水（１：
1v／ｖ）（５ml×３）とともに共蒸発させて除去
して、下記の免疫吸着剤の製造に使用されるヒド
ラジド(7)が得られた。
例 １
８−ヒドラジノカルボニルオクチル−２−アセ
トアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−（β−Ｄ−
ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−ガラクトピラ
ノシド(7)からの有効免疫吸着剤の製造 参考例２に記載したジメチルホルムアミド
（0.5ml）中の化合物(7)（7.7ml）から得られたア
シルアジドの溶液をアセトニトリル（30ml）中の
シリルアミン化した21）焼珪藻土（100〜120メツ
シユ）（20ｇ）の懸濁液に４℃で加えた。１夜放
置した後、固体を濾過し、メタノールで洗浄し
た。末反応アミンのＮ−アセチル化をメタノール
中の無水酢酸で行なつた。濾過及び乾燥するとＴ
−免疫吸着剤が得られた。ハプテン混入は0.3モ
ル／ｇであつた。
トアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−（β−Ｄ−
ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−ガラクトピラ
ノシド(7)からの有効免疫吸着剤の製造 参考例２に記載したジメチルホルムアミド
（0.5ml）中の化合物(7)（7.7ml）から得られたア
シルアジドの溶液をアセトニトリル（30ml）中の
シリルアミン化した21）焼珪藻土（100〜120メツ
シユ）（20ｇ）の懸濁液に４℃で加えた。１夜放
置した後、固体を濾過し、メタノールで洗浄し
た。末反応アミンのＮ−アセチル化をメタノール
中の無水酢酸で行なつた。濾過及び乾燥するとＴ
−免疫吸着剤が得られた。ハプテン混入は0.3モ
ル／ｇであつた。
Ｔ免疫吸着剤100mg／mlで吸着されたヒト−Ｏ
−血清（抗−Ｔ滴定1/32）は吸着後全く抗−Ｔ活
性を示さなかつた。
−血清（抗−Ｔ滴定1/32）は吸着後全く抗−Ｔ活
性を示さなかつた。
ハプテン化はヒト抗−Ｔ抗体により処理された
赤血球の凝集反応を示す血清学的試験により確認
された。
赤血球の凝集反応を示す血清学的試験により確認
された。
過去においては免疫反応は２つの独立した型を
有するものとみなされていた、１方は抗体が介在
する応答であり、ここでは病原がリンパ球Ｂによ
つて合成された特異的な抗体分子により効力を失
ない、もう１方は胸胞が由来する（Ｔ）リンパ球
の保護機能を基礎とする、細胞が介在免疫性であ
る。しかし現在では、免疫系のこれらの部分間に
多くの相互作用が存在し、かつ抗原の攻撃に対す
る固体の適合反応が細胞及び可溶性細胞生成物間
の複雑な相互作用を包含するということが明らか
になつたので、前記の考え方はあまりにも単純化
されすぎていることは公知である。現在この相互
作用を調節するフアクターに関する理解は全く限
られている。遅延型過敏症反応、すなわち、“細
胞介在”応答に関しては、所与のハプテンの例え
ば支持体型及びハプテン混入度のような多くのフ
アクターがハプテン特異性DTH反応を起こすこ
とを決定はするが、22、この事に関して従来十分
に解明されていないということは公知である。
有するものとみなされていた、１方は抗体が介在
する応答であり、ここでは病原がリンパ球Ｂによ
つて合成された特異的な抗体分子により効力を失
ない、もう１方は胸胞が由来する（Ｔ）リンパ球
の保護機能を基礎とする、細胞が介在免疫性であ
る。しかし現在では、免疫系のこれらの部分間に
多くの相互作用が存在し、かつ抗原の攻撃に対す
る固体の適合反応が細胞及び可溶性細胞生成物間
の複雑な相互作用を包含するということが明らか
になつたので、前記の考え方はあまりにも単純化
されすぎていることは公知である。現在この相互
作用を調節するフアクターに関する理解は全く限
られている。遅延型過敏症反応、すなわち、“細
胞介在”応答に関しては、所与のハプテンの例え
ば支持体型及びハプテン混入度のような多くのフ
アクターがハプテン特異性DTH反応を起こすこ
とを決定はするが、22、この事に関して従来十分
に解明されていないということは公知である。
Ｔ抗原の場合、すべての健康な個体はその血清
中に抗−Ｔ凝集素を有しているが、一般に彼らは
Ｔ抗原の皮内注射11に全くDTH反応を起こさな
い。それに対して、一定の型の癌、特に肺癌はＴ
抗原に対しDTH反応を示す。11こうして天然Ｔ抗
原へのこの反応は癌の存在を強力に指示し、診断
上非常に重要である。癌患者における本発明の生
成物、人工Ｔ抗原、Ｔ−HSAへのDTH反応につ
いて以下に詳説する。
中に抗−Ｔ凝集素を有しているが、一般に彼らは
Ｔ抗原の皮内注射11に全くDTH反応を起こさな
い。それに対して、一定の型の癌、特に肺癌はＴ
抗原に対しDTH反応を示す。11こうして天然Ｔ抗
原へのこの反応は癌の存在を強力に指示し、診断
上非常に重要である。癌患者における本発明の生
成物、人工Ｔ抗原、Ｔ−HSAへのDTH反応につ
いて以下に詳説する。
参考例 ４
転移性肺癌の患者におけるＴ−HSA人工抗原
に対する遅延型過敏症DTHのデモンストレー
シヨン 患者：実験グループ（23人）は現在W.W.
Cross Cancer Institute（カナダ・アルバータ
州・エドモントン）で治療を受けている術後第４
期の転移性肺癌患者からなる。この実験に加わる
ことを志願したすべての患者から同意は得られ
た。
に対する遅延型過敏症DTHのデモンストレー
シヨン 患者：実験グループ（23人）は現在W.W.
Cross Cancer Institute（カナダ・アルバータ
州・エドモントン）で治療を受けている術後第４
期の転移性肺癌患者からなる。この実験に加わる
ことを志願したすべての患者から同意は得られ
た。
抗原：ヒト血清アルブミン（HSA）とＴ−ハ
プテンとの結合は前記無菌条件下に製造した。人
体に使用するために、抗原形成支持分子は非毒性
であるべきである。４種の異なる混入度ｎ＝７，
12，14及び22を試験した。使用したHSAは米国
フツド・アンド・ドラツグ・アドミニストレイシ
ヨン（U.S.Food and Drug Administration）の
要求に従つてヒト血漿のコーン分割法により製造
した。同様にすべての患者にハプテンを反応混合
物中に使用しないということ以外はＴ−HSA抗
原の製造のために記載したと同じように加工され
たHSAをも投与した。
プテンとの結合は前記無菌条件下に製造した。人
体に使用するために、抗原形成支持分子は非毒性
であるべきである。４種の異なる混入度ｎ＝７，
12，14及び22を試験した。使用したHSAは米国
フツド・アンド・ドラツグ・アドミニストレイシ
ヨン（U.S.Food and Drug Administration）の
要求に従つてヒト血漿のコーン分割法により製造
した。同様にすべての患者にハプテンを反応混合
物中に使用しないということ以外はＴ−HSA抗
原の製造のために記載したと同じように加工され
たHSAをも投与した。
抗原の投与：Ｔ−HSA及びHSAを上腕の異な
つた位置に総容量生理食塩水0.1mlで皮内注射し
た。抗原の濃度は100及び200mg／mlであつた（注
射あたり抗原10及び20mg） 遅延型過敏症反応：陽性反応を24時間後に硬化
をともなつているか又は硬化をともなわない直径
５mmより大きい紅斑とする。疑問のある場合に
は、重点を硬化の度合いに置く。Ｔ−HSAへの
陽性の応答は８〜20mmで変化する。Ｔ−HSAに
対して陽性の場合、血管周囲リンパ球浸潤を示す
スキン・パンチ（skin punch）生検により確認
された。
つた位置に総容量生理食塩水0.1mlで皮内注射し
た。抗原の濃度は100及び200mg／mlであつた（注
射あたり抗原10及び20mg） 遅延型過敏症反応：陽性反応を24時間後に硬化
をともなつているか又は硬化をともなわない直径
５mmより大きい紅斑とする。疑問のある場合に
は、重点を硬化の度合いに置く。Ｔ−HSAへの
陽性の応答は８〜20mmで変化する。Ｔ−HSAに
対して陽性の場合、血管周囲リンパ球浸潤を示す
スキン・パンチ（skin punch）生検により確認
された。
結果：試験した患者においてだれもHSAに陽
性を示さず16人（70％）がＴ−HSAにDTH反応
を示した（ｎ＝12又は14）。陽性反応を示した患
者に関しては、応答は高抗原濃度でより大であつ
た。DTH応答はハプテン混入度によつても影響
され、最も大きな応答は“ｎ”の値が12〜14の間
である抗原に対してである。Ｔ−HSAに反応し
ないこれらの患者は最近種々の治療プログラムを
受けており（３ケ月以内）、これによつて多分Ｔ
抗原に対するアネルギーとなつたということがわ
かつた。このような患者は後で、この実験から除
外した。
性を示さず16人（70％）がＴ−HSAにDTH反応
を示した（ｎ＝12又は14）。陽性反応を示した患
者に関しては、応答は高抗原濃度でより大であつ
た。DTH応答はハプテン混入度によつても影響
され、最も大きな応答は“ｎ”の値が12〜14の間
である抗原に対してである。Ｔ−HSAに反応し
ないこれらの患者は最近種々の治療プログラムを
受けており（３ケ月以内）、これによつて多分Ｔ
抗原に対するアネルギーとなつたということがわ
かつた。このような患者は後で、この実験から除
外した。
本発明はその有利な実施形式に関して記載して
おり、本発明の思想及び範囲内で他の実施形式も
可能である。
おり、本発明の思想及び範囲内で他の実施形式も
可能である。
注
１ O.Thomsen著，“Z.Immun.−Forsch.，”52
（1927）85−107頁。
（1927）85−107頁。
２ V.Friedenreich著，“The Thomsen
Hemagglutination Phenomenon，“Levin ＆
Munksgaard，Copenhagen（1930）。
Hemagglutination Phenomenon，“Levin ＆
Munksgaard，Copenhagen（1930）。
３ C.M.Chu著，“Nature，“161（1948）606−
607頁。
607頁。
４ Z.KimおよびG.Uhlenbruck共著，“Z.
Immun.−Forsch.”，130（1966）88−99頁。
Immun.−Forsch.”，130（1966）88−99頁。
５ R.R.RaceおよびR.Sanger共著，“Blood
Groups、in Men”，第６版，Blackwell
Scientific Publications，Oxford（1978）486−
487頁。
Groups、in Men”，第６版，Blackwell
Scientific Publications，Oxford（1978）486−
487頁。
６ P.VaithおよびG.Uhlenbruck共著，“Z.
Immun.−Forsch.”，154（1978）１−14頁。
Immun.−Forsch.”，154（1978）１−14頁。
７ P.J.Klein，R.A.Newman，P.Muller，G.
Uhlenbruck，H.E.Schaefer，K.J.Lennartzお
よびR.Fischer共著，“Klin，Wschr，”，56
（1978）761−765頁。
Uhlenbruck，H.E.Schaefer，K.J.Lennartzお
よびR.Fischer共著，“Klin，Wschr，”，56
（1978）761−765頁。
８ D.R.Howard，“Vox.Sang，”，37（1979）107
−110頁。
−110頁。
９ R.A.Newman，P.J.KleinおよびP.S.
Rudland共著，“JNCI”63，（1979）1339−
1346頁。
Rudland共著，“JNCI”63，（1979）1339−
1346頁。
10 J.H.Anglin，Jr.，M.P.LernerおよびR.E.
Nordquist，”Nature”，269（1977）254−255
頁。
Nordquist，”Nature”，269（1977）254−255
頁。
11 G.F.Springer，P.R.Desai，M.S.Murthy，
H.TegrmeyerおよびE.F.Sanlon共著，“Prog.
Allergy”，26（1979）42−96および該論文中の
参考文献。
H.TegrmeyerおよびE.F.Sanlon共著，“Prog.
Allergy”，26（1979）42−96および該論文中の
参考文献。
12 Y.D.Kim，米国特許第4241044号明細書。
13 G.F.SpringerおよびP.R.Desai共著，
“Carbohyd.Res.”，40（1975）183−192頁。
“Carbohyd.Res.”，40（1975）183−192頁。
14 R.KaifuおよびT.Osawa，”Carbohyd.Res，”
69（1979）79−88頁。
69（1979）79−88頁。
21 H.H.Weetall著、“Methods in
Enzymology，”Vol.XLIV，Ed.K.Mosbach，
Academic Press，New York，1976，140頁。
Enzymology，”Vol.XLIV，Ed.K.Mosbach，
Academic Press，New York，1976，140頁。
22 V.E.JonesおよびS.Leskowitz共著，
“Nature”，207（1965）596−597頁。
“Nature”，207（1965）596−597頁。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 構造式： 〔式中ｎは３〜19であり、かつＲはアルコキ
シ、アリールオキシ、NHNH2、OHまたはN3基
である〕の生成物を、−（CH2）oCOR側鎖のカル
ボニル基のアミド結合を介して不溶性の、アミン
化されたかまたはアミンを含有する免疫吸着剤型
支持体に結合して成るＴ−抗原決定基を有する免
疫吸着剤。 ２ ８−メトキシカルボニルオクチル−２−アセ
トアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−（β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル）−α−Ｄ−ガラクトピラノシ
ドが側鎖のカルボニル基のアミド結合を介して不
溶性の、アミン化されたかまたはアミンを含有す
る免疫吸着剤型支持体に結合している、特許請求
の範囲第１項記載のＴ−抗原決定基を有する免疫
吸着剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8022656 | 1980-07-10 | ||
| GB8022656 | 1980-07-10 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56107178A Division JPS5745197A (en) | 1980-07-10 | 1981-07-10 | O-alpha-glycoside and manufacture |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01230592A JPH01230592A (ja) | 1989-09-14 |
| JPH032873B2 true JPH032873B2 (ja) | 1991-01-17 |
Family
ID=10514682
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56107178A Granted JPS5745197A (en) | 1980-07-10 | 1981-07-10 | O-alpha-glycoside and manufacture |
| JP62171357A Granted JPS6399091A (ja) | 1980-07-10 | 1987-07-10 | Ｏ−α−グリコシドおよびその製法 |
| JP1022756A Granted JPH01230591A (ja) | 1980-07-10 | 1989-02-02 | Ｔ―抗原決定基を有する人工抗原 |
| JP1022757A Granted JPH01230592A (ja) | 1980-07-10 | 1989-02-02 | Ｔ―抗原決定基を有する免疫吸着剤 |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56107178A Granted JPS5745197A (en) | 1980-07-10 | 1981-07-10 | O-alpha-glycoside and manufacture |
| JP62171357A Granted JPS6399091A (ja) | 1980-07-10 | 1987-07-10 | Ｏ−α−グリコシドおよびその製法 |
| JP1022756A Granted JPH01230591A (ja) | 1980-07-10 | 1989-02-02 | Ｔ―抗原決定基を有する人工抗原 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4866041A (ja) |
| EP (1) | EP0044188B1 (ja) |
| JP (4) | JPS5745197A (ja) |
| AT (1) | ATE20070T1 (ja) |
| CA (1) | CA1203532A (ja) |
| DE (1) | DE3174705D1 (ja) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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