JPH01230592A - T―抗原決定基を有する免疫吸着剤 - Google Patents
T―抗原決定基を有する免疫吸着剤Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56966—Animal cells
- G01N33/56972—White blood cells
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヒトのT−抗原決定基を有する免疫吸着剤に
関する。
関する。
50年以上前にトムゼン(Thomsen )注1)は
ヒトの赤血球細胞を試験管内でトランスフォーメーショ
ンさせて通常のABO適合血清によって凝集するように
できることを観察した。フリーデンライヒ(Fr1ed
enreich )2)は広範な幼児の後トムゼンの物
質が、天然の抗原決定基を分解していわゆるTレセプタ
、すなわちヒト血清中に一般に産生する凝集素によって
結合される構造体を遊離する線区酵素である/と結論し
た。現在ではこのトランスフォーメーションに関係する
酵素がフイラミニダーゼであり、これが特定のシアログ
リコプロテイン3)からN−アービチルーα−D−ノイ
ラミニン酸残基(α−シアロシド)を除去することによ
、QT−決定基を露出させ之ことが確証されている。
ヒトの赤血球細胞を試験管内でトランスフォーメーショ
ンさせて通常のABO適合血清によって凝集するように
できることを観察した。フリーデンライヒ(Fr1ed
enreich )2)は広範な幼児の後トムゼンの物
質が、天然の抗原決定基を分解していわゆるTレセプタ
、すなわちヒト血清中に一般に産生する凝集素によって
結合される構造体を遊離する線区酵素である/と結論し
た。現在ではこのトランスフォーメーションに関係する
酵素がフイラミニダーゼであり、これが特定のシアログ
リコプロテイン3)からN−アービチルーα−D−ノイ
ラミニン酸残基(α−シアロシド)を除去することによ
、QT−決定基を露出させ之ことが確証されている。
1966年この決定基の構造がキム(Kim )ひよび
ウーレンプルツク(Uhlenbruck )4) K
よって糖蛋白質中でトレオニンまたはセリン残基とグリ
コシド結合したゾサツカリドβDGal(1→3 )
& D Gal NAcであることが示された。
ウーレンプルツク(Uhlenbruck )4) K
よって糖蛋白質中でトレオニンまたはセリン残基とグリ
コシド結合したゾサツカリドβDGal(1→3 )
& D Gal NAcであることが示された。
現在ではT−決定基が広範囲の糖蛋白質5・6)中に産
生することが知られている。
生することが知られている。
この構造体が腫瘍を伴う抗原中に産生ずるとの最近の発
見によりこの抗原および相応する抗体の研究に関心の復
活が見られる。特に種々の研究者によってT−抗原を動
物およびヒト由来7〜10〕の11m細胞上に示すこと
ができること;T−抗原九対する即時型および遅延型過
敏症反応を特定の形状のガン11)1を有する患者で示
すことができること、かつ血清抗−T、d度の変化が若
干のガン11〜12)に関して診断学的に重要で必)得
ることが示された。
見によりこの抗原および相応する抗体の研究に関心の復
活が見られる。特に種々の研究者によってT−抗原を動
物およびヒト由来7〜10〕の11m細胞上に示すこと
ができること;T−抗原九対する即時型および遅延型過
敏症反応を特定の形状のガン11)1を有する患者で示
すことができること、かつ血清抗−T、d度の変化が若
干のガン11〜12)に関して診断学的に重要で必)得
ることが示された。
これらの観察の全てが明らかに重要な臨床的な、潜在的
および顕在的両方の含意を有している。しかし臨床的適
用を開発する、1つの大きな困難は本発明以前にはキー
成分のT−抗原が主として酵素処理されたヒト赤血球膜
13)の困難な抽出全通して天然源からしか入手し得な
いことであった。この方法は比較的少量の物質しか得ら
れず、この物質はその由来から精製および特性づけるの
が本来困難である。その上に例えばT−抗原物質をヒト
に注射する遅延型過敏症反応のような適用についてはヒ
トの血液生成物に由来する、かかる物質は肝炎を伝搬す
る危険を有する。
および顕在的両方の含意を有している。しかし臨床的適
用を開発する、1つの大きな困難は本発明以前にはキー
成分のT−抗原が主として酵素処理されたヒト赤血球膜
13)の困難な抽出全通して天然源からしか入手し得な
いことであった。この方法は比較的少量の物質しか得ら
れず、この物質はその由来から精製および特性づけるの
が本来困難である。その上に例えばT−抗原物質をヒト
に注射する遅延型過敏症反応のような適用についてはヒ
トの血液生成物に由来する、かかる物質は肝炎を伝搬す
る危険を有する。
T−抗原決定基の末端ジサッカリドを含有する化合物O
−β−〇−テラクトビラ/シル−(1→3)−0−(2
−アセトアミド、−2−デオキシ−α−D−ガラクトピ
ラノシル)−N−トシル−L−セリンの合成が報告され
た14)。
−β−〇−テラクトビラ/シル−(1→3)−0−(2
−アセトアミド、−2−デオキシ−α−D−ガラクトピ
ラノシル)−N−トシル−L−セリンの合成が報告され
た14)。
しかしこの化合物、がヒトのT−抗原決定基としことは
立証 ての有用性を持つ〜呪へへべされなかつ几。該化合物を
抗原形成支持分子に結合し得たかどうか、2よび更に形
成さ几たとして得られる結合体が人工T−抗原として機
能したかどうかを明らかにするのは容易ではない。実際
にはアグリコン部分に存在する非天然性の、高度に抗原
性のN−トシル基がこの化合物からの抗原を免疫化学的
に天然のT−抗原とは似ていないものKすると予想され
た。
立証 ての有用性を持つ〜呪へへべされなかつ几。該化合物を
抗原形成支持分子に結合し得たかどうか、2よび更に形
成さ几たとして得られる結合体が人工T−抗原として機
能したかどうかを明らかにするのは容易ではない。実際
にはアグリコン部分に存在する非天然性の、高度に抗原
性のN−トシル基がこの化合物からの抗原を免疫化学的
に天然のT−抗原とは似ていないものKすると予想され
た。
米国特許第4137401号明!#B誉(レミュ−(L
smieux )、バンド/I/(Bundle )お
よびベーカー(Baker ) )にはアルドース部分
に〇−β−グリコシド結合した側鎖が記載されている。
smieux )、バンド/I/(Bundle )お
よびベーカー(Baker ) )にはアルドース部分
に〇−β−グリコシド結合した側鎖が記載されている。
この側鎖は構造式: 0−R−COR” (ここでRは
C−原子数6〜17を有する脂肪族炭化水素部分であり
、かつズ′はH,OH%NH2,NHNE(2、N3ま
たは低級アルコキシ基である)を有している。この側鎖
は炭化水素抗原決定基を支持分子または固体の支持体に
結合して入)^ahきざ免疫吸着剤を作ることができる
。該側鎖をアルドース部分に結合することに関する文献
に明示されている反応条件はβ−D−アノマーのグリコ
シド結合を作るものであるのが優れていると認められる
。α−D−アノマーの側鎖がT−抗原決定基では望まし
い。
C−原子数6〜17を有する脂肪族炭化水素部分であり
、かつズ′はH,OH%NH2,NHNE(2、N3ま
たは低級アルコキシ基である)を有している。この側鎖
は炭化水素抗原決定基を支持分子または固体の支持体に
結合して入)^ahきざ免疫吸着剤を作ることができる
。該側鎖をアルドース部分に結合することに関する文献
に明示されている反応条件はβ−D−アノマーのグリコ
シド結合を作るものであるのが優れていると認められる
。α−D−アノマーの側鎖がT−抗原決定基では望まし
い。
米国特許第4195174号明a書(3月25゛日、1
980年1.レミュ−(Lemieux )およびラト
クリフ(Ratcllfe ))には、0−アシル化2
−アジド−2−デオキシグリコジルハライドの合成法が
記載されている。これらのハライドはO−アシル化−2
−アジ)7−2−デオキシグリコシげに変換することが
できる。特に該特許には3.4.6−トリー〇−アセデ
ルー2−アジド−2−デオキシ−β−D−ガラクトぎ゛
ラノシルクロリドの合成およびこれをアグリコン側鎖を
含有するアルコールと反応させて3.4゜6−トリー〇
−7セチルー2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラ
クトピラノシrを形成することが報告されている。
980年1.レミュ−(Lemieux )およびラト
クリフ(Ratcllfe ))には、0−アシル化2
−アジド−2−デオキシグリコジルハライドの合成法が
記載されている。これらのハライドはO−アシル化−2
−アジ)7−2−デオキシグリコシげに変換することが
できる。特に該特許には3.4.6−トリー〇−アセデ
ルー2−アジド−2−デオキシ−β−D−ガラクトぎ゛
ラノシルクロリドの合成およびこれをアグリコン側鎖を
含有するアルコールと反応させて3.4゜6−トリー〇
−7セチルー2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラ
クトピラノシrを形成することが報告されている。
T−抗原物質を得る問題を解決するため、本発明VCよ
ればT−抗原決定基の化学的合成に成功し、免疫吸着剤
を大虜に製造する方法が提供される。本発明においては
合成された人工T−抗原がガンの存在を診断するための
遅延型過敏症反応(DTH)金時発し得ることを示すこ
とが特に重要である。本発明は一次免疫抗原が天然由来
であった人工抗原に対するハプテン特異的DTH応答の
最初の列を提供する。
ればT−抗原決定基の化学的合成に成功し、免疫吸着剤
を大虜に製造する方法が提供される。本発明においては
合成された人工T−抗原がガンの存在を診断するための
遅延型過敏症反応(DTH)金時発し得ることを示すこ
とが特に重要である。本発明は一次免疫抗原が天然由来
であった人工抗原に対するハプテン特異的DTH応答の
最初の列を提供する。
本発明で使用されるT−抗原決定基は次のようにして製
造される: 3.4.6−トリー〇−アシルー2−アジド−2−デオ
キシ−α−D−ガラクトピラノシルプロミドと一般式: %式%) 〔式中nは6〜19であり、かつRはアルコキシまたは
アリールオキシ保護基である〕のモノヒドロキシカルボ
キシレートとをR’4NBr (ここでR′は低級アル
キル基である)の存在で好適な溶剤中で反応させる。次
いで反応生成物を任意の順序で還元およびN−アセチル
化してアシド基をアセトアミド基に変え、かつ脱O−ア
シル化して構造式: 合有する〇−α−グリコシドを製造する。
造される: 3.4.6−トリー〇−アシルー2−アジド−2−デオ
キシ−α−D−ガラクトピラノシルプロミドと一般式: %式%) 〔式中nは6〜19であり、かつRはアルコキシまたは
アリールオキシ保護基である〕のモノヒドロキシカルボ
キシレートとをR’4NBr (ここでR′は低級アル
キル基である)の存在で好適な溶剤中で反応させる。次
いで反応生成物を任意の順序で還元およびN−アセチル
化してアシド基をアセトアミド基に変え、かつ脱O−ア
シル化して構造式: 合有する〇−α−グリコシドを製造する。
もう1つの方法によれば、0−アシル化2−アジトー2
−デオキシ−β−D−がラクトピラノシルクロリドと一
般式: %式%) 〔式中nは3〜19であり、かつRはアルコキシまたは
アリールオキシ保護基である〕のモノヒドロキシカルボ
キシレートとを促進剤シアン化水銀の存在で好適な尋剤
中で反応させることによシ前記の0−α−グリコシドを
形成する。
−デオキシ−β−D−がラクトピラノシルクロリドと一
般式: %式%) 〔式中nは3〜19であり、かつRはアルコキシまたは
アリールオキシ保護基である〕のモノヒドロキシカルボ
キシレートとを促進剤シアン化水銀の存在で好適な尋剤
中で反応させることによシ前記の0−α−グリコシドを
形成する。
次いで反応生成物を任意の順序で還元かつN−アセチル
化してアジド基をアセトアミド基に変え、かつ脱O−ア
シル化して前記の0−α−グリコシドを製造する。
化してアジド基をアセトアミド基に変え、かつ脱O−ア
シル化して前記の0−α−グリコシドを製造する。
次いで〇−α−グリコシドを4.6−0−位で選択的に
保護し、かつ2,3.4.6−チトラー○−アシルーα
−D−ガラクトピラノシルハライドと促進剤の存在で鰯
会させ、保護基脱離の後構造式: を有するT−抗原決定ハブテンを形成する。
保護し、かつ2,3.4.6−チトラー○−アシルーα
−D−ガラクトピラノシルハライドと促進剤の存在で鰯
会させ、保護基脱離の後構造式: を有するT−抗原決定ハブテンを形成する。
側鎖の一〇(CHz) coRはカルボニル基のアミド
結合を介して種々の不溶性4Qzまたは可溶性の、アミ
ン化された、またはアミンを含有する支持体への結合を
可能にし、T−抗原決定基を有する免役吸着剤を与える
。本発明における側鎖の例は8−メトキシカルボニルオ
クタツールであるが、アルキル鎖の鎖長またはアルコキ
シ基の性質の変更は商業者には明らかでろり、これによ
り本発明の前記のモノサツカリドまたはジサツカリドの
有用性が変わることも期待されない。
結合を介して種々の不溶性4Qzまたは可溶性の、アミ
ン化された、またはアミンを含有する支持体への結合を
可能にし、T−抗原決定基を有する免役吸着剤を与える
。本発明における側鎖の例は8−メトキシカルボニルオ
クタツールであるが、アルキル鎖の鎖長またはアルコキ
シ基の性質の変更は商業者には明らかでろり、これによ
り本発明の前記のモノサツカリドまたはジサツカリドの
有用性が変わることも期待されない。
前記の方法がモノサツカリド生成物の側鎖と所望の0−
α−アノマー結合、およびジサツカリド生成物の2つの
糖の間で所望の〇−β−アノマー結合を形成することが
認めらn’?tzβ−〇−ガラクトピラノシルクロリド
に対して出発物質としてα−D−ガラクトピラノシルプ
ロミドを使用するのが有利である。それというのもプロ
ミドは製造がより容易であシ、しかも所望の生成物をβ
−D−がラクトピラノシルクロリドと同じ収量で与える
からである。
α−アノマー結合、およびジサツカリド生成物の2つの
糖の間で所望の〇−β−アノマー結合を形成することが
認めらn’?tzβ−〇−ガラクトピラノシルクロリド
に対して出発物質としてα−D−ガラクトピラノシルプ
ロミドを使用するのが有利である。それというのもプロ
ミドは製造がより容易であシ、しかも所望の生成物をβ
−D−がラクトピラノシルクロリドと同じ収量で与える
からである。
上述した方法によれば、形成される2−アジドグリコシ
ドのα、β−比が詳細な2−アジドーガラクトピラノシ
ルハライげ出発物質【よってのみならず、使用される詳
細な反応条件およびハライドと縮合される詳細なアルコ
ールによっても予想不可能に変化することが判明した。
ドのα、β−比が詳細な2−アジドーガラクトピラノシ
ルハライげ出発物質【よってのみならず、使用される詳
細な反応条件およびハライドと縮合される詳細なアルコ
ールによっても予想不可能に変化することが判明した。
例えば促進剤としてシアン化水銀を、属へ1α−すると
、不所望のβ−D−ガラクトサミニドが約75%の収率
で形成される。シアン化水銀2よび美化水at使用する
と、やはり70〜75チの収率でβ−D−ガラクトサミ
ニドが得られフルオルメタンスルホン酸水銀とともに炭
酸水銀を用いて8−メトキシカルボニルオクタツールお
よびβ−D−がラクトピラノシルクロリドかまたはα−
り一がラクトピラノシルゾロミドで実施するとα−グリ
コシドよりもβ−グリコシドが得らルる。炭酸水銀、ト
リプルオルメタンスルホン酸\銀埼栂はアルコールが糖
である時にはα−D−ガラクトサミニドを製造する場合
があるが、この同じ条件は脂肪族アルコール側鎖である
アルコールを用いる場合には不所望なβ−グリコシド結
合を与える。
、不所望のβ−D−ガラクトサミニドが約75%の収率
で形成される。シアン化水銀2よび美化水at使用する
と、やはり70〜75チの収率でβ−D−ガラクトサミ
ニドが得られフルオルメタンスルホン酸水銀とともに炭
酸水銀を用いて8−メトキシカルボニルオクタツールお
よびβ−D−がラクトピラノシルクロリドかまたはα−
り一がラクトピラノシルゾロミドで実施するとα−グリ
コシドよりもβ−グリコシドが得らルる。炭酸水銀、ト
リプルオルメタンスルホン酸\銀埼栂はアルコールが糖
である時にはα−D−ガラクトサミニドを製造する場合
があるが、この同じ条件は脂肪族アルコール側鎖である
アルコールを用いる場合には不所望なβ−グリコシド結
合を与える。
また、本発明によシハロT−抗原に対する遅延型過敏症
反応を確認することも可能である。
反応を確認することも可能である。
該方法は側鎖のカルボニル基のアミド結合乞介して非毒
性の、可溶性のアミン化され念、”を几はアミンを含有
する抗原形成支持分子に結合したT−抗原決定基(B)
全ヒトの身体に皮肉注射し、次いでヒトの身体による遅
延型過敏症反応を観察することより成る。優れた人工抗
原はヒト血清アルブミンに結合した8−メトキシカルボ
ニルオクチル−2−アセトアミド−2−デオキシ−3−
0−(β−D−ガラクトピラノシル)−α−D−ガラク
トピラノシドである。支持分子上に混入されたT−抗原
決定基の址は有利に約7〜16当量1モルである。
性の、可溶性のアミン化され念、”を几はアミンを含有
する抗原形成支持分子に結合したT−抗原決定基(B)
全ヒトの身体に皮肉注射し、次いでヒトの身体による遅
延型過敏症反応を観察することより成る。優れた人工抗
原はヒト血清アルブミンに結合した8−メトキシカルボ
ニルオクチル−2−アセトアミド−2−デオキシ−3−
0−(β−D−ガラクトピラノシル)−α−D−ガラク
トピラノシドである。支持分子上に混入されたT−抗原
決定基の址は有利に約7〜16当量1モルである。
参考例1
下記一般式で示されるT−抗原決定ハゾテン8−メトキ
シカルボニルオクチル−2−アセトアミド−2−デオキ
シ−3−0−(β−D−ガラクトピラノシル)−α−D
−ガラクトピラノシド(6)の合成 ベンゼン(2d)中の2.3,5.6−チトラーO−ア
セチルーα−D−ガラクトピラノシルゾロミド(0,3
15g)のm液を化合物(4)h (0,30g)、シアン化水銀(0,18g)、無水硫
酸カルシウム(0,97g)および無水ベンゼン/ 二
) oメタ7(1: 1v/v)(5[1m/りの混合
物に添加した。この混合物t−50°で3時間攪拌し、
この時点で更にゾロミド(0,05g)を添加し、かつ
反応を付加的に1時間続けた。固体金除去し、かつ濾液
をジクロルメタン(IOCIIl)で希釈し、水(50
m/X2)で洗い、かつ乾かした。浴剤を除去すると、
フオーム状呈成物(5) h 8−メトキシカルボニルオクチル−2−アセトアミド−
4,6−0−ペンゾリデンー2−デオキシ−3−0−(
2,3,4,6−チトラー〇−アセテルーβ−D−がラ
クトピラノシル)−α−D−ガラクトピラノシド(0,
501! )が残シ、これは結晶しなかった。この物質
をジクロルメタン(5ゴ)に溶かし、かつ90%−水性
トリフルオル酢酸(1mt)を加えた(水性1作酸また
は水素化を4−および6−ヒドロキシル基の保護基脱離
に使用することもできる)。室温で2後転トルエン(5
m/)を加え、次いで溶剤ベンゼン/酢酸エチル/エタ
ノール(3:3:1)で溶離した。主フラクションはシ
ロップ状物(0,30g) (13Cnmr(CDCj
3): 97.7 (C−1)、101.7<a−1’
)”Iを与え、これをメタノール中のasqナトリウム
メトキシドで脱O−アセチル化し、引続きナトリウムイ
オンΔ を酸樹脂で除い友っ濾過および蒸発によりフオーム状*
(0,175g、収率51%)が得られ、これはイング
ロパノール/水酸化アンモニウム/水(v/v) (7
: 1 : 2 )によシ展開したTLCによれば1つ
の均一なスポットであシ、かつn−ブタノール/エタノ
ールから晶出させて純粋な8−メトキシカルボニルオク
チル2−アセトアミド−2−デオキシ−3−0−(β−
D−ガラクトぎラノシル)−α−D−ガラクトピラノシ
ド(6)が得られた。減点:208〜2100っ〔α)
” + 92.7°(C11,05、水);D
− 1Hnmr (D20)δ: 4.91 (d、 I
H−Jl、23.5Hz、H−1) 、 4.4
9 (d 、 1 H,J、) 、2・6−
25 Hz−H−1’)、2−05 (s、 CH3
)。
シカルボニルオクチル−2−アセトアミド−2−デオキ
シ−3−0−(β−D−ガラクトピラノシル)−α−D
−ガラクトピラノシド(6)の合成 ベンゼン(2d)中の2.3,5.6−チトラーO−ア
セチルーα−D−ガラクトピラノシルゾロミド(0,3
15g)のm液を化合物(4)h (0,30g)、シアン化水銀(0,18g)、無水硫
酸カルシウム(0,97g)および無水ベンゼン/ 二
) oメタ7(1: 1v/v)(5[1m/りの混合
物に添加した。この混合物t−50°で3時間攪拌し、
この時点で更にゾロミド(0,05g)を添加し、かつ
反応を付加的に1時間続けた。固体金除去し、かつ濾液
をジクロルメタン(IOCIIl)で希釈し、水(50
m/X2)で洗い、かつ乾かした。浴剤を除去すると、
フオーム状呈成物(5) h 8−メトキシカルボニルオクチル−2−アセトアミド−
4,6−0−ペンゾリデンー2−デオキシ−3−0−(
2,3,4,6−チトラー〇−アセテルーβ−D−がラ
クトピラノシル)−α−D−ガラクトピラノシド(0,
501! )が残シ、これは結晶しなかった。この物質
をジクロルメタン(5ゴ)に溶かし、かつ90%−水性
トリフルオル酢酸(1mt)を加えた(水性1作酸また
は水素化を4−および6−ヒドロキシル基の保護基脱離
に使用することもできる)。室温で2後転トルエン(5
m/)を加え、次いで溶剤ベンゼン/酢酸エチル/エタ
ノール(3:3:1)で溶離した。主フラクションはシ
ロップ状物(0,30g) (13Cnmr(CDCj
3): 97.7 (C−1)、101.7<a−1’
)”Iを与え、これをメタノール中のasqナトリウム
メトキシドで脱O−アセチル化し、引続きナトリウムイ
オンΔ を酸樹脂で除い友っ濾過および蒸発によりフオーム状*
(0,175g、収率51%)が得られ、これはイング
ロパノール/水酸化アンモニウム/水(v/v) (7
: 1 : 2 )によシ展開したTLCによれば1つ
の均一なスポットであシ、かつn−ブタノール/エタノ
ールから晶出させて純粋な8−メトキシカルボニルオク
チル2−アセトアミド−2−デオキシ−3−0−(β−
D−ガラクトぎラノシル)−α−D−ガラクトピラノシ
ド(6)が得られた。減点:208〜2100っ〔α)
” + 92.7°(C11,05、水);D
− 1Hnmr (D20)δ: 4.91 (d、 I
H−Jl、23.5Hz、H−1) 、 4.4
9 (d 、 1 H,J、) 、2・6−
25 Hz−H−1’)、2−05 (s、 CH3
)。
13Cnmr (CD30D)δ: 98.1 (C−
1)、105.7CC−1’)−r 分析 C21HtzNt01z・Hz0:計算値 c
50.42 ; H7,93; N 2.45実測値
C50,62; H8,00; N 2.53T−抗原
決定基の免疫吸着剤の製造のための化合物(6)の有用
性は例1に記載する。決定基は側鎖のカルボニル基のア
ミド結合を介して不溶性の、アミン化され念、またはア
ミンを含有する免疫吸着剤型支持体に結合している。免
疫吸着剤型支持体に望まれる特性は文献に公知である(
Affinity Chromatography
、 C,R,Lowe及びP、D、G、 Dean著、
John Wiley & Sonθ社、ロンドン、1
974年を参照)。例えば支持体としてはセルロースの
誘導体、ポリメチレフ1合成ポリアミノ酸、交叉結合デ
キストラン、ポリアクリルアミドデル、多孔性ガラス及
びアがロースを包含する。
1)、105.7CC−1’)−r 分析 C21HtzNt01z・Hz0:計算値 c
50.42 ; H7,93; N 2.45実測値
C50,62; H8,00; N 2.53T−抗原
決定基の免疫吸着剤の製造のための化合物(6)の有用
性は例1に記載する。決定基は側鎖のカルボニル基のア
ミド結合を介して不溶性の、アミン化され念、またはア
ミンを含有する免疫吸着剤型支持体に結合している。免
疫吸着剤型支持体に望まれる特性は文献に公知である(
Affinity Chromatography
、 C,R,Lowe及びP、D、G、 Dean著、
John Wiley & Sonθ社、ロンドン、1
974年を参照)。例えば支持体としてはセルロースの
誘導体、ポリメチレフ1合成ポリアミノ酸、交叉結合デ
キストラン、ポリアクリルアミドデル、多孔性ガラス及
びアがロースを包含する。
参考例2
8−ヒドラジ7カルポニルオクチル2−アセトアミド−
2−デオキシ−3−0−(β−D−ガラクトピラノシル
)−α−D−ガラクトピラノシド(7)の製造 化合物(6)をヒドラジンヒトレートに溶かし、かつ2
時間放置した。溶剤をブタノール/水(1: I V/
v ) (5ml x 3 )とともに共蒸発させて除
去して、下記の免疫吸着剤の製造に使用されるヒドラジ
ド(7)が得られた。
2−デオキシ−3−0−(β−D−ガラクトピラノシル
)−α−D−ガラクトピラノシド(7)の製造 化合物(6)をヒドラジンヒトレートに溶かし、かつ2
時間放置した。溶剤をブタノール/水(1: I V/
v ) (5ml x 3 )とともに共蒸発させて除
去して、下記の免疫吸着剤の製造に使用されるヒドラジ
ド(7)が得られた。
例 1
8−ヒドラゾ7カルポニルオクチルー2−アセトアミド
−2−デオキシ−3=O−(β−D−ガラクトピラノシ
ル)−α−D−ガラクトピラノシド(7)からの有効免
疫吸着剤の製造参考例2に記載したジメチルホルムアミ
ドC0,5Tll)中の化合物(71(7,7’I’&
)から得られたアシルアジドの溶液をアセトニトリル
(60プ)中のシリルアミン化し之21)焼珪藻±(1
00〜120メツシユ)(20g)の怒i蜀液に4 ’
Cで加えた。1夜放置した後、固体を濾過し、メタノー
ルで洗浄した。未反応アミンのN−アセチル化をメタノ
ール中の無水酢酸で行なった。濾過及び乾燥するとT−
免疫吸着剤が得られた。ハプテン混入は[]、3モル/
gであった。
−2−デオキシ−3=O−(β−D−ガラクトピラノシ
ル)−α−D−ガラクトピラノシド(7)からの有効免
疫吸着剤の製造参考例2に記載したジメチルホルムアミ
ドC0,5Tll)中の化合物(71(7,7’I’&
)から得られたアシルアジドの溶液をアセトニトリル
(60プ)中のシリルアミン化し之21)焼珪藻±(1
00〜120メツシユ)(20g)の怒i蜀液に4 ’
Cで加えた。1夜放置した後、固体を濾過し、メタノー
ルで洗浄した。未反応アミンのN−アセチル化をメタノ
ール中の無水酢酸で行なった。濾過及び乾燥するとT−
免疫吸着剤が得られた。ハプテン混入は[]、3モル/
gであった。
T免疫吸着剤100m9/rnlで吸着されたヒトー〇
−血清(抗−T@定”/32 )は吸着後全く抗−T活
性を示さなかった。
−血清(抗−T@定”/32 )は吸着後全く抗−T活
性を示さなかった。
ハプテン化はヒト抗−T抗体によシ処理された赤血球の
凝集反応を示す血清学的試験によシ確認された。
凝集反応を示す血清学的試験によシ確認された。
過去にかいては免疫応答は2つの独立した型を有するも
のとみなされていた、1方は抗体が介在する応答であシ
、ここでは病原がリンパ球Bによって合成された特異的
な抗体分子によシ効力を失ない、もう1力は@腺に由来
する(T)1772球の保護機能を基礎とする、細胞が
介在する免疫性である。しかし現在では、免疫系のこれ
らの部分間に多くの相互作用が存任し、かつ抗原の攻撃
に対する固体の退会反応が細胞及び可溶性、dB胞生成
物間の複雑な相互作用を包含するということが明らかに
なったので、前記の考え方はあまりにも単純化されすぎ
ていることは公知で必る。現在この相互作用を、4Ii
I節するファクターに関する理解は全く限られている。
のとみなされていた、1方は抗体が介在する応答であシ
、ここでは病原がリンパ球Bによって合成された特異的
な抗体分子によシ効力を失ない、もう1力は@腺に由来
する(T)1772球の保護機能を基礎とする、細胞が
介在する免疫性である。しかし現在では、免疫系のこれ
らの部分間に多くの相互作用が存任し、かつ抗原の攻撃
に対する固体の退会反応が細胞及び可溶性、dB胞生成
物間の複雑な相互作用を包含するということが明らかに
なったので、前記の考え方はあまりにも単純化されすぎ
ていることは公知で必る。現在この相互作用を、4Ii
I節するファクターに関する理解は全く限られている。
遅延型過敏症反応、すなわち膠細胞介在膠応答に関して
は、所与のハシテンの例えば支持体型及びノ・ブテン混
入度のような多くのファクターがハプテン特異性DTH
反応を起こすことを決定はするが2喧この事に関して従
来十分に解明されていないということは公知である。
は、所与のハシテンの例えば支持体型及びノ・ブテン混
入度のような多くのファクターがハプテン特異性DTH
反応を起こすことを決定はするが2喧この事に関して従
来十分に解明されていないということは公知である。
T抗原の場合、すべての健康な個体はその血清中に抗−
T凝集累を有しているが、一般に彼らはT抗原の皮肉注
射11)K全<DTH反応を起こざない。それに対して
、一定の型の癌、特に肺癌はT抗原に対しDTH反応を
示す。11)こうして天然T抗原へ00の反応は癌の存
在を強力に指示し、診断上非常に重要である。癌患者に
おける本発明の生成物、人工T抗原、T−H8AへのD
TH反応について以下に詳説する。
T凝集累を有しているが、一般に彼らはT抗原の皮肉注
射11)K全<DTH反応を起こざない。それに対して
、一定の型の癌、特に肺癌はT抗原に対しDTH反応を
示す。11)こうして天然T抗原へ00の反応は癌の存
在を強力に指示し、診断上非常に重要である。癌患者に
おける本発明の生成物、人工T抗原、T−H8AへのD
TH反応について以下に詳説する。
参考例4
転移性肺癌の患者にかけるT−H8A人工抗原に対する
遅延型過敏症DTHのデモンストレーション 患者:実検グループ(23人)は現在W、W。
遅延型過敏症DTHのデモンストレーション 患者:実検グループ(23人)は現在W、W。
CroBB Cancer In8titute (カ
ナダ・アルバータ州・エドモントン)で治療を受けてい
る術後第4期の転移性肺癌患者からなる。この実験に加
わることを志願したすべての、患者から同意は得られた
。
ナダ・アルバータ州・エドモントン)で治療を受けてい
る術後第4期の転移性肺癌患者からなる。この実験に加
わることを志願したすべての、患者から同意は得られた
。
抗原:ヒト血清アルブミン(H8A)とT−ハプテンと
の結合は前記無腑条件下に製造した。
の結合は前記無腑条件下に製造した。
人体に使用するために1抗原形成支持分子は非毒性であ
るべきでちる。4槌の異なる混入度n=7.12.14
及び22を試験した。使用したH8Aは米国フッド・ア
ンド・ドラッグ−アドミニストレイション(U、S、
Food and DrugAdminLIiltra
tion )の要求に従ってヒト血漿のコーン分割法に
よシ製造した。同様にすべての患者にハプテンを反応混
合物中に使用しないということ以外はT−H8A45を
原の製造のために記載したと同じように加工されたH8
A tも投与した。
るべきでちる。4槌の異なる混入度n=7.12.14
及び22を試験した。使用したH8Aは米国フッド・ア
ンド・ドラッグ−アドミニストレイション(U、S、
Food and DrugAdminLIiltra
tion )の要求に従ってヒト血漿のコーン分割法に
よシ製造した。同様にすべての患者にハプテンを反応混
合物中に使用しないということ以外はT−H8A45を
原の製造のために記載したと同じように加工されたH8
A tも投与した。
抗原の投与: T−H8A及びH8Aを上腕の異なった
位置に総容量生理食塩水Q、1rnlで皮肉注射した。
位置に総容量生理食塩水Q、1rnlで皮肉注射した。
抗原の濃度は100及び200ヤ/ mlであった(注
射あたシ抗原10及び20■)遅延型過敏症反応二陽性
反応を24時間後に硬化をともなっているか又は硬化を
ともなわない直径5 +u+より大きい紅斑とする。疑
問のある場合には、重点を硬化の度合いに置く。T−H
8Aへの陽性の応答は8〜20朋で変化する。T−H8
AK対して陽性の場合、血管周囲リンパ琢浸潤を示すス
キン・パンチ(5kin punch )生検によシ確
認された。
射あたシ抗原10及び20■)遅延型過敏症反応二陽性
反応を24時間後に硬化をともなっているか又は硬化を
ともなわない直径5 +u+より大きい紅斑とする。疑
問のある場合には、重点を硬化の度合いに置く。T−H
8Aへの陽性の応答は8〜20朋で変化する。T−H8
AK対して陽性の場合、血管周囲リンパ琢浸潤を示すス
キン・パンチ(5kin punch )生検によシ確
認された。
結果:i!lIt験した患者においてだnもH8AK場
注を示さず16人(70%)がT−H8AにDTH反応
を示した(n=12又は14)。)弱性反応を示した患
者に関しては、応答は高抗原濃度でより犬であった。D
TH応答はノ・ブテン混入度によっても影響され、最も
大きな応答は“nlの値が12〜140間である抗原に
対してである。T−H8Aに反応しないこれらの患者は
最近楕々の治療プログラムを受けてj?シ(3ケ月以内
)、これによって多分子抗原に対するアネルギーとなっ
たということがわかった。このような患者は後で、この
実験から除外した。
注を示さず16人(70%)がT−H8AにDTH反応
を示した(n=12又は14)。)弱性反応を示した患
者に関しては、応答は高抗原濃度でより犬であった。D
TH応答はノ・ブテン混入度によっても影響され、最も
大きな応答は“nlの値が12〜140間である抗原に
対してである。T−H8Aに反応しないこれらの患者は
最近楕々の治療プログラムを受けてj?シ(3ケ月以内
)、これによって多分子抗原に対するアネルギーとなっ
たということがわかった。このような患者は後で、この
実験から除外した。
本発明はその有利な実施形式に関して記載しておシ、本
発明の思想及び範囲内で他の実施形式も可能である。
発明の思想及び範囲内で他の実施形式も可能である。
注
1、 O,ThomseH著、 ” Z、
Immun、−Forach、、’52(1927
)85−107頁。
Immun、−Forach、、’52(1927
)85−107頁。
utinatton Phenomenon、 ’L
evin & Munk8gaa−rd、eOpenh
agen (1930) 03. e、M、chu著
、 ’Nature、 ’ 161 (1948)60
6−607頁。
evin & Munk8gaa−rd、eOpenh
agen (1930) 03. e、M、chu著
、 ’Nature、 ’ 161 (1948)60
6−607頁。
4、 Z、Kim&よびC)、UhlenbruCk
共著、 ’ Z、Immun。
共著、 ’ Z、Immun。
−Forsch、 ’、 1 30(1966)8
B−99頁。
B−99頁。
5、 R,R,RacsおよびR,Sanger共著
、 ’ BloodScientific Publi
Cations、 0xford (1978)486
−487頁。
、 ’ BloodScientific Publi
Cations、 0xford (1978)486
−487頁。
6、 P、Vaith オよびC)、Uhlenbr
uck共著、′Z。
uck共著、′Z。
工mmun、 −Forsch、 ’、 154(1
978) 1−14頁。
978) 1−14頁。
7、 P、J、に1ein、 R,A、Newman
、 P、Muller、 G、Uhl−enbruck
、 H,E、5chaefer、 K、J、Lenna
rtzおよびR,Flcher共著、 ’ K11n
、 W’8chr、 ’ 、 56(1978)76
1−765頁。
、 P、Muller、 G、Uhl−enbruck
、 H,E、5chaefer、 K、J、Lenna
rtzおよびR,Flcher共著、 ’ K11n
、 W’8chr、 ’ 、 56(1978)76
1−765頁。
8、 D、R,Howard、 ― Vox、
Sanト ’+ 3 7 、(1979)107
−110頁。
Sanト ’+ 3 7 、(1979)107
−110頁。
9、 R,A、Newman、 P、J 、Klein
&よびP、S、 Rudland共著、 −JNC
I ’ 65. (1979) 1339−1646
頁。
&よびP、S、 Rudland共著、 −JNC
I ’ 65. (1979) 1339−1646
頁。
1Q、 J、H,Anglin、 Jr、、M、P、
Lernsr j?よびR,E。
Lernsr j?よびR,E。
Nordquist、’ Nature ’ +
269 (1977)254−255頁。
269 (1977)254−255頁。
11、 G、F、Springer、P、R,Deθa
i、M、S、Murthy。
i、M、S、Murthy。
H,TegrmeyerおよびE、F、5anlon共
著、 ’ Prog。
著、 ’ Prog。
Allergy ’ 、 26 (1979) 42−
96および該論文中の参考文献。
96および該論文中の参考文献。
12、 Y、D、Kim、米国特許第4241044号
明fa書。
明fa書。
13、 G、F、Springer ′J?よびP、
R,De8ai共著。
R,De8ai共著。
” Carbohyd、 Res、 ’ 、 40
(1975)183−192頁。
(1975)183−192頁。
14、 R,Kaifu SyよびT、 Oθawa
、 ’ Carbohyd。
、 ’ Carbohyd。
Re8. ” 、 69 (1979) 79−88
頁。
頁。
1ngy、 ’ Vol、 XLIV、 Ed、 K、
Moθbach、 ACa−demLc Pre8s、
New York、 1976. i 4 Q頁。
Moθbach、 ACa−demLc Pre8s、
New York、 1976. i 4 Q頁。
22 V、 E、Jonas 2よびS、 Le8k
()witz共著。
()witz共著。
’ Nature 雪 、 207(1965
)596−597貞。
)596−597貞。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、構造式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中nは3〜19であり、かつRはアルコキシ、アリ
ールオキシ、NHNH_2、OHまたはN_3基である
〕の生成物を、−(CH_2)_nCOR側鎖のカルボ
ニル基のアミド結合を介して不溶性の、アミン化された
かまたはアミンを含有する免疫吸着剤型支持体に結合し
て成るT−抗原決定基を有する免疫吸着剤。 2、8−メトキシカルボニルオクチル−2−アセトアミ
ド−2−デオキシ−3−O−(β−D−ガラクトピラノ
シル)−α−D−ガラクトピラノシドが側鎖のカルボニ
ル基のアミド結合を介して不溶性の、アミン化されたか
またはアミンを含有する免疫吸着剤型支持体に結合して
いる、特許請求の範囲第1項記載のT−抗原決定基を有
する免疫吸着剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8022656 | 1980-07-10 | ||
GB8022656 | 1980-07-10 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56107178A Division JPS5745197A (en) | 1980-07-10 | 1981-07-10 | O-alpha-glycoside and manufacture |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01230592A true JPH01230592A (ja) | 1989-09-14 |
JPH032873B2 JPH032873B2 (ja) | 1991-01-17 |
Family
ID=10514682
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56107178A Granted JPS5745197A (en) | 1980-07-10 | 1981-07-10 | O-alpha-glycoside and manufacture |
JP62171357A Granted JPS6399091A (ja) | 1980-07-10 | 1987-07-10 | O−α−グリコシドおよびその製法 |
JP1022756A Granted JPH01230591A (ja) | 1980-07-10 | 1989-02-02 | T―抗原決定基を有する人工抗原 |
JP1022757A Granted JPH01230592A (ja) | 1980-07-10 | 1989-02-02 | T―抗原決定基を有する免疫吸着剤 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56107178A Granted JPS5745197A (en) | 1980-07-10 | 1981-07-10 | O-alpha-glycoside and manufacture |
JP62171357A Granted JPS6399091A (ja) | 1980-07-10 | 1987-07-10 | O−α−グリコシドおよびその製法 |
JP1022756A Granted JPH01230591A (ja) | 1980-07-10 | 1989-02-02 | T―抗原決定基を有する人工抗原 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4866041A (ja) |
EP (1) | EP0044188B1 (ja) |
JP (4) | JPS5745197A (ja) |
AT (1) | ATE20070T1 (ja) |
CA (1) | CA1203532A (ja) |
DE (1) | DE3174705D1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4386026A (en) * | 1981-04-20 | 1983-05-31 | Merck & Co., Inc. | Cell-specific glycopeptide ligands |
AU561066B2 (en) * | 1982-03-22 | 1987-04-30 | Biocarb Ab | Antibacterial composition containing an oligosaccharide |
DE3220426A1 (de) * | 1982-05-29 | 1983-12-01 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Chemische verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung der malaria |
JPS58211660A (ja) * | 1982-06-03 | 1983-12-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | フコ−ス抗原を識別する抗体の製造法 |
EP0111005B1 (en) * | 1982-06-03 | 1988-04-20 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Fucosyl antigens, a process for their preparation and antibodies for recognising them, a cancer diagnosing kit containing the fucosyl antigens and a method for determination of cancer associated carbohydrate linkages |
JPS58211661A (ja) * | 1982-06-03 | 1983-12-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 癌関連糖鎖の測定法及び癌診断用試薬 |
JPS58213722A (ja) * | 1982-06-03 | 1983-12-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | フコ−ス抗原の製造法 |
US4629692A (en) * | 1982-12-06 | 1986-12-16 | Miles Laboratories, Inc. | Immunoassay for nonenzymatically glucosylated proteins and protein fragments an index of glycemia |
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